Кабозаниб таблетки 20 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - кабозантиниб-S-малаты кабозантинибке шаққанда 20.00 мг, 40.00 мг және 60.00 мг; қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза рН 101, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза Е50, коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, тазартылған су. Опадрай сары 03F520567: гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль, темірдің сары тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті тегіс таблеткалар (20 мг және 40 мг дозалары үшін). Сопақша пішінді, екі жағы дөңес, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті тегіс таблеткалар (60 мг дозасы үшін).

Бүйрек-жасушалық обыр Кабозаниб препараты кең таралған бүйрек-жасушалық обырды емдеу үшін монотерапия ретінде қолданылады: - бұрын ем қабылдамаған, болжамы аралық немесе нашар ересек пациенттерде; - антиангиогенді препараттармен алдыңғы емнен кейін (VEGF-таргетті ем) ересек пациенттерде. Ниволумабпен біріктірілген Кабозаниб препараты емдеудің бірінші желісі ретінде ересек пациенттерде таралған бүйрек-жасушалық обырды емдеуге арналған. Бауыр-жасушалық обыр Кабозаниб препараты сорафенибпен алдыңғы емнен кейін ересек пациенттерде бауыр-жасушалық обырды емдеу үшін монотерапия ретінде қолданылады. Қалқанша бездің дифференциацияланған карциномасы (ҚБДК) Кабозаниб радиоактивті йодпен (RAI) емдеуге рефрактерлі немесе жарамайтын, алдыңғы жүйелі ем кезінде немесе одан кейін үдеуі кезінде ересек пациенттерде жергілікті таралған немесе метастаздық қалқанша бездің дифференциацияланған карциномасын (ҚБДК) емдеу үшін монотерапия ретінде қолданылады.

АТX коды L01ЕХ07 Әсер ету механизмі Кабозантиниб ісік өсуіне және ангиогенезге, сүйек тіндерін ремодельдеуге, дәрілік төзімділікке және метастаздауға қатысатын көптеген рецепторлық тирозинкиназаларды тежейтін шағын молекула болып табылады. Кабозантиниб бірқатар киназаларға қарсы тежейтін белсенділігі бойынша бағаланды және МЕТ рецепторларының (гепатоциттердің өсу факторының ақуыз-рецепторы) және VEGF (қантамыр эндотелийінің өсу факторы) тежегіші ретінде анықталды. Одан өзге, кабозантиниб GAS 6 (AL), RET, ROS1, TYPO3, MAR рецепторларын, діңді жасушалардың өсу факторы рецепторларын (KIT), TRKB, FMS-тәрізді тирозинкиназа-3 (FLT3) және TIE-2 қоса, басқа тирозинкиназаларды тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері Клиникаға дейінгі зерттеулерде кабозантиниб ісік өсуінің дозаға тәуелді тежелуін, ісіктің регрессиясын және/немесе ісік модельдерінің елеулі санында метастаздың тежелуін көрсетті. Кардиоэлектрофизиология Кабозантинибпен емдеу (140 мг дозада күніне бір рет) басталғаннан кейін 29-шы күні (бірақ 1-ші күні емес) Фридериция түзетуімен (QTcF) QT аралығында бастапқы деңгейден 10-15 мс ұлғаю қалқанша бездің медуллярлық обыры бар пациенттерде бақыланатын клиникалық зерттеуде байқалды. Бұл әсер жүрек сигналының морфологиясының немесе жаңа ырғақтардың өзгеруімен байланысты емес. Осы зерттеуде кабозантиниб қабылдаған пациенттердің ешқайсысында зерттеулерде кабозантиниб (60 мг дозада) қабылдайтын бүйрек-жасушалық обыры және бауыр-жасушалық обыры бар кез келген пациенттер сияқты расталған QTcF> 500 мс болған жоқ. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бүйрек-жасушалық обыр Қантамырлар өсуінің эндотелийлік факторымен (VEGF) алдыңғы таргеттік емнен кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттердің қатысуымен бақыланатын рандомизацияланған зерттеу (METEOR). Эндотелийлік өсу факторымен (VEGF) алдыңғы таргеттік емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обырды емдеудегі кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған көп орталықты 3 фазадағы зерттеуде (METEOR) бағаланды. Бұрын рецепторлық тирозинкиназа VEGF тежегішінің (VEGFR TKI) кем дегенде 1-ін қабылдаған жаңа түзілімдердің паренхиматозды жасуша компонентімен таралған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттер (N = 658) кабозантиниб (N = 330) немесе эверолимус (N = 328) алу үшін рандомизацияланған (1:1). Пациенттер VEGF-таргеттік цитокиндер мен антиденелерді, бағдарламаланған 1 өлім рецепторын (PD-1) немесе оның лигандаларын қоса, басқа да алдыңғы емді алуы мүмкін. Ми метастаздарынан емделген пациенттерге қатысуға рұқсат берілді. Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮӨ) жасырын тәуелсіз радиологиялық бақылау комитетінің көмегімен бағаланды, ал бастапқы талдау алғашқы 375 рандомизацияланған пациенттер арасында жүргізілді. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) болды. Ісіктерді бағалау алғашқы 12 ай ішінде әр 8 апта сайын, содан соң 12 апта сайын жүргізілді. Демографиялық бастапқы деректер мен аурудың сипаттамалары кабозантиниб пен эверолимус топтары арасында ұқсас болды. Пациенттердің көпшілігі еркектер болды (75%), олардың орташа жасы 62 жасты құрады. Жетпіс бір пайызы (71%) тек алдыңғы бір VEGFR TKI алды; пациенттердің 41%-ы VEGFR TKI жалғыз ізашары ретінде сунитиниб алды. Слоан-Кеттеринг мемориалдық онкологиялық орталығының критерийлеріне сәйкес, қауіпті болжау санатына арналған критерий, 46%-ы қолайлы (0 қауіп факторы), 42%-ы аралық (1 қауіп факторы), ал 13%-ы жоғары (2 немесе 3 қауіп факторы) болды. Елу төрт пайыз пациентте (54%) метастаздық ауруы бар 3 немесе одан көп ағза болды, оның ішінде өкпе (63%), лимфа түйіндері (62%), бауыр (29%) және сүйек (22%). Емдеудің орташа ұзақтығы кабозантиниб алған пациенттер үшін 7,6 айды (диапазоны 0,3 - 20,5) және эверолимус алған пациенттер үшін 4,4 айды (диапазоны 0,21-18,9) құрады. Эверолимуспен салыстырғанда АҮӨ статистикалық маңызды жақсаруы кабозантинибте байқалды (1-сурет және 4-кесте). ЖӨ жоспарланған аралық талдауы АҮӨ талдауы кезінде жүргізілді және статистикалық маңыздылық үшін аралық шекараға жеткен жоқ (202 оқиға, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). Кейінгі ЖӨ жоспарланбаған аралық талдауында эверолимуспен салыстырғанда кабозантиниб қабылдайтын рандомизацияланған пациенттер үшін статистикалық маңызды жақсару көрсетілді (320 жағдай, 16,5 айға қарсы 21,4 айлық медиана, HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; 2-сурет). ЖӨ үшін салыстырмалы нәтижелер 430 оқиғада кейінгі талдаумен (сипаттамалық) байқалды. ITT популяциясындағы АҮӨ және ЖӨ зерттеушілік талдауы жасына (<65 қарсы ≥65), жынысына, MSKCC қауіп тобына (қолайлы, орташа, жоғары), ECOG мәртебесіне (1-ге қарсы 0), диагноз қоюдан рандомизацияға дейінгі уақытқа (≥1 жылға қарсы <1), ісіктің MET статусына (төменмен және белгісізбен салыстырғанда жоғары), сүйек метастаздарына (болуымен салыстырғанда болмауы), висцеральді метастаздарға (болуымен салыстырғанда болмауы), висцеральді және сүйек метастаздарына (болуымен салыстырғанда болмауы), алдыңғы VEGFR-TKI санына (1 қарсы ≥2), бірінші VEGFR-TKI емінің ұзақтығына (≤6 ай қарсы > 6 ай) байланысты әртүрлі қосалқы топтардағы эверолимуспен салыстырғанда кабозантинибтің пайдасына келісілген нәтижелерді көрсетті. Объективті жауап жиілігінің сипаттамасы 5-кестеде келтірілген. 1-сурет: Қантамырлардың эндотелийлік өсу факторымен (VEGF) алдыңғы емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде (алғашқы 375 пациент рандомизацияланған) тәуелсіз радиологиялық комитеттің шолуы арқылы үдеусіз өміршеңдікке арналған Каплан Мейер қисығы (METEOR) КабозантинибЭверолимусКабозантинибЭверолимусАурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің ықтималдығыАурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің ықтималдығы Айлар Қауіптегі саны Кабозантиниб — 187 — 152 — 92 — 68 — 20 — 6 — 2 Эверолимус — 188 — 99 — 46 — 29 — 10 — 2 — 0 4-кесте: Қантамырлардың эндотелийлік өсу факторымен (VEGF) алдыңғы емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде тәуелсіз радиологиялық комитеттің шолуы арқылы АҮӨ нәтижелерінің түйіндемесі (METEOR) Популяцияның бастапқы АҮӨ талдауы — ITT-популяция Соңғы нрүкте — Кабозантиниб — Эверолимус — Кабозантиниб — Эверолимус N = 187 — N = 188 — N = 330 — N = 328 АҮӨ медианасы (95% СА), айлар — 7.4 (5.6, 9.1) — 3.8 (3.7, 5.4) — 7.4 (6.6, 9.1) — 3.9 (3.7, 5.1) Қауіптер қатынасы (95% СА), pмәні1 — 0.58 (0.45, 0.74), p<0.0001 — 0.51 (0.41, 0.62), p<0.0001 1 – стратификацияланған лог-рангтік критерий 2-сурет: Қантамырлардың эндотелийлік өсу факторымен (VEGF) алдыңғы емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде жалпы өміршеңдіктің Каплан Мейер қисығы (METEOR) Жалпы өміршеңдіктің ықтималдығы Жалпы өміршеңдіктің ықтималдығы КабозантинибЭверолимусКабозантинибЭверолимус Айлар Қауіптегі саны Кабозантиниб — 330 — 318 — 296 — 264 — 239 — 178 — 105 — 41 — 6 — 3 — 0 Эверолимус — 328 — 307 — 262 — 229 — 202 — 141 — 82 — 32 — 8 — 1 — 0 5-кесте: Қантамырлардың эндотелийлік өсу факторымен (VEGF) бағытталған терапия алдыңғы емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде тәуелсіз радиологиялық комитеттің (IRC) шолуы және зерттеушінің шолуы арқылы ОЖЖ нәтижелерінің түйіндемесі ITT-популяцияның ОЖЖ бастапқы талдауы (IRC) — ITT-популяцияны зерттеушінің шолуында ОЖЖ Соңғы нүкте — Кабозантиниб — Эверолимус — Кабозантиниб — Эверолимус N = 330 — N = 328 — N = 330 — N = 328 ОЖЖ (тек ішінара жауаптар) (95% СА) — 17% (13%, 22%) — 3% (2%, 6%) — 24% (19%, 29%) — 4% (2%, 7%) pмәні1 — p<0.0001 — p< 0.0001 Ішінара жауаптар — 17% — 3% — 24% — 4% Бірінші жауапқа дейінгі уақыт медианасы, айлар (95% СА) — 1.91 (1.6, 11.0) — 2.14 (1.9, 9.2) — 1.91 (1.3, 9.8) — 3.50 (1.8, 5.6) Жақсы жауап ретінде аурудың тұрақты ағымы — 65% — 62% — 63% — 63% Аурудың үдеуі ең жақсы жауап ретінде — 12% — 27% — 9% — 27% 1 – Пирсон келісім критерийі Алдын ала ем қабылдамаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттердегі клиникалық деректер (CABOSUN) Алдыңғы емсіз бүйрек-жасушалық обырды емдеуге арналған кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеуде (CABOSUN) бағаланды. Бұрын емделмеген, жергілікті таралған немесе жаңа түзілімнің паренхиматозды жасуша компонентімен метастаздық бауыр-жасушалық обыры бар пациенттер (N = 157) кабозантинибті (N = 79) немесе сунитинибті (N = 78) алу үшін рандомизацияланған (1: 1). Бүйрек-жасушалық обыр кезінде Халықаралық метастаздық мәліметтер базасының (IMDC) қауіпті топтарының санаттарында анықталғандай, пациенттерде аурудың аралық немесе жоғары қаупі болуы тиіс болды. Пациенттер IMDC қауіп тобының көмегімен және сүйек метастаздарының болуымен (иә/жоқ) стратификацияланды. Пациенттердің шамамен 75%-ында емдеу басталғанға дейін нефрэктомия болған. Аурудың аралық қаупі үшін келесі қауіп факторларының біреуі немесе екеуі орындалды, ал жоғары қауіп кезінде үш немесе одан да көп факторлар қанағаттандырылды: бүйрек-жасушалық обыры диагнозын қойғаннан бастап жүйелі емдеуге дейінгі уақыт <1 жыл, Hgb <LLN, түзетілген кальций > ULN ,KPS < 80%, нейтрофилдер саны> ULN және тромбоциттер саны > ULN. Бастапқы соңғы нүкте АҮӨ болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) болды. Ісіктерді бағалау 12 апта сайын жүргізілді. Негізгі демографиялық сипаттамалары мен аурудың сипаттамалары кабозантиниб пен сунитиниб арасында ұқсас болды. Пациенттердің көпшілігі ер адамдар (78%), орташа жасы 62 жас болды. Пациенттерді IMDC қауіп топтары бойынша бөлу аралық (1-2 қауіп факторы) 81% және жоғары (≥3 қауіп факторы) 19% құрады. Пациенттердің көпшілігі (87%) ECOG 0 немесе 1 жұмыс қабілеттілігі статусына ие болды; 13% ECOG 2 тиімділік статусына ие болды. Отыз алты (36%) пациентте сүйек метастаздары болды. Жасырын Тәуелсіз радиологиялық комитет (IRC) ретроспективті түрде бағалайтын АҮӨ-нің статистикалық маңызды жақсаруы сунитинибпен салыстырғанда кабозантиниб үшін көрсетілді (3-сурет және 6-кесте). Зерттеуші анықтаған АҮӨ талдауының нәтижелері мен IRC анықтаған АҮӨ талдауының нәтижелері үйлесімді болды. МЕТ оң және теріс статусы бар пациенттер (Қауіптер қатынасы = 0,67 (0,37, 1.23) қарсы 0,32 (0,16, 0,63)) МЕТ теріс статусы бар пациенттермен салыстырғанда МЕТ оң статусы бар пациенттерде тиісінше белсенділігі үлкен сунитинибке қарағанда кабозантинибпен жағымды әсер көрсетті. Кабозантинибпен емдеу сунитинибпен салыстырғанда өміршеңдіктің ұлғаю үрдісімен байланысты болды (6-кесте). Зерттеу ЖӨ талдау үшін жүргізілген жоқ, ал деректер жетілмеген. Объективті жауап жиілігін (ОЖЖ) бағалау нәтижелері 6-кестеде келтірілген. 3-сурет: Алдын-ала ем алмаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде IRC арқылы аурудың үдеусіз өміршеңдік үшін Каплан Мейер қисығы Кабозантиниб Сунитиниб Кабозантиниб Сунитиниб Аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің ықтималдығы Аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің ықтималдығы Айлар Қауіптегі саны Кабозантиниб — 79 — 51 — 37 — 24 — 22 — 18 — 12 — 5 — 2 — 1 — 0 Эверолимус — 78 — 36 — 21 — 12 — 9 — 5 — 3 — 2 — 1 — 0 — 0 6-кесте: Алдын ала ем алмаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттердегі тиімділік нәтижелері (ITT-популяция, CABOSUN) Кабозантиниб (N=79) — Сунитиниб (N=78) IRC көмегімен аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮӨ) ықтималдығыа Айлар бойынша АҮӨ медианасы (95% СА) — 8.6 (6.2, 14.0) — 5.3 (3.0, 8.2) Қауіптер қатынасы (95% СА); стратификацияланған b,c — 0.48 (0.32, 0.73) р-мәндерінің екі жақты логарифмдік санаты: стратификацияланғанb — p=0.0005 Зерттеушінің көмегімен аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮӨ) ықтималдығы Айлар бойынша АҮӨ медианасы (95% СА) — 8.3 (6.5, 12.4) — 5.4 (3.4, 8.2) Қауіптер қатынасы (95% СА); стратификацияланған b,c — 0.56 (0.37, 0.83) р-мәндерінің екі жақты логарифмдік санаты: стратификацияланғанb — p=0.0042 Жалпы өміршеңдік Айлар бойынша ЖӨ медианасы (95% СА) — 30.3 (14.6, NE) — 21.0 (16.3, 27.0) Қауіптер қатынасы (95% СА); стратификацияланған b,c — 0.74 (0.47, 1.14) IRC көмегімен n (%) объективті жауап жиілігі Толық жауап — 0 — 0 Ішінара жауап — 16 (20) — 7 (9) ОЖЖ (тек ішінара жауаптар) — 16 (20) — 7 (9) Аурудың тұрақты ағымы — 43 (54) — 30 (38) Аурудың үдеуі — 14 (18) — 23 (29) Зерттеушінің көмегімен n (%) объективті жауаптың жиілігі Толық жауап — 1 (1) — 0 Ішінара жауап — 25 (32) — 9 (12) ОЖЖ (тек ішінара жауаптар) — 26 (33) — 9 (12) Аурудың тұрақты ағымы — 34 (43) — 29 (37) Аурудың үдеуі — 14 (18) — 19 (24) а – ЕО цензурасына сәйкес b - IMDС қауіптер санатын қамтитын IxRS стратификация факторлары (аралық қауіп, жоғары қауіп және сүйек метастазасы (иә, жоқ) с - IxRS стратификация коэффициенттерін ескере отырып түзетілген Кокстың пропорционалды қауіптілік моделін пайдалана отырып бағаланады. Қауіптілік коэффициенті <1 кабозантинибтің пайдасына үдеусіз өміршеңдікті көрсетеді. NE – бағалаусыз. Сунитинибке қарсы ниволумабпен біріктірілген кабозантинибтің 3 фазадағы рандомизацияланған зерттеуі (CA2099ER) Таралған/метастаздық бүйрек-жасушалық обырды емдеудің бірінші желісі ретінде 2 апта сайын вена ішіне 240 мг ниволумабпен біріктірілген күнделікті ішке 40 мг кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі 3 фазадағы рандомизацияланған ашық зерттеуде (CA2099ER) бағаланды. Зерттеуге PD-L1 статусына немесе IMDC қауіп тобына қарамастан, жарықжасушалық компонентімен таралған немесе метастаздық бүйрек-жасушалық обыры бар, жалпы жағдайын бағалау дәрежесі Карновский шкаласы бойынша (KPS) > 70% және RECIST v1.1 сәйкес өлшеуге жарайтын ауруы бар пациенттер (18 жастағы және одан асқан) кірді. Зерттеуден аутоиммундық аурулары немесе жүйелі иммуносупрессияны талап ететін басқа да аурулары бар пациенттер, бұрын анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 немесе анти-CTLA-4 антиденелерімен ем алған пациенттер, гипотензивті емге қарамастан нашар бақыланатын гипертензиясы бар, миға белсенді метастаздармен және бақыланбайтын бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі бар пациенттер шығарып тасталды. Пациенттер IMDC болжамдық шкаласы, PD-L1 ісік экспрессиясы және аймақ бойынша стратификацияланды. Жалпы алғанда 651 пациент 2 апта сайын вена ішіне енгізілетін 240 мг ниволумабпен (n = 323) немесе 4 апта ішінде, содан кейін 2 апта үзіліспен күніне 50 мг пероральді енгізілетін сунитинибпен (n = 328) үйлестіріп күніне бір рет 40 мг кабозантинибті пероральді қабылдау үшін рандомизацияланды. Емдеу аурудың үдеуіне немесе ниволумабты 24 айға дейін қабылдаған кезде қолайсыз уыттылық туындағанға дейін жалғасты. Зерттеуші белгілеген RECIST 1.1 нұсқасының шегінен тыс емдеуге, егер зерттеуші анықтағандай, пациентке клиникалық пайдасы болса және зерттелетін препаратты көтере алса, рұқсат етілді. Бастапқы деңгейден кейінгі ісікті алғашқы бағалау рандомизациядан кейін 12 аптадан соң (± 7 күн) жүргізілді. Ісікті кейінгі бағалаулар 60 аптаға дейін 6 апта сайын (± 7 күн), содан соң жасырын тәуелсіз орталық шолумен (BICR) расталған рентгенологиялық үдеуге дейін 12 апта сайын (±14 күн) жүргізілді. АҮӨ тиімділігін бағалаудың бастапқы критерийі BICR көмегімен анықталған. Қосымша тиімділік көрсеткіштеріне жалпы өміршеңдік (ЖӨ) және объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) негізгі екінші нүктелер ретінде кірді. Бастапқы сипаттамалар жалпы екі топ арасында теңдестірілген. Орташа жасы 61 жас болды (диапазоны: 28-90) 38,4% ≥ 65 жас және 9,5% ≥ 75 жас. Пациенттердің көпшілігі еркектер (73,9%) және ақ нәсілділер (81,9%) болды. Пациенттердің сегіз пайызы азиялық болды, 23,2% және 76,5% пациентте тиісінше 70-тен 80%-ға дейін және 90-дан 100%-ға дейін бастапқы KPS болды. Пациенттерді IMDC қауіп санаттары бойынша бөлу 22,6% қолайлы, 57,6% аралық және 19,7% нашар болды. Ісіктердің PD-L1 экспрессиясына келсек, 72,5% пациентте PD-L1 <1% немесе анықталмаған экспрессия болған, ал 24,9% пациентте PD-L1 ≥ 1% экспрессия болған. 11,5% пациентте саркоматоидты белгілері бар ісіктер болды. Емдеудің орташа ұзақтығы ниволумабпен кабозантиниб қабылдаған пациенттерде 14,26 айды (диапазоны: 0,2–27,3 ай) және сунитиниб қабылдаған пациенттерде 9,23 айды (диапазоны: 0,8–27,6 ай) құрады. Зерттеу сунитинибпен салыстырғанда ниволумабпен біріктірілген кабозантинибпен емдеуге рандомизацияланған пациенттер үшін АҮӨ, ЖӨ және ОЖЖ қатысты статистикалық маңызды артықшылықты көрсетті. Тиімділікті бастапқы талдау нәтижелері (бақылаудың ең аз кезеңі 10,6, байқаудың орташа кезеңі 18.1 ай) 7-кестеде келтірілген. 7-кесте: Тиімділік нәтижелері (CA2099ER) ниволумаб + кабозантиниб (N=323) — сунитиниб (N=328) BICR сәйкес аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮӨ) Оқиғалар — 144 (44.6%) — 191 (58.2%) Қауіптер қатынасыа — 0.51 95% СА — (0.41, 0.64) р-мәні b,с — < 0.0001 Медиана (95% СА)d — 16.59 (12.45, 24.94) — 8.31 (6.97, 9.69) Жалпы өміршеңдік (ЖӨ) Оқиғалар — 67 (20.7%) — 99 (30.2%) Қауіптер қатынасыа — 0.60 98.89% СА — (0.40, 0.89) р-мәні b,с,е — 0.0010 Медиана (95% СА) — N.E. — N.E. (22.6, N.E.) Жиілігі (95% СА) 6 ай — 93.1 (89.7, 95.4) — 86.2 (81.9, 89.5) BICR сәйкес ОЖЖ (ТЖ + ІЖ) — 180 (55.7%) — 89 (27.1%) (95% СА) f — (50.1, 61.2) — (22.4, 32.3) ОЖЖ айырмашылығы (95% СА)g — 28.6 (21.7, 35.6) р - мәніh — < 0.0001 Толық жауап (ТЖ) — 26 (8.0%) — 15 (4.6%) Ішінара жауап (ІЖ) — 154 (47.7%) — 74 (22.6%) Аурудың тұрақты ағымы (SD) — 104 (32.2%) — 138 (42.1%) Жауаптың орташа ұзақтығыd Айлар (тәртіп) — 20.17 (17.31, N.E.) — 11.47 (8.31, 18.43) Жауапқа дейінгі орташа уақыт Айлар (тәртіп) — 2.83 (1.0-19.4) — 4.17 (1.7-12.3) а Пропорционалды Кокс қауіптерінің стратификацияланған моделі. Қауіптер қатынасы - сунитинибпен салыстырғанда ниволумаб пен кабозантиниб. b Тұрақты стратификацияланған логранг тестінен екі жақты p-мәндері c IRT-де көрсетілгендей, IMDC (0, 1-2, 3-6) болжамды қауіп шкаласы, PD-L1 ісік экспрессиясы (<1% салыстырғанда ≥ 1% немесе анықталмаған) және аймақ (АҚШ / Канада / Батыс Еуропа / Солтүстік Еуропа, әлемнің қалған елдері) бойынша стратификацияланған логранг критерийі. d Каплан-Мейердің бағалауы негізінде. e Статистикалық маңыздылық шегі p-мәні <0,0111. F Клоппер мен Пирсон әдісіне негізделген СА. g DerSimonian және Laird деректері негізінде страталар бойынша түзетілген объективті жауап жиілігінің айырмашылығы (ниволумаб + кабозантиниб - сунитиниб) h CMH тестінен екі жақты p мәні. NE = бағалаусыз АҮӨ бастапқы талдауы жаңа ісікке қарсы ем үшін цензураны қамтыды (7-кесте). Жаңа ісікке қарсы ем үшін цензураланған және онсыз АҮӨ нәтижелері келісімді болды. АҮӨ артықшылығы PD-L1 ісіктерінің экспрессиясына қарамастан, сунитинибпен салыстырғанда ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб тобында байқалды. PD-L1 ≥ 1% ісік экспрессиясы үшін АҮӨ медианасы ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб үшін 13,08 және сунитиниб тобында 4,67 айды құрады (Қауіптер қатынасы = 0,45; 95% СА: 0,29, 0,68). Ісікте PD-L1 <1% экспрессиясында орташа АҮӨ ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб үшін 19,84 айды және сунитиниб тобында 9,26 айды құрады (Қауіптер қатынасы = 0,50; 95% СА: 0,38, 0,65). АҮӨ артықшылығы қауіп санатына (IMDC) қарамастан сунитинибпен салыстырғанда ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб тобында байқалды. Төмен қауіпті топ үшін АҮӨ медианасына ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб үшін қол жеткізілген жоқ және сунитиниб тобында 12,81 айды құрады (Қауіптер қатынасы = 0,60; 95% СА: 0,37, 0,98). Аралық қауіп тобы үшін АҮӨ медианасы ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб үшін 17,71 айды және сунитиниб тобында 8,38 айды құрады (Қауіптер қатынасы = 0,54; 95% СА: 0,41, 0,73). Жоғары қауіп тобына арналған АҮӨ медианасы ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб үшін 12,29 айды және сунитиниб тобында 4,21 айды құрады (Қауіптер қатынасы = 0,36; 95% СА: 0,23, 0,58). Жаңартылған АҮӨ және ЖӨ талдауы барлық пациенттерде ең аз бақылау кезеңі 16 ай және орташа бақылау кезеңі 23,5 ай болған кезде жасалды (4 және 5-суретті қараңыз). АҮӨ қауіптерінің қатынасы 0,52 құрады (95% СА: 0,43; 0,64). OS қауіптер қатынасы 0,66 құрады (95% СА: 0,50; 0,87). IMDC қауіп санаттары мен PD-L1 экспрессия деңгейлері үшін қосалқы топтардағы жаңартылған тиімділік деректері (АҮӨ және ЖӨ) бастапқы нәтижелерді растады. Жаңартылған талдаумен АҮӨ медианасына қолайлы қауіп тобында қол жеткізілді. 4-сурет. АҮӨ кезіндегі Каплан-Мейер қисығы (CA2099ER) АҮӨ ықтималдығыАҮӨ ықтималдығы Жасырын тәуелсіз орталықтандырылған BICR бағалауы бойынша АҮӨ (айлар) Қауіптегі субъектілер саны Ниволумаб + кабозантиниб 323 — 280 — 236 — 201 — 166 — 145 — 102 — 56 — 26 — 5 — 2 — 0 Сунитиниб 328 — 230 — 160 — 122 — 87 — 61 — 37 — 17 — 7 — 2 — 1 — 0 Ниволумаб + кабозантиниб (оқиғалар: 175/323), орташа және 95.0% СА: 16.95 (12.58, 19.38) Сунитиниб (оқиғалар: 206/328), орташа және 95.0% СА: 8.31 (6.93, 9.69) 5-сурет. ЖӨ (жалпы өміршеңдіктің) Каплан-Мейер қисығы (CA2099ER) Өміршеңдік ықтималдығыӨміршеңдік ықтималдығы Жалпы өміршеңдік (айлар) Қауіптегі субъектілер саны Ниволумаб + кабозантиниб 323 — 308 — 295 — 283 — 269 — 255 — 220 — 147 — 84 — 40 — 10 — 0 Сунитиниб 328 — 295 — 272 — 254 — 236 — 217 — 189 — 118 — 62 — 22 — 4 — 0 Ниволумаб + кабозантиниб (оқиғалар: 86/323), орташа және 95.0% СА: NE Сунитиниб (оқиғалар: 116/328), орташа және 95.0% СА: 29.47 (28.35, NE) Сунитиниб (события: 99/328), медиана и 95% ДИ: NE (22.60, NE)Сунитиниб (события: 99/328), медиана и 95% ДИ: NE (22.60, NE)Ниволумаб + кабозантиниб (события: 67/323), медиана и 95% ДИ: NEНиволумаб + кабозантиниб (события: 67/323), медиана и 95% ДИ: NEСунитинибСунитинибБауыр-жасушалық обыр Сорафениб қабылдаған пациенттердегі бақыланатын зерттеу (CELESTIAL) Кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын 3-фазадағы (CELESTIAL) зерттеуінде бағаланды. Бауыр-жасушалық обыры бар, радикалды емдеуге келмейтін және бұрын кең таралған аурудан сорафениб қабылдаған пациенттер (N=707) кабозантиниб (N = 470) немесе плацебо (N = 237) алу үшін рандомизацияланған (2:1). Пациенттер таралған ауру үшін сорафенибке қосымша тағы бір алдыңғы жүйелі емді алуы мүмкін. Рандомизация аурудың этиологиясы (В гепатиті вирусы [С гепатиті вирусы бар немесе жоқ], С гепатиті вирусы [В гепатиті вирусы жоқ] немесе т.б.), географиялық аймақ (Азия, басқа аймақтар) және аурудың және/немесе макро-тамырлық инвазиялардың бауырдан тыс таралуының болуы (Иә, жоқ) бойынша стратификацияланды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өміршеңдік (ЖӨ) болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮӨ) және объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) болды, оны зерттеуші ауқымды ісіктерге жауапты бағалау критерийлерін пайдалана отырып бағалады (RECIST) 1.1. Ісіктерді бағалау әр 8 апта сайын жүргізілді. Субъектілер радиологиялық аурудың үдеуінен кейін клиникалық пайдасын сезініп жүрген кезде немесе кейінгі жүйелі немесе бауырға бағытталған жергілікті обырға қарсы емді қажет еткенге дейін емдеуді жасырын зерттеуді жалғастырды. Емдеудің жасырын фазасында плацебодан кабозантинибке өтуге жол берілмеді. Бастапқы демографиялық сипаттамалар және аурудың сипаттамалары Кабозаниб пен плацебо топтарының арасында бірдей болды және барлық 707 рандомизацияланған пациенттер үшін төменде көрсетілген. Еркектер: 82% Орташа жасы: 64 жас. Еуропалық: 56%, азиялық: 34% ECOG 0 шкаласы бойынша жалпы жай-күй (PS): 53% немесе PS ECOG 1: 47%. Чайлд-Пью A: 99%, Чайлд-Пью B: 1% Бауыр-жасушалық обыры бар пациенттерге арналған этиология гепатит В вирусын HBV) 38%, гепатит С вирусын (HCV) 21%, басқаларды 40% (HBV емес, HCV емес) қамтыды. Қантамырлардың макроскопиялық инвазиясының және/немесе бауырдан тыс ісіктің таралуының болуы: 78%, Альфа-фетопротеин (АФП) деңгейі ≥400 мкг/л: 41%. Локорегионарлық трансартериялық эмболизация немесе химоинфузия: 44% Кабозантинибпен емдеуге дейінгі сәулемен емдеу: 37% Сорафенибпен емдеудің орташа ұзақтығы: 5,32 ай Пациенттердің жетпіс екі пайызы (72%) біреуін алды, ал 28%-ы кең таралған ауру үшін алдыңғы 2 жүйелі ем сызбасын алды. Плацебоға қарағанда кабозантиниб үшін ЖӨ статистикалық елеулі жақсаруы көрсетілді (8-кесте және 6-сурет). АҮӨ және ОЖЖ нәтижелері 8-кестеде келтірілген. 8-кесте: Бауыр-жасушалық обыры бар пациенттердегі тиімділік нәтижелері (ITT-популяция, CELESTIAL) Кабозантиниб (N=470) — Плацебо (N=237) Жалпы өміршеңдік (ЖӨ) ЖӨ медианасы (95% СА), айлар — 10.2 (9.1, 12.0) — 8.0 (6.8, 9.4) Қауіптер қатынасы (95% СА) 1,2 — 0.76 (0.63, 0.92) р-мәні1 — p=0.0049 Аурудың үдеусіз өміршеңдік (АҮӨ) 3 Айлардағы АҮӨ медианасы (95% СА) — 5.2 (4.0, 5.5) — 1.9 (1.9, 1.9) Қауіптер қатынасы (95% СА)1 — 0.44 (0.36, 0.52) р-мәні1 — p<0.0001 Каплан-Мейер әдісі бойынша 3 ай бойы оқиғасыз пациенттер пайызының өміршеңдік нүктелерін бағалау % (95 % СА) — 67.0% (62.2%, 71.3%) — 33.3% (27.1%, 39.7%) Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ), n (%) 3 Толық жауап (ТЖ) — 0 — 0 Ішінара жауап (ІЖ) — 18 (4) — 1 (0.4) ОЖЖ (ТЖ + ІЖ) — 18 (4) — 1 (0.4) р-мәні1,4 — p=0.0086 Аурудың тұрақтануы — 282 (60) — 78 (33) Аурудың үдеуі — 98 (21) — 131 (55) 1 – Аурудың этиологиясы бар екі жақты стратификацияланған логарифмдік тест (В гепатитінің вирусы [С гепатитінің вирусымен немесе онсыз], С гепатитінің вирусы [В гепатитінің вирусы жоқ] немесе т. б.), географиялық аймақ (Азия, басқа аймақтар) және аурудың және/немесе макроқантамырлық инвазияның бауырдан тыс таралуының болуы (иә, жоқ) стратификация факторлары ретінде (IVRS деректері бойынша) 2 – Кокс пропорционалды қауіптілік моделін пайдалана отырып бағаланады 3 – RECIST 1.1 сәйкес зерттеушінің бағалауы бойынша 4 – Кохран-Мантель-Хензель (CMH) тестінің стратификацияланған критерийі 6-сурет: Жалпы өміршеңдіктегі Каплан Мейер қисығы (CELESTIAL) Кабозантиниб ПлацебоКабозантиниб ПлацебоӨміршеңдік ықтималдығы Өміршеңдік ықтималдығы Айлар Қауіптегі саны Кабозантиниб — 470 — 281 — 159 — 93 — 44 — 22 — 4 — 0 Плацебо — 237 — 117 — 57 — 25 — 15 — 7 — 3 — 0 7-сурет: Аурудың үдеусіз өміршеңдіктегі Каплан Мейер қисығы (CELESTIAL) Үдеусіз өміршеңдіктің ықтималдығы Үдеусіз өміршеңдіктің ықтималдығы Кабозантиниб ПлацебоКабозантиниб Плацебо Айлар Қауіптегі саны Кабозантиниб — 470 — 131 — 39 — 10 — 3 — 2 — 0 Плацебо — 237 — 21 — 5 — 2 — 1 — 0 — 0 Жүйелі радиациясыз және жергілікті бауырға бағытталған жүйелі хаттамалық емес обырға қарсы ем (NPACT) жиілігі кабозантиниб тобында 26% және плацебо тобында 33% құрады. Осы емдеу әдістерін қабылдаған субъектілер зерттеу аясында емдеуді тоқтатуға тиіс болды. NPACT пайдалану үшін жалпы өміршеңдіктің ізденістік цензуралық талдауы бастапқы талдауды растады: стратификация факторларын ескере отырып түзетілген HR (IxRS бойынша) 0,66 болды (95% СА: 0,52, 0,84; стратификацияланған логранк p-мәні = 0,0005). Жалпы өміршеңдіктің орташа ұзақтығы үшін Каплан-Мейер бағалауы плацебо тобындағы 6,9 аймен салыстырғанда кабозантиниб тобында 11,1 айды құрады, бұл медианада шамамен 4,2 айды құрайды. Ауруға тәуелді емес өмір сүру сапасы (QoL) EuroQoL EQ-5D-5L көмегімен бағаланды. Емдеудің алғашқы апталарында плацебомен салыстырғанда кабозантинибтің EQ-5D индексінің пайдалылық көрсеткішіне теріс әсері байқалды. Осы кезеңнен кейін тек шектеулі QoL деректері қолжетімді. Қалқанша бездің дифференциацияланған карциномасы (ҚБДК) Бұрын жүйелі ем қабылдаған және радиоактивті йодқа сезімтал емес иммунитеті бар немесе оған жарамайтын ересек пациенттерде плацебо бақыланатын зерттеу (COSMIC-311) Кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі COSMIC-311, рандомизацияланған (2:1) салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын көп орталықты зерттеуде VEGFR бағытталған алдыңғы екі емнен кейін (ленватиниб немесе сорафенибті қоса, бірақ онымен шектелмейді) үдеген қалқанша бездің дифференциацияланған обыры бар жергілікті таралған немесе метастаздық ауруы бар және радиоактивті йодқа резистентті болған немесе емдеуге жарамды болмаған ересек пациенттерде бағаланды. Ауруы өлшеуге келетін және RECIST 1.1 бойынша рентгенологиялық үдеуі құжатпен расталған пациенттер, зерттеушінің пікірінше, TKI емдеу кезінде және емінен кеін VEGFR-ге бағытталған кабозантинибті 60 мг дозада күніне бір рет пероральді (N=170) немесе плацебоны (N=88) қабылдау үшін рандомизацияланған (N=258). Рандомизация ленватинибті алдыңғы қабылдауға (иә немесе жоқ) және жасына (≤ 65 жасқа қарсы > 65 жас) қарай стратификацияланды. Плацебо тобына рандомизацияланған сәйкес келетін пациенттерге радиологиялық шолу жөніндегі жасырын тәуелсіз комитет (BIRC) аурудың үдеуін растағаннан кейін кабозантинибке ауысуға рұқсат етілді. Субъектілер клиникалық пайдасы байқалғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін жасырын зерттеуде емделуді жалғастырды. Тиімділіктің бастапқы көрсеткіштері ITT популяциясындағы үдеусіз өміршеңдік (АҮӨ) және RECIST 1.1 сәйкес BIRC бағалауы бойынша алғашқы 100 рандомизацияланған пациенттегі объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) болды. Ісікті бағалау зерттеудің алғашқы 12 айы ішінде рандомизациядан кейін әр 8 апта сайын, содан соң әр 12 апта сайын жүргізілді. Жалпы өміршеңдік (ОС) қосымша соңғы нүкте болды. АҮӨ бастапқы талдауы рандомизацияланған 187 пациентті қамтыды, олардың 125-і кабозантиниб және 62-сі плацебо қабылдады. Емдеудің екі тобы үшін де бастапқы демографиялық сипаттамалар мен аурудың сипаттамалары жалпы алғанда теңдестірілген. Жас медианасы 66 жасты құрады (32-ден 85 жасқа дейін), оның 51%-ы ≥ 65 жаста, 13%-ы – ≥ 75 жаста. Пациенттердің көпшілігі ақ нәсілді (70%), пациенттердің 18%-ы азиялық және 55%-ы әйелдер болды. Гистологиялық тұрғыда қалқанша бездің папиллярлық карциномасы диагнозы 55%, қалқанша бездің фолликулалық карциномасы – 48%-да расталды, оның ішінде 17%-да – Хюртле жасушаларынан қалқанша бездің обыры. Метастаздар 95% пациентте болды: өкпе 68%-да, лимфа түйіндері 67%-да, сүйек 29%-да, плевра 18%-да және бауыр 15%-да. Бес пациент бұрын қолайсыздыққа байланысты RAI алмаған, 63%-ы бұрын ленватиниб, 60%-ы бұрын сорафениб және 23%-ы сорафениб те, ленватиниб те қабылдаған. ECOG шкаласы бойынша жұмысқа қабілеттіліктің бастапқы статусы 0 (48%) немесе 1 (52%) болды. Емдеудің орташа ұзақтығы кабозантиниб тобында 4,4 ай және плацебо тобында 2,3 ай болды. Бастапқы талдаудың (2020 жылдың 19 тамызында кесу күнімен және АҮӨ үшін 6,2 айлық бақылау медианасымен) және жаңартылған талдаудың (2021 жылдың 08 ақпанында кесу күнімен және АҮӨ үшін 10,1 айлық бақылау медианасымен) нәтижелері 9-кестеде келтірілген. Зерттеу плацебомен (n=33) салыстырғанда кабозантиниб тобына (n=67) рандомизацияланған пациенттерде ОЖЖ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетпеді: 0% қарсы 15%. Зерттеу плацебомен (n=62) салыстырғанда кабозантиниб тобына (n=125) рандомизацияланған пациенттерде АҮӨ (бақылау медианасы 6,2 ай) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. 258 рандомизацияланған пациенттің қатысуымен АҮӨ және ЖӨ (бақылау медианасы 10,1 ай) жаңартылған талдауы жүргізілді, олардың 170-і кабозантиниб және 88-і плацебо қабылдады. Жалпы өміршеңдік талдауы қате болды, өйткені аурудың үдеуі расталған плацебо қабылдаған субъектілер кабозантинибке ауысу мүмкіндігіне ие болды. 9-кесте: Тиімділік нәтижелері (COSMIC-311) Бастапқы талдау1 (ITT) — Жаңартылған талдау 2 (Толық ITT) Кабозантиниб (n = 125) — Плацебо (n = 62) — Кабозантиниб (n = 170) — Плацебо (n = 88) Үдеусіз өміршеңдік* Оқиғалар саны, (%) — 31 (25) — 43 (69) — 62 (36) — 69 (78) Үдеудің нашарлауы — 25 (20) — 41 (66) — 50 (29) — 65 (74) Өлім — 6 (4.8) — 2 (3.2) — 12 (7.1) — 4 (4.5) Айлардағы орташа АҮӨ (96% СА) — NE (5.7, NE) — 1.9 (1.8, 3.6) — 11.0 (7.4, 13.8) — 1.9 (1.9, 3.7) Қауіптер қатынасы (96% СА)3 — 0.22 (0.13, 0.36) — 0.22 (0.15, 0.32) Р-мәні4 — < 0.0001 Жалпы өміршеңдік Оқиғалар, n (%) — 17 (14) — 14 (23) — 37 (22) — 21 (24) Қауіптер қатынасы3 (95% СА) — 0.54 (0.27, 1.11) — 0.76 (0.45, 1.31) Бастапқы талдау1 Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ)5 Кабозантиниб (n = 67) — Плацебо (n = 33) Жалпы жауап, (%) — 10 (15) — 0 (0) Толық жауап — 0 — 0 Ішінара жауап — 10 (15) — 0 Тұрақты ауру — 46 (69) — 14 (42) Аурудың үдеуі — 4 (6) — 18 (55) * Бастапқы АҮӨ талдауы обырға қарсы жаңа емдеуге цензураны қамтыды. Обырға қарсы жаңа емдеу үшін цензурасы бар және онсыз АҮӨ нәтижелері үйлесімді болды. СА - сенімді аралық; NE, бағалауға жатпайды 1 Бастапқы талдаудың соңғы мерзімі – 19 тамыз 2020 жыл. 2 Екінші талдаудың соңғы күні – 08 ақпан 2021 жыл. 3 Кокстың пропорционалды қауіп моделін пайдалана отырып бағаланды. 4 Стратификация факторлары ретінде (IXRS деректері бойынша) ленватинибтің алдыңғы қабылдануы (иә немесе жоқ) және жасы (≤65 жасқа қарсы >65 жас) бойынша стратификацияланған логарифмдік рангілік критерий. 5 Зерттеуге енгізілген алғашқы 100 пациенттің негізінде 8,9 ай орташа бақылау кезеңімен, кабозантиниб тобында n=67 және плацебо тобында n=33. ОЖЖ жақсаруы статистикалық тұрғыдан маңызды болмады. 8-сурет. COSMIC-311 зерттеуіндегі үдеусіз өміршеңдіктің Каплан-Мейер қисығы (жаңартылған талдау [соңғы күні: 8 ақпан, 2021], N = 258) Үдеусіз өміршеңдіктің ықтималдығы Үдеусіз өміршеңдіктің ықтималдығы Кабозантиниб ПлацебоКабозантиниб Плацебо Айлар Қауіптегі саны Кабозантиниб — 170 — 117 — 59 — 41 — 20 — 4 — 0 Плацебо — 88 — 33 — 11 — 7 — 1 — 0 — 0 Балалар популяциясы Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі ауқымды қатерлі ісіктерді емдеуде балалар популяциясының бір немесе бірнеше қосалқы топтарында кабозантинибті зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатриялық қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз). ADVL 1211 Балалар онкологиялық тобы (COG) ауқымды ісіктері бар балаларда кабозантинибтің 1 фазадағы зерттеуін жүргізді (ADVL1211). Лайықты пациенттер ≥2 жаста және ≤18 жаста болды. Бұл зерттеуге дозалардың 3 деңгейі бар пациентер қамтылды: күніне бір рет 30 мг/м2, 40 мг/м2 және 55 мг/м2 үздіксіз дозалау сызбасы бойынша (ДБА бойынша күнделікті дозалау және 20 мг жуығына дейін дөңгелектеу). Кабозантиниб дозалау номограммасына сәйкес дене беткейінің ауданына (ДБА) байланысты дозаланды. Мақсат дозаны шектейтін уыттылықты (ДШУ) анықтау, 2 фазаның ұсынылатын дозасын анықтау (RP2D), балалардағы фармакокинетикасы туралы алдын ала деректерді алу және ауқымды ісіктер кезіндегі тиімділігін зерттеу болды. Зерттеуге 41 пациент қатыстырылды, олардың 36-сы толық бағалауға жатты. Пациенттерде әртүрлі ауқымды ісіктер болды: ҚБМО (n=5), остеосаркома (n=2), EWS (n=4), рабдомиосаркома (RMS) (n=2), жұмсақ тіндердің басқа саркомалары (STS)(n=4), Вильмс ісігі (WT) (n = 2), гепатобластома (n = 2), HCC (n = 2), RCC (n = 3), орталық жүйке жүйесінің ісіктері (CNS) (n = 9) және басқалар (n=6). Бағаланатын популяциядағы 36 субъектінің төрт субъектісінде (11,1%) ІЖ-қа үздік жауап болды, ал сегіз субъектіде (22,2%) SD (ұзақтығы 6 циклдан аз емес) болды. 6 циклдан асатын немесе оған тең ІЖ немесе SD бар 12 пациенттен 10 пациент 40 мг/м2 немесе 55 мг/м2 кабозантиниб тобында болды (сәйкесінше жетеу және үшеу). Орталық шолуға сәйкес, ішінара жауаптар ҚБМО (Қалқанша бездің медуллярлық обыры) бар 2/5 пациентте, Вильмс ісігі бар бір пациентте және жарықжасушалы саркомасы бар бір пациентте байқалды. ADVL1622 ADVL1622 зерттеуі балалардағы жекелеген ауқымды ісіктерде кабозантинибтің белсенділігін бағалады. Бұл көп орталықты ашық екі сатылы 2 фазадағы зерттеу ауқымды ісіктердің келесі қабаттарын қамтыды: остеосаркомасыз стратаны (Юинг саркомасын, рабдомиосаркоманы (RMS), рабдомиосыз саркоманы, жұмсақ тіндердің саркомасын (NRSTS) және Вильмс ісігін қоса алғанда), остеосаркома қабаттарын және ауқымды ісіктердің сирек қабаттарын (қалқанша бездің медуллярлық обырын(MTC), бүйрек-жасушалық обырды, бауыр-жасушалық обырды, гепатобластоманы, адренокортикальді карциноманы және басқа ауқымды ісіктерді қоса алғанда). Кабозантиниб күніне бір рет пероральді түрде 28 күндік циклдардан тұратын үздіксіз дозалау сызбасы бойынша, тәулігіне 40 мг/м2 дозада енгізілді (дозалау номограммасын пайдаланумен жиынтық апталық доза 280 мг/м2). Субъектілер зерттеуге қосылу сәтінде барлық страталар үшін ≥2 және ≤30 жаста болды, MTC, бүйрек-жасушалық обыр және бауыр-жасушалық обыр үшін ≤18 жастың жоғарғы жас шегін қоспағанда. Остеосаркомасыз страталар мен сирек ісіктер үшін бастапқы соңғы нүкте объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ) болды. Остеосаркома қабаты үшін екі сатылы жоспар пайдаланылды, ол ауқымды ісіктердегі жауапқа баға беру критерийлерінің (RECIST) 1.1 нұсқасына және ≥4 ай ішіндегі SD анықталғандай емдеудің сәттілігі критерийлеріне негізделген объективті жауаптың қосарлы соңғы нүктелерін (ТЖ + ІЖ) қамтыды. Кабозантинибтің балалар мен жасөспірімдердегі фармакокинетикасына баға берілді (5.2 бөлімін қараңыз). Тиімділік нәтижелерінің жиынтық мәліметі Деректерді жинау аяқталған күні (30 маусым 2021 ж.) 109 субъектінің 108-і кабозантинибтің кем дегенде бір дозасын алды. Остеосаркомасыз страталардағы әрбір статистикалық когорта 13 субъектіні қамтыды. Бұл статистикалық когорталарда жауаптар байқалған жоқ. Остеосаркома қабатына 29 адам кірді, оның ішінде 17 бала (9-дан 17 жасқа дейін) және 12 ересек (18-ден 22 жасқа дейін). Остеосаркома қабатында барлық субъектілер бұрын жүйелі ем қабылдаған. Ішінара жауап бір ересекте және бір балада байқалды. Ауруды бақылау деңгейі (АБД) 34,5% құрады (95% СА: 17.9, 54.3).

Дозалау режимі Кабозаниб препаратымен емдеуді ісікке қарсы дәрілік препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Кабозаниб монотерапия ретінде Бүйрек-жасушалық обыры, бауыр-жасушалық обыры және қалқанша бездің дифференциацияланған обыры бар пациенттер үшін Кабозаниб препаратының ұсынылатын дозасы күніне бір рет 60 мг құрайды. Емнің клиникалық пайдасы сақталғанша немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін емдеуді жалғастыру керек. Таралған бүйрек-жасушалық обырды емдеудің бірінші желісі ретінде ниволумабпен біріктірілімдегі кабозаниб Кабозаниб препаратының ұсынылатын дозасы 2 апта сайын 240 мг немесе 4 апта сайын 480 мг дозада вена ішіне енгізілетін ниволумабпен біріктірілімде күніне бір рет 40 мг құрайды. Кабозаниб препаратымен емдеуді аурудың үдеуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғастыру керек. Ниволумабпен емдеу аурудың үдеуіне дейін, қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін немесе аурудың үдеуінсіз пациенттерде 24 айға дейін жалғасуы тиіс (ниволумаб дәрілік препаратын қолдану жөніндегі Нұсқаулықтың «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Емдеуді түзету Жағымсыз реакциялардың дамуы кезінде емді уақытша тоқтату және/немесе Кабозаниб препаратының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін (1-кестені қараңыз). Дозаны азайту қажет болған кезде, алдымен күніне 40 мг дейін, содан соң күніне 20 мг дейін азайту ұсынылады. Кабозаниб препаратын ниволумабпен біріктірілімде қабылдаған кезде Кабозаниб препаратының дозасын алдымен күніне 20 мг дейін, содан соң күнара 20 мг дейін азайту ұсынылады (емдеудің ұсынылған түзетілуін ниволумаб дәрілік препаратын қолдану жөніндегі Нұсқаулықтан қараңыз). Емді уақытша тоқтату 3 немесе одан да жоғары ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар дамығанда немесе 2 дәрежедегі жағымсыз уыттылық кезінде ұсынылады. Жағымсыз реакциялар тұрақты, күрделі немесе көтерімсіз болуы мүмкін жағдайда дозаны төмендету ұсынылады. Пациент препаратты қабылдауды өткізіп алса, егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағаттан аз уақыт қалса, өткізіп алған доза қабылданбауы тиіс. 1-кесте. Жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда Кабозаниб препаратының дозасына ұсынылатын түзету Жағымсыз реакция және ауырлық дәрежесі — Емдеуді түзету Көтерімді және жеңіл басылатын 1 және 2 ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар — Дозаны түзету әдетте қажет емес. Көрсетіліміне сәйкес симптоматикалық емдеу жүргізу мүмкіндігі қарастырылады. Көтерімді емес және дозаны азайту немесе симптоматикалық емдеу арқылы басылмайтын 2 дәрежелі жағымсыз реакциялар. — Жағымсыз реакция ≤ 1 ауырлық дәрежесіне дейін жойылғанға дейін емдеуді уақытша тоқтатады. Көрсетілімдерге сәйкес симптоматикалық емдеу жүргізеді. Төмендетілген дозада емді қайта бастауды қарастырады. 3 дәрежедегі жағымсыз реакциялар (зертханалық көрсеткіштердің қалыптан клиникалық елеусіз ауытқуларынан басқа) — Жағымсыз реакция ≤ 1 ауырлық дәрежесіне дейін жойылғанға дейін емдеуді уақытша тоқтатады. Көрсетілімдерге сәйкес симптоматикалық емдеу жүргізеді. Төмендетілген дозада емді қайта бастауды қарастырады. 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар (зертханалық көрсеткіштердің қалыптан клиникалық елеусіз ауытқуларынан басқа) — Емдеуді уақытша тоқтатады. Тиісті емдеуді жүргізеді. Егер жағымсыз реакция ≤ 1 ауырлық дәрежесіне дейін басылса, Кабозаниб препаратымен емдеуді азайтылған дозада қайта бастайды. Егер жағымсыз реакция басылмаса, Кабозаниб препаратымен емді біржола тоқтатады. Ниволумабпен бірге Кабозаниб препаратын қабылдаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғарылауы Аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 есе, бірақ жалпы билирубиннің ≥2 есе ҚЖШ қатарлас ұлғаюынсыз қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) ≤10 есе — Жағымсыз реакция ≤1 ауырлық дәрежесіне дейін жойылғанғанша Кабозаниб препаратымен және ниволумабпен емдеуді уақытша тоқтатады. Иммундық араласқан реакция күдіктері бар жағдайда глюкокортикостероидтармен емдеу қарастырылуы мүмкін (ниволумабтың қолдану нұсқаулығын қараңыз). Бір дәрілік препаратпен емдеуді қайта бастау немесе жағымсыз реакция басылғаннан кейін екі дәрілік препаратты қабылдауды бірінен соң бірін қайта бастау қарастырылады. АЛТ немесе АСТ ҚЖШ > 10 есе немесе, жалпы билирубиннің ҚЖШ ≥ 2 есе қатарлас жоғарылауымен > 3 есе — Кабозаниб препаратымен және ниволумабпен емдеуді тоқтатады. Егер иммунитетке байланысты реакцияға күдік болса, глюкокортикостероидтармен емдеу қарастырылуы мүмкін (ниволумабтың қолдану нұсқаулығын қараңыз). Ескертпе: Уыттылық дәрежесі Ұлттық онкология институтының жағымсыз құбылыстарының Жалпы терминологиялық критерийлеріне сәйкес келтірілген, 4-нұсқасы (NCI-CTCAE v4). Қатар жүретін ем CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын қатарлас дәрілік препараттарды сақтықпен қабылдаған жөн, сондай-ақ CYP3A4 күшті индукторлары болып табылатын қатарлас дәрілік препараттарды тұрақты қолданудан аулақ болған жөн. CYP3A4 индукциялау немесе тежеу қабілеті жоқ немесе ең аз болатын баламалы қатарлас дәрілік препаратты таңдау туралы мәселені қараған жөн. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер ≥65 жастағы пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Нәсілі Дозаны этностық шығу тегіне байланысты түзету қажеттілігі жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Кабозантинибті ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде кабозантинибті қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл популяцияда қауіпсіздік пен тиімділік анықталмаған. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью B) бар пациенттерде шектеулі деректер бар. Дозалау бойынша қандай да бір нақты ұсыныстар жоқ. Мұндай пациенттерде жалпы қауіпсіздікті мұқият мониторингтеу ұсынылады. Кабозантинибті бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью С) пациенттерде қолдану ұсынылмайды, өйткені мұндай пациенттерде клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ. Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде шектеулі деректер бар. Дозалау бойынша қандай да бір нақты ұсыныстар жоқ. Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Енгізу әдісі және жолы Кабозаниб ішке қабылдауға арналған. Таблеткаларды тұтас жұтқан жөн, сындырмау керек. Кабозаниб препаратын қабылдағанға дейін кемінде 2 сағат ішінде және қабылдағаннан кейін 1 сағат бойы тамақ ішуден бас тарту керек.

- Әсер етуші затқа (заттарға) немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Клиникалық зерттеулерде немесе кабозантинибті монотерапия ретінде қолданудың тіркеуден кейінгі кезеңінде анықталған жағымсыз реакциялар Өте жиі - анемия, тромбоцитопения - гипотиреоз - тәбеттің төмендеуі, гипомагниемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия - дисгевзия, бас ауыруы, бас айналуы - артериялық қысымның жоғарылауы, қан кету - дисфония, диспноэ, жөтел - диарея, жүрек айнуы, құсу, стоматит, іш қату, іштің ауыруы, диспепсия - алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), бөртпе - аяқ-қолдың ауыруы - әлсіздік, шырышты қабықтың қабынуы, астения, шеткері ісіну - дене салмағының төмендеуі, қан плазмасындағы АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылауы Жиі - абсцесс, пневмония - нейтропения, лимфопения - дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия - шеткері нейропатия - құлақтағы шуыл - веналар тромбозы - өкпе эмболиясы - асқазан-ішек жолдарының тесілуі, панкреатит, жыланкөз, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, геморрой, ауыз қуысының ауыруы, ауыздың құрғауы, дисфагия - бауыр энцефалопатиясы - қышыну, алопеция, терінің құрғауы, акне тәрізді дерматит, шаш түсінің өзгеруі, гиперкератоз, терінің қызаруы - бұлшықеттің түйілуі, буындардың ауыруы - протеинурия - қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, амилаза белсенділігінің жоғарылауы, липаза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы холестерин концентрациясының жоғарылауы, қандағы триглицеридтер концентрациясының жоғарылауы Жиі емес - құрысулар, ми қан айналымының бұзылуы, артқы қайтымды энцефалопатия синдромы - жедел миокард инфарктісі - гипертониялық криз, артериялық тромбоз, артериялық эмболия - пневмоторакс - глоссодиния - холестаздық гепатит - жақсүйек остеонекрозы - жара жазылуының асқынуы Белгісіз (қолда бар деректердің негізінде баға беру мүмкін емес) - аневризмалар және артерияның қатпарлануы - тері васкулиті Ниволумабпен біріктірілген кабозантинибтің жағымсыз реакциялары Өте жиі - жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы - гипотиреоз, гипертиреоз - тәбеттің төмендеуі - дисгевзия, бас айналу, бас ауыруы - артериялық қысымның жоғарылауы - дисфония, диспноэ, жөтел - диарея, құсу, жүрек айнуы, іш қату, стоматит, іштің ауыруы, диспепсия - алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), бөртпе, қышыну - қаңқа-бұлшықет ауыруы, буындардың ауыруы, бұлшықеттің түйілуі - протеинурия; - әлсіздік, қызба, ісіну - қан плазмасындағы АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылауы, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, лимфопения, қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, липаза белсенділігінің жоғарылауы, амилаза белсенділігінің жоғарылауы, тромбоцитопения, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, анемия, лейкопения, гиперкалиемия, нейтропения, гиперкальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, жалпы билирубиннің жоғарылауы, гипермагниемия, гипернатриемия, дене салмағының төмендеуі Жиі - пневмония - эозинофилия - аса жоғары сезімталдық (анафилаксиялық реакцияны қоса) - бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі - дегидратация - шеткері нейропатия - құлақтағы шуыл - көздің құрғауы, анық көрмеу - жыпылықтағыш аритмия, тахикардия - тромбоз - пневмонит, өкпе эмболиясы, мұрыннан қан кету, плевралық жалқық - колит, гастрит, ауыз қуысының ауыруы, ауыздың құрғауы, геморрой - гепатит - алопеция, терінің құрғауы, эритема, шаш түсінің өзгеруі - артрит - бүйрек жеткіліксіздігі, бүйректің жедел жеткіліксіздігі - ауыру, кеуденің ауыруы - қандағы холестерин концентрациясының жоғарылауы, қандағы триглицеридтер концентрациясының жоғарылауы Жиі емес - инфузиямен байланысты аса жоғары сезімталдық реакциясы - гипофизит, тиреоидит - аутоиммундық энцефалит, Гийен - Барре синдромы, миастениялық синдром - увеит - миокардит - пневмоторакс - панкреатит, аш ішектің тесілуі, глоссодиния - псориаз, есекжем - миопатия, жақсүйек остеонекрозы, жыланкөз - нефрит Сирек - артериялық эмболия Белгісіз (қолда бар деректердің негізінде баға беру мүмкін емес) - өт түтіктерінің ыдырауы - тері васкулиті Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Кабозантинибпен артық дозалану кезінде спецификалық емдеу жоқ, және артық дозаланудың ықтимал симптомдары анықталмаған. Артық дозалануына күдік туындаған жағдайда кабозантиниб қабылдауды тоқтата тұру және демеуші емді тағайындау керек. Егер бұл орынды болса, метаболизмдік клиникалық-зертханалық параметрлерді өзгерістердің кез келген ықтимал үдерістерін бағалау үшін аптасына кемінде бір рет бақылаған жөн. Артық дозаланумен байланысты жағымсыз реакцияларды симптоматикалық емдеу керек.

Арнайы сақтандырулар Жағымсыз реакциялардың көпшілігі емдеудің ерте сатысында дамитындықтан, дәрігер препараттың дозасын өзгерту қажеттілігін анықтау үшін емнің алғашқы сегіз аптасында пациентті мұқият бақылауы тиіс. Әдетте емнің басында байқалатын жағымсыз реакцияларға гипокальциемия, гипокалиемия, тромбоцитопения, артериялық қысымның жоғарылауы, алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), протеинурия және асқазан-ішек жолы тарапынан ауытқулар (іштің ауыруы, шырышты қабықтың қабынуы, іш қату, диарея, құсу) жатады. Жағымсыз реакцияларды жою емді уақытша тоқтатуды немесе дозаны төмендетуді талап етуі мүмкін: Алдыңғы VEGF-таргеттік емнен кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде тірек клиникалық зерттеуде (METEOR) дозаның төмендеуі және жағымсыз құбылыстардың дамуы себебінен емді уақытша тоқтату тиісінше кабозантиниб қабылдаған пациенттердің 59,8 %-ында және 70 %-ында болды. Дозаны екі рет төмендету пациенттердің 19,3 %-ында қажет болды. Дозаны алғашқы төмендетуге дейінгі орташа уақыт 55 күнді, ал емді уақытша тоқтатқанға дейін - 38 күнді құрады. Клиникалық зерттеуде (CABOSUN) алдын ала ем алмаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде дозаны төмендету және емді уақытша тоқтату тиісінше кабозантиниб қабылдаған пациенттердің 46 % және 73 %-ында орын алды. Клиникалық зерттеуде (CA2099ER) ниволумабпен біріктіріп кабозантиниб қабылдаған таралған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде бірінші қатарлы емде кабозантинибтің немесе ниволумабтың жағымсыз құбылыстары дамуы себебінен дозаны төмендету және емді уақытша тоқтату тиісінше 54,1 % және 73,4 % пациентте байқалды. Пациенттердің 9,4 %-ында дозаны екі рет төмендету қажет болды. Дозаны алғашқы төмендетуге дейінгі орташа уақыт 106 күнді, ал емді алғашқы уақытша тоқтатуға дейін – 68 күнді құрады. Алдыңғы жүйелі емнен кейін бауырдың бауыр-жасушалық обыры бар пациенттерде клиникалық зерттеуде (CELESTIAL) дозаны төмендету және емді уақытша тоқтату тиісінше кабозантиниб қабылдаған пациенттердің 62 % және 84 %-ында болды. Пациенттердің 33 %-ында дозаны екі рет төмендету қажет болды. Дозаны алғашқы төмендетуге дейінгі орташа уақыт 38 күнді, ал емді уақытша тоқтатқанға дейін – 28 күнді құрады. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге жағдайын неғұрлым мұқият бақылау ұсынылады. Қалқанша бездің дифференциацияланған карциномасында клиникалық зерттеуде кабозантиниб қабылдаған пациенттердің тиісінше 67 % және 71 %-да дозаның төмендеуі және дозаның үзілісі болды (COSMIC-311). 33 % пациентте дозаны екі рет төмендету қажет болды. Дозаны алғашқы төмендетуге дейінгі орташа уақыт 57 күнді, ал алғашқы дозаны қабылдауды тоқтатуға дейін – 38,5 күнді құрады. Гепатоуыттылық Кабозантиниб қабылдайтын пациенттерде бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқулары (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминострансфераза (АСТ) және билирубиннің ұлғаюы) жиі байқалады. Кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін бауырдың жай-күйін (АЛТ, АСТ және билирубин) бағалау үшін талдаулар жүргізу және емдеу кезінде мұқият бақылау ұсынылады. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері нашарлаған, ол кабозантинибпен емдеумен байланысты деп саналатын пациенттер үшін (яғни, балама себеп анық болмаған кезде) дозаны өзгерту жөніндегі 1-кестедегі ұсынымдарды сақтау керек. Кабозантинибті ниволумабпен біріктірілімде қолданған кезде бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде кабозантиниб монотерапиясымен салыстырғанда 3 және 4 ауырлық дәрежесіндегі АЛТ және АСТ белсенділігінің арту жиілігі жоғары болды (4.8 бөлімін қараңыз). Емдеуді бастар алдында және емдеудің барлық кезеңі ішінде мезгіл-мезгіл бауыр ферменттерін бақылау керек. Екі препарат үшін де емдеу бойынша нұсқаулықтарға сүйену қажет («Дозалау режимi» қараңыз және ниволумабты медициналық қолдану жөніндегі Нұсқаулықты қараңыз). Өт түтіктерінің ыдырау синдромының сирек жағдайлары туралы хабарланды. Барлық жағдайлар иммундық бақылау нүктелерінің тежегіштерін кабозантинибпен емдеуге дейін немесе онымен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде орын алды. Кабозантиниб негізінен бауыр арқылы шығарылады. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жалпы қауіпсіздікті мұқият мониторингтеу ұсынылады. Ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью B) бар пациенттердің неғұрлым жоғары салыстырмалы үлесінде кабозантинибпен емдеу кезінде бауыр энцефалопатиясы дамыды. Кабозанибті бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды (Чайлд-Пью C, «Дозалау режимi» бөлімін қараңыз). Бауыр энцефалопатиясы Бауыр-жасушалық обыры бар пациенттердегі клиникалық зерттеуде (CELESTIAL) бауыр энцефалопатиясы плацебо тобына қарағанда кабозантиниб қабылдаған пациенттер тобында жиі байқалды. Диарея, құсу, тәбеттің төмендеуі және электролит теңгерімінің бұзылуы кабозантиниб қабылдаумен байланысты болды. Бауыр функциясы бұзылған бауыр-жасушалық обыры бар пациенттерде мұндай бауырлық емес реакциялар бауыр энцефалопатиясының дамуына себепші фактор болуы мүмкін. Пациенттерді бауыр энцефалопатиясының белгілері мен симптомдарына қатысты бақылау керек. Тесілу және жыланкөздер Кабозантинибті қабылдаған кезде кейде өліммен аяқталатын, асқазан-ішек жолдарының күрделі тесілуі мен жыланкөздерінің даму қаупі жоғары. Ішектің қабыну аурулары (мысалы, Крон ауруы, ойық жаралы колит, перитонит, дивертикулит немесе аппендицит), ісіктің асқазан-ішек жолына инфильтрациясы немесе алдыңғы хирургиялық операциядан болатын асқыну (әсіресе, бұл жараның баяу немесе толық емделмеуіне байланысты болғанда) бар пациенттерді кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін, ал кейіннен осындай пациенттердің абсцесс пен сепсисті қоса, тесілу және жыланкөз симптомдарының дамуына мұқият бақылау керек. Тұрақты немесе қайталанатын диарея анальді жыланкөз дамуының қауіп факторы болуы мүмкін. Тиісті түрде бақылау мүмкін емес асқазан-ішек жолының тесілуі немесе жыланкөзі бар пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Диарея, жүрек айну/құсу, тәбеттің төмендеуі және стоматит/ауыз қуысының ауыруы асқазан-ішек жолдары тарапынан жиі кездесетін жағымсыз реакцияларының бірі болды. Сусыздануды, электролиттік теңгерімсіздікті және салмақ жоғалтуды болдырмау үшін құсуға қарсы дәрілермен, диареяға қарсы препараттармен немесе антацидтермен симптоматикалық емдеуді қоса, дереу медициналық емдеуді бастау керек. Емді уақытша тоқтату немесе дозаны азайту немесе кабозантиниб қабылдауды тұрақты тоқтату асқазан-ішек жолы тарапынан тұрақты немесе қайталанатын елеулі жағымсыз реакциялар болған жағдайда қарастырылуы керек (1-кестені қараңыз). Тромбоэмболия Кабозантинибті қабылдаған кезде өкпе эмболиясын және кейде өліммен аяқталатын артериялық тромбоэмболияны қоса, веналық тромбоэмболияның даму қаупі жоғары. Кабозантиниб қауіп тобындағы немесе анамнезінде осындай жағдайлары бар пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс. Кабозантиниб қабылдаған бауыр-жасушалық обыры бар пациенттерде клиникалық зерттеуде (CELESTIAL) өліммен аяқталған бір оқиғаны қоса, қақпалық вена тромбозы байқалды. Анамнезінде қақпалық венасының инвазиясы бар пациенттерде қақпалық вена тромбозының даму қаупі жоғары болған сияқты. Жедел миокард инфарктісі немесе кез келген клиникалық елеулі тромбоэмболиялық асқынулар дамитын пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Қан кету Кабозантинибті қабылдаған кезде кейде өліммен аяқталатын, ауыр қан кету қаупі артады. Анамнезінде ауыр қан кетуі болған пациенттер кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін мұқият бағалануы тиіс. Кабозантинибті қауіп тобындағы немесе ауыр қан кету бар пациенттерге тағайындамау керек. Клиникалық зерттеуде (CELESTIAL) бауыр-жасушалық обыры бар пациенттерде плацебо тобына қарағанда кабозантиниб қабылдаған пациенттер тобында өліммен аяқталған қан кету жағдайлары жиі тіркелді. Таралған бауыр-жасушалық обыры бар популяциядағы ауыр қан кетудің бейімдеуші факторлары ірі қан тамырлары ісіктерінің инвазиясын және бастапқы ауру ретінде бауыр циррозы болуын қамтуы мүмкін, бұл өңеш веналарының варикозды кеңеюіне, порталды гипертензияға және тромбоцитопенияға әкеледі. CELESTIAL зерттеуіне қатарлас антикоагулянттық ем бар пациенттер немесе антиагреганттық дәрілерді қабылдайтын пациенттер қатыстырылмады. Осы зерттеуге қан кетумен немесе қан кетудің пайда болу қаупі жоғары веналардың варикозды кеңеюі бар, ем қабылдамаған немесе ішінара қабылдаған пациенттер де қатыстырылмады. Ниволумабпен біріктірілімде кабозантиниб қабылдаған таралған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттердегі клиникалық зерттеуден (CA2099ER) емдік дозаларда антикоагулянттар қабылдаған пациенттер алынып тасталды. Аневризмалар және артерияның қатпарлануы Гипертониясы бар немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризмалардың және/немесе артериялардың қатпарлануының түзілуіне ықпал етуі мүмкін. Анамнездегі гипертензия немесе аневризма сияқты қауіп факторлары бар пациенттер кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін мұқият бағалануы тиіс. Тромбоцитопения Бауыр-жасушалық обыры бар пациенттердегі клиникалық зерттеуде (CELESTIAL) және қалқанша бездің дифференциацияланған карциномасы бар пациенттердегі зерттеуде (COSMIC-311) тромбоцитопения және тромбоциттер санының төмендеуі байқалды. Кабозантинибпен емдеу кезінде тромбоциттер деңгейін бақылау және тромбоцитопенияның ауырлығына байланысты дозаны өзгерту керек (1-кестені қараңыз). Жара жазылуының асқынуы Кабозантиниб қабылдаған кезде жараның жазылуының асқыну қаупі жоғары. Кабозантинибпен емдеуді, егер мүмкін болса, стоматологиялық операцияны қоса, жоспарланған операциядан кем дегенде 28 күн бұрын тоқтату керек. Операциядан кейін кабозантинибпен емдеуді қайта бастау туралы шешім жараның жазылуының талапқа сайлығын клиникалық бағалауға негізделуі тиіс. Медициналық араласуды қажет ететін жара жазылуының асқынулары бар пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Артериялық гипертензия Кабозантиниб қабылдаған кезде артериялық гипертензияның, оның ішінде гипертониялық криздің даму қаупі жоғары. Артериялық қысым кабозантинибпен ем басталғанға дейін тиісті түрде бақылануы тиіс. Барлық пациенттерде кабозантинибпен емдеу кезінде артериялық гипертензияның дамуын бақылау және қажет болған жағдайда стандартты сызба бойынша ем жүргізу керек. Артериялық қысымның тұрақты жоғарылауы жағдайында, гипертензияға қарсы препараттарды қолдануға қарамастан, кабозантинибпен емдеуді қалыпты артериялық қысым қалпына келгенге дейін тоқтату керек, содан кейін кабозантинибті төмендетілген дозада қайта бастауға болады. Егер гипертензияға қарсы емге және кабозантиниб дозасының төмендеуіне қарамастан артериялық гипертензия ауыр және тұрақты болса, кабозантинибті тоқтату керек. Гипертониялық криз жағдайында кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Остеонекроз Кабозантиниб қабылдаған кезде жақ сүйегі остеонекрозы жағдайлары байқалды. Кабозантинибті қабылдауды бастар алдында және кабозантинибпен емдеу кезінде мезгіл-мезгіл ауыз қуысына тексеру жүргізу керек. Пациенттерді ауыз қуысы гигиенасының ережелері туралы хабардар ету керек. Кабозантинибпен емдеуді, егер мүмкін болса, жоспарланған стоматологиялық операциядан немесе инвазиялық стоматологиялық емшаралардан кем дегенде 28 күн бұрын тоқтату керек. Бисфосфонаттар сияқты жақ сүйегі остеонекрозын тудыратын препараттарды қабылдаған пациенттерде сақ болу керек. Жақ сүйегі остеонекрозы бар пациенттерде кабозантинибті тоқтату керек. Алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы) Кабозантинибті қабылдаған кезде алақан-табан синдромының (алақан-табан эритродизестезиясының) пайда болу қаупі жоғары болады. Алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы) ауыр формасы дамыған кезде кабозантинибпен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы) 1 ауырлық дәрежесіне жеткенде төменірек дозадағы кабозантинибпен емдеуді қайта бастау керек. Протеинурия Кабозантинибті қабылдаған кезде протеинурияның даму қаупі жоғары болады. Кабозантинибпен емдеу кезінде несептегі ақуызды үнемі бақылап отыру керек. Пациенттерде нефроздық синдром дамыған кезде кабозантинибті тоқтату керек. Артқы қайтымды энцефалопатия синдром Кабозантинибті қабылдаған кезде артқы қайтымды энцефалопатия синдромының дамуы байқалды. Бұл синдромның даму мүмкіндігін эпилепсия тәрізді ұстамалар, бас ауыруы, көрудің бұзылуы, сананың шатасуы немесе психикалық күйдің өзгеруі сияқты көптеген симптомдары бар кез-келген пациентте қарастырған жөн. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы дамыған кезде пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек QT аралығының ұзаруы Кабозантинибті анамнезінде QT аралығының ұзаруы бар пациенттерде, аритмияға қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде немесе жүрек ауруы, брадикардия немесе су-электролиттік теңгерім бұзылулары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Кабозантинибпен емдеу аясында ЭКГ және қандағы электролиттердің концентрациясына (кальций, калий және магний) мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізу керек. Қалқанша без дисфункциясы Барлық пациенттерге қалқанша без функциясын базалық зертханалық бағалау ұсынылады. Анамнезінде гипотиреозы немесе гипертиреозы бар пациенттерді кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін стандартты медициналық тәжірибеге сәйкес емдеу керек. Кабозантинибпен емдеу кезінде барлық пациенттерді қалқанша без дисфункциясының белгілері мен симптомдарына қатысты мұқият бақылау керек. Кабозантинибпен емдеудің бүкіл барысында қалқанша без функциясын мезгіл-мезгіл бақылап отыру керек. Қалқанша бездің дисфункциясы дамыған пациенттерді стандартты медициналық тәжірибеге сәйкес емдеу керек. Биохимиялық зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуы Электролиттік теңгерімнің бұзылу (гипо - және гиперкалиемияны, гипонатриемияны, гипомагниемияны, гипонатриемияны қоса) жиілігінің артуы кабозантиниб қабылдаумен байланысты болды. Гипокальциемия обырдың басқа түрлерімен ауыратын пациенттермен салыстырғанда қалқанша без обыры бар пациенттерде жиілігі жоғары және/немесе ауырлығы жоғары (3 және 4 дәрежені қоса) кабозантинибті қолданғанда байқалды. Кабозантинибпен емдеу кезінде биохимиялық параметрлерді бақылау және қажет болған жағдайда стандартты клиникалық тәжірибеге сәйкес тиісті орын алмастыратын емді тағайындау ұсынылады. Бауыр-жасушалық обыры обыры бар пациенттердегі бауыр энцефалопатиясының жағдайлары су-электролит теңгерімі бұзылуының дамуына байланысты болуы мүмкін. Емді уақытша тоқтату немесе дозаны азайту, немесе кабозантинибті қабылдауды тұрақты тоқтату қалыптан тұрақты немесе қайталанатын елеулі ауытқулар жағдайында қарастырылуы керек (1-кестені қараңыз). CYP3A4 индукторлары және тежегіштері Кабозантиниб CYP3A4 үшін субстрат болып табылады. CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолмен кабозантинибті бір мезгілде енгізу қан плазмасында кабозантиниб экспозициясының ұлғаюына әкелді. CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын препараттармен кабозантинибті қолданған кезде сақ болу керек. Кабозантинибті CYP3A4 күшті индукторы рифампицинмен бір мезгілде қолдану кабозантинибтің қан плазмасындағы экспозициясының төмендеуіне әкелді. Кабозантинибпен емдеу аясында күшті CYP3A4 индукторлары болып табылатын препараттарды ұзақ уақыт қабылдаудан аулақ болу керек. Р-гликопротеин субстраттары Кабозантиниб MDCK-MDR1-жасушаларды пайдаланып екі бағытты талдау жүйесінде Р-гликопротеиннің тасымалдық белсенділігінің тежегіші (IC50 = 7,0 мкМ), бірақ Р- субстраты емес. Осылайша, кабозантиниб бірге қолданылатын Р-гликопротеин субстраттарының қан плазмасындағы концентрацияларын арттыруы мүмкін. Пациенттерге кабозантинибті және Р-гликопротеин субстраттарын (мысалы, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран этексилаты, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) бір мезгілде қолданған кезде өзара әрекеттесу ықтималдығы туралы ескертілуі тиіс. Ингибиторы MRP2 MRP2 тежегіштерін қабылдау қан плазмасындағы кабозантиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін, осыған байланысты MRP2 тежегіштерімен (мысалы, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Қосымша заттар Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдар препаратты қабылдаудан бас тартқаны жөн. Натрий Кабозаниб препаратының құрамында бір таблеткасына 1 ммольден аз натрий бар. Осы мөлшерді негізге алып, препарат «натрийден бос» деп санауға болады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Кабозантиниб көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Шаршау және әлсіздік сияқты жағымсыз реакциялар кабозантинибпен байланысты болды. Сондықтан механизмдерді жүргізу немесе пайдалану кезінде сақ болу керек.

Ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдер кабозантинибпен емдеу кезінде жүктіліктен аулақ болуы керек. Кабозантиниб қабылдаған еркектердің жұптас әйелдері де жүктіліктен аулақ болу керек. Контрацепцияның тиімді әдістерін еркек және әйел жынысты пациенттер мен олардың жұптастары ем кезінде және ем аяқталғаннан кейін кемінде 4 ай бойы пайдалануы тиіс. Пероральді контрацептивтерді «контрацепцияның тиімді әдістері» деп санауға болмайтындықтан, оларды бөгеттік әдіс сияқты басқа әдіспен бірге пайдалану керек. Жүкті әйелдерде кабозантинибке зерттеу жүргізілген жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер эмбриофетальді және тератогендік әсерлерді көрсетті. Адам үшін әлеуетті қауіп белгісіз. Әйелдің клиникалық жағдайы кабозантинибпен емдеуді қажет еткен жағдайда ғана болмаса, кабозантинибті жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Кабозантинибтің және/немесе оның метаболиттерінің емшек сүтімен шығарылуы белгісіз. Бала үшін әлеуетті зиян келтіретіндіктен, кабозантинибпен емдеу кезінде және ем аяқталғаннан кейін кемінде 4 ай бойы бала емізуді тоқтату керек. Фертильділікке әсері туралы деректер жоқ. Қауіпсіздік туралы клиникаға дейінгі мәліметтерге сүйене отырып, кабозантинибпен емдеу аясында ерлер мен әйелдердің фертильділігі бұзылуы мүмкін (5.3 бөлімін қараңыз). Еркектерге де, әйелдерге де маманның кеңесіне жүгінуге және емдеу басталғанға дейін ұрпақ өрбіту функциясын сақтау туралы қарастыруға кеңес беру керек.

CYP3A4 тежегіштері және индукторлары Дені сау еріктілердің кабозантинибті бір рет енгізумен CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолды (27 күн бойы күніне 400 мг) бір мезгілде қолдануы кабозантиниб клиренсін (29 %-ға) төмендетті және қан плазмасында кабозантиниб экспозициясын арттырды (AUC 38 %-ға артты). CYP3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрут шырыны) кабозантинибпен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Дені сау еріктілердің кабозантинибті бір рет енгізумен CYP3A4 күшті индукторы рифампицинді (31 күн бойы күн сайын 600 мг) бір мезгілде қолдануы кабозантиниб клиренсін (4,3 есе) арттырды және қан плазмасындағы кабозантиниб экспозициясын азайтты (AUC 77%-ға азайды). Кабозантинибпен CYP3A4 күшті индукторларын (мысалы, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе құрамында шілтер жапырақты шайқурай бар өсімдік препараттары [Hypericum perforatum]) үнемі бірге қолданудан аулақ болу керек. Асқазан сөлінің рН өзгертетін препараттар Дені сау еріктілерде 100 мг кабозантинибтің бір реттік дозасымен протонды помпа тежегіші эзомепразолды (6 күн бойы күніне 40 мг) бірге қолдану қан плазмасындағы кабозантиниб экспозициясына (AUC) клиникалық мәнді әсер етуіне әкелмеді. Асқазан сөлінің рН өзгертетін препараттарды (протонды помпаның тежегіштері, Н2-гистаминдік рецепторлардың антагонистері және антацидтер) кабозантинибпен бірге қолданғанда дозаны түзету талап етілмейді. MRP2 тежегіштері In vitro деректері кабозантинибтің MRP2 субстраты болып табылатынын көрсетеді. Сондықтан MRP2 тежегіштерін енгізу қан плазмасындағы кабозантиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Өт қышқылдарының секвестранттары Холестирамин және колестагель сияқты өт қышқылдарының тұздарын байланыстыратын препараттар кабозантинибпен өзара әрекеттесуі және оның абсорбциясына (немесе реабсорбцияға) әсер етуі мүмкін, бұл қан плазмасындағы экспозицияның әлеуетті төмендеуіне әкеледі. Бұл әлеуетті өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы белгісіз. Кабозантинибтің басқа дәрілік препараттарға әсері. Кабозантинибтің гормондық контрацептивтердің фармакокинетикасына әсері зерттелмеген. Контрацепцияның әсеріне толық кепілдік беру мүмкін болмайтындықтан, бөгеттік әдіс сияқты контрацепцияның қосымша әдісін пайдалану ұсынылады. Кабозантинибтің варфариннің фармакокинетикасына әсері зерттелмеген. Варфаринмен өзара әрекеттесу болуы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданған жағдайда халықаралық қалыптасқан қатынастың мәнін бақылау керек. Р-гликопротеин субстраттары Кабозантиниб MDCK-MDR1-жасушаларды пайдаланып екі бағытты талдау жүйесінде Р-гликопротеиннің тасымалдық белсенділігінің тежегіші (IC50 = 7,0 мкМ), бірақ Р- субстраты емес. Осылайша, кабозантиниб бірге қолданылатын Р-гликопротеин субстраттарының қан плазмасындағы концентрацияларын арттыруы мүмкін. Пациенттерге кабозантинибті және Р-гликопротеин субстраттарын (мысалы, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран этексилаты, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) бір мезгілде қолданған кезде өзара әрекеттесу ықтималдығы туралы ескертілуі тиіс.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!