ИММУТИН® таблетки 400 мг

Бір таблетканың құрамында: белсенді зат – 119.47 мг иматиниб мезилаты (100 мг иматинибке баламалы), 238.94 мг иматиниб мезилаты (200 мг иматинибке баламалы), 447.88 иматиниб мезилаты (400 мг иматинибке баламалы) қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза РН 101, тығыздығы төмен гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC LH 11), поливинилпирролидон К 30 (ПВП К 30), микрокристалды целлюлоза РН 102 – 100 мг, кросповидон CL (Коллидон CL) - 400 мг, кросповидон CL-F (Коллидон CL-F), коллоидты кремнийдің қостотығы (Аэросил 200), магний стеараты Opadry Brown 20А36650 үлбірлі қабықтың құрамы: HPMC 2910–Гипромеллоза 3cp (E464), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), титанның қостотығы (Е 171), темірдің (III) сары тотығы (E172), темірдің (III) қызыл тотығы (E172), темірдің (II,III) қара тотығы (E 172). 200 мг дозасы: panExсea MHC 300 G, кросповидон (коллидон CL-F), коллоидты кремнийдің қостотығы, тальк, магний стеараты Үлбірлі қабық құрамы: Кросповидон (коллидон CL-F), №59 қабыққа арналған материал: гипромеллоза, титанның қостотығы (Е 171), полиэтиленгликоль/макрогол, темірдің сары тотығы (E 172), темірдің қара тотығы (E 172), темірдің қызыл тотығы (E172); Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған, қоңырдан күңгірт-қоңыр түске дейін, дөңгелек пішінді, бір жағында сызығы бар таблеткалар (100 мг) Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында сызығы бар қоңыр түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (200 мг). Үлбірлі қабықпен қапталған, қоңырдан күңгірт-қоңыр түске дейін, ұзынша пішінді, бір жағында сызығы бар таблеткалар (400 мг)

- сүйек кемігін трансплантациялау бірінші желідегі ем ретінде қарастырылмайтын ересектерде және балаларда алғаш диагностикаланған оң филадельфиялық хромосомасымен созылмалы миелолейкоз (bcr-abl) (Ph+). - ересектер мен балаларда интерферон-альфамен ем тиімсіз болғаннан кейін созылмалы фазадағы, сондай-ақ акселерация немесе бластты криз фазасындағы Ph+созылмалы миелолейкоз - ересек пациенттер мен балаларда алғаш диагностикаланған оң филадельфиялық хромосомасымен жедел лимфобластты лейкоз (Ph+-ЖЛЛ), химиялық ем құрамында - ересек пациенттерде қайталамалы немесе рефрактерлі Ph+ ЖЛЛ, монотерапия ретінде - ересек пациенттерде тромбоцитарлық өсу факторы рецепторының (PDGFR) белсенділенуіне байланысты миелодисплазиялық/ миелопролиферациялық аурулар (МДС/МПА) - FIP1L1-PDGFR мутациясы бар ересектердегі айқын гиперэозинофилиялық синдром және/немесе созылмалы эозинофилиялық лейкоз (ГЭС/СЭЛ) бар ересек пациенттер; Иматинибтің сүйек кемігін трансплантациялау нәтижесіне әсері анықталған жоқ. ИММУТИН®: - асқазан-ішек жолының Kit (CD117) оң операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері (ГИСІ) бар ересек пациенттерді емдеу. - қайталану қаупі жоғары ересектерде АІЖ Kit (CD117) - оң стромальді ісігіне резекция жасаудан кейінгі адъювантты ем. Қайталану қаупі төмен немесе өте төмен пациенттерге адъювантты ем тағайындауға болмайды. - операция жасалмайтын дерматофибросаркомасы (ДДФС) бар ересек пациенттерді емдеу және хирургиялық араласу көрсетілмеген қайталанатын және/немесе метастаздық ДДФС бар ересек пациенттерді емдеу. Ересек пациенттер мен балаларда иматиниб тиімділігі гематологиялық және цитогенетикалық жауаптың және СМЛ кезінде үдеуінсіз тіршілік қабілетінің жалпы көрсеткіштеріне, Ph+ЖЛЛ, МДС/МПА кезіндегі гематологиялық және цитогенетикалық жауап көрсеткіштеріне, ГЭС/СЭЛ кезіндегі гематологиялық жауап көрсеткіштеріне, операция жасалмайтын және/немесе метастазды ГИСІ және ДДФС бар ересек пациенттердегі объективті жауап көрсеткіштеріне және қайталанбайтын адъювантты ГИСІ кезіндегі тіршілік қабілетіне негізделген. ДДФС генінің қайта құрылуымен байланысты МДС/МПА бар пациенттерде иматиниб қолдану тәжірибесі өте шектеулі. Жақын арада диагностикаланған СМЛ созылмалы фазасын қоспағанда, осы аурулар кезінде клиникалық пайдасын немесе тіршілік қабілетінің артуын көріністейтін бақыланатын зерттеулер жоқ.

ATХ коды L01ЕА01 Әсер ету механизмі Иматиниб тирозинкиназаның (TK) BCR-ABL, сондай-ақ бірнеше рецепторлық TK: c-Kit протоонкогенімен кодталған Kit, дің жасушалары факторы (SCF) рецепторының, дискоидиндік доменді рецепторлардың (DDR1 және DDR2), колония стимуляциялау факторы рецепторының (CSF-1R) және тромбоцитарлық өсу факторының альфа және бета рецепторларының (PDGFR-α және PDGFR-β) белсенділігін тиімді тежейтін төмен молекулалық протеинтирозинкиназа тежегіші түрінде болады. Иматиниб осы рецепторлық киназалардың белсенділенуі арқылы болатын жасушалық реакцияларды да тежеуі мүмкін. Фармакодинамикалық әсерлері Иматиниб – in vitro, жасушалық және in vivo жағдайларында BCR-ABL тирозинкиназасын тиімді тежейтін протеин-тирозинкиназа тежегіші. Қосылыс филадельфиялық хромосомасы оң СМЛ және жедел лимфобластты лейкоз бар пациенттерде BCR-ABL-оң жасушалық желілерінде, сондай-ақ жаңа алынған лейкоз жасушаларында (ЖЛЛ) селективті түрде пролиферацияны тежейді және апоптозды индукциялайды. In vivo препарат Bcr-Abl-оң ісік жасушалары пайдаланылатын жануарлар үлгілеріне бірден бір агент ретінде ісікке қарсы белсенділік танытады. Иматиниб, сонымен қатар, тромбоцитарлық өсу факторы (PDGFR) және дің жасушаларының өсу факторы (SCF) рецепторларының c-Kit тирозинкиназалық тежегіші болып табылады және PDGF әрі SCF арқылы жүретін жасушалық үдерістерді тежейді. In vitro иматиниб белсендіруімен KIT мутациясын экспрессиялайтын асқазан-ішек жолының стромальді ісігінің (ГИСІ) жасушаларында пролиферацияны тежейді және апоптозды индукциялайды. Миелодисплазиялық/миелопролиферациялық аурулар, гиперэозинофилиялық синдром, созылмалы эозинофилиялық лейкоз және дөңесті дерматофибросаркома патогенезінде әртүрлі жұптас ақуыздардың тұтасуы салдарынан немесе PDGFR экспрессиясының реттелмеуі салдарынан PDGFR рецепторының немесе Abl протеин тирозинкиназаларының белсенділенуінің реттелмеуі рөл атқарады. Иматиниб PDGFR және Abl рецепторлары киназаларының белсенділігінен бузылуымен шартталған болатын жасушалардың дабыл жолдарын және пролиферациясын бөгейді. Созылмалы миелоидты лейкемия кезіндегі клиникалық зерттеулер Иматинибтің тиімділігі гематологиялық және цитогенетикалық жауап жиілігінің және үдеусіз өміршеңдіктің жалпы көрсеткіштеріне негізделген. Жаңадан диагностикаланған СМД созылмалы фазасын қоспағанда, ауруға байланысты белгілердің жақсаруы немесе өміршеңдіктің жоғарылауы сияқты клиникалық пайдасын көрсететін бақыланатын зерттеулер жоқ. II фазаның үш ірі халықаралық ашық бақыланбайтын зерттеуі созылмалы фазада, акселерация фазасында немесе жарылыс кризінің фазасында, басқа Рһ + лейкоздармен немесе созылмалы фазада СМЛ оң филадельфия хромосомасы (Рһ+) бар пациенттерде, бірақ интерферонмен-альфа (ИФН-альфа) алдыңғы емсіз жүргізілді. Бірінші рет диагностикаланған Ph+ СМЛ пациенттерінде бір үлкен ашық көп орталықты халықаралық рандомизацияланған III фазалық зерттеу жүргізілді. Сонымен қатар, балалар I фазаның екі зерттеуі және II фазаның бір зерттеуі аясында емделді. Барлық клиникалық зерттеулерде пациенттердің жасы 38-40% - да 60 жастан асқан, ал пациенттердің 10-12% - ы 70 жастан асқан құрады. Алғашқы диагностикаланған СМЛ созылмалы фазасы Ересек пациенттерде III фазаны клиникалық зерттеу Иматинибпен монотерапияны ИФН-альфа және цитарабиннің аралас терапиясымен салыстырғанда жүргізілді. ((Aha-C). Жауап болмаған (6 айдан кейін толық гематологиялық жауаптың (CHR) болмауы, 24 айдан кейін елеулі цитогенетикалық жауапсыз (MCyR) лейкоциттердің ұлғаюы), бұрын қол жеткізілген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауаптың жоғалуы (Chr немесе MCyR жоғалуы) немесе емге ауыр жақпаушылығы бар, баламалы емдеуге ауыстырылған пациенттер. Иматинибпен емдеу тобында пациенттер күн сайын 400 мг препарат алды. ИФН тобында пациенттер ИФН-альфа тері астына тәулігіне 5 ХБ/м2 тері астына Ара-С тері астына 20 мг/м2 тәулігіне 10 күн/ай бойы алды. Барлығы 1106 пациент қосылды, олар рандомизация арқылы 553 пациенттің екі тобына бөлінді. Негізгі сипаттамалар екі топ арасында жақсы теңдестірілген. Орташа жасы 51 жас (18-ден 70 жасқа дейін), пациенттердің 21.9% - ы 60 жастан асқан. Олардың ішінде ерлердің 59% - ы және әйелдердің 41% - ы және пациенттердің 89,9% - ы еуропеоид және 4,7% - ы негроид нәсіліне жатады. Соңғы пациентті кіргізгеннен кейін 7 жылдан кейін, бірінші қатардағы емнің орташа ұзақтығы сәйкесінше иматиниб және ИФН-альфа топтарында 82 және 8 айды құрады. Иматинибпен екінші қатардағы емнің орташа ұзақтығы 64 айды құрады. Жалпы, бірінші желі ретінде иматиниб қабылдаған пациенттерде орташа тәуліктік доза 406 мг ± 76 мг құрады. Емдеу тиімділігінің негізгі соңғы нүктесі үдеусіз өміршеңдік болып табылады. Прогрессия келесі оқиғалардың кез-келгені ретінде анықталды: акселерация фазасына немесе бластты криз фазасына, өлімге, CHR немесе MCyR жоғалуына немесе CHR жетпеген пациенттерде тиісті емге қарамастан лейкоциттердің көбеюіне. Негізгі цитогенетикалық жауап, гематологиялық жауап, молекулалық жауап (минималды қалдық ауруды бағалау), жеделдету кезеңіне дейінгі уақыт немесе бластты криз фазасы және өміршеңдік емдеу тиімділігінің негізгі салдарлы соңғы нүктелері болып табылады. Тиімділік деректері 2-кестеде келтірілген. 2-кесте. СМЛ зерттеуіндегі жауап көрсеткіштері (84 айдағы деректер) (Бағаланатын к-рсетк3штер ) — Иматиниб — ИФН + Ара-С n = 553 — n = 553 Гематологиялық жауап CHR n коэффициенті (%) [95 % СА] — 534 (96.6 %)* [94.7 %, 97.9 %] — 313 (56.6 %)* [52.4 %, 60.8 %] Цитогенетикалық жауап Негізгі n (%) [95 % СА] — 490 (88.6 %)* [85.7 %, 91.1 %] — 129 (23.3 %)* [19.9 %, 27.1 %] Толық CyR n (%) — 456 (82.5 %)* — 64 (11.6 %)* Ішінара CyR n (%) — 34 (6.1 %) — 65 (11.8 %) Молекулалық жауап** 12 айға негізгі (%) — 153/305 = 50.2 % — 8/83 = 9.6 % 24 айға негізгі (%) — 73/104 = 70.2 % — 3/12 = 25 % 84 айға негізгі (%) — 102/116 = 87.9 % — 3/4 = 75 % * p < 0.001, Фишердің нақты тесті ** молекулалық жауаптың пайызы қол жетімді үлгілерге негізделген Гематологиялық жауаптың критерийлері (барлық жауаптар ≥ 4 аптадан кейін расталуы тиіс): лейкоциттер <10 x 109/л, тромбоциттер <450 x 109/л, миелоциттер + қанда метамиелоциттер <5%, қанда бласттар мен промиелоциттердің болмауы, базофилдер <20%, экстрамедулярлы ошақтар жоқ. Цитогенетикалық жауаптың критерийлері: толық (0% Ph+ метафаза), ішінара (1-35%), кіші (36-65%) немесе ең төмен (66-95%). Негізгі жауап (0-35%) толық және ішінара жауаптарды біріктіреді. Молекулалық жауаптың негізгі критерийлері: стандартты бастапқы деңгеймен салыстырғанда шеткері қандағы BCR-Abl транскрипттер санының ≥ 3 логарифмінің төмендеуі (нақты уақыттағы кері транскриптазамен сандық ПТР талдауымен өлшенген). Толық гематологиялық жауаптың, негізгі цитогенетикалық жауаптың және бірінші кезектегі емдеуге толық цитогенетикалық жауаптың көрсеткіштері Каплан-Мейер тәсілін пайдалана отырып бағаланды, ол үшін соңғы тексеру күніне жауаптардың болмауы цензураға ұшырады. Осы тәсілді қолдана отырып, иматинибтің бірінші кезектегі емдеудегі жауаптың кумулятивтік көрсеткіштері 12 айдан 84 айға дейін келесідей жақсарды: CHR 96.4% - дан 98.4% - ға дейін және CCyR 69.5% - дан 87.2% - ға дейін сәйкесінше. Иматиниб тобында 7 жыл бақылау кезінде үдеудің 93 (16,8%) жағдайы тіркелді: акселерация фазасына/бластты криздің фазасына дейін үдеудің 37 (6,7%) жағдайы, бұрын қол жеткізілген MCyR жоғалуының 31 (5,6%) жағдайы, бұрын қол жеткізілген CHR жоғалуының немесе лейкоциттердің ұлғаюының 15 (2,7%) жағдайы және 10 (1,8%)% ) СМЛ байланысты емес өлім жағдайлары. Сонымен қатар, ИФН-альфа + Ара-С тобында аурудың өршуінің 165 (29,8%) жағдайы тіркелді, оның 130-ы ИФН-альфа + Ара-С бірінші желісін емдеу кезінде орын алды. 84 айдан кейін акселерация фазасына немесе бластты кризге дейін үдеместен пациенттердің есептік жиілігі иматиниб тобында ИФН-альфа тобымен салыстырғанда едәуір жоғары болды (85,1% қарсы 92,5%, р<0.001). Аурудың акселерация фазасына немесе бластты кризге дейінгі жыл сайынғы өсу қарқыны уақыт өте келе емдеу аясында төмендеді және төртінші және бесінші жылдары жыл сайын 1% - дан аз болды. Аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің есептік жиілігі 84 айдан кейін иматиниб тобында 81.2% және бақылау тобында 60.6% құрады (р <0.001). Иматиниб тобы үшін кез-келген түрдегі аурудың дамуының жылдық көрсеткіштері уақыт өте келе төмендеді. Жалпы алғанда, 71 (12,8%) және 85 (15,4%) пациенттер сәйкесінше иматиниб және BAY + фразаларында қайтыс болды. 84 айдан кейін иматиниб пен ИФН-альфа + Ара-С рандомизацияланған топтарындағы 83,3% (80, 87) қарсы жалпы өміршеңдік деңгейі 86,4% (83, 90) құрады (р=0.073 логарифмдік дәреже өлшемі). Тиімділіктің соңғы нүктесі оқиғаларының дамуына дейінгі уақыт толығымен ИФН-альфа + Ара-С емдеуден иматинибпен монотерапияға өту уақытына байланысты. Иматинибпен емдеудің созылмалы фазада өміршеңдікке әсері алғаш рет диагностикаланған СМЛ ретроспективті талдауда қосымша зерттелді, атап айтқанда иматиниб туралы жоғарыда аталған мәліметтер ИФН-альфа + AРА-C (n = 325) пайдалана отырып, III фазаның басқа зерттеулерінің бастапқы деректерімен салыстырылды. Бұл ретроспективті талдауда иматинибтің ИФН+Ара-С жалпы өміршеңдік көрсеткіші бойынша артықшылығы көрсетілді (р <0.001); 42 ай ішінде иматиниб тобындағы 47 (8,5%) пациент және ИФН-альфа + Ара-C тобындағы 63 (19,4%) пациент өлді. Цитогенетикалық жауап және молекулалық жауап дәрежесі иматиниб қабылдаған пациенттерде ұзақ мерзімді нәтижелерге айқын әсер етті. CCyR (PCyR) пациенттерінің шамамен 96% - ында (93%) 12 айдан кейін аурудың өршуі болмаған және 84 айдан кейін аурудың үдеуі/бластты криз фазасына дейін байқалған, ал MCyR жоқ пациенттердің тек 81% - ында 12 айдан кейін аурудың өршуі байқалмады және кеш сатыдағы СМЛ (р <0.001 жалпы, Р = 0.25 CCyR және PCyR арасында) 84 айдан кейін аурудың өршуі байқалды. Bcr-Abl транскрипттерінің кем дегенде 3 логарифмге төмендеуі бар пациенттер 12 айдан кейін аурудың өршуін байқамады және пациенттердің 99% - ында аурудың 84 айдан кейін акселерация/бластты криз фазасына дейін өршуі байқалды. Осындай нәтижелер 18 айлық ландмарк-талдауы негізінде алынды. Бұл зерттеуде дозаны тәулігіне 400 мг-ден тәулігіне 600 мг-ге дейін, содан кейін тәулігіне 600 мг-ден тәулігіне 800 мг-ге дейін арттыруға жол берілген. 42 айлық бақылаудан кейін 11 пациентте бұрын қол жеткізілген цитогенетикалық жауаптың жоғалуы расталды (4 апта ішінде). Осы 11 пациенттің ішінен 4 пациент дозаны тәулігіне 800 мг-ге дейін арттырды, оның 2-інде цитогенетикалық жауап қалпына келтірілді (1 ішінара және 1 толық, соңғысы да молекулалық жауапқа жетті), ал дозаны арттырмаған 7 пациенттің тек біреуі толық цитогенетикалық реакцияны қалпына келтірді. Кейбір жағымсыз реакциялардың пайызы дозаны арттырмаған пациенттер популяциясымен салыстырғанда дозасы тәулігіне 800 мг-ге дейін ұлғайған 40 пациентте жоғары болды (n = 551). Жиі кездесетін жағымсыз реакцияларға асқазан-ішектен қан кету, конъюнктивит және трансаминазалар немесе билирубин деңгейінің жоғарылауы кірді. Басқа жағымсыз реакциялар аз немесе тең жиілікте тіркелді. СМЛ созылмалы фазасы, интерферонның тиімсіздігі 532 ересек пациент тәулігіне 400 мг бастапқы дозада иматинибпен ем қабылдады. Пациенттер үш негізгі санатқа бөлінді: гематологиялық сәтсіздік (29%), цитогенетикалық сәтсіздік (35%) және интерферон жақпаушылығы (36%). Ем басталғанға дейін пациенттер ИФН-альфа ≥25×106 ХБ/апта дозаларында орта есеппен 14 ай алды, барлық пациенттер кеш созылмалы фазада диагностикаланғаннан бастап орташа уақыты 32 ай болды. Емдеу тиімділігінің негізгі соңғы нүктесі үлкен цитогенетикалық жауаптың жылдамдығы болды (толық плюс ішінара жауап, сүйек кемігіндегі 0-ден 35% Рһ+ метафаза). Бұл зерттеуде пациенттердің 65% - ы үлкен цитогенетикалық жауапқа қол жеткізді, бұл пациенттердің 53% - ында (43% расталған) толық болды (3-кесте). Пациенттердің 95% - ында толық гематологиялық реакцияға қол жеткізілді. Акселерация фазасы Зерттеуге акселерация кезеңінде 235 ересек пациент кірді. Алғашқы 77 пациент 400 мг бастапқы дозада иматинибпен ем алды, кейіннен хаттама өзгертілді, дозаны ұлғайту үшін және қалған 158 пациент 600 мг бастапқы дозада иматинибпен ем алды. Емдеу тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі гематологиялық жауаптың жылдамдығы болды, ол толық гематологиялық жауап ретінде, лейкемия белгілерінсіз (яғни, сүйек кемігінде және қанда бласттардың болмауы, бірақ толық жауаптардағыдай перифериялық қанды толық қалпына келтірместен) немесе СМЛ созылмалы фазаға оралу ретінде айтылды. Расталған гематологиялық жауапқа пациенттердің 71,5% - ында қол жеткізілді (3-кесте). Айта кету керек, пациенттердің 27,7% - ы үлкен цитогенетикалық жауапқа қол жеткізді, бұл пациенттердің 20,4% - ында (16% расталған) толық болды. 600 мг иматиниб қабылдаған пациенттер үшін аурудың өршуінсіз және жалпы өміршеңдік өміршеңдік медианасының ағымдағы бағасы сәйкесінше 22,9 және 42,5 айды құрады. Миелоидты бластты криз Зерттеуге миелоидты бласт кризі бар 260 пациент қосылды. 95 пациент (37%) бұрын акселерация фазасын немесе бласт криз фазасын емдеу үшін химиотерапия алған («алдын ала емнен өткен пациенттер»), басқа 165 пациент (63%) ем алмаған («емделмеген пациенттер»). Алғашқы 37 пациент бастапқы 400 мг дозада иматинибпен ем алды, кейіннен дозаны ұлғайту үшін хаттама өзгертілді, ал қалған 223 пациент бастапқы 600 мг дозада иматинибпен ем алды. Емдеу тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі гематологиялық жауаптың жылдамдығы болды, ол лейкемия белгілері жоқ толық гематологиялық жауап ретінде немесе жеделдету фазасындағы зерттеудегі сияқты критерийлерді қолдана отырып, СМЛ созылмалы фазасына оралу ретінде айтылды. Бұл зерттеуде пациенттердің 31% - ы гематологиялық жауапқа қол жеткізді (бұрын емделмеген науқастарда 36% және бұрын емделмеген пациенттерде 22%). Жауап беру жиілігі 400 мг (16%, р=0.0220) алған пациенттермен салыстырғанда 600 мг иматиниб (33%) алған пациенттерде де жоғары болды. Бұрын емделмеген және емделмеген пациенттердің өміршеңдік медианасының ағымдағы бағасы сәйкесінше 7,7 және 4,7 айды құрады. Лимфоидты бластты криз I фазалық зерттеуге пациенттердің шектеулі саны қосылды (n = 10). Гематологиялық жауаптың жиілігі емнің ұзақтығы 2-3 ай болғанда 70% - ды құрады. 3-кесте. Ересектердегі СМЛ зерттеулеріндегі жауап көрсеткіштері 0110 зерттеу 37 айдағы деректер Созылмалы фаза, ИФН-альфа тиімсіздігі (n = 532) — 0109 зерттеу 40.5 айдағы деректер Акселерация фазасы (n = 235) — 0102 зерттеу 38 айдағы деректер Миелоидты бластты криз (n = 260) пациенттер % (СА 95%) Гематологиялық жауап1 — 95% (92.3–96.3) — 71% (65.3–77.2) — 31% (25.2–36.8) Толық гематологиялық жауап (CHR) — 95% — 42% — 8% Лейкемия белгілерінсіз (NEL) — Анықталған жоқ — 12% — 5% Созылмалы фазаға оралу (RTC) — Анықталған жоқ — 17% — 18% Үлкен цитогенетикалық жауап2 — 65 % (61.2–69.5) — 28 % (22.0–33.9) — 15 % (11.2–20.4) Толық цитогенетикалық жауап (расталған3) [95 % СА] — 53% (43%) [38.6–47.2] — 20% (16%) [11.3–21.0] — 7% (2%) [0.6–4.4] Ішінара цитогенетикалық жауап — 12% — 7% — 8% 1 Гематологиялық жауаптың критерийлері (барлық жауаптар ≥ 4 аптадан кейін расталуы тиіс): CHR: 0110 зерттеуі [лейкоциттер <10x109/л, тромбоциттер <450x109/л, миелоциттер + метамиелоциттер қанда 5%, бласттар мен промиелоциттердің болмауы, базофилдер <20%, экстрамедуллярлық ошақтар жоқ] және 0102 және 0109 зерттеулерде [НАС ≥ 1,5×109/л, тромбоциттер ≥ 100×109/л, қанда бласттардың, СК бласттардың болмауы <5% және экстрамедуллярлық ошақтар жоқ] NEL: CHR үшін бірдей критерийлер, бірақ НАС ≥1x109/л және тромбоциттер ≥20x109/л (0102 және 0109 зерттеулер) RTC: СК және ШҚ бласттардың <15%, СК және ШҚ бласттардың <30% + промиелоциттер, экстрамедуллярлы ошақтарсыз ДК-де < 20% базофилдер, көкбауыр мен бауырдан басқа (0102 және 0109 зерттеулер). СК = сүйек кемігі, ШҚ = шеткері қан 2 Цитогенетикалық жауап критерийлері: Үлкен жауап толық және ішінара жауаптарды біріктіреді: толық (0% Ph+ метафаза), ішінара (1-35%) 3 Сүйек кемігін бастапқы зерттеуден кемінде бір ай өткен соң орындалған сүйек кемігін қайталама цитогенетикалық зерттеумен расталған толық цитогенетикалық жауап. Балалар СМЛ созылмалы фазасымен (n=11) немесе бласт кризі фазасындағы СМЛ немесе жедел лейкозбен (n=15) 18 жасқа дейінгі 26 бала дозасының жоғарылауымен І фазаны зерттеуге енгізілді. Бұл алдын-ала қарқынды ем алған пациенттер тобы болды, өйткені пациенттердің 46% - ы сүйек кемігін трансплантациялау (СКТ) және пациенттердің 73% - ы көп компонентті химиотерапия алды. Пациенттер иматинибті тәулігіне 260 мг/м2 (n=5), тәулігіне 340 мг/м2 (n=9), тәулігіне 440 мг/м2 (n=7) және тәулігіне 570 мг/м2 дозаларда алды. (n=5). СМЛ созылмалы фазасы бар және цитогенетикалық деректері бар 9 пациенттің 4 (44%) және 3 (33%) пациенттері тиісінше MCyR жиілігі 77% болған кезде толық және ішінара цитогенетикалық жауапқа қол жеткізді. СМЛ созылмалы фазада алғаш рет диагностикаланған және емделмеген СМЛ бар жалпы 51 педиатриялық пациент II фазаның ашық көп орталықты салыстырмалы емес зерттеуіне енгізілді. Пациенттер дозаны шектейтін уыттылық болмаған кезде тәулігіне 340 мг/м2 дозада үзіліссіз иматиниб алды. Иматинибпен емдеу алғаш рет СМЛ диагностикаланған балаларда тез жауап береді, 8 аптадан кейін емнен кейін толық гематологиялық жауабы бар пациенттердің 78% - ы. Толық гематологиялық жауаптың жоғары жиілігі толық цитогенетикалық жауаптың (CCyR) 65% дамуымен қатар жүреді, бұл ересектерде байқалған нәтижелермен салыстырылады. Сонымен қатар, ішінара цитогенетикалық жауап (PCyR) пациенттердің 16% - ында, пациенттердің 81% - ында MCyR байқалды. Cyr жеткен пациенттердің көпшілігі Cyr 3 айдан 10 айға дейін жетті, ал Каплан-Мейердің бағалауына негізделген жауаптың орташа уақыты 5,6 айды құрады. Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Ph (транслокация bcr-abl) - оң созылмалы миелоидты лейкозы бар балалар популяциясының барлық қосалқы топтарында иматинибті қолдану арқылы зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2-бөлімді қараңыз). Ph+ ЖЛЛ кезіндегі клиникалық зерттеулер Жаңадан диагностикаланған Ph+ ЖЛЛl Иматинибтің бақыланатын зерттеуінде (ADE10) 55 және одан жоғары жастағы алғашқы диагностикаланған 55 пациенттегі индукциялық химиотерапиямен салыстырғанда иматиниб монотерапиясы химиотерапияға қарағанда толық гематологиялық жауаптың даму жиілігін едәуір арттырды (50% қарсы 96,3%, р=0.0001). Химиотерапияға жауап бермеген немесе нашар жауап берген пациенттерде иматиниб қолданған кезде мынадай нәтижелер алынды: 11-ден 9 пациент (81,8%) толық гематологиялық жауапқа қол жеткізді. Бұл клиникалық әсер 2 апталық терапиядан кейін химиотерапия тобына қарағанда иматиниб қабылдаған пациенттерде bcr-abl транскрипттерінің жоғары төмендеуімен байланысты болды (р=0.02). Индукциядан кейін барлық пациенттер иматиниб және консолидациялайтын химиотерапия алды (4-кестені қараңыз), ал bcr-abl транскрипт деңгейлері 8 аптадан кейін екі топта бірдей болды. Күтілгендей, зерттеу дизайнына сүйене отырып, ремиссия ұзақтығында, аурудың өршуінсіз өміршеңдікте немесе жалпы өміршеңдікте ешқандай айырмашылық болған жоқ, дегенмен толық молекулалық реакциясы бар және минималды қалдық ауруы сақталған пациенттер ремиссия ұзақтығы (p=0.01) және қайталанбайтын өміршеңдік (p=0.02) тұрғысынан жақсы нәтижеге қол жеткізді. Төрт бақыланбайтын клиникалық зерттеулерде (AAU02, ADE04, AJP01 және AUS01) Рһ+ ЖЛЛ бірінші рет диагностикаланған 211 пациенттің популяциясында байқалатын нәтижелер жоғарыда сипатталған нәтижелерге сәйкес келеді. Иматиниб индукциялық химиотерапиямен үйлесімде (4-кестені қараңыз) 93% жағдайда толық гематологиялық жауапқа (бағаланатын 158 пациенттің 147-І) және 90% жағдайда (бағаланатын 21 пациенттің 19-ы) Елеулі цитогенетикалық жауапқа әкелді. Молекулярлық жауап жиілігі пациенттердің 48% - ын құрады (бағаланатын 102 пациенттің 49-ы). Қайталанбайтын өміршеңдік (DFS) және жалпы өміршеңдік (OS) үнемі 1 жылдан асып, тарихи бақылаудан асып түсті (DFSp<0,001; OSp<0,0001) екі зерттеуде (AJP01 және AUS01). 4-кесте. Иматинибпен бірге химиотерапия режимі ADE10 зерттеуі Профаза — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; CP 200 мг/м2 в/і, 3, 4, 5 күндері; MTX 12 интратекальді, 1 күні Ремиссия индукциясы — DEX 10 мг/м2 пероральді, 6-7, 13-16 күндері; VCR 1 мг в/і, 7, 14 күндері; IDA 8 мг/м2 в/і (0.5 с), 7, 8, 14, 15 күндері; CP 500 мг/м2 в/і (1 с), 1 күні; Ara-C 60 мг/м2 в/і, 22-25, 29-32 күндері I, III, V консолидациялық ем — MTX 500 мг/м2 в/і (24 ч), 1, 15 күндері; 6-MP 25 мг/м2 пероральді, 1-20 күндері II, IV консолидациялық ем — Ara-C 75 мг/м2 в/і (1 с), 1-5 күндері; VM26 60 мг/м2 в/і (1 с), 1-5 күндері AAU02 зерттеуі Индукциялық ем (алғаш анықталған Ph+ ЖЛЛ) — Даунорубицин: 30 мг/м2 в/і, 1-3, 15-16 күндері; VCR 2 мг жалпы доза в/і, 1, 8, 15, 22 күндері; CP 750 мг/м2 в/і, 1, 8 күндері; Преднизон 60 мг/м2 oral, 1-7, 15-21 күндері; IDA 9 мг/м2 пероральді, 1-28 күндері; MTX 15 мг интратекальді, 1, 8, 15, 22 күндері; Ara-C 40 мг интратекальді, 1, 8, 15, 22 күндері; Метилпреднизолон: 40 мг интратекальді, 1, 8, 15, 22 күндері Консолидациялық ем (алғаш анықталған Ph+ ЖЛЛ) — Ara-C 1,000 мг/м2/12 с в/і (3 с), 1-4 күндері; Mитоксантрон: 10 мг/м2 в/і, 3-5 күндері; MTX 15 мг интратекальді, 1 күні; Метилпреднизолон: 40 мг интратекальді, 1 күні ADE04 зерттеуі Профаза — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; CP 200 мг/м2 в/і, 3-5 күндері; MTX 15 мг интратекальді, 1 күні I индукциялық ем — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; VCR 2 мг в/і, 6, 13, 20 күндері; Даунорубицин: 45 мг/м2 в/і, 6-7, 13-14 күндері II индукциялық ем — CP 1 г/м2 в/і (1 с), 26, 46 күндері; Ara-C 75 мг/м2 в/і (1 с), 28-31, 35-38, 42-45 күндері; 6-MP 60 мг/м2 пероральді, 26-46 күндері Консолидациялық ем — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; Виндезин: 3 мг/м2 в/і, 1 күні; MTX г/м2 в/і (24 ч), 1 күні; Этопозид: 250 мг/м2 в/і (1 с), 4–5 күндері; Ara-C 2 x 2 г/м2 в/і (3 с, әрбір 12 с), 5 күні AJP01 зерттеуі Индукциялық ем — CP 1.2 г/м2 в/і (3 с), 1 күні; Даунорубицин: 60 мг/м2 в/і (1 с), 1–3 күндері; Винкристин 1.3 мг/м2 в/і, 1, 8, 15, 21 күндері; Преднизолон: тәулігіне 60 мг/м2 пероральді Консолидациялық ем — Баламалы химиотерапиялық курс: химиотерапияның жоғары дозасы MTX 1 г/м2 в/і (24 с), 1 күні және Ara-C 2 г/м2 в/і (әрбір 12 с), 2–3 күндері, 4 цикл үшін Демеуші ем — VCR 1.3 г/м2 в/і, 1 күні; Преднизолон: 60 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері AUS01 сатысы Индукциялық-консолидациялық ем — Гипер-CVAD режим: CP 300 мг/м2 в/і (3 с, әрбір 12 с), 1-3 күндері; Винкристин 2 мг в/і, 4, 11 күндері; Доксорубицин: 50 мг/м2 в/і (24 с), 4 күні; DEX тәулігіне 40 мг 1-4 және 11-14 күндері, MTX алмастыру 1 г/м2 в/і (24 с), 1 күні, Ara-C 1 г/м2 в/і (2 с, әрбір 12 с), 2-3 күндері (барлығы 8 курс) Демеуші ем — VCR 2 мг в/і ай сайына 13 ай бойы; Преднизолон: 200 мг пероральді, 13 ай бойы айына 5 күн Емдеудің барлық сызбаларына ОЖЖ алдын-алу үшін стероидтерді енгізу кіреді. Ara-C: цитозин арабинозиды; CP: циклофосфамид; DEX: дексаметазон; MTX: метотрексат; 6-MP: 6-меркаптопурин; VM26: тенипозид; VCR: винкристин; IDA: идарубицин; в/і: вена ішіне Балалар III фазаның ашық, көп орталықты, рандомизацияланған емес зерттеуіне (I2301) жалпы алғанда Ph+ ЖЛЛ бар балалар, жасөспірімдер және жастар (1-ден 22 жасқа дейін) 93 пациенттері енгізілді және индукциялық емнен кейін қарқынды химиотерапиямен бірге тәулігіне 340 мг/м2 иматинибпен ем алды. Иматиниб ұзақтығының ұлғаюымен және иматинибті когорттан когортқа дейін ертерек қабылдаумен 1-5 когорттардағы үзілістермен қолданылды; когорта 1 иматинибтің ең аз дозасын алды, ал когорта 5 иматинибтің ең жоғары дозасын алды (химиотерапияның бірінші курсы ішінде иматинибті күнделікті үздіксіз қабылдағанда күндердегі ең көп ұзақтығы). 5-когорттағы химиотерапиямен үйлесімде иматинибті күнделікті тұрақты қабылдау-пациенттер (n = 50) стандартты иматинибсіз химиотерапия алған бақылау тобымен (n = 120) салыстырғанда 4 жылдық қайталанбайтын өміршеңдікті (EF S) жақсартты (тиісінше 31,6% қарсы 69,6%). 5 когорттағы 4 жылдық есептік көрсеткіш бақылау тобындағы 44,8% - бен салыстырғанда 83,6% құрады. Когорттағы 50 (40%) пациенттің 20-сы гемопоэтикалық дің жасушаларын трансплантациялады. 5-кесте. I 2301 зерттеуде иматинибпен біріктірілімде пайдаланылатын химиотерапия режимі 1 консолидация блогы (3 апта) — VP-16 (тәулігіне 100 мг/м2, в/і): 1-5 күндері Ифосфамид (тәулігіне 1.8 г/м2, в/і): 1-5 күндері MЕСНA (360 мг/м2/доза әрбір 3 с, x тәулігіне 8 доза, в/і): 1–5 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 6–15 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін Метотрексат ИТ (жастық дозада): тек 1 күні Үштік ИТ ем (жастық дозада): 8, 15 күндері 2 консолидация блогы (3 апта) — Метотрексат (тәулігіне 5 г/м2, в/і): 1 күні Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2 және 3 күндері Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 күні ARA-C (3 г/м2/доза әрбір 12 с x 4, в/і): 2 және 3 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 4–13 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін 1 реиндукциялық блок (3 апта) — VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 8, және 15 күндері DAUN (тәулігіне 45 мг/м2 в/і болюсті): 1 және 2 күндері CPM (250 мг/м2/доза әрбір 12 с x 4 доза, в/і): 3 және 4 күндері PEG-ASP (2500 ХБ/м2, б/і): 4 күні Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 5–14 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 15 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1-7 және 15-21 күндері 1 интенсификация блогы (9 апта) — Метотрексат (5 г/м2 әрбір 24 с, в/і): 1 және 15 күндері Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2, 3, 16, және 17 күндері Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 22 күндері VP-16 (тәулігіне 100 мг/м2, в/і): 22-26 күндері CPM (тәулігіне 300 мг/м2, в/і): 22-26 күндері MЕСНA (тәулігіне 150 мг/м2, в/і): 22–26 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 27–36 күндері немесе НАС > 1500 көтергенге дейін ARA-C (3 г/м2, әрбір 12 с, в/і): 43, 44 күндері L-ASP (6000 МЕ/м2, б/і): 44 күн 2 реиндукциялық блок (3 апта) — VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 8 және 15 күндері DAUN (тәулігіне 45 мг/м2 в/і болюсті): 1 және 2 күндері CPM (250 мг/м2/доза әрбір 12 с x 4 доза, в/і): 3 және 4 күндері PEG-ASP (2500 ХБ/м2, б/і): 4 күні Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 5–14 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 15 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1–7 және 15-21 күндері 2 интенсификация блогы (9 апта) — Метотрексат (5 г/м2 әрбір 24 с, в/і): 1 және 15 күндері Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2, 3, 16, және 17 күндері Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 22 күндері VP-16 (тәулігіне 100 мг/м2, в/і): 22–26 күндері CPM (тәулігіне 300 мг/м2, в/і): 22–26 күндері MЕСНA (тәулігіне 150 мг/м2, в/і): 22–26 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): дни 27–36 или до поднятия AКН >1500 ARA-C (3 г/м2, әрбір 12 с, в/і): 43, 44 күндері L-ASP (6000 ХБ/м2, б/і): 44 күні Демеуші ем (8-апталық цикл) 1–4 циклдер — МТХ (5 г/м2 әрбір 24 с, в/і): 1 күні Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2 және 3 күндері Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): 1, 29 күндері VCR (1.5 мг/м2, в/і): 1, 29 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2 п/о): 1-5; 29-33 күндері 6-MP (тәулігіне 75 мг/м2, п/о): 8-28 күндері Метотрексат (20 мг/м2/апта, п/о): 8, 15, 22 күндері VP-16 (100 мг/м2, в/і): 29-33 күндері CPM (300 мг/м2, в/і): 29-33 күндері MЕСНA в/і 29–33 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 34-43 күндері Демеуші ем (8-апталық цикл) 5 цикл — Миды сәулелендіру (тек 5 цикл) ОЖЖ1 және ОЖЖ2 диагнозы бар барлық пациенттер үшін 8 фракцияда 12 Гр ОЖЖ диагнозы бар барлық пациенттер үшін 10 фракцияда 18 Гр 3 VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 29 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1-5; 29-33 күндері 6-MP (тәулігіне 75 мг/м2, п/о): 11-56 күндері (5-ші циклдің 1-ші күнінен бастап бас сүйегінің сәулеленуін 6-10 күн ішінде 6-MP тоқтата тұрыңыз. Бас сүйегін сәулелендіру аяқталғаннан кейін 1-ші күні 6-МП қайта бастау). Метотрексат (20 мг/м2/апта, п/о): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 күндері Демеуші ем (8-апталық цикл) 6 - 12 цикл — VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 29 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1-5; 29-33 күндері 6-MP (тәулігіне 75 мг/м2, п/о): 1-56 күндері Метотрексат (20 мг/м2/апта, п/о): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 күндері Г-КСФ = гранулоцитарлық колониестимуляциялайтын фактор, VP-16 = этопозид, MTX = метотрексат, в/і = вена ішіне, т/а = тері астына, ИТ = интратекальді, п/о = пероральді, б/і = бұлшықет ішіне, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспарагиназа, PEG-ASP = ПЕГ аспарагиназа, MЕСНA = 2-меркаптоэтан сульфонат натрийі, iii = немесе MTX <0,1 мкМ дейгейіне дейін, Гр = Грей, НАС = нейтрофилердің абсолютті саны AIT07 зерттеуі химиотерапиямен біріктіріп иматиниб қабылдаған 128 пациентті (1-ден <18 жасқа дейін) қамтитын II/III фазаның көп орталықты ашық рандомизацияланған зерттеуі болды. Бұл зерттеудің қауіпсіздігі туралы мәліметтер Ph+ЖЛЛ пациенттеріндегі иматинибтің қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Қайталанатын/рефрактерлік Ph+ЖЛЛ 411 пациенттің 53-інде қайталанатын/рефрактерлі Рһ+ ЖЛЛ бар пациенттерде иматинибпен монотерапия кезінде гематологиялық жауаптың жиілігі 30% (9% толық), ал үлкен цитогенетикалық жауаптың жиілігі 23% - ды құрады (411 пациенттің 353-І жауаптар туралы бастапқы деректерді жинамай, кеңейтілген қол жеткізу бағдарламасы бойынша емделгенін атап өткен жөн). Қайталанатын/рефрактерлі Ph+ ЖЛЛ бар 411 пациенттің жалпы популяциясындағы үдеуге дейінгі уақыт медианасы 2,6-дан 3,1 айға дейін, ал бағаланатын 401 пациенттің жалпы өміршеңдік медианасы 4,9-дан 9 айға дейін болды. Қайта талдау кезінде деректер ұқсас болды және тек 55 жастан асқан пациенттерді қамтыды. MДС/MПА кезіндегі клиникалық зерттеулер Иматинибті осы көрсетілімдер бойынша қолдану тәжірибесі өте шектеулі және гематологиялық және цитогенетикалық жауап көрсеткіштеріне негізделген. Клиникалық пайдасын немесе өміршеңдік деңгейінің жоғарылауын көрсететін бақыланатын зерттеулер жоқ. Бір ашық көп орталықты II клиникалық зерттеуде (В2225 зерттеуі) Abl, Kit немесе PDGFRA тирозинкиназ ақуыздарымен байланысты өмірге қауіпті аурулармен ауыратын пациенттердің әртүрлі топтары арасында иматиниб тестілеуі жүргізілді. Бұл зерттеуге тәулігіне 400 мг-ден иматиниб алған МДС/МПА бар 7 пациент енгізілді. Үш пациентте толық гематологиялық жауап (CHR), ал бір пациентте ішінара гематологиялық жауап (PHR) болды. Алғашқы талдау кезінде PDGFR генінің қайта құрылуы анықталған төрт пациенттің үшеуінде гематологиялық жауап пайда болды (2 CHR және 1 PHR). Бұл пациенттердің жасы 20-дан 72 жасқа дейін болды. PDGFR-β қайта құруымен миелопролиферативті ісіктерден зардап шегетін пациенттерде иматинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы ұзақ мерзімді деректерді жинау үшін обсервациялық зерттеу (l2401 зерттеуі) жүргізілді. Осы зерттеуде тіркелген жиырма үш пациент орташа ұзақтығы 7,2 жыл (0,1-ден 12,7 жасқа дейінгі диапазонда) 264 мг орташа тәуліктік дозада (100-ден 400 мг дейінгі ауқымда) иматиниб алды. Осы зерттеудің бақылау сипатына байланысты гематологиялық, цитогенетикалық және молекулалық жауаптар сәйкесінше 23 пациенттің 22, 9 және 17-іне қол жетімді болды. Деректері жоқ пациенттер жауап бермеді деген консервативті болжамда CHR 23 (87%) пациенттің 20-ында, CCyR 23 (39,1%) пациенттің 9-ында және MR 23 (47,8%) пациенттің 11-інде байқалды. Жауап жиілігі кем дегенде бір сенімді бағалауы бар пациенттер үшін есептелген кезде, CHR, CCyR және MR үшін жауап жиілігі сәйкесінше 22-ден 20-ға (90,9%), 9-дан 9-ға (100%) және 17-ден 11-ге (64,7%) жетті. Бұдан басқа, 13 жарияланымда МДС/МПА бар тағы 24 пациент туралы хабарланды, оның ішінде 21 пациент тәулігіне 400 мг-ден иматиниб қабылдады, ал қалған 3 пациент төмен дозалар алды. Он бір пациентте PDGFRA генінің қайта құрылуы анықталды, олардың 9-ында CHR және 1 PHR-ге жетті. Бұл пациенттердің жасы 2-ден 79 жасқа дейін болды. Жақында жаңартылған жарияланымда осы 11 пациенттің 6-ында цитогенетикалық ремиссия сақталды (32-38 айлық диапазон). Осы жарияланымда PDGFR генін қайта құрумен МДС/МПА бар 12 пациентте ұзақ мерзімді бақылау деректері туралы хабарланды (B2225 зерттеуінен 5 пациент). Бұл пациенттер иматинибті орта есеппен 47 ай бойы (24 күннен 60 айға дейін) алды. Осы пациенттердің 6-ында қазіргі уақытта бақылау мерзімі 4 жылдан асады. Он бір пациент тез CHR-ге жетті, он адам цитогенетикалық патологиялардың толық шешілуіне және RT-PCR мәліметтері бойынша біріктірілген транскрипттердің азаюына немесе жойылуына ие болды. Гематологиялық және цитогенетикалық жауаптар орта есеппен 49 ай (ауқымы 19-60) және 47 ай (ауқымы 16-59) сақталды. Диагноз қойылған сәттен бастап жалпы өміршеңдік деңгейі 65 айды құрайды (ауқымы 25-234). Генетикалық транслокациясыз пациенттерге иматиниб қолдану әдетте жақсаруға әкелмеді. МДС/МПА бар балалар жасындағы пациенттерде бақыланатын клиникалық зерттеулер жоқ. 4 басылымда PDGFR генін қайта құрумен байланысты МДС/МПА бар бес (5) пациент туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы иматиниб тәулігіне 50 мг дозада немесе тәулігіне 92,5-тен 340 мг/м2 дейінгі дозаларда тағайындалған 3 айдан 4 жасқа дейін болды. Барлық пациенттерге толық гематологиялық жауап, цитогенетикалық жауап және/немесе клиникалық жауап берілді. ГЭС/ХЕЛ клиникалық зерттеулер II фазаның бір ашық көп орталықты клиникалық зерттеуінде (b2225 зерттеуі) Abl, Kit немесе PDGFR тирозинкиназ ақуыздарымен байланысты өмірге қауіпті аурулардан зардап шегетін пациенттердің әртүрлі топтарында иматиниб тестілеуі жүргізілді. Бұл зерттеуде ГЭС/ХЭЛ ауыратын 14 пациент күніне 100-ден 1000 мг дозада иматиниб алды. ГЭС/ХЭЛ бар тағы 162 пациент, олар туралы 35 жарияланған жағдайлар мен бірқатар жағдайлар туралы есептерде хабарланды, иматинибті тәулігіне 75 мг-ден 800 мг-ге дейін дозада алды. Цитогенетикалық бұзылулар 176 пациенттің 117-де бағаланды. Осы 117 пациенттің 61-інде FIP1L1-PDGFRα киназалардың синтезі анықталды. Жарияланған басқа 3 есепте ГЭС ауыратын тағы төрт пациенттің FIP1L1-PDGFRα-да оң сынақтан өткендігі анықталды. FIP1L1-PDGFRα оң киназасы бар барлық 65 пациент бірнеше ай бойы сақталатын CHR жетті (есепті жасау кезінде тексерілген 1+ - тен 44+ айға дейінгі ауқым). Соңғы жарияланымда хабарланғандай, осы 65 пациенттің 21-і де толық молекулалық ремиссияға жетті, орташа бақылау мерзімі 28 ай (13-67 ай). Бұл пациенттердің жасы 25-тен 72 жасқа дейін болды. Сонымен қатар, зерттеушілер симптомдардың жақсаруы және басқа да ағзалар функциясының бұзылуы туралы хабарлады. Жүрек, жүйке жүйесі, тері/тері асты шелі, тыныс алу жолдары/кеуде қуысы/ортостения, тірек-қимыл аппараты/дәнекер тін/қан тамырлары мен асқазан-ішек жолы мүшелері тарапынан жағдайдың жақсарғаны туралы хабарланды. ГЭС/СЭЛ бар балалар жасындағы пациенттерде бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. 3 басылымда PDGFRA генінің қайта құрылуымен байланысты үш (3) ГЭС және СЭЛ пациенттері туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы 2-ден 16 жасқа дейін өзгерді, иматиниб күніне 300 мг/м2 дозада немесе күніне 200-ден 400 мг дозада тағайындалды. Барлық пациенттерге толық гематологиялық жауап, толық цитогенетикалық жауап және/немесе толық молекулалық жауап берілді. Операция жасалмайтын және/немесе метастаздық ГИСІ кезіндегі клиникалық зерттеулер Асқазан-ішек жолының жұмыс істемейтін немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері (ГИСІ) бар пациенттерде II фазаның бір ашық рандомизацияланған, бақыланатын көп орталықты зерттеуі жүргізілді. Бұл зерттеуге рандомизацияланған және 36 ай ішінде күніне бір рет 400 мг немесе 600 мг пероральді қабылдаған 147 пациент кірді. Қатерлі операция жасалмайтын және/немесе метастаздық Kit-оң ГИСІ бар 18 жастан 83 жасқа дейінгі пациенттер. Иммуногистохимия әдетте антигенді шығарғаннан кейін авидин-биотин-пероксидаза кешені әдісімен талдауға сәйкес антиденелер жиынтығын (A4502, қоян поликлональді антисарысу, 1:100; DAKO Corporation, Карпинтерия, Калифорния) қолдану арқылы жүргізілді. Тиімділіктің алғашқы дәлелі объективті жауап көрсеткіштеріне негізделген. Ісіктерді аурудың кем дегенде бір ошағында өлшеу керек еді, ал жауаптың сипаттамасы Оңтүстік-Батыс онкологиялық тобының (SWOG) өлшемдеріне негізделді. Нәтижелер 6-кестеде келтірілген. 6-кесте. STIB2222 зерттеуіндегі ісіктің ең жақсы жауабы (ГИСІ) Ең жақсы жауап — All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) Толық жауап Ішінара жауап Ауруды тұрақтандыру Аурудың өршуі Бағалау мүмкін емес Белгісіз — 1(0.7) 98 (66.7) 23 (15.6) 18 (12.2) 5 (3.4) 2 (1.4) Екі доза тобы арасында жауап беру жиілігінде ешқандай айырмашылық болған жоқ. Аралық талдау кезінде ауру тұрақты болған пациенттердің едәуір саны ұзақ емдеу кезінде ішінара жауап алды (бақылау медианасы 31 ай). Жауаптың орташа уақыты 13 апта болды (95% C. I. 12-23). Респонденттердің емделуден бас тартудың орташа уақыты 122 аптаны құрады (95% C. I 106-147), ал зерттеудің жалпы популяциясында ол 84 аптаны құрады (95% C. I 71-109). Жалпы өміршеңдіктің медианасына қол жеткізілген жоқ. 36 айлық бақылаудан кейін Каплан-Мейердің өміршеңдік деңгейі 68% құрайды. Екі клиникалық зерттеулерде (В2222 зерттеу және S0033 топаралық зерттеу) иматинибтің тәуліктік дозасы 400 мг немесе 600 мг неғұрлым төмен тәуліктік дозаларда үдеуі байқалған пациенттерде 800 мг-ге дейін ұлғайтылды, тәуліктік доза жалпы алғанда 103 пациентте 800 мг-ге дейін ұлғайтылды; 6 пациентте ішінара жауап берілді, ал 21-де-дозаны арттырғаннан кейін аурудың тұрақтануы, бұл жалпы клиникалық әсерді 26% берді. Қауіпсіздік туралы қолда бар деректерге сүйенсек, тәулігіне 400 мг немесе 600 мг төмен дозаларда үдемелі пациенттерде дозаның күніне 800 мг-ге дейін артуы иматинибтің қауіпсіздік бейініне әсер етпейтін сияқты. Адъювантты ГИСІ клиникалық зерттеулері Адъювантты емдеу ретінде иматиниб 773 пациенттің қатысуымен III фазаның көп орталықты қосарлы жасырын ұзақ мерзімді плацебо-бақыланатын зерттеуінде (Z9001) зерттелді. Бұл науқастардың жасы 18-ден 91 жасқа дейін ауытқыды. Зерттеуге Kit рецепторын білдіретін бастапқы ГИСІ гистологиялық диагнозы бар пациенттер иммунохимия көмегімен және ісік мөлшері ≥ 3 см максималды мөлшерде, бастапқы ГИСІ толық макрорезекциясы тіркелгенге дейін 14-70 күн ішінде енгізілді. Бастапқы ГИСІ резекциясынан кейін пациенттер екі топтың біріне рандомизацияланды: бір жыл ішінде плацебомен салыстырғанда тәулігіне 400 мг дозада иматиниб. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі рандомизация күнінен бастап қайталану күніне немесе кез-келген себеппен қайтыс болғанға дейінгі уақыт ретінде анықталған қайталанбайтын өміршеңдік (RFS) болды. Иматиниб RFS едәуір арттырды: бұл ретте пациенттердің 75% - ында плацебо тобындағы 20 аймен салыстырғанда иматиниб тобында 38 айдан кейін қайталану болған жоқ (95% СА, [30 - бағалауға келмейді]; [14 - беруге болады], тиісінше); (қауіптер қатынасы = 0,398 [0,259-0,610], р<0,0001). Бір жылдан кейін жалпы RFS иматиниб тобында (97,7%) плацебоға (82,3%) (p<0,0001) қарағанда едәуір жақсы болды. Осылайша, қайталану қаупі плацебоға қарағанда шамамен 89%-ға төмендеді (қауіптер қатынасы = 0,113 [0,049-0,264]). Алғашқы ГИСІ байланысты операциядан кейін пациенттерде қайталану қаупі келесі болжамды факторлар негізінде ретроспективті түрде бағаланды: ісік мөлшері, митоздық индекс, ісіктің орналасуы. Митоздық индекс деректері емдеуді бастаған 713 пациенттің 556-сы үшін қол жетімді болды (ITT). АҚШ ұлттық денсаулық сақтау институты (NIH) және Қарулы Күштердің патологиясы институты (AFIP) қауіптердің жіктелуіне сәйкес кіші топтарды талдау нәтижелері 7-кестеде көрсетілген. Төмен және өте төмен қауіпті топтарда ешқандай артықшылық болған жоқ. Өміршеңдіктің жалпы жақсаруы байқалмады. 7-кесте. NIH және AFIP қауіптерді жіктеу бойынша Z9001 зерттеулерінің RFS талдаулар жинағы Қауіптер критерийлері — Қауіп деңгейі — Пациенттер % — Оқиғалар саны / пациенттер саны — Жалпы қауіптілік коэффициенті (95% СА)* — БСВ (%) Иматиниб плацебоға қарсы — 12 ай — 24 ай Иматиниб плацебоға қарсы — Иматиниб плацебоға қарсы NIH — Төмен Орташа Жоғары — 29.5 25.7 44.8 — 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127 — N.E. 0.59 (0.17; 2.10) 0.29 (0.18; 0.49) — 100 vs. 98.7 100 vs. 94.8 94.8 vs. 64.0 — 100 vs. 95.5 97.8 vs. 89.5 80.7 vs. 46.6 AFIP — Өте төмен Төмен Орташа Жоғары — 20.7 25.0 24.6 29.7 — 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 — N.E. N.E. 0.16 (0.03; 0.70) 0.27 (0.15; 0.48) — 100 vs. 98.1 100 vs. 100 97.9 vs. 90.8 98.7 vs. 56.1 — 100 vs. 93.0 97.8 vs. 100 97.9 vs. 73.3 79.9 vs. 41.5 * Толық бақылау кезеңі; NE - бағаланбайды III фазаның екінші көп орталықты ашық зерттеуі (SSG XVIII/AIO) иматинибпен 12 ай бойы тәулігіне 400 мг дозада емдеуді ГИСІ хирургиялық резекциясынан кейін пациенттерде 36 ай бойы емдеумен және мынадай параметрлердің бірімен салыстырды: ісік диаметрі >5 см және митоздық индексі >5/50 жоғары қуатты өріс (ФВЧ); ісік диаметрі >10 см және митоздардың кез-келген саны немесе митоздық индексі >10/50 HPF бар кез-келген мөлшердегі ісік немесе іш қуысына енетін ісіктер. Зерттеуге қатысу үшін барлығы 397 пациент келісіп, рандомизацияланды (12 айлық топтағы 199 пациент және 36 айлық топтағы 198 пациент), орташа жасы 61 жасты құрады (22 жастан 84 жасқа дейін). Бақылаудың орташа уақыты 54 айды (рандомизация күнінен бастап деректерді жинаудың аяқталу күніне дейін), бірінші рандомизацияланған пациент пен зерттеудің аяқталу күні арасындағы бар-жоғы 83 айды құрады. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі рандомизация күнінен бастап рецидив күніне немесе кез-келген себеппен өлімге дейінгі уақыт ретінде анықталған қайталанатын өміршеңдік (RFS) болды. Иматинибпен емдеудің отыз алты (36) айы иматинибпен емдеудің 12 айымен салыстырғанда RFS едәуір ұзартты (қауіптердің жалпы қатынасымен (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (8-кесте, 1-сурет). Сонымен қатар, иматинибпен отыз алты (36) ай емделген 12 аймен салыстырғанда (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) жалпы өміршеңдік деңгейін едәуір арттырды (8-кесте, 2-сурет). Емдеудің ұзағырақ ұзақтығы (>36 ай) одан әрі қайталанулардың пайда болуын кешіктіруі мүмкін; алайда бұл тұжырымның жалпы өміршеңдікке әсері белгісіз болып қалады. Жалпы өлім саны 12 айлық емдеу тобында 25 және 36 айлық емдеу тобында 12 болды. Иматинибпен 36 ай бойы емдеу ITT талдауында 12 ай бойы емдеуден асып түсті, яғни барлық зерттелетін популяцияны қоса алғанда. RFS үшін мутация түрі бойынша қосалқы топтардың жоспарланған талдауында экзон 11 мутациясы бар пациенттерді емдеудің 36 айында 0,35 құрады [95% СА: 0,22, 0,56]. Байқалған оқиғалардың аздығына байланысты басқа аз таралған мутация топтары үшін ешқандай қорытынды жасауға болмайды. 8-кесте. Иматинибпен 12 және 36 ай бойы емдеу (SSGXVIII/AIO зерттеуі) RFS 12 ай 24 ай 36 ай 48 ай 60 ай Өміршеңдік 36 ай 48 ай 60 ай — 12-айлық емдеу курсы%(CI) 93.7 (89.2-96.4) 75.4 (68.6-81.0) 60.1 (52.5-66.9) 52.3 (44.0-59.8) 47.9 (39.0-56.3) 94.0 (89.5-96.7) 87.9 (81.1-92.3) 81.7 (73.0-87.8) — 36- айлық емдеу курсы %(CI) 95.9 (91.9-97.9) 90.7 (85.6-94.0) 86.6 (80.8-90.8) 78.3 (70.8-84.1) 65.6 (56.1-73.4) 96.3 (92.4-98.2) 95.6 (91.2-97.8) 92.0 (85.3-95.7) 1-диаграмма Каплан-Мейердің қайталанбайтын өміршеңдіктің бастапқы соңғы нүктесіне арналған бағалауы (ITT популяциясы) 2-диаграмма Жалпы өміршеңдік үшін Каплан-Мейерді бағалау (ITT популяциясы) Қауіп топтары: Оқиғалар (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 Kit-оң ГИСІ бар балалар жасындағы пациенттерде бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. 7 басылымда ГИСІ (Kit және PDGFR мутацияларымен немесе онсыз) он жеті (17) пациент туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы 8-ден 18 жасқа дейін өзгерді, иматиниб адъювантты және метастаздық терапияда күніне 300-ден 800 мг дозада тағайындалды. ГИСІ бойынша ем қабылдаған педиатриялық пациенттердің көпшілігінде c-kit немесе PDGFR мутацияларын растайтын деректер болған жоқ, бұл бір мәнді емес клиникалық нәтижелерге әкелуі мүмкін. ДДФС кезіндегі клиникалық зерттеулер Тәулігіне 800 мг дозада иматиниб қабылдаған ДДФС бар 12 пациентті қамтитын II фазаның бір ашық көп орталықты клиникалық зерттеуі (В2225 зерттеуі) жүргізілді. Пациенттердің жасы 23-тен 75 жасқа дейін өзгерді. ДДФС бастапқы резекциядан кейін метастаздық, жергілікті қайталанатын және зерттеуге енгізілген кезде одан әрі резекциялық операцияға жатпайды деп саналды. Емдеу тиімділігінің негізгі критерийлері жауаптың объективті көрсеткіштеріне негізделген. Зерттеуге енгізілген 12 пациенттің 9-ы иматинибпен емдеуге жауап берді, 1 пациент толығымен және 8 пациент ішінара. Ішінара жауап бергендердің үшеуі хирургиялық жолмен аурудан құтылды. B2225 зерттеуінде емдеудің орташа ұзақтығы 6,2 айды, ең ұзақ ұзақтығы 24,3 ай құрады. Иматиниб алған ДДФС бар тағы 6 пациент ауру жағдайлары туралы жарияланған 5 есепте хабарланды, олардың жасы 18 айдан 49 жасқа дейін өзгерді. Жарияланған әдебиеттерде хабарланған ересек пациенттер күн сайын күніне 400 мг (4 жағдай) немесе 800 мг (1 жағдай) иматиниб алды. 5 пациент иматинибпен емдеуге жауап берді, оның ішінде 3 пациент толық және 2 ішінара. Жарияланған әдебиеттердегі емдеудің орташа ұзақтығы 4 аптадан 20 айға дейін болды. T транслокациясы (17:22) [(q22: q13)] немесе оның гендік өнімі иматиниб қабылдаған барлық респонденттерде болды. ДДФС бар педиатриялық пациенттер арасында бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. 3 басылымда DFSP және PDGFR гендік қайта құрылымы бар бес (5) пациент туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы жаңа туған нәрестелік кезеңнен 14 жасқа дейін өзгерді, Иматиниб күніне 50 мг дозада немесе тәулігіне 400 мг-ден 520 мг/м2 дейінгі дозаларда тағайындалды. Барлық пациенттер ішінара және/немесе толық жауап алды.

Дозалау режимі Емді жағдайға байланысты гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдер және қатерлі саркомалары бар пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. 400 мг және 800 мг-ден басқа дозалар үшін (төменде дозалау жөніндегі ұсыныстарды қараңыз) 100 мг бөлінетін таблетка қол жетімді. 400 мг және одан жоғары дозалар үшін (төменде дозалау жөніндегі ұсыныстарды қараңыз) 400 мг (бөлінбейтін) таблетка қолжетімді. Ересек пациенттерде СМЛ кезінде дозалау режимі СМЛ созылмалы фазасындағы ересек пациенттерге ИММУТИН® ұсынылатын дозасы 400 мг/тәулік құрайды. СМЛ созылмалы фазасы келесі критерийлерге сәйкестікпен айқындалады: қандағы және сүйек кемігіндегі <15% бласттар, шеткері қандағы <20% базофилдер, >100х109/л тромбоциттер. Акселерация фазасындағы ересек пациенттерге ұсынылатын ИММУТИН® дозасы 600 мг/тәулік құрайды. Акселерация фазасы келесі критерийлердің кез келгенінің болуымен айқындалады: қандағы және/немесе сүйек кемігіндегі ˃15%, бірақ <30% бласттар, қандағы және сүйек кемігіндегі бласттар мен промиелоциттер қосындысы ≥30% (осы орайда, бласттар <30%), шеткері қан базофилдері ˃20%, еммен байланыссыз тромбоцитопения <100 х 109/л. Бластты криз бар ересек пациенттерге ұсынылатын ИММУТИН® дозасы 600 мг/тәулік құрайды. Бластты криз фазасы келесі критерийлердің кез келгенінің болуымен айқындалады: шеткері қанда немесе сүйек кемігінде ≥30% бласттар болуы, гепатоспленомегалиядан бөлек бластты жасушалардың экстрамедуллярлы инфильтраттарының пайда болуы. Емдеу ұзақтығы. Клиникалық зерттеулерде иматинибпен емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты. Толық цитогенетикалық жауапқа жетуден және емдеуді тоқтатудан кейінгі әсердің сақталуы зерттелмеді. Дозаны аурудың созылмалы фазасындағы пациенттерде 400 мг-ден 600 мг немесе 800 мг (күніне екі рет 400 мг қабылданатын) дейін және акселерация фазасы мен бластты криз кезіндегі пациенттер үшін тәулігіне немесе 600 мг-ден ең жоғары 800 мг дейін (күніне екі рет 400 мг-ден тағайындай отырып) арттыру мәселесін ауыр жағымсыз әсерлер болмаған және негізгі аурумен байланыссыз нейтропения немесе тромбоцитопения болмаған жағдайда қарастыруға болады. Дозаны осылай арттыру келесі жағдайларда қажет болуы мүмкін: аурудың үдеуі (кез келген сатыда); кем дегенде, 3 ай емделуден кейін қанағаттанарлық гематологиялық жауаптың болмауы; 12 ай емделуден кейінгі жеткіліксіз цитогенетикалық жауап; бұрын қол жеткізілген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауапты жоғалту. Өте жоғары дозаларда жағымсыз реакциялар жиілігінің арту мүмкіндігін ескере отырып, дозаны арттырудан кейін пациенттер мұқият бақылауды болуы тиіс. Балаларда СМЛ кезінде дозалау режимі Балалар үшін дозалау режимін есептеу дене беткейі (мг/м2) ауданына негізделуі тиіс. СМЛ созылмалы фазасындағы және СМЛ үдемелі фазасындағы балалар үшін күнделікті тәулігіне 340 мг/м2 доза ұсынылады (жалпы тәуліктік 800 мг дозадан аспау керек). Препараттың тәуліктік дозасын бір рет қабылдауға немесе таңертең және кешке - екі тең қабылдауға бөлуге болады. Дозалау бойынша ұсыныстар қазіргі уақытта педиатриялық пациенттердің аз санына негізделген. 2 жасқа дейінгі балаларды емдеу тәжірибесі жоқ. 2 жасқа толмаған балаларды емдеу тәжірибесі жоқ. Дозаны күніне 340 мг/м2 мөлшерінен күніне 570 мг/м2 дейін арттыруды (жалпы тәуліктік 800 мг дозадан асырмау керек) ауыр жағымсыз әсерлер болмаған және негізгі аурумен байланыссыз нейтропения немесе тромбоцитопения болмаған жағдайда қарастыруға болады. Дозаны арттыруды аурудың үдеуі (кез келген сатыда); 3 ай емдеуден кейін қанағаттанарлық гематологиялық жауап болмаған; 12 ай емдеуден кейін цитогенетикалық жауап жеткіліксіз болған, бұрын қол жеткізілген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауапты жоғалту кезінде қарастыруға болады. Өте жоғары дозаларда жағымсыз реакциялар жиілігінің арту мүмкіндігін ескеріп, дозаны арттырудан кейін пациенттер мұқият бақылауды болуы тиіс. Ересектерде Ph+ЖЛЛ кезінде дозалау режимі. Ph+ЖЛЛ бар ересек пациенттерге ұсынылатын ИММУТИН® дозасы 600 мг/тәулік құрайды. Осы ауруды емдегенде гематологтар емдеудің барлық сатысында емді бақылап отыруы тиіс. Емдеу сызбасы: Қолда бар деректер негізінде иматинибті күніне 600 мг дозада индукция, консолидация және демеуші химиялық ем фазасында химиялық еммен біріктіріп енгізгенде таяуда Ph+ЖЛЛ диагностикаланған ересек пациенттер үшін тиімді әрі қауіпсіз екені дәлелденді. ИММУТИН® препаратымен ем ұзақтығы емдеу хаттамасына байланысты өзгеруі мүмкін, бірақ жалпы иматинибті ұзағырақ қабылдау өте үздік нәтижелер береді. ИММУТИН® препаратын монотерапия ретінде 600 мг/тәулік дозада қабылдау қайталамалы немесе рефрактерлі Ph+ЖЛЛ бар ересек пациенттер үшін қауіпсіз, тиімді болып табылады және аурудың үдеуіне дейін қолдануға болады. Балаларда Ph+ЖЛЛ кезінде дозалау режимі. Балалар үшін дозаны есептеу дене беткейі (мг/м2) ауданына негізделуі тиіс. Ph+ЖЛЛ бар балаларға ұсынылатын доза - күніне 340 мг/м2 (жалпы тәуліктік 600 мг дозадан асырылмайды). МДС/МПА кезінде дозалау режимі. МДС/МПА бар ересек пациенттер үшін ИММУТИН® препаратының ұсынылатын дозасы 400 мг/күн құрайды. Емдеу ұзақтығы осы уақытқа дейін жүргізілген бірден бір клиникалық зерттеуде Иматинибпен емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты. Талдау сәтінде емдеудің орташа ұзақтығы, орта есеппен, 47 айды (24 күн - 60 ай) құрады. ГЭС/СЭЛ үшін дозалау режимі ГЭС/СЭЛ бар ересек пациенттер үшін ИММУТИН® препаратының ұсынылатын дозасы күніне 100 мг құрайды. Дозаны тәулігіне 100 мг-ден 400 мг-ге дейін арттыру емге жауап жеткіліксіз болған жағдайда жағымсыз реакциялар болмаған кезде қаралуы мүмкін. ГИСІ кезінде дозалау режимі Операция жасалмайтын және/немесе метастазды ГИСІ бар ересек пациенттерге ұсынылатын ИММУТИН® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Төмен дозаларын қолдану кезінде үдеп кету болатын пациенттерде дозаны 400 мг-ден 600 мг немесе 800 мг дейін арттыру ықпалы туралы шектеулі деректер бар. Емдеу ұзақтығы: ГИСІ бар пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеулерде иматинибпен емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты. Талдау сәтінде емдеу ұзақтығы, орта есеппен, 7 айға (7 күннен 13 айға дейін) созылды. Жауапқа қол жеткізгеннен және емдеуді тоқтатқаннан кейін әсердің сақталуы зерттелмеген. АІЖ стромальді ісігін резекциялаудан кейін ересек пациенттерде адъювантты емдеуге ұсынылатын ИММУТИН® препаратының дозасы 400 мг/тәулік құрайды. Иматиниб қолданудың оңтайлы ұзақтығы жөнінде деректер алынбаған. Клиникалық зерттеулерде осы көрсетілім бойынша емдеу ұзақтығы 36 айға созылады. Дөңесті дерматофибросаркомалар (ДДФС) кезіндегі дозалау режимі ДДФС бар пациенттерге ұсынылатын ИММУТИН® препаратының ұсынылатын дозасы 800 мг/күн құрайды. Жағымсыз реакциялар кезінде дозаны түзету: Гематологиялық емес ауыр жағымсыз реакциялар Егер ИММУТИН® препаратын қолдану кезінде ауыр гематологиялық емес жағымсыз реакция дамитын болса, емдеуді құбылыс шешілгенге дейін тоқтату керек. Осыдан кейін емдеу жағымсыз реакцияның бастапқы ауырлығына байланысты қайта басталуы мүмкін. Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен (ДҚЖШ) 3 есе немесе бауыр трансаминазаларының деңгейі 5 еседен көп жоғарылағанда ИММУТИН® билирубин <1,5 х ДҚЖШ және трансаминазалардың <2,5 х ДҚЖШ мәніне дейін төмендегенше тоқтату керек. ИММУТИН® препаратымен емдеуді азайтылған тәуліктік дозаларда жалғастыруға болады. Ересектер үшін доза тәулігіне 400-ден 300 мг дейін немесе тәулігіне 600-ден 400 мг дейін немесе тәулігіне 800-ден 600 мг дейін азайтылады. Балаларда тәулігіне 340-тан 260 мг/м2 дейін. Гематологиялық жағымсыз реакциялар Нейтропенияның немесе тромбоцитопенияның даму дәрежесіне байланысты ұсынылатын дозаны азайту кестеде берілген. Нейтропения және тромбоцитопения кезінде дозаны түзету: ГЭС/СЭЛ (бастапқы доза - 100 мг) — НАС < 1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер < 50 x109/л — 1. ИММУТИН® препаратымен емдеуді НАС 1,5 x109/л және тромбоциттер 75 x109/л мәніне жеткенше тоқтата тұру. 2. ИММУТИН® препаратымен емдеуді алдыңғы дозада жаңғырту (яғни, ауыр жағымсыз реакцияның дамуына дейін қолданылған дозада). СМЛ, MДС/МПА, ГЭС/СЭЛ және ГИСІ созылмалы фазасы (бастапқы доза - 400 мг) ГЭС/СЭЛ (400 мг дозада) — НАС < 1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер < 50 х109/л — 1. ИММУТИН® препаратымен емдеуді НАС 1,5 x109/л және тромбоциттер 75 x109/л мәніне жеткенше тоқтата тұру. 2. ИММУТИН® препаратымен емдеуді алдындағы дозада жаңғырту (яғни, ауыр жағымсыз реакцияның дамуына дейін қолданылған дозада). 3. НАС < 1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер < 50 x109/л қайта төмендеген жағдайда 1 қадамды қайталау және емдеуді төмендетілген 300 мг дозада жаңғырту. Балалардағы СМЛ созылмалы фазасы (бастапқы доза - 340 мг/м2) — НАС <1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер <50 х109/л — 1. ИММУТИН® препаратымен емдеуді НАС 1,5 x109/л және тромбоциттер 75 x109/л жеткенше тоқтата тұру. 2. ИММУТИН® препаратымен емдеуді алдыңғы дозада жаңғырту (яғни, ауыр жағымсыз реакцияның дамуына дейін қолданылған дозада). 3. НАС <1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер <50 x109/л қайта төмендеген жағдайда 1 қадамды қайталау және емдеуді төмендетілген 300 мг/м2 дозада жаңғырту. Акселерация және бластты криз фазасындағы СМЛ (бастапқы доза - 600 мг) — аНАС <0,5x109/л және/немесе тромбоциттер <10х109/л — Цитопенияның лейкемиямен байланысын тексеру (биопсия немесе сүйек кемігінің пункциясы). Егер цитопения лейкемиямен байланысты болмаса, дозаны 400 мг дейін азайту. 3. Цитопения 2 апта бойы сақталған жағдайда ИММУТИН® дозасын 300 мг дейін азайту. 4. Цитопения 4 апта бойы сақталса және лейкемиямен байланысты болмаса, НАС 1 x 109/л және тромбоциттер 20 x 109/л дейін жеткенше ИММУТИН® препаратымен емдеуді қайта бастау, одан кейін 300 мг дозада жалғастыру. Балаларда акселерация және бластты криз фазасындағы СМЛ (бастапқы доза - 340 мг/м2) — аНАС <0,5x109/л және/немесе тромбоциттер <10х109/л — 1.Цитопенияның лейкемиямен байланысын тексеру (биопсия немесе сүйек кемігінің пункциясы). 2. Егер цитопения лейкемиямен байланысты болмаса, дозаны балалар үшін 260 мг/м2 дейін азайту керек. 3. Цитопения 2 апта бойы сақталған жағдайда ИММУТИН® дозасын 200 мг/м2 дейін азайту. 4. Егер цитопения 4 апта бойы сақталса және лейкемиямен байланысты болмаса, ИММУТИН® препаратымен емдеуді НАС 1 x109/л дейін және тромбоциттер 20 x109/ дейін жеткенше тоқтата тұрып, содан соң 200 мг/м2 дозада жалғастыру. ДДФС (Бастапқы доза - 800 мг) — НАС < 1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер < 50 х109/л — 1. ИММУТИН® препаратымен емдеуді НАС 1,5 x109/л және тромбоциттер 75 x109/л дейін жеткенше тоқтата тұру. 2. ИММУТИН® препаратымен емдеуді 600 мг дозада жаңғырту. 3. НАС < 1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер < 50 x109/л қайта төмендеген жағдайда 1 қадамды қайталау және емдеуді 400 мг дозада жаңғырту. а – кем дегенде 1 ай емдеуден кейін туындайтын НАС – нейтрофилдердің абсолютті саны Пациенттердің ерекше топтары Балалар СМЛ зардабын шегіп жүрген 2 жастан кіші немесе Ph+ЖЛЛ зардабын шегіп жүрген 1 жасқа толмаған балаларды емдеу үшін ИММУТИН® препаратын қолдануға қатысты клиникалық тәжірибе жоқ. МДС/МПА, ДДФС, ГИСІ және ГЭС/СЭЛ бар балаларды емдеуде өте шектеулі тәжірибе бар. Клиникалық зерттеулер барысында МДС/МПА, ДДФС, ГИСІ және ГЭС/СЭЛ бар 18 жасқа дейінгі балалардағы иматинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде арнайы фармакокинетика зерттелген жоқ. Жасы үлкен емес фармакокинетикалық айырмашылықтар клиникалық зерттеулерде ересек пациенттерде байқалды, оларға 65 және одан жоғары жастағы пациенттердің 20% - дан астамы кірді. Бұл пациенттер үшін дозалау бойынша арнайы ұсынымдар талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Иматиниб, негізінен, бауырда метаболизденеді. Бауыр функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттерге тәулігіне ұсынылатын ең аз 400 мг дозада тағайындалу керек. Жақпаушылық кезінде доза азайтылуы мүмкін. Бауыр функциясы бұзылуын жіктеу: Дисфункция дәрежесі — Функционалдық тестілер Жеңіл — Жалпы билирубин: = 1,5 ҚЖШ AСT: > ҚЖШ (егер жалпы билирубин > ҚЖШ болса, қалыпты немесе < ҚЖШ болуы мүмкін) Орташа — Жалпы билирубин: > 1,5 - 3,0 ҚЖШ АСТ: кез келген Ауыр — Жалпы билирубин: > 3 - 10 ҚЖШ АСТ: кез келген ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі АСТ-аспартатаминотрансфераза Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге немесе диализде жүрген пациенттерге препарат ең төмен бастапқы 400 мг дозада тағайындау керек. Дегенмен де, пациенттердің осы санатын емдегенде сақ болу керек. Жақпаушылығы болса, препарат дозасын төмендетуге болады. Жағымдылығы жақсы және тиімділігі жеткіліксіз болса, дозаны арттыруға болады. Енгізу әдісі және жолы Асқазан-ішек жолының тітіркену қаупін барынша азайту үшін тағайындалған дозаны үлкен стакан сумен ішіп, тамақтану кезінде ішке қабылдаған жөн. 400 мг немесе 600 мг дозаны күніне бір рет, ал 800 мг тәуліктік дозаны күніне екі рет, таңертең және кешке 400 мг-ден қабылдау керек. Таблеткаларды жұта алмайтын пациенттер үшін оларды бір стакан газдалмаған суда немесе алма шырынында ерітуге болады. Таблеткалардың қажетті санын сусынның тиісті көлеміне (100 мг-ға шамамен 50 мл) салып, қасықпен араластыру керек. Суспензияны таблетка(лар) толық ыдырағаннан кейін бірден енгізу керек.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

Өте жиі - нейтропения, тромбоцитопения, анемия - бас ауыруы 2 - жүрек айнуы, диарея, құсу, диспепсия, іштің ауыруы6 - периорбитальді ісіну, дерматит/экзема/бөртпе - бұлшықет түйілуі және құрысулар, миалгияны қоса, қаңқа-бұлшықет ауыруы9, артралгия, сүйектің ауыруы10 - сұйықтықтың іркілуі және ісіну, қажу - дене салмағының жоғарылауы Жиі - панцитопения, фебрильді нейтропения - анорексия - ұйқысыздық - бас айналуы, парестезия, дәмнің бұзылуы, гипоэстезия - қабақтың ісінуі, жастың көп ағуы, конъюнктиваға қан құйылу, конъюнктивит, көздің құрғауы, көрудің бұзылуы - гиперемия, қан кетулер - ентігу, мұрыннан қан кету, жөтел - метеоризм, іштің кебуі, гастроэзофагеальді рефлюкс, іш қату, ауыздың құрғауы, гастрит - бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы - қышыну, беттің ісінуі, терінің құрғауы, эритема, алопеция, түнгі тершеңдік, фотосезімталдық реакциясы - буындардың ісінуі - әлсіздік, гипертермия, анасарка, қалтырау, тремор - дене салмағының төмендеуі Жиі емес - белдемелі теміреткі, қарапайым теміреткі, назофарингит, пневмония1, синусит, флегмона, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, тұмау, несеп шығару жолдарының инфекциясы, гастроэнтерит, сепсис - тромбоцитемия, лимфопения, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, эозинофилия, лимфаденопатия - гипокалиемия, тәбеттің жоғарылауы, гипофосфатемия, тәбеттің төмендеуі, сусыздану, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия - депрессия, либидоның төмендеуі, мазасыздық - бас сақинасы, ұйқышылдық, естен тану, шеткері нейропатия, жадының бұзылуы, ишиас, «мазасыз аяқ» синдромы, тремор, геморрагиялық инсульт - көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, орбитальді ісіну, аққабыққа қан құйылу, торқабыққа қан құйылу, блефарит, макулярлы ісіну - бас айналуы, құлақтағы шуыл, естімей қалу - жүректің қағуы, тахикардия, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі3, өкпенің ісінуі - гипертония, гематома, субдуральді гематома, аяқ-қолдың сууы, гипотензия, Рейно синдромы - плевральді жалқық5, фаринголарингеальді ауыру, фарингит - стоматит, ауыз қуысының ойық жаралы тесілуі, асқазан-ішектен қан кету7, кекіру, мелена, эзофагит, асцит, асқазанның ойық жаралы ауруы, қан құсу, хейлит, дисфагия, панкреатит - гипербилирубинемия, гепатит, сарғаю - пустулезді бөртпе, сананың шатасуы, қатты тершеңдік, есекжем, экхимоз, көгеруге бейімділіктің жоғарылауы, гипотрихоз, терінің гипопигментациясы, эксфолиативті дерматит, онихоклазия, фолликулит, петехиялар, псориаз, пурпура, терінің гиперпигментациясы, буллезді бөртпе, панникулит12 - буындар мен бұлшықеттің сіресуі, остеонекроз* - бүйректің ауыруы, гематурия, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, жиі несеп шығару - гинекомастия, эректильді дисфункция, меноррагия, етеккір орамының бұзылуы, сексуальді дисфункция, емшек ұшының ауыруы, сүт бездерінің үлкеюі, ұманың ісінуі - кеуденің ауыруы, дімкәстік - қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы, қанда креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қанда лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, қанда сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы Сирек - зеңді инфекциялар - ісік лизисінің синдромы - гемолиздік анемия, тромбоздық микроангиопатия - гиперкалиемия, гипомагниемия - сананың шатасуы - бассүйекішілік қысымның жоғарылауы, құрысулар, көру жүйкесінің невриті - катаракта, глаукома, көру жүйкесі дискісінің ісінуі - аритмия, жыпылықтағыш аритмия, жүректің тоқтауы, миокард инфарктісі, стенокардия, перикардиальді жалқық - кеуде қуысының плевральді ауруы, өкпе фиброзы, өкпе гипертензиясы, өкпеден қан кету - колит, ішек бітелісі, ішектің қабыну ауруы - бауыр жеткілксіздігі8, бауыр некрозы - жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз (Свит синдромы), тырнақ түсінің өзгеруі, ангионевроздық ісіну, везикулярлық бөртпе, мультиформалы эритема, лейкоцитокластикалық васкулит, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулезді бөртпе (ЖЖЭПБ), күлдіреуік* - бұлшықет әлсіздігі, артрит, рабдомиолиз/миопатия - геморрагиялық сары дене/аналықтың геморрагиялық кистасы - қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы Белгісіз - В гепатитінің реактивациясы * - ісіктен қан кету/ісік некрозы * - анафилаксиялық шок* - мидың ісінуі * - шыны тәріздес денеге қан құйылу * - перикардит*, жүрек тампонадасы* - тромбоз/эмболия* - жедел тыныс алу жеткіліксіздігі11*, өкпенің интерстициальді ауруы* - ішек бітелісі/ішектің обструкциясы*, асқазан-ішек жолының тесілуі*, дивертикулит*, асқазанның антральді бөлігінің тамырлы эктазиясы (GAVE) * - алақан-табан эритродизестезия синдромы*, лихеноидты кератоз*, қызыл жалпақ теміреткі*, уытты эпидермалдық некролиз*, эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен (DRESS) қатар жүретін дәрілік бөртпе*, жалған порфирия* - балалардағы өсудің тежелуі * - созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі * Реакциялардың мұндай түрлері туралы негізінен иматиниб препаратын қолданудың постмаркетингтік тәжірибесінен хабарланды. Оларға оқиғалар туралы спонтанды хабарламалар, сондай-ақ ағымдағы зерттеулер, кеңейтілген қол жеткізу бағдарламалары, клиникалық фармакологиялық зерттеулер және расталмаған көрсеткіштер бойынша эксперименттік зерттеулер нәтижесінде күрделі жағымсыз әсерлер жатады. Бұл реакциялар белгісіз мөлшердегі популяцияда хабарланғандықтан, олардың жиілігін сенімді бағалау немесе иматинибтің әсерімен себеп-салдарлық байланыс орнату әрдайым мүмкін емес. 1. Пневмония бәрінен жиірек СМЛ трансформацияланған пациенттерде және ГИСІ бар пациенттерде болды. 2. Бас ауыру ГИСІ бар пациенттер арасында көбірек таралған сипатта болды. 3. Пациент-жыл анықтамасы негізінде, жүрек тарапынан бұзылулар, оның ішінде іркілісті жүрек жеткіліксіздігі СМЛ трансформацияланған пациенттерде, СМЛ созылмалы фазасындағы пациенттерге қарағанда, бәрінен жиірек байқалды. 4. Гиперемия ГИСІ; қан кетулер (гематомалар, қан құйылулар) бар пациенттерде — бәрінен жиірек ГИСІ және трансформацияланған СМЛ (СМЛ-АФ және СМЛ-БК) бар пациенттерде байқалды. 5. Плевралық жалқық туралы, СМЛ созылмалы фазасындағы пациенттерге қарағанда, ГИСІ бар пациенттерде және трансформацияланған СМЛ (СМЛ-АФ және СМЛ-БК) бар пациенттерде жиірек хабарланды. 6+7. Іштің ауыруы мен асқазан-ішектен қан кету бәрінен жиірек ГИСІ бар пациенттерде байқалды. 8. Бауыр жеткіліксіздігі мен бауыр некрозының өліммен аяқталған бірнеше жағдайы хабарланды. 9. Иматинибпен емдеу кезінде және емдеуді тоқтатудан кейінгі бұлшықет-қаңқа ауыруы тіркеуден кейінгі кезеңде байқалды. 10. Бұлшықет-қаңқа ауыруы және онымен байланысты құбылыстар, ГИСІ бар пациенттерге қарағанда, СМЛ бар пациенттерде жиірек байқалды. 11. Аурудың терминалдық сатысы, ауыр инфекциялары, айқын нейтропениясы және басқа күрделі қатарлас аурулары бар пациенттерде өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарланды. 12. Түйіндік эритеманы қоса Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ұсынылған емдік дозадан жоғары дозаларды қолдану тәжірибесі шектеулі. Әдебиетте Иматинибтің артық дозалануының жекелеген жағдайлары сипатталған. Артық дозаланған жағдайда пациентті бақылап, тиісті симптоматикалық ем жүргізген жөн. Әдетте, бұл жағдайларда хабарланған нәтиже «жақсару» немесе «сауығу» болды. Дозалардың әртүрлі ауқымдарында хабарланған оқиғалар: Симптомдары: Ересектер 1200-ден 1600 мг-ге дейін (ұзақтығы 1-ден 10 күнге дейін өзгереді): жүрек айну, құсу, диарея, бөртпе, эритема, ісіну, ісінгендік, шаршау, бұлшықет түйілуі, тромбоцитопения, панцитопения, іштің ауыруы, бас ауыруы, тәбеттің төмендеуі. 1800-ден 3200 мг-ге дейін (6 күн бойы күн сайын 3200 мг-ге дейін): әлсіздік, миалгия, креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, билирубиннің жоғарылауы, асқазан-ішек жолдарының ауыруы. 6400 мг (бір доза): әдебиетте бір пациентте жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, гипертермия, бет ісінуі, нейтрофилдер санының төмендеуі, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы болған бір жағдай сипатталған. 8-ден 10 г-ге дейін (бір доза): құсу және асқазан-ішек жолдарының ауыруы туралы хабарланды. Балалар 400 мг бір реттік дозаны қабылдаған 3 жастағы бір балада құсу, диарея және анорексия байқалды, ал 980 мг бір реттік дозаны қабылдаған 3 жастағы екінші балада лейкоциттер мен диареяның төмендеуі байқалды.

Иматинибты бір мезгілде қолданғанда басқа дәрілік заттармен бірге қабылданғанда дәрілік өзара әрекеттесу мүмкіндігі ықтималды. Иматинибті протеаза тежегіштерімен, зеңге қарсы азолдармен, кейбір макролидтермен, емдік ауқымы тар CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) немесе варфарин және басқа кумарин туындыларымен қабылданғанда сақтық шарасын қадағалау керек. Иматиниб пен CYP3A4 индукциялайтын дәрілік препараттарды (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе шайқурай ретінде де белгілі Hypericum perforatum) бір мезгілде қабылдау иматиниб әсерін едәуір төмендетуі мүмкін, бұл емнің сәтсіз болу қаупін ықтималды арттырады. Демек, CYP3A4 күшті индукторларын және иматинибті бір мезгілде пайдаланбау керек. Гипотиреоз Гипотиреоздың клиникалық жағдайлары туралы тиреоидэктомия жасалған және иматинибпен емделу кезінде левотироксинмен орын басу емін алып жүрген пациенттерде хабарланды. Осындай пациенттерде тиреотропты гормон (ТТГ) деңгейін мұқият бақылап отыру керек. Гепатоуыттылық Иматиниб метаболизмі, негізінен, бауырда жүреді және экскрециясының 13% ғана бүйрек арқылы шығады. Бауыр функциясының (жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі) бұзылулары бар пациенттерде шеткері қан және бауыр ферменттерінің көрсеткіштерін мұқият бақылап отыру керек. ГИСІ бар пациенттерде бауыр жеткіліксіздігіне әкелуі ықтимал бауыр метастаздарының болуы мүмкін екенін атап өту керек. Иматиниб қолданылғанда, бауыр жеткіліксіздігі мен бауыр некрозын қоса, бауырдың зақымдану жағдайлары байқалды. Иматиниб жоғары дозаларда химиялық еммен біріктірілгенде күрделі бауыр реакцияларының артуы анықталды. Иматиниб химиялық ем режимдерімен біріктірілгенде бауыр функциясын мұқият бақылап отыру керек, олардың да бауыр функциясының бұзылуын туындату мүмкіндігі белгілі. Сұйықтық іркілуі Ауыр сұйықтық іркілісі жағдайлары (плевралық жалқық, ісіну, өкпенің ісінуі, асцит, беткейлік ісіну) иматиниб қабылдап жүрген СМЛ алғаш диагностикаланған пациенттердің 2,5% шамасында тіркелді. Сондықтан пациенттер салмағын ұдайы өлшеуге табанды түрде кеңес беріледі. Күтпеген жерден салмақтың тез артуы мұқият зерттелуі тиіс, ал қажет болса, тиісті демеуші ем және емдік шараларын қабылдау керек. Клиникалық зерттеулерде осы құбылыстар жиілігінің артуы егде жастағы адамдарда және анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары бар адамдарда байқалды. Сондықтан жүрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде сақ болу керек. Жүрек-қантамыр жүйесінің аурулары бар пациенттер Анамнезінде жүрек аурулары, жүрек жеткіліксіздігінің қауіп факторлары немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді мұқият бақылап отыру керек, ал жүрек немесе бүйрек жеткіліксіздігіне сәйкес келетін белгілері немесе симптомдары бар кез келген пациентті тексеруден өткізу және емдеу керек. Миокардта ГЭК жасушаларының жасырын инфильтрациясымен гиперэозинофилиялық синдром (ГЭС) бар пациенттерде кардиогендік шок /сол жақ қарынша дисфункциясының жекелеген жағдайлары иматинибпен ем басталғаннан кейін ГЭК жасушаларының дегрануляциясымен байланысты болды. Осы жай-күйдің жүйелі стероидтар енгізу, қан айналымын демеу шаралары және иматинибті уақытша қабылдауды тоқтату кезінде қайтымды екені мәлімделді. Иматиниб қолдану кезінде жүрек тарапынан жағымсыз құбылыстар туралы мәлімдеу жиі емес, сондықтан ГЭС/СЭЛ қауымында иматинибпен емнің пайда/қаупін емдеу басталғанша мұқият бағалау керек. PDGFR генінің қайта құрылуымен миелодисплазиялық/миелопролиферациялық аурулар эозинофилдердің жоғары деңгейімен байланысты болуы мүмкін. Сондықтан ГЭС/СЭЛ бар пациенттерде және эозинофилдердің жоғары деңгейімен астасқан МДС/МПА бар пациенттерде иматиниб тағайындар алдында кардиологпен тексеру, эхокардиограмма жасау және қан сарысуындағы тропонин деңгейін анықтау мүмкіндігін қарастыру керек. Егер осы көрсеткіштердің қандай да біреуі қалыптан тыс болса, емнің басында кардиологта бақылану және жүйелі стероидтарды (1-2 мг/кг) иматинибпен бір мезгілде бір-екі апта бойы профилактикалық қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Асқазан-ішектен қан кетулер Зерттеуде операция жасалмайтын және/немесе метастазды ГИСІ бар пациенттерде асқазан-ішектен де, ісік ішінен де қан кетулер хабарланды. Қолда бар деректер негізінде ГИСІ бар пациенттерде қан кетудің туындау қаупін арттыратын ешқандай алдын ала бейімдеу факторлары (мысалы, ісік өлшемі, ісіктің орналасуы, қан ұюының бұзылулары) анықталмады. Васкуляризация жоғарылауы мен қан кетуге бейімділік ГИСІ клиникалық ағымының бір бөлігі екендіктен, пациенттердің бәрінде қан кетуді мониторингтеу және емдеу үшін стандартты әдістер мен емшаралар қолданылу керек. Сонымен қатар, постмаркетингтік тәжірибеде асқазанның антральді тамырларының эктазиясы (GAVE), асқазан-ішек қан кетуінің сирек себебі, СМЛ, ЖЛЛ және басқа аурулары бар пациенттерде хабарланды. Иматинибпен емдеу қажет болған жағдайда тоқтатылуы мүмкін Ісік лизисі синдромы Ісік лизисі синдромының (ІЛС) туындау мүмкіндігіне орай, иматиниб қабылдау басталғанша клиникалық мәнді сусыздануды түзету және несеп қышқылының жоғары деңгейлерін емдеу ұсынылады. В гепатитінің қайта белсенділенуі В гепатитінің қайта белсенділенуі осы вирустың созылмалы тасымалдаушылары болып табылатын пациенттерде иматиниб сияқты BCR-ABL тирозинкиназа тежегіштерімен емнен кейін болуы мүмкін. Кейбір жағдайлар бауырды ауыстырып салуға немесе өліммен аяқталуға алып келетін жедел бауыр жеткіліксіздігіне немесе шұғыл типті гепатитке әкелді. Пациенттер иматинибпен емдеу басталғанша ВГВ инфекция бар-жоғына тексерілуі тиіс. Емдеуді бастар алдында В гепатитінің оң серологиясы (оның ішінде белсенді ауруы) бар пациенттер де, емдеу кезіндегі ВГВ инфекция оң нәтижелі пациенттер де гепатологпен және В гепатитін емдеу бойынша мамандармен кеңесу керек. Иматинибпен емдеу қажет болатын ВГВ тасымалдаушыларын бүкіл ем барысында және емді тоқтатудан кейін бірнеше ай бойы белсенді ВГВ инфекция белгілері мен симптомдарынының болуына мұқият бақылап отыру керек. Фотоуыттылық Иматинибпен емдеуге байланысты фотоуыттылықтың даму қаупіне орай, күн сәулесінің тікелей әсерінен аулақ болу немесе оны барынша азайту қажет. Пациенттер қорғағыш киім кию және қорғаныс факторы жоғары (SPF) күннен қорғайтын кремді пайдалану сияқты шараларды пайдалану қажеттілігінен хабардар болуы тиіс. Тромбоздық микроангиопатия BCR-ABL тирозинкиназа тежегіштері (ТКТ), иматиниб қабылдаудың жекелеген жағдайлары жөніндегі хабарламаларды қоса, тромбоздық микроангиопатиямен (ТМА) астасады. Егер иматиниб қабылдап жүрген пациентте ТМА-мен байланысты зертханалық немесе клиникалық белгілер туындаса, емдеуді тоқтатып, ADAMTS13 белсенділігі мен ADAMTS13-антиденелер анықтамасын қоса, ТМА мұқият бағалауын аяқтау керек. Егер ADAMTS13-антидене ADAMTS13 төмен белсенділігімен бірге жоғарыласа, иматинибпен емдеуді жаңғыртуға болмайды. Зертханалық тестілер Иматинибпен ем кезінде толық қан талдауын жүйелі тапсыру қажет. СМЛ бар пациенттерді иматиниб препаратымен емдеу нейтропениямен немесе тромбоцитопениямен қатар жүруі мүмкін. Дегенмен де, цитопения туындауы ауру фазасымен байланысты болуы ықтимал және олар СМЛ акселерация немесе бластты криз фазасындағы пациенттерде, созылмалы СМЛ фазасындағы пациенттермен салыстырғанда, жиірек байқалды. Иматинибпен емдеуді тоқтатуға немесе дозасын азайтуға болады. Иматиниб қабылдайтын пациенттерде бауыр функциясын (трансаминазалар, билирубин, сілтілі фосфатаза) тұрақты бақылау керек. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде плазмадағы иматиниб мөлшері, сірә, бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегіден жоғары, бұл осы пациенттерде иматинибті байланыстырушы ақуыз – альфа-қышқыл гликопротеиннің (AGP) плазмадағы жоғары деңгейінен болуы мүмкін. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге ең төмен бастапқы доза тағайындалуы тиіс. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерді емдеу сақтықпен жүргізілу керек. Жақпаған жағдайда дозаны төмендетуге болды. Иматинибпен ұзақ уақыт емдеу бүйрек функциясының клиникалық мәнді төмендеуімен байланысты болуы мүмкін. Сондықтан бүйрек жеткіліксіздігі дамытатын қауіп факторлары бар пациенттерге ерекше көңіл бөле отырып, бүйрек функциясын иматинибпен ем басталғанша бағалау және емдеу кезінде мұқият бақылап отыру керек. Егер бүйрек функциясының бұзылуы байқалса, тиісті медициналық көмек және стандартты емдеу хаттамаларына сәйкес ем тағайындалуы тиіс. Балалар қауымы Иматиниб қабылдап жүрген балалар мен жасөспірімдерде бой өсу кідірісінің жағдайлары жөнінде хабарламалар болды. СМЛ бар балалар қауымы қадағаланатын зерттеуде жыныстық жетілуіне немесе жынысына қарамастан, екі шағын қосалқы топта 12 және 24 ай емделуден кейін орташа өсудің стандартты ауытқу көрсеткіштерінің статистикалық мәнді (бірақ клиникалық маңыздылығы жоқ) төмендеуі тіркелді. Иматинибпен ем қабылдайтын балаларда өсуге мұқият мониторинг өткізу ұсынылады. Арнайы сақтандырулар Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер ИММУТИН® препаратымен емделу кезінде және онымен емдеу аяқталғаннан кейін кемінде 15 күн ішінде тиімді контрацепция әдістерін пайдалану керек. Жүктілік Жүкті әйелдерде иматиниб қолдану жөнінде шектеулі деректер бар. Иматиниб қабылдаған әйелдерде өздігінен түсік тастау және олардың нәрестелерінде туа біткен аномалиялар туралы маркетингтен кейінгі хабарламалар болды. Алайда, жануарларда жүргізілген зерттеулер тұқым өрбітуге уыттылығын көрсетті, ал төлге ықтималды қаупі белгісіз. Егер айқын қажеттілігі болмаса, ИММУТИН® жүктілік кезінде пайдаланылмау керек. Егер ол жүктілік кезінде пайдаланылса, пациент шаранаға ықтималды қаупінен хабардар болуы тиіс. Бала емізу Иматинибтің ана сүтінде таралуы туралы ақпарат шектеулі. Бала емізетін екі әйелде жүргізілген зерттеулер иматиниб те, оның белсенді метаболиті де емшек сүтіне түсуі мүмкін екенін көрсетті. Бір пациентте иматинибтің қан плазмасындағы сүтпен арақатынасы Иматиниб үшін 0,5 және метаболит үшін 0,9 болатыны анықталды, бұл сүтке метаболиттің көбірек бөлінуін көрсетеді. Иматиниб пен метаболитінің жиынтық концентрациясын және сәби емген сүттің ең жоғары күнделікті мөлшерін ескерсек, жалпы әсерінің (емдік дозадан ~10%) төмен екенін күтуге болады. Дегенмен, нәрестелерге иматинибтің төмен дозалары әсерінің салдары белгісіз болғандықтан, әйелдерге емдеу кезінде және ИММУТИН® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін кемінде 15 күн бойы емшекпен емізбеу керек. Фертильділік Клиникалық емес зерттеулерде еркек және ұрғашы егеуқұйрықтар фертильділігіне зиян келмеді, алайда репродуктивті параметрлерге әсері байқалды. Иматиниб қабылдап жүрген пациенттерде оның фертильділікке де, гаметогенезге де ықпал ету зерттеулері жүргізілмеді. ИММУТИН® препаратымен емделу кезінде өз фертильділігіне мазасызданған пациенттер өзінің дәрігерімен кеңесуі тиіс. Көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсері Пациенттерге иматинибпен емдеу кезінде бас айналу, көрудің бұлыңғырлануы немесе ұйқышылдық сияқты жағымсыз әсерлер пайда болуы мүмкін екенін ескерту керек. Сондықтан көлік жүргізу немесе механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақ болу керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Плазмада иматиниб концентрациясын арттыруы мүмкін белсенді заттар: Р450 цитохромы CYP3A4 изоферментінің белсенділігін тежейтін заттар (мысалы, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир сияқты протеаза тежегіштері, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазолды қоса, зеңге қарсы азол препараттары, эритромицин, кларитромицин және телитромицин сияқты кейбір макролидтер) иматиниб метаболизмін төмендетуі және қан плазмасында оның концентрациясын арттыруы мүмкін. Иматиниб экспозициясының едәуір ұлғаюы оны кетоконазолдың (CYP3A4 тежегіші) бірреттік дозасын бір мезгілде қабылдаған дені сау адамдарда байқалды (иматиниб орташа Cmax және AUC, тиісінше, 26% және 40% өсті). Иматинибті CYP3A4 изоферменттерінің тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Плазмада иматиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін белсенді заттар: CYP3A4 белсенділігінің индукторлары болып табылатын заттар (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе шайқурай ретінде де белгілі Hypericum perforatum) емнің сәтсіз болу қаупін ықтималды арттырып, иматиниб экспозициясын едәуір төмендетуі мүмкін. Рифампициннің 600 мг дозада бірнеше дозасын кейіннен иматинибтің 400 мг дозада бір реттік қабылдаумен алдын ала қабылдау рифампицин қабылдаусыз алынған сәйкес мәндерден Cmax және AUC(0-∞) мәндерінің, кем дегенде, 54% және 74% төмендеуіне әкелді. Осыған ұқсас нәтижелер карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, сияқты эпилепсияға қарсы фермент индукциялайтын препараттарын (EIAED) бір мезгілде қабылдау кезінде иматинибпен емделген қатерлі глиомалары бар пациенттерде байқалды. Иматиниб үшін қан плазмасындағы AUC, EIAED алмаған пациенттермен салыстырғанда, 73% төмендеді. Рифампицин немесе басқа CYP3A4 күшті индукторларын және иматиниб бір мезгілде пайдаланылмау керек. Иматиниб плазмадағы концентрацияны өзгеруі мүмкін белсенді заттар Иматиниб симвастатиннің (CYP3A4 субстраты) Cmax және AUC орташа мәнін, тиісінше, 2 және 3,5 есе арттырады, бұл иматинибпен CYP3A4 тежелуін көрсетеді. Сондықтан иматиниб емдік терезесі тар CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел және хинидин) қолданғанда сақ болу керек. Иматиниб CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа препараттардың (мысалы, триазол-бензодиазепиндер, кальций өзекшелерінің дигидропиридиндік блокаторлары, ГМГ-КоА-редуктазаның кейбір тежегіштері, оның ішінде статиндер және т.б.) плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Иматиниб қолданумен біріктірілгенде жоғарылауы белгілі қан кетулер қаупіне орай (мысалы, қан құйылулар), антикоагулянттар қажет болатын пациенттер варфарин сияқты кумарин туындыларының орнына төмен молекулалық немесе стандартты гепарин алуы тиіс. In vitro иматиниб CYP3A4 белсенділігіне ықпал ететініне ұқсас концентрацияларында P450 цитохромы CYP2D6 изоферментінің белсенділігін тежейді. Иматиниб күніне екі рет 400 мг дозада CYP2D6 арқылы жүретін метопролол метаболизмін тежеу әсерін көрсетті, осы орайда, метопролол Cmax пен AUC шамамен 23% жоғарылады (90% СА [1.16-1.30]). Иматинибті CYP2D6 субстраттарымен бір мезгілде қолданған кезде дозаны түзету талап етілмейді, алайда метопролол сияқты емдік ауқымы тар CYP2D6 субстраттарын қолданған кезде сақ болу керек. Метопролол қабылдайтын пациенттерде клиникалық мониторинг жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек. In vitro иматиниб Ki 58,5 мкмоль/л мәнімен парацетамолдың О-глюкурондануын тежейді. Осы тежелісі in vivo 400 мг Иматиниб пен 1000 мг парацетамол енгізуден кейін байқалмады. Иматиниб пен парацетамолдың өте жоғары дозалары зерттелмеді, сондықтан ИММУТИН® препаратының жоғары дозаларын парацетамолмен бірге тағайындағанда сақ болу керек. Тиреоидэктомия жасалған және левотироксин қабылдап жүрген пациенттерде қан плазмасындағы левотироксин мөлшері иматинибті бір мезгілде қабылдағанда төмендеуі мүмкін, осыған орай, сақ болуға кеңес беріледі. Алайда, қазіргі уақытта бақыланған өзара әрекеттесу механизмі белгісіз. Ph+ЖЛЛ бар пациенттерде иматинибті химиялық еммен бірге қолданудың клиникалық тәжірибесі бар, бірақ иматиниб пен химиялық ем режимдері арасындағы дәрілік өзара әрекеттесулер жеткілікті жақсы сипатталмаған. Иматинибтің қолайсыз құбылыстары, яғни гепатоуыттылық, миелосупрессия немесе басқалар күшеюі мүмкін, ал L-аспарагиназамен бір мезгілде қабылдау гепатоуыттылық артуын туындатуы мүмкін екені хабарланды. Сондықтан ИММУТИН® препаратын біріктірілімде қабылдау ерекше сақтандыру шараларын талап етеді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!