Герцептин® раствор 120 мг/мл

Бір құтының ішінде белсенді зат – трастузумаб, 600 мг қосымша заттар: адамның рекомбинантты гиалуронидазасы (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, α,α-трегалоза дигидраты, L-метионин, полисорбат 20, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден бозғылт-сары түске дейінгі мөлдір немесе сәл бозаңданған сұйықтық.

Сүт безінің обыры Сүт безінің метастаздық обыры Герцептин® препараты HER2-оң сүт безінің метастаздық обырына (СБмО) шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген: • метастаздық ауруға қатысты химиотерапияның кем дегенде екі курсын алған пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде. Мұның алдындағы химиотерапия пациенттерге осы емді жүргізу сай келмейтін жағдайды қоспағанда, кем дегенде антрациклинді және таксанды қамтуы тиіс. Препарат осы емді жүргізу сай келмейтін жағдайды қоспағанда, тиімсіз гормональді емнен кейін гормон-рецепторлық статусы оң пациенттерге көрсетілген • метастаздық ауру себебі бойынша химиотерапия алмаған пациенттерді, сондай-ақ антрациклиндермен ем жүргізу сай келмейтін пациенттерді емдеу үшін паклитакселмен біріктірілімде • метастаздық ауру себебі бойынша химиотерапия алмаған пациенттерді емдеу үшін доцетакселмен біріктірілімде • бұрын трастузумабпен ем алмаған СБмО гормон-рецепторлық статусы оң, постменопаузадан кейінгі пациенттерді емдеу үшін ароматаза тежегіштерімен біріктірілімде. Сүт безінің ерте обыры Герцептин® препараты HER2-оң сүт безінің ерте обырына (СБеО) шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген: • хирургиялық араласымнан, химиотерапиядан (неоадъювантты немесе адъювантты) және сәулелік емдеуден кейін (егер қатысты болса) • доксорубицинмен және циклофосфамидпен жүргізілетін адъювантты химиотерапиядан кейін паклитакселмен немесе доцетакселмен біріктірілімде • доцетакселмен және карбоплатинмен жүргізілетін адъювантты химиотерапиямен біріктірілімде • жергілікті таралған ауру (қабыну түрін қоса алғанда) кезінде немесе ісіктің өлшемі диаметрінде >2 см болған жағдайда, неоадъювантты химиотерапиямен және кейіннен Герцептин® препаратымен жүргізілетін адъювантты еммен біріктірілімде. Герцептин® препаратын дәл және валидацияланған тестілерді пайдалана отырып анықталған, HER2 ісік гиперэкспрессиясы немесе HER2 генінің амплификациясы бар сүт безінің метастаздық немесе ерте обырына шалдыққан пациенттерде ғана қолдану керек.

Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратының құрамында рекомбинантты адам гиалуронидазасы (rHuPH20), тері астына енгізілетін бірлесіп тағайындалатын препараттардың дисперсиясын және сіңірілуін арттыру үшін пайдаланылатын фермент бар. Трастузумаб - адамның эпидермальді өсу факторының 2 типті (HER2) рецепторларына қарсы әрекет ететін IgG1 қосалқы класының рекомбинантты гуманизацияланған моноклональді антидене болып табылады. HER2 гиперэкспрессиясы бастапқы сүт безі обырының тінінде 20-30% жағдайда кездеседі. Зерттеулер көрсеткендей, HER2 гиперэкспрессиясы бар сүт безінің обырына шалдыққан пациенттерге HER2 гиперэкспрессиясы жоқ пациенттермен салыстырғанда ауру белгілері жоқ өміршеңдік деңгейінің төмендеуі тән. Рецептордың жасушадан тыс домені (ЕСD, p105) қанға еніп, қан сарысуының үлгілерінде анықталуы мүмкін. Әсер ету механизмі Трастузумаб HER2 жасушадан тыс доменінің жарғақша маңының аймағында орналасқан IV қосалқы доменге жоғары тектестік пен ерекшелікке ие. Трастузумабты HER2-мен байланыстыру HER2 лиганда-тәуелсіз сигнал беру жолдарының тежелуіне әкеледі және HER2 белсенділену механизмі болып табылатын оның жасушадан тыс доменінің протеолитикалық бөлінуіне жол бермейді. Осының арқасында трастузумаб HER2 гиперэкспрессиясы бар адамның ісік жасушаларының көбеюін тежейді, бұл in vitro зерттеулерінде және жануарларға жүргізілген зерттеулерде көрсетілген. Сонымен қатар, трастузумаб антиденеге тәуелді жасушамен байланысты цитоуыттылықтың (АТЖЦ) күшті әсер ететін медиатор болып табылады. In vitro трастузумаб-астасқан АТЖЦ негізінен HER2 гиперэкспрессиясы жоқ ісік жасушаларына қарағанда HER2 гиперэкспрессиясы бар ісік жасушаларына бағытталған. HER2 гиперэкспрессиясын немесе HER2 генін амплификациясын анықтау Сүт безінің обыры кезінде HER2 гиперэкспрессиясын немесе HER2 генінің амплификациясын анықтау Герцептин препаратын дәл және валидацияланған тест көмегімен анықталған HER2 ісік гиперэкспрессиясы немесе HER2 генінің амплификациясы бар пациенттерге ғана тағайындау керек. HER2 гиперэкспрессиясы ісік тінінің анықталған үлгілерін иммуногистохимиялық бағалау (ИГХ) әдісі арқылы белгіленуі тиіс (4.4 бөлімді қараңыз). HER2 генінің амплификациясы ісік тінінің анықталған үлгілерін будандастырудың in situ флуоресценттік (FISH) немесе хромогендік (CISH) көмегімен белгіленуі тиіс. Пациенттерге HER2 айқын гиперэкспрессиясы болған, SCORE маркерін бағалау критерийлеріне сәйкес 3+ балл ретінде бағаланған немесе FISH немесе CISH оң нәтижесі болған кезде Герцептин препаратымен ем тағайындалуы мүмкін. Дәл және қайталанатын нәтижелерді қамтамасыз етуге арналған тестілеу рәсімдерінің валидациясын қамтамасыз ете алатын мамандандырылған зертханада өткізілуі тиіс. ИГХ әдісімен боялған үлгілерді бағалау үшін ұсынылатын баллдық жүйе 2-кестеде келтірілген: 2-кесте. ИГХ әдісімен боялған үлгілерді бағалау үшін ұсынылатын баллдық жүйе Балл — Боялған үлгі — HER2 гиперэкспрессиясын бағалау 0 — Бояу байқалмайды немесе жарғақшалық бояу ісік жасушаларының <10%-ында байқалады — Теріс 1+ — Жарғақшалардың әлсіз/сәл байқалатын боялуы ісік жасушаларының >10%-ында байқалады. Жасушалық жарғақшаның бір бөлігі ғана боялған. — Теріс 2+ — Жарғақшалардың толық боялуы (әлсізден орташа қарқындыға дейін) ісік жасушаларының >10%-ында байқалады. — Бірмәнді емес 3+ — Жарғақшалардың толық қарқынды боялуы ісік жасушаларының >10%-ында байқалады. — Оң Әдетте, егер ісік жасушасындағы HER2 генінің көшірмелер санының 17 хромосома көшірмелер санына арақатынасы 2-ден үлкен немесе тең болса немесе егер ісік жасушасында HER2 генінің 4-тен астам көшірмесі анықталса, егер 17 хромосома бақылау ретінде пайдаланылмаса, FISH нәтижесі оң деп саналады. Әдетте, егер ісік жасушаларының 50%-дан астамында бір ядроға HER2 генінің 5-тен астам көшірмесі анықталса, CISH нәтижесі оң деп саналады. Тестілеу процедурасын жүргізу және оның нәтижелерін түсіндіру жөніндегі егжей-тегжейлі нұсқаулықтарды FISH және CISH валидацияланған талдауларын жүргізу жөніндегі нұсқаулықтардан қараңыз. Сондай-ақ, HER2-тестілеу бойынша ресми ұсынымдарды басшылыққа алу керек. HER2 ақуызының немесе генінің экспрессиясын кез келген басқа әдістермен бағалауды валидацияланған әдістер арқылы талапқа сай өзекті бағалауды қамтамасыз ете алатын зертханаларда ғана орындау керек. Мұндай әдістер HER2 гиперэкспрессиясының орташа (2+ балл) және айқын (3+ балл) дәрежесін саралау мүмкіндігімен HER2 гиперэкспрессиясын растау үшін жеткілікті дәл және сенімді болуы тиіс. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Сүт безінің метастаздық обыры Препараттың вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрі Клиникалық зерттеулерде Герцептин препараты тиімсіз болып қалған метастаздық ауруға байланысты химиотерапияның бір немесе бірнеше режимін алған HER2 ісік гиперэкспрессиясы бар СБмО-ға шалдыққан пациенттерді емдеу үшін монотерапияда қолданды (Герцептин препараты жалғыз дәрілік зат ретінде қолданылды). Герцептин препараты метастаздық ауру себебі бойынша бұрын химиотерапия алмаған пациенттерді емдеу үшін паклитакселмен немесе доцетакселмен біріктірілімде де қолданылды. Бұрын антрациклиндер негізінде адъювантты химиотерапия алған пациенттерге Герцептин препаратымен бірге немесе онсыз паклитакселмен емдеу (175 мг/м2 дозада, 3 сағат бойы жасалған инфузия) тағайындалды. Доцетаксел қолданылған базалық зерттеуде (100 мг/м2 дозада, 1 сағат бойы жасалған инфузия) Герцептин препаратымен бірге немесе онсыз пациенттердің 60%-ы антрациклиндер негізінде алдыңғы адъювантты химиотерапия алды. Пациенттер ауру өршігенге дейін Герцептин препаратымен ем алды. Бұрын антрациклиндер негізінде адъювантты ем алмаған пациенттерде паклитакселмен біріктірілген Герцептин препаратымен емнің тиімділігі зерттелмеген. Дегенмен, Герцептин препараты мен доцетакселдің біріктірілімі пациенттер бұрын антрациклиндер негізінде адъювантты химиотерапия алған-алмағанына қарамастан тиімді болды. Монотерапия ретінде және паклитакселмен біріктірілімде Герцептин препаратын қолдана отырып, базалық клиникалық зерттеулерге қосу критерийлерін қанағаттандыратын пациенттерде HER2 гиперэкспрессиясын айқындау үшін тышқанның моноклональді СВ11 және 4D5 антиденелерін пайдалана отырып, сүт безінің ісік тінінің тіркелген үлгілерін иммуногистохимиялық (ИГХ) бағалау әдісі қолданылды. Тіндер формалинде немесе Боуэн бекіткішінде бекітілді. Бағалау орталық зертханада 0-ден 3+ дейінгі баллдық шкаланы пайдалана отырып, жүргізілді. 2+ немесе 3+ балл ісік тіндері үлгілерінің боялған нәтижелері бар пациенттер зерттеуге енгізілді, 0 немесе 1+ балл нәтижелері бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Зерттеуге енгізілген пациенттердің 70%-дан астамында 3+ балл ретінде бағаланған гиперэкспрессия болды. Алынған деректер HER2 гиперэкспрессиясының деңгейі анағұрлым жоғары (3+ балл) пациенттерде емдеудің неғұрлым маңызды тиімділігі туралы айтуға мүмкіндік береді. ИГХ зерттеу Герцептин препаратын доцетакселмен/онсыз қолданудың базалық зерттеулерінде HER2 гиперэкспрессиясын анықтаудың негізгі әдісі болды. Пациенттердің аз бөлігінде тестілеу үшін флуоресцентті in situ будандастыру (FISH) әдісі қолданылды. Осы зерттеуге енгізілген пациенттердің 87%-ында HER2 гиперэкспрессиясы (ИГХЗ+), 95% - ИГХЗ+ және/немесе FISH оң нәтижесі байқалды. Сүт безінің метастаздық обырында апта сайын дозалау Монотерапияның және біріктірілген емнің тиімділігін зерттеу нәтижелері 3-кестеде жинақталған: 3-кесте. Монотерапияның және біріктірілген емнің тиімділігін зерттеу нәтижелері Параметр — Монотерапия — Біріктірілген ем Герцептин1 N=172 — Герцептин плюс паклитаксел2 N=68 — Паклитаксел2 N=77 — Герцептин плюс доцетаксел3 N=92 — Доцетаксел3 N=94 Жауап жиілігі (95% СА) — 18% (13-25) — 49% (36- 61) — 17% (9-27) — 61% (50-71) — 34% (25-45) Жауап беру ұзақтығының медианасы (айлар) (95% СА) — 9.1 (5.6-10.3) — 8.3 (7.3-8.8) — 4.6 (3.7-7.4) — 11.7 (9.3-15.0) — 5.7 (4.6-7.6) TTP медианасы (айлар) (95% СА) — 3.2 (2.6-3.5) — 7.1 (6.2-12.0) — 3.0 (2.0-4.4) — 11.7 (9.2-13.5) — 6.1 (5.4-7.2) Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — 16.4 (12.3-ne) — 24.8 (18.6-33.7) — 17.9 (11.2-23.8) — 31.2 (27.3-40.8) — 22.74 (19.1-30.8) TTP-прогрессияға дейінгі уақыт; «ne» мәні бағаланбағанын немесе оған қол жеткізілмегенін білдіреді 1. H0649g зерттеуі: ИГХЗ+ пациенттерінің қосалқы тобы 2. H0648g зерттеуі: ИГХЗ+ пациенттерінің қосалқы тобы 3. М77001 зерттеуі: талдау үшін пациенттерді толық іріктеу (ITT-популяция), 24 ай бойындағы нәтижелер Герцептин препаратымен және анастрозолмен жүргізілген біріктірілген ем Гормон-рецепторлық статусы оң (эстрогенді және/немесе прогестеронды) HER2 ісік гиперэкспрессиясы бар постменопаузадағы пациенттерде СБмО бірінші желілі емі ретінде Герцептин препаратының анастрозолмен біріктірілімде қолданылуы зерттелді. Аурудың өршуінсіз өміршеңдік көрсеткіші анастрозол алған топпен салыстырғанда (2.4 аймен салыстырғанда 4.8 ай) Герцептин препаратының анастрозолмен біріктірілімімен емдеу тобында екі есе жоғары болды. Біріктірілген емді қолдану басқа көрсеткіштердің жақсаруына әкелді: жалпы жауап (6.7%-бен салыстырғанда 16.5%), клиникалық тиімділік жиілігі (27.9%-бен салыстырғанда 42.7%), үдеуге дейінгі уақыты (2.4 аймен салыстырғанда 4.8 ай). Топтар арасында «жауапқа дейінгі уақыт» және «жауаптың ұзақтығы» көрсеткіштерінің айырмашылығы тіркелген жоқ. Жалпы өміршеңдік медианасы біріктірілген ем қабылдаған пациенттер тобында 4.6 айға ұлғайды. Айырмашылық статистикалық маңызды болған жоқ, алайда аурудың өршуінен кейін анастрозолмен монотерапия тобындағы пациенттердің жартысынан көбі Герцептин препараты бар емдеу режиміне өтті. Сүт безінің метастаздық обырында үш апталық дозалау Монотерапияның және біріктірілген емнің тиімділігін салыстырмалы емес зерттеу нәтижелері 4-кестеде жинақталған: 4-кесте. Монотерапияның және біріктірілген емнің тиімділігін салыстырмалы емес зерттеу нәтижелері Параметр — Монотерапия — Біріктірілген ем Герцептин1 N=105 — Герцептин2 N=72 — Герцептин плюс паклитаксел3 N=32 — Герцептин плюс доцетаксел4 N=110 Жауап жиілігі (95% СА) — 24% (15-35) — 27% (14-43) — 59% (41-76) — 73% (63-81) Жауап беру ұзақтығының медианасы (айлар) (ауқымында) — 10.1 (2.8-35.6) — 7.9 (2.1-18.8) — 10.5 (1.8-21) — 13.4 (2.1-55.1) TTP медианасы (айлар) (95% СА) — 3.4 (2.8-4.1) — 7.7 (4.2-8.3) — 12.2 (6.2-ne) — 13.6 (11-16) Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — ne — ne — ne — 47.3 (32-ne) TTP-прогрессияға дейінгі уақыт; «ne» мәні бағаланбағанын немесе оған қол жеткізілмегенін білдіреді 1. WО16229 зерттеуі: жүктемелік дозасы 8 мг/кг, содан кейін – үш апталық схема бойынша 6 мг/кг 2. МО16982 зерттеуі: жүктемелік дозасы үш апта бойы аптасына бір рет 6 мг/кг, содан кейін үш апталық схема бойынша 6 мг/кг 3. BO15935 зерттеуі 4. MO16419 зерттеуі Үдемелі орындар Паклитакселмен жүргізілетін монотерапиямен салыстырғанда Герцептин препаратымен және паклитакселмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде бауырдағы үдеудің жиілігі едәуір төмендеді (45.7%-бен салыстырғанда 21.8%; р=0.004). Герцептин препаратымен және паклитакселмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде паклитакселмен жүргізілетін монотерапияға қарағанда орталық жүйке жүйесінде үдеу жиі байқалды (6.5%-бен салыстырғанда 12.6%; р=0.377). Сүт безінің ерте обыры (адъювантты режим) Препараттың вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрі Сүт безінің ерте обыры сүт безінің метастаздық емес бастапқы инвазивті карциномасы ретінде анықталды. Герцептин препаратын адъювантты режимде қолдану 4 ірі көп орталықты рандомизацияланған зерттеулерде зерттелген. • ВО16348 зерттеуі бір жыл және екі жыл бойы Герцептин препаратымен жүргізілген үш апталық емнің нәтижелерін және хирургиялық араласым, стандартты химиотерапия және сәулемен емдеуден (егер қатысы болса) кейін НЕR2-оң СБеО-ға шалдыққан пациенттерді бақылау нәтижелерін салыстыруға бағытталған. Сонымен қатар, Герцептин препаратымен емдеудің нәтижелеріне екі жыл және бір жыл ішінде салыстыру жүргізілді. Герцептин препаратының бастапқы жүктемелік дозасы 8 мг/кг құрады, кейіннен бір жыл немесе екі жыл бойы әрбір 3 апта сайын 6 мг/кг доза енгізілді • Бірлескен талдауды қамтитын NSABP В-31 және NCCTG N9831 зерттеулері АС схемасы бойынша химиотерапиядан кейін Герцептин препаратымен және паклитакселмен біріктірілген емді қолданудың клиникалық орындылығын зерттеуге бағытталды, қосымша түрде NCCTG N9831 зерттеуінде хирургиялық араласымнан кейін НЕR2-оң СБеО-ға шалдыққан пациенттерде AC→P схемасы бойынша химиотерапияға Герцептин препаратының жүйелі қосылуы зерттелді. • BCIRG 006 зерттеуі хирургиялық араласымнан кейін НЕR2-оң СБеО-ға шалдыққан пациенттерде АС схемасы бойынша химиотерапиядан кейін Герцептин препаратымен және Доцетаксел біріктірілген емнің немесе доцетакселмен және карбоплатинмен біріктірілімнің тиімділігін зерттеуге бағытталған. ВО16348 зерттеуіндегі сүт безінің ерте обыры қолтықасты лимфатүйіндерінің қатысуымен немесе онсыз, егер ісіктің өлшемі диаметрінде кемінде 1 см болса, сүт безінің операбельді, инвазивті бастапқы аденокарциномасымен шектелді. NSABP В-31 және NCCTG N9831 СБеО зерттеулерін бірлесіп талдауға қолтықасты лимфатүйіндерінің қатысуымен НЕR2-оң немесе қолтықасты лимфатүйіндерінің қатысуынсыз НЕR2-оң ретінде анықталатын, қауіп дәрежесі жоғары (ісіктің көлемі >1 см, теріс эстроген-рецепторлық статус немесе ісіктің көлемі >2 см, гормон-рецепторлық статусқа қарамастан) операция жасауға болатын СБО-ға шалдыққан әйелдер ғана қосылған болатын. BCIRG 006 зерттеуінде HER2-оң СБеО-ға шалдыққан пациенттерде лимфатүйіндері тарапынан реакцияның болуы немесе оларды жоғары қауіпті метастаздық процесске (pNO) тартпай және келесі факторлардың кем дегенде біреуінің болуы ретінде анықталды: ісіктің көлемі 2 см-ден асады, теріс эстроген- және прогестерон-рецепторлық статус, гистологиялық дифференциация дәрежесі және/немесе 2-3 ядролардың полиморфизм дәрежесі немесе <35 жас. ВО16348 зерттеуінде алынған тиімділік нәтижелері (кейінгі бақылаулардың медианасы - 12 ай* және 8 жыл**) 5-кестеде жинақталған: 5-кесте. ВО16348 зерттеуінде алынған тиімділік нәтижелері Кейінгі бақылау медианасы 12 ай* — Кейінгі бақылау медианасы 8 жыл** Параметр — Бақылау N=1693 — Герцептин 1 жыл ішінде N=1693 — Бақылау N=1697*** — Герцептин 1 жыл ішінде N=1702*** Ауру белгілері жоқ өміршеңдік - оқиғасымен пациенттер саны — 219 (12.9%) — 127 (7.5%) — 570 (33.6%) — 471 (27.7%) - оқиғасы жоқ пациенттер саны — 1474 (87.1%) — 1566 (92.5%) — 1127 (66.4%) — 1231 (72.3%) бақылау тобымен салыстырғанда p-мәні — <0.0001 — <0.0001 Бақылау тобымен салыстырғанда қауіптердің қатынасы — 0.54 — 0.76 Қайталанусыз өміршеңдік - оқиғасымен пациенттер саны — 208 (12.3%) — 113 (6.7%) — 506 (29.8%) — 399 (23.4%) - оқиғасы жоқ пациенттер саны — 1485 (87.7%) — 1580 (93.3%) — 1191 (70.2%) — 1303 (76.6%) бақылау тобымен салыстырғанда p-мәні — <0.0001 — <0.0001 Бақылау тобымен салыстырғанда қауіптердің қатынасы — 0.51 — 0.73 Ауру белгілері жоқ ұзақ өміршеңдік - оқиғасымен пациенттер саны — 184 (10.9%) — 99 (5.8%) — 488 (28.8%) — 399 (23.4%) - оқиғасы жоқ пациенттер саны — 1508 (89.1%) — 1594 (94.6%) — 1209 (71.2%) — 1303 (76.6%) бақылау тобымен салыстырғанда p-мәні — <0.0001 — <0.0001 Бақылау тобымен салыстырғанда қауіптердің қатынасы — 0.50 — 0.76 Жалпы өміршеңдік (өліммен аяқталған жағдай) - оқиғасымен пациенттер саны — 40 (2.4%) — 31 (1.8%) — 350 (20.6%) — 278 (16.3%) - оқиғасы жоқ пациенттер саны — 1653 (97.6%) — 1662 (98.2%) — 1347 (79.4%) — 1424 (83.7%) бақылау тобымен салыстырғанда p-мәні — 0.24 — 0.0005 Бақылау тобымен салыстырғанда қауіптердің қатынасы — 0.75 — 0.76 * «Ауру белгілері жоқ өміршеңдік» көрсеткіші (DFS) (біріктірілген бастапқы соңғы нүкте) 1 жыл ішінде бақылаумен салыстырғанда алдын ала берілген статистикалық шегіне сәйкес келді ** Қорытынды талдау (пациенттердің 52%-ы бақылау тобынан Герцептин препаратымен емдеу тобына ауысуын ескере отырып) *** 12 айдан кейінгі бақылау медианасымен талдау үшін деректерді жинау аяқталған күннен кейін рандомизацияланған пациенттердің аздығына байланысты үлгінің жалпы көлемінде сәйкессіздік бар. Тиімділікті аралық талдау нәтижелері Герцептин препаратымен емдеу тобындағы және бақылау тобындағы нәтижелерді 1 жыл бойы салыстыру кезінде алдын ала берілген статистикалық шегінен өтті. 12 айлық бақылау медианасына жеткеннен кейін DFS көрсеткіші үшін қауіптердің қатынасы (ҚҚ) 0.54 (95% СА 0.44, 0.67) құрады, бұл ауру белгілері жоқ екі жылдық өміршеңдік көрсеткіші бойынша абсолюттік артықшылық ретінде түсіндіріледі және Герцептин препаратымен емдеу тобында 7.6%-ға (78.2%-бен салыстырғанда 85.8%) жоғары болды. Қорытынды талдау 8 жылдық бақылау медианасына қол жеткізу бойынша жүргізілді және Герцептин препаратымен 1 жыл бойы емдеу бақылау тобымен салыстырғанда қауіптердің 24%-ға төмендеуімен байланысты екенін көрсетті (ҚҚ=0.76, 95% СА 0.67, 0.86). Бұл аурудың белгілері жоқ 8 жылдық өміршеңдік көрсеткіші бойынша абсолютті артықшылық ретінде түсіндіріледі және 1 жыл ішінде Герцептин препаратымен емдеу тобында 6.4%-ға жоғары болды. Осы қорытынды талдау 1 жыл бойы Герцептин препаратымен емдеумен салыстырғанда (1 жылмен салыстырғанда 2 жыл ішінде ITT-популяциядағы DFS көрсеткіші бойынша ОР =0.99 (95% СА: 0.87, 1.13), р-мәні=0.90 және ҚҚ жалпы өміршеңдік көрсеткіші бойынша (OS) =0.98 (0.83, 1.15); р-мәні=0.78) Герцептин препаратымен емдеуді 2 жылға дейін ұзартудың қосымша артықшылығы анықталған жоқ. Препаратпен емдеу тобында 2 жыл ішінде жүректің симптомсыз дисфункциясының даму жиілігі өсті (емдеу тобындағы 1 жыл ішіндегі 4.6%-бен салыстырғанда 8.1%). Кем дегенде 3 немесе 4 ауырлық дәрежесіндегі бір жағымсыз құбылысты бастан өткерген пациенттер препаратпен емдеу тобында 2 жыл ішінде (20.4%) емдеу тобымен салыстырғанда 1 жыл ішінде (16.3%) көп болды. NSABP В-31 және NCCTG N9831 зерттеулерінде Герцептин препаратын АС схемасы бойынша химиотерапиядан кейін паклитакселмен біріктірілімде қолданған. Доксорубицин мен циклофосфамид келесідей бірге тағайындалды: • доксорубицин емдеудің 4 циклі бойы әр 3 апта сайын 60 мг/м2 дозада вена ішіне болюсті • циклофосфамид емдеудің 4 циклі бойы әрбір 3 апта сайын 30 минут бойы 600 мг/м2 дозада вена ішіне енгізіледі. Паклитаксел Герцептин препаратымен біріктірілімде мынадай түрде тағайындалды: • паклитаксел 12 апта бойы аптасына 1 рет ұзақ вена ішіне инфузия түрінде 80 мг/м2 дозада вена ішіне енгізіледі немесе • паклитаксел емдеудің 4 циклі бойына әрбір 3 апта сайын (әрбір циклдің 1-күні) ұзақ вена ішіне инфузия түрінде 175 мг/м2 дозада вена ішіне енгізіледі. DFS* түпкілікті талдау жүргізу сәтіндегі NSABP В-31 және NCCTG 9831 зерттеулерін біріктірілген талдау қорытындылары бойынша тиімділік нәтижелері 6-кестеде жалпыланған. Келесі бақылау ұзақтығының медианасы АС→Р тобындағы пациенттерде 1.8 жылды және АС→РН тобындағы пациенттерде 2.0 жылды құрады. 6-кесте. DFS* түпкілікті талдауын жүргізу сәтіндегі NSABP В-31 және NCCTG 9831 зерттеулерін біріктірілген талдау нәтижелері бойынша тиімділік нәтижелеріне шолу Параметр — АС→Р (n=1679) — АС→РН (n=1672) — АС→Р салыстырғанда қауіптер қатынасы (95% СА) р-мәні Ауру белгілері жоқ өміршеңдік Оқиғасымен пациенттер саны (%) — 261 (15.5) — 133 (8.0) — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 Кейіннен қайталану Оқиғасымен пациенттер саны — 193 (11.5) — 96 (5.7) — 0.47 (0.37, 0.60) p<0.0001 Өліммен аяқталған жағдай (OS): Оқиғасымен пациенттер саны — 92 (5.5) — 62 (3.7) — 0.67 (0.48, 0.92) p=0.014** А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб * кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы кезінде АС→Р тобындағы пациенттерде 1.8 жыл және АС→PH тобындағы пациенттерде 2.0 жыл ** AC→PH және AC→P схемаларын салыстыру кезінде OS үшін p-мәні алдын-ала белгіленген статистикалық шегінен өтпеген. DFS бастапқы ақырғы нүктесі үшін паклитакселмен жүргізілетін химиотерапияға Герцептин препаратын қосу аурудың қайталану қаупінің 52%-ға төмендеуіне әкелді. Қауіптердің қатынасы ауру белгілерінсіз 3 жылдық өміршеңдік көрсеткіші бойынша абсолюттік артықшылық ретінде түсіндіріледі және АС→PH (Герцептин) тобында 11.8%-ға жоғары (75.4%-бен салыстырғанда 87.2%). 3.5-3.8 жылдық бақылау медианасынан кейін қауіпсіздік деректерін жаңарту кезінде DFS талдауы DFS қорытынды талдауында көрсетілген артықшылықты қайта растайды. Пациенттердің бақылау тобынан Герцептин препаратын қабылдауға ауысуына қарамастан, оның паклитакселмен жүргізілетін химиотерапияға қосылуы аурудың қайталану қаупінің 52%-ға төмендеуіне әкелді. Герцептин препаратын паклитакселмен жүргізілетін химиотерапияға қосу да өлім қаупінің 37%-ға төмендеуіне әкелді. NSABP В-31 және NCCTG N9831 бірлескен зерттеулерінің нәтижелері бойынша OS алдын-ала қорытынды талдауы 707 өліммен аяқталған жағдайдан кейін жүргізілді (кейінгі бақылау медианасы АС→РН тобында 8.3 жыл құрады). АС→PH схемасын қолдану АС→Р схемасын қолданумен салыстырғанда OS көрсеткішінің статистикалық маңызды жақсаруына әкелді (стратификацияланған ҚҚ=0.64; 95% СА [0.55, 0.74]; логрангтік критерий р-мәні <0.0001) 8 жылға қарай өміршеңдік жиілігі AC→P тобында 86.9%-ды және AC→P тобында 79.4%-ды құрады, бұл 7.4% абсолютті артықшылық (95% СА 4.9%, 10.0%). NSABP В-31 және NCCTG N9831 зерттеулерін бірлесіп талдау нәтижелері бойынша алынған OS соңғы нәтижелері 7-кестеде келтірілген: 7-кесте. NSABP В-31 және NCCTG N9831 бірлескен зерттеулерінің нәтижелері бойынша OS қорытынды талдауы Параметр — АС→Р (n=2032) — АС→РН (n=2031) — АС→Р-мен салыстырғанда р-мәні — АС→Р салыстырғанда қауіптер қатынасы (95% СА) Өліммен аяқталған жағдай (OS): Оқиғасымен пациенттер саны (%) — 418 (20.6%) — 289 (14.2%) — <0.0001 — 0.64 (0.55, 0.74) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб DFS талдауы сонымен қатар NSABP В-31 және NCCTG N9831 бірлескен зерттеулерінің нәтижелері бойынша OS қорытынды талдауында жүргізілді. DFS талдауының жаңартылған нәтижелері (стратификацияланған ҚҚ=0.61; 95% СА [0.54, 0.69]) AC→P тобындағы пациенттердің 24.8%-ы Герцептин препаратымен емдеу тобына ауысқанына қарамастан DFS ақырғы бастапқы талдауында DFS көрсеткіші бойынша ұқсас артықшылықты көрсетті. 8 жасқа қарай DFS жиілігі АС→PH тобындағы 77.2%-ды (95% СА: 75.4, 79.1) құрады, бұл АС→Р тобымен салыстырғанда 11.8% абсолютті артықшылығы бар. BCIRG 006 зерттеуінде Герцептин препаратын АС (АС→DH) схемасы бойынша химиотерапиядан кейін доцетакселмен біріктіріп немесе доцетакселмен және карбоплатинмен (DCarbH) біріктіріп тағайындады. Доцетаксел келесідей қолданылды: • доцетаксел 100 мг/м2 дозада вена ішіне инфузия түрінде емдеудің 4 циклі бойына әрбір 3 апта сайын 1 сағат бойы (доцетакселмен емдеудің бірінші циклінің 2-ші күні, содан кейін әрбір келесі циклдің 1-күні) немесе • доцетаксел 75 мг/м2 дозада вена ішіне инфузия түрінде емдеудің 6 циклі бойына әрбір 3 апта сайын 1 сағат бойы (1 циклдің 2-ші күні, содан кейін әрбір келесі циклдің 1-ші күні) содан кейін мынадай: • карбоплатинді мақсатты AUC=6 мг/мл/мин жету үшін дозада қолдану, оны жалпы алғанда 6 цикл бойы әр 3 апта сайын 30-60 мин ішінде вена ішіне инфузия түрінде енгізген. Герцептин препараты аптасына бір рет химиотерапиямен, содан кейін әр 3 апта сайын, жалпы 52 апта бойы тағайындалды. BCIRG 006 зерттеу барысында алынған тиімділік нәтижелері 8 және 9 кестелерде жинақталған. Кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы АС→D тобында 2.9 жылды, ал АС→DH және DCarbH топтарында - 3.0 жылды құрады. 8-кесте. BCIRG 006 зерттеу нәтижелері бойынша тиімділікті талдау, AC→DH схемасымен салыстырғанда AC→D схемасы Параметр — АС→D (n=1073) — АС→DH (n=1074) — АС→D-мен салыстырғанда қауіптер қатынасы (95% СА) р-мәні Ауру белгілері жоқ өміршеңдік Оқиғасымен пациенттер саны — 195 — 134 — 0.61 (0.49, 0.77) p<0.0001 Кейіннен қайталану Оқиғасымен пациенттер саны — 144 — 95 — 0.59 (0.46, 0.77) p<0.0001 Өліммен аяқталған жағдай (ОЅ) Оқиғасымен пациенттер саны — 80 — 49 — 0.58 (0.40, 0.83) p=0.0024 AC→D = доксорубицин + циклофосфамид, содан кейін – доцетаксел; AC→DH = доксорубицин + циклофосфамид, содан кейін - доцетаксел + трастузумаб; СА = сенімді аралық. 9-кесте. BCIRG 006 зерттеу нәтижелері бойынша тиімділікті талдау, DCarbH схемасымен салыстырғанда AC→D схемасы Параметр — АС→D (n=1073) — DCarbH (n=1074) — АС→D-мен салыстырғанда қауіптер қатынасы (95% СА) Ауру белгілері жоқ өміршеңдік Оқиғасымен пациенттер саны — 195 — 145 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Кейіннен қайталану Оқиғасымен пациенттер саны — 144 — 103 — 0.65 (0.50, 0.84) p=0.0008 Өліммен аяқталған жағдай (ОЅ) Оқиғасымен пациенттер саны — 80 — 56 — 0.66 (0.47, 0.93) p=0.0182 AC→D = доксорубицин + циклофосфамид, содан кейін – доцетаксел; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин және трастузумаб; СА= сенімді аралық. DFS бастапқы ақырғы нүктесі үшін BCIRG 006 зерттеуінде қауіптер қатынасы ауру белгілері жоқ 3 жылдық өмір сүру көрсеткіші бойынша абсолюттік артықшылық ретінде түсіндіріледі және АС→DH тобында (Герцептин препараты) 5.8%-ға жоғары (80.7%-бен салыстырғанда 80.9%) және АС→D тобымен салыстырғанда DCarbH тобында (Герцептин препараты) 4.6%-ға жоғары (80.9%-бен салыстырғанда 85.5%) болды. BCIRG 006 зерттеуіндегі DCarbH (ТСН) тобындағы 1075 пациенттің 213-інде, АС→DH (АС→ТН) тобындағы 1074 пациенттің 221-інде және АС→D (АС→Т) тобындағы 1073 пациенттің 217-інде Карновский шкаласы бойынша жалпы жағдай ≤90 (80 немесе 90) құрады. Пациенттердің осы қосалқы тобында DCarbH (ТСН) схемасы үшін DFS көрсеткіші (ҚҚ=1.16, 95% СА [0.73, 1.83] бойынша АС→D (АС→Т схемасымен салыстырғанда артықшылығы байқалмады); АС→D схемасымен салыстырғанда АС→DH (АС→ТН) ҚҚ=0.97, 95% СА [0.60, 1.55]. Сонымен қатар, NSABP B-31/NCCTG N9831* және BCIRG006 клиникалық зерттеулерін DFS оқиғалары мен симптоматикалық кардиальді оқиғаларын біріктіретін бірлескен талдау нәтижесінде алынған жиынтық мәліметтерге ретроспективті зерттеу жүргізілді; нәтижелер 10-кестеде жинақталған: 10-кесте. NSABP В-31/NСCЕG Т9831* және BCIRG006 клиникалық зерттеулерін бірлесіп талдау барысында алынған нәтижелерді ретроспективті зерттеу талдауы, DFS оқиғалары мен симптоматикалық кардиальді оқиғаларын біріктіреді AC→PH (AC→P салыстырғанда) (NSABP B-31 және NCCTG N9831)* — AC→DH (AC→D салыстырғанда) (BCIRG 006) — DCarbH (AC→D салыстырғанда) (BCIRG 006) Бастапқы тиімділікті талдау DFS үшін қауіптер қатынасы (95% СА) р-мәні — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 — 0.61 (0.49, 0.77) p< 0.0001 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Ұзақ мерзімді кейінгі бақылау кезінде тиімділікті талдау** DFS үшін қауіптер қатынасы (95% СА) р-мәні — 0.61 (0.54, 0.69) p<0.0001 — 0.72 (0.61, 0.85) p<0.0001 — 0.77 (0.65, 0.90) p=0.0011 DFS оқиғаларын және симптоматикалық кардиальді оқиғаларын ретроспективті зерттеу Ұзақ мерзімді бақылау** Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.67 (0.60, 0.75) — 0.77 (0.66, 0.90) — 0.77 (0.66, 0.90) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; Н: трастузумаб; СА = сенімді аралық. * DFS түпкілікті талдау кезінде. Келесі бақылау ұзақтығының медианасы АС→Р тобында 1.8 жылды және АС→РН тобында 2.0 жылды құрады **Клиникалық зерттеулерді бірлесіп талдау үшін ұзақ мерзімді кейінгі бақылаудың медианасы АС→РН тобында 8.3 жылды (ауқымы: 0.1-ден 12.1-ге дейін) және АС→Р тобында 7.9 жылды (ауқымы: 0.0-ден 12.2-ге дейін) құрады; BCIRG 006 клиникалық зерттеу үшін ұзақ мерзімді бақылау медианасы AC→D (ауқымы: 0.0-ден 12.6-ға дейін) және DCarbH тобында (ауқымы: 0.0-ден 13.1-ге дейін) және 10.4-де (ауқымы: 0.0-ден 12.7-ге дейін) AC→DH тобында 10.3 жыл болды. Сүт безінің ерте обыры (неоадъювантты-адъювантты режим) Препараттың вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрі Герцептин+химиотерапия біріктірілімін адъювантты режимде және неоадъювантты/адъювантты режимде қолдану тиімділігін салыстыру нәтижелері қазіргі уақытта жоқ. Неоадъювантты-адъювантты емдеу режимі: МО16432 көп орталықты рандомизацияланған зерттеу дизайны Герцептин препаратын және антрациклиндер мен таксандарды қамтитын неоадъювантты химиотерапияны бірге қолданудың клиникалық тиімділігін зерттеу мақсатында әзірленді, одан кейін жалпы емдеу ұзақтығы 1 жыл болатын Герцептин препаратымен адъювантты емдеу курсы жүргізілді. Зерттеуге алғаш анықталған СБеО-ның жергілікті-таралған (III кезең) немесе қабыну түрімен ауыратын пациенттер енгізілді. HER2-оң ісіктері бар пациенттер неоадъювантты химиотерапия алу үшін Герцептин препаратымен неоадъювантты-адъювантты емдеумен немесе тек неоадъювантты химиотерапиямен бірге рандомизацияланған. МО16432 зерттеуінде Герцептин препараты (жүктемелік дозасы 8 мг/кг, содан кейін әр 3 апта сайын 6 мг/кг демеуші дозасын енгізу) неоадъювантты химиотерапияның 10 циклімен бірге мынадай түрде тағайындалды: • емдеудің 3 циклі бойына әрбір 3 апта сайын 60 мг/м2 дозадағы доксорубицин және 150 мг/м2 дозадағы паклитаксел; содан кейін мынадай: • паклитакселді емдеудің 4 циклі бойына әрбір 3 апта сайын 175 мг/м2 дозада енгізу орын алды; содан кейін мынадай: • емнің 3 циклі бойы әрбір 4 апта сайын 1-ші күні және 8-ші күні CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) енгізу орын алды; содан кейін хирургиялық араласымнан кейін • Герцептин препаратымен адъювантты емдеудің қосымша циклдары (ұзақтығы 1 жыл емдеу аяқталғанға дейін) орын алды. МО16432 зерттеу барысында алынған тиімділік нәтижелері 11-кестеде жалпыланған. Герцептин препараты тобындағы кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы 3.8 жылды құрады. 11-кесте. МО16432 зерттеу барысында алынған тиімділік нәтижелері Параметр — Химиотерапия + Герцептин (n=115) — Тек химиотерапия (n=116) Оқиғасыз өміршеңдік Оқиғасымен пациенттер саны — 46 — 59 — ҚҚ (95% СА) 0.65 (0.44, 0.96) p=0.0275 Жалпы патоморфологиялық толық жауап* (95% СА) — 40% (31.0, 49.6) — 20.7% (13.7, 29.2) — p=0.0014 Жалпы өміршеңдік Оқиғасымен пациенттер саны — 22 — 33 — ҚҚ (95% СА) 0.59 (0.35, 1.02) p=0.0555 * сүт безінде және қолтықасты лимфа түйіндерінде инвазивті ісіктің болмауы ретінде анықталады. 3 жылдық өміршеңдік көрсеткішін талдау кезінде Герцептин препаратымен емдеудің абсолютті артықшылығы 13%-ға (52%-бен салыстырғанда 65%) анықталды. Препараттың тері астына енгізуге арналған дәрілік түрі Фармакокинетиканы және тиімділікті (Ctrough трастузумаб 8 циклде дозаны енгізер алдында және тиісінше радикальді хирургиялық араласым мезетіндегі pCR) бағалау үшін біріктірілген бастапқы ақырғы нүктелері айқындалған ВО22227 зерттеуінің дизайны вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрімен салыстырғанда тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратымен жүргізілген емнің тиімділігі кем емес екенін дәлелді растау мақсатында әзірленген. Жалпы алғанда, қабыну түрлерін қоса алғанда, HER2-оң, операция жасауға болатын немесе жергілікті таралған СБО-ға шалдыққан 595 пациент венаішілік енгізуге арналған дәрілік түріндегі немесе химиотерапиямен бірге тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратымен емдеудің 8 циклынан алды (вена ішіне инфузия түрінде 75 мг/м2 дозада доцетакселдің 4 циклы, содан кейін 4 цикл FEC (500 мг/м2 дозада 5-фторурацил, 75 мг/м2 дозада эпирубицин, вена ішіне сорғалатып немесе инфузия түрінде 500 мг/м2 дозада циклофосфамид) содан кейін хирургиялық араласым, одан әрі - бастапқы рандомизацияға байланысты вена ішіне немесе тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратымен жалпы алғанда, 1 жыл бойы 10 қосымша цикл бойы емдеу жүргізілді. Тиімділікті бағалаудың біріктірілген бастапқы ақырғы нүктесін талдау нәтижесінде сүт безінде инвазивтік ісік жасушаларының болмауы ретінде айқындалатын pCR көрсеткіші вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препараты тобында 40.7%-ды (95% СА: 34.7, 46.9) және тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препараты тобында 45.4%-ды (95% СА: 39.2%, 51.7%) құрады (тері астына енгізу тобының пайдасына 4.7% айырмашылық). pCR көрсеткіштеріндегі айырмашылық үшін 97.5% сенімді аралығының төменгі шегі 4.0 болды, біріктірілген бастапқы ақырғы нүктеге қатысты тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратының тиімділігі кемінде анықталды. 12-кесте. Толық патоморфологиялық жауап бойынша жалпыланған деректер (pCR) Герцептин в/і(N=263) — Герцептин т/а(N=260) pCR (сүт безінің тінінде инвазивті ісік жасушаларының болмауы) — 107 (40.7%) — 118 (45.4%) Клиникалық жауабы жоқ пациенттер — 156 (59.3%) — 142 (54.6%) pCR үшін дәл 95% СА* — (34.7; 46.9) — (39.2; 51.7) pCR айырмашылығы (т/а минус в/і) — 4.70 pCR айырмашылығы үшін 97.5% СА төменгі шегі** — -4.0 * Пирсон-Клоппер әдісін қолдана отырып, бір іріктемелі биномдық критерий үшін сенімді аралық ** Берілген есептеуде Андерсон мен Хоуктың үздіксіздігіне түзету қолданылды (1986) Кейінгі бақылаудың медианасы 40 айдан астам анағұрлым ұзақ кезеңін талдау тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратының вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі тиімділігі оқиғасыз өміршеңдіктің (EFS) және жалпы өміршеңдіктің (ОЅ) салыстырмалы нәтижелерімен салыстырғанда кем емес тиімділігін растады (3 жастағы EFS деңгейі вена ішіне енгізу тобында 73%-ды және тері астына енгізу тобында 76%-ды, 3 жылдық OS деңгейі вена ішіне енгізу тобында 90%-ды және тері астына енгізу тобында 92%-ды құрады). ФК-ға қатысты тиімділігі кем емес біріктірілген бастапқы ақырғы нүкте туралы ақпаратты, трастузумабпен емдеудің 7-ші циклы аяқталған сәттегі Ctrough тепе-теңдік мәнін «Фармакокинетикалық қасиеттері» 5.2 бөлімінен қараңыз. Салыстырмалы қауіпсіздік бейінін 4.8 бөлімнен қараңыз. Кейінгі бақылаудың ұзақтығы 70 айдан асатын медианамен қорытынды талдау Герцептин препаратын вена ішіне және тері астына енгізуге арналған дәрілік түрінде алған пациенттерде EFS және OS көрсеткіштері бойынша ұқсас нәтижелерді көрсетті. 6 жылдық EFS жиілігі екі топта да 65%-ды құрады (ITT-популяция: ҚҚ=0.98 [95% СА: 0.74; 1.29]) және 6 жылдық OS жиілігі - екі топта 84%-ды құрады (ITT-популяция: ҚҚ=0.94 [95% СА: 0.61; 1.45]). HER2-оң СБеО-ға шалдыққан пациенттерде адъювантты ем ретінде тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратының қауіпсіздігі мен жағымдылығын зерттеу бойынша, құтыдағы инъекцияға арналған ерітінді түрінде тері астына енгізуге арналған Герцептин препаратын алу үшін когортаға (N=1868, неоадъювантты ем қабылдаған 20 пациентті қоса алғанда) немесе құтыдағы инъекцияға арналған ерітінді түрінде немесе автоматты енгізуге арналған жүйе арқылы тері астына енгізуге арналған Герцептин препаратын алу үшін когортаға (N=710, неоадъювантты ем қабылдаған 21 пациентті қоса алғанда), есепке алынған МО28048 зерттеуі жаңа қауіпсіздік белгілерін анықтамай аяқталды. Нәтижелер вена ішіне енгізуге және тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратының белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді. Бұдан басқа, дене салмағы төмен пациенттерді тері астына енгізуге арналған Герцептин препаратымен тіркелген дозада адъювантты режимде СБеО кезінде емдеу дене салмағы үлкен пациенттермен салыстырғанда қауіпсіздікке, жағымсыз құбылыстарға және елеулі жағымсыз құбылыстарға қатысты жоғары қауіппен байланысты болған жоқ. 70 айдан астам кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы кезінде ВО22227 зерттеуінің түпкілікті нәтижелері, сондай-ақ вена ішіне және тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин препаратының белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді, қауіпсіздіктің жаңа белгілері анықталған жоқ. Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі Герцептин препаратын сүт безінің обырына қатысты балалар популяциясының барлық қосалқы топтарында қолдануды зерттеу нәтижелерін міндетті түрде ұсыну талабын алып тастады (4.2 бөлімдегі балаларда қолдану туралы ақпаратты қараңыз).

Дозалау режимі Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин® препаратының ұсынылатын дозасы пациенттің дене салмағына қарамастан 600 мг құрайды. Жүктеме дозаға қажеттілік жоқ. Аталған доза әрбір үш апта сайын тері астына 2-5 минут бойы енгізіледі. Енгізу әдісі және жолы Препараттың 600 мг дозасын үш аптада бір рет ұзақтығы 2-5 минут болатын тері астына инъекция түрінде ғана енгізу керек. Инъекциялар кезек-кезек сол және оң жамбасқа жасалуы керек. Жаңа инъекцияларды алдыңғы инъекция енгізілген жерден кемінде 2.5 см қашықтықта орындау керек; инъекцияларды қызаруы, көгеруі бар, терісі нәзік немесе тығыздалған жерлерге жасауға болмайды. Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин® препаратымен емдеу курсы кезінде тері астына енгізілетін басқа да дәрілік заттарды дененің басқа бөліктеріне енгізу ұсынылады. Пациенттер алғашқы инъекциядан кейін 30 минут бойы және кейінгі инъекциядан кейін 15 минут бойы енгізу орнында реакция белгілері мен симптомдарының дамуына қатысты бақылауда болуы тиіс. Енгізер алдында Герцептин® препаратын механикалық қоспалардың бар-жоғын немесе түсінің өзгеруін көзбен қарап тексеру керек. Герцептин® препараты тек бір рет қолдануға арналған. Шприцке тартылғаннан кейін дәрілік препарат физикалық және химиялық тұрақтылығын 2-8 °С температурада 28 күн бойы және бөлме температурасында (30 °С-ден аспайтын) 6 сағат бойы (құтының ішіндегі және шприцтегі жалпы уақыт) шашыраңқы күндізгі жарықта сақтайды. Герцептин® препаратында микробқа қарсы консерванттар болмағандықтан, микробиологиялық тұрғыдан алғанда, препаратты дереу қолдану керек. Егер препарат дереу пайдаланылмаса, онда енгізуге дайындықты бақыланатын және валидацияланған асептикалық жағдайларда жүзеге асырған жөн. Ерітіндіні шприцке жинағаннан кейін ерітіндінің инеде кебуіне және дәрілік препарат сапасының төмендеуіне жол бермеу мақсатында ерітіндіні тасымалдау үшін пайдаланылған инені қорғаныш қалпақшасы бар инеге ауыстыру ұсынылады. Тері астына инъекция жүргізуге арналған ине тікелей инъекция алдында орнатылады, содан кейін шприцтегі ерітіндінің көлемі 5 мл-ге дейін жеткізіледі. Емдеу ұзақтығы СБмО-ға шалдыққан пациенттерде Герцептин® препаратымен емдеуді ауру өршігенше жалғастыруы тиіс. СБеО-ға шалдыққан пациенттер 1 жыл бойы немесе ауру қайталанғанға дейін Герцептин® препаратымен ем қабылдауы қажет, қайсысы ерте басталуына байланысты; СБеО-ға шалдыққан пациенттерде емдеуді бір жылдан артық жалғастыру ұсынылмайды. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Тері астына енгізуге арналған Герцептин® препаратының дозасын өткізіп алған кезде 600 мг келесі (яғни өткізіп алған) дозасын мүмкіндігінше тез енгізу ұсынылады. Герцептин® препаратының тері астына тізбекті екі инъекциясы арасындағы аралық кемінде 3 апта болуы тиіс. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану бойынша сұрақтар бар болса, емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• трастузумабқа, тышқан ақуыздарына, гиалуронидазаға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • үдемелі қатерлі жаңа түзілімнің асқынуынан туындаған немесе оттегімен демеуді талап ететін тыныш күйдегі ауыр ентігу.

Жағымсыз реакциялардың жиілігін сипаттау үшін мынадай жіктеу пайдаланылады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1000-ға дейін), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде есептеу мүмкін емес). Өте жиі • инфекциялар, назофарингит • фебрильді нейтропения, анемия, нейтропения, лейкоциттер санының төмендеуі/лейкопения, тромбоцитопения • дене салмағының төмендеуі/салмақ жоғалту, анорексия • ұйқысыздық • тремор, бас айналу, бас ауыру, парестезиялар, дисгевзия • конъюнктивит, шамадан тыс жасаурау • артериялық қысымның төмендеуі, артериялық қысымның жоғарылауы, жүрек ырғағының бұзылуы, жыпылықтау (жүрекшелердің немесе қарыншалардың), лықсу фракциясының төмендеуі • ысыну • ентігу, жөтел, мұрыннан қан кету, ринорея • диарея, құсу, жүрек айнуы, еріннің ісінуі, іштің ауыруы, диспепсия, іш қату, стоматит • эритема, бөртпе, беттің ісінуі, алопеция, тырнақ құрылымының бұзылуы, алақан-табан эритродизестезия синдромы • артралгия, бұлшықеттің қимыл қозғалысының шектелісі, миалгия • астения, кеуденің ауыруы, қалтырау, қажу, тұмауға ұқсас синдром, инфузиялық реакциялар, ауыру, пирексия, мукозит, шеткері ісіну Жиі • нейтропениялық сепсис, цистит, тұмау, синусит, тері инфекциялары, ринит, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының инфекциялары, фарингит • аса жоғары сезімталдық • үрей, депрессия • шеткері нейропатия, бұлшықет гипертонусы, ұйқышылдық • көздің құрғауы • жүрек жеткіліксіздігі (іркілісті), суправентрикулярлы тахиаритмия, кардиомиопатия, пальпитация • артериалық гипотензия, вазодилатация • пневмония, бронх демікпесі, өкпе функциясының бұзылуы, плевральді жалқық • геморрой, ауыздың құрғауы • гепатоцеллюлярлы зақымданулар, гепатит, бауыр аймағының ауырсынуы • акне, терінің құрғауы, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезді бөртпе, қышыну, онихоклазия, дерматит • артрит, арқаның ауыруы, сүйектің ауыруы, бұлшықеттің түйілуі, мойын аймағының ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы • бүйрек функциясының бұзылуы • сүт безінің қабынуы/мастит • дімкәстану, ісінулер • соғылып көгеру Жиі емес • кереңдік • перикардиальді жалқық • бронхөкпе обструкциясы, пневмонит • есекжем Сирек • анафилаксиялық реакциялар, анафилаксиялық шок • сарғаю Белгісіз • қатерлі жаңа түзілімнің үдеуі, жаңа түзілімнің үдеуі • гипопротромбинемия, иммундық тромбоцитопения • ісік лизисінің синдромы, гиперкалиемия • көру жүйкесі дискінің ісінуі, торқабыққа қан құйылу • кардиогенді шок, «атшабыс» ырғағы • өкпе фиброзы, тыныс алудың бұзылысы, тыныс алу жеткіліксіздігі, өкпе инфильтрациясы, өкпенің жедел ісінуі, жедел респираторлық дистресс-синдром, бронх түйілуі, гипоксия, қанның оттегімен қанығуының төмендеуі, көмейдің ісінуі, ортопноэ, өкпенің ісінуі, өкпенің интерстициальді ауруы • ангионевроздық ісіну • жарғақшалы гломерулонефрит, гломерулонефропатия, бүйрек жеткіліксіздігі • олигогидрамнион, бүйрек гипоплазиясы, өкпе гипоплазиясы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин® препаратының 960 мг-ға дейінгі бір реттік дозаларын енгізу жағымсыз әсерлердің дамуына әкелмеді.

Жүрек дисфункциясы Герцептин® препаратымен ем қабылдайтын пациенттер іркілісті жүрек жеткіліксіздігі немесе жүректің симптомсыз дисфункциясының даму қаупінің жоғарылауына бейім болады. Герцептин® препаратымен емдеу аяқталғаннан кейін антрациклиндер қабылдайтын пациенттер жүрек дисфункциясының жоғары қаупіне ұшырауы мүмкін. Сүт безінің метастаздық обыры (СБмО) Бұрын антрациклиндер қабылдаған СБмО-ға шалдыққан пациенттер де Герцептин® препаратымен емдеу кезінде жүрек функциясының бұзылу қаупіне бейім болады, алайда бұл жағдайда Герцептин® препараты мен антрациклиндерді бір мезгілде қолданғанға қарағанда, қауіп төмен болады. Сүт безінің ерте обыры (СБеО) Анамнезінде миокард инфарктісі, дәрі-дәрмекпен емдеуді талап ететін стенокардиясы, анамнезінде ІЖЖ немесе қазіргі кезде ІЖЖ бар (NYHA бойынша II-IV функционалды класы), СҚЛФ <55%, дәрі-дәрмекпен емдеуді талап ететін кардиомиопатияның басқа да түрлерімен, жүрек аритмиясымен, жүрек клапандарының клиникалық маңызды ақауы, нашар бақыланатын артериялық гипертензиясымен (оның ішінде стандартты дәрі-дәрмекпен емдеу көмегімен) және гемодинамикалық бұзылулар аясында перикардиальді жалқыққа шалдыққан пациенттерде Герцептин®препаратымен ем жүргізу ұсынылмайды. Адъювантты ем СБеО-ға шалдыққан пациенттерде Герцептин® препаратын доцетакселмен және карбоплатинмен (құрамында антрациклин қатарының препараттары жоқ режимдер) қолдану кезінде туындайтын жағымсыз құбылыстардың жиілігімен салыстырғанда құрамында антрациклин бар химиотерапиядан кейін Герцептин® препаратын қолдану кезінде симптоматикалық және симптомсыз кардиологиялық оқиғалар жиілігінің артуы байқалды; кардиальді оқиғалар Герцептин® препаратын және таксандарды бірге қолданғанда жүйелі қолданғанға қарағанда анағұрлым айқын сипатта болды. Неоадъювантты-адъювантты ем Антрациклиндермен төмен дозалы емнің толық курсын және неоадъювантты режимде Герцептин® препаратын алған пациенттерге хирургиялық араласымнан кейін қосымша цитоуытты химиотерапия жүргізу ұсынылмайды. Басқа жағдайларда қосымша цитоуытты химиотерапия жүргізу қажеттілігі туралы шешім жеке факторларды ескере отырып, қабылданады. Препаратты 65 жастан асқан пациенттерде қолданудың клиникалық тәжірибесі шектеулі. Препаратты енгізумен байланысты реакциялар Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Герцептин® препаратын пайдаланған кезде препаратты енгізумен байланысты реакциялар туралы белгілі. Мұндай реакциялардың даму қаупін азайту үшін премедикация қолданылуы мүмкін. Үдемелі қатерлі жаңа түзілімдердің асқынуларынан және қатарлас аурулардан туындаған тыныш күйінде ентігуі бар пациенттер препаратты енгізумен байланысты өлім реакциялары дамуының жоғары қаупіне ұшырауы мүмкін. Сондықтан, осы пациенттерде Герцептин® препаратымен ем жүргізуге болмайды. Өкпе тарапынан құбылыстар Вена ішіне енгізуге арналған препараттың дәрілік түрін қолданғанда өкпе тарапынан ауыр бұзылулардың дамуы туралы хабарланған болатын. Сирек жағдайларда бұл құбылыстар өліммен қатар жүрді және инфузиялық реакцияның бір бөлігі болуы немесе кейіннен білінетін сипатқа ие болуы мүмкін болды. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА), оның ішінде өкпе инфильтраттары, жедел респираторлық дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевралық жалқық, тыныс алудың қиындауы, өкпенің жедел ісінуі және тыныс алу жеткіліксіздігі туралы хабарланды. Өкпенің интерстициальді ауруымен астасқан қауіп факторларына ӨИА дамуына әлеуетті ықпалы белгілі бұрын болған немесе қатар жүретін антинеопластикалық ем (таксандар, гемцитабин, винорелбин және сәулемен емдеу) жатады. Қатерлі жаңа түзілімнің үдеуі және қатарлас аурулар салдарынан асқынулардың себебінен тыныш күйінде ентігуі бар пациенттер өкпе тарапынан құбылыстардың жоғары даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Осыған байланысты, осы пациенттерде Герцептин® препаратымен ем жүргізуге болмайды. Натрий Герцептин® препаратының бір дозасында 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни препараттың құрамында натрий іс жүзінде жоқ. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолдану Герцептин® препаратын балаларда қолдану туралы деректер жоқ. Бала туу әлеуеті сақталған әйелдер Бала туу әлеуеті сақталған әйелдерге Герцептин® препаратымен емдеу кезінде және ол аяқталғаннан кейін 7 ай ішінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалану қажет. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Герцептин® препараты көлік құралдарын немесе механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Герцептин® препаратымен емдеу кезінде бас айналу және ұйқышылдық байқалуы мүмкін. Препаратты енгізумен байланысты симптомдар, реакциялар пайда болған жағдайда, пациенттер симптомдар толық шешілгенге дейін көлік құралдары мен механизмдерді басқарудан тартыну керек.

Анасы үшін мүмкін болатын пайда шарана үшін ықтимал қауіптен асатын жағдайды қоспағанда, жүктілік кезінде Герцептин® препаратын қолданудан аулақ болу керек. Емдеу кезінде және Герцептин® препаратының соңғы дозасын енгізгеннен кейін 7 ай ішінде емізу ұсынылмайды.

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Герцептин® препараты мен бірге тағайындалған препараттар арасындағы клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер зерттеулерде білінбеген. Басқа антинеопластикалық препараттардың фармакокинетикасына трастузумабтың әсері Фармакокинетикалық деректер паклитаксел мен доксорубициннің әсері (сондай-ақ олардың негізгі метаболиттері 6-α-гидроксил-паклитаксел (POH) және доксорубицинол (DOL)) трастузумабтың қатысуымен өзгермейтіні туралы куәландырылған. Трастузумаб доксорубицин метаболиттерінің бірінің (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон, (D7D)) жиынтық концентрациясын арттыруы мүмкін. D7D биологиялық белсенділігі және оның концентрациясының жоғарылауының клиникалық маңызы белгісіз болған. Герцептин® препаратын біріктіріп енгізу бір реттік енгізуден кейін доцетакселдің фармакокинетикасына әсер етпейді. Цисплатинді немесе Герцептин® препаратымен цисплатинді біріктіріп қолдану капецитабин метаболиттерінің биологиялық белсенділігіне (мысалы, 5-ФУ) әсер етпейтінін көрсетті. Алайда Герцептин® препаратымен бірге қолдану капецитабин концентрациясының жоғарылауына және оның жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюына әкелді. Капецитабинді немесе Герцептин® препаратымен капецитабинді біріктіріп қолдану цисплатиннің фармакокинетикасына әсер етпейтінін көрсетеді. Трастузумаб карбоплатин фармакокинетикасына әсер етпейді. Трастузумабтың фармакокинетикасына антинеопластикалық препараттардың әсері Доцетакселмен бірге қолданғанда трастузумаб фармакокинетикасына әсері туралы дәлелдер табылған жоқ. Паклитакселді бірге қолданудан трастузумабтың фармакокинетикасына айқын әсері анықталған жоқ. Трастузумабтың фармакокинетикасына доксорубицин мен паклитакселдің әсері анықталмаған. Карбоплатин трастузумаб фармакокинетикасына әсер етпейді. Анастрозолды бірге қолдану трастузумабтың фармакокинетикасына әсерін көрсетпеді.

Сақтау мерзімі 21 ай Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!