Газива® концентрат 1000 мг/40 мл

Бір құтының ішінде белсенді зат: 1000 мг обинутузумаб қосымша заттар: L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, трегалоза дигидраты, полоксамер 188, инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден сәл қоңырлау түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық.

Созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ) Газива® препараты хлорамбуцилмен біріктірілімде бұрын емделмеген созылмалы лимфолейкоз және толық дозада флударабин негізінде ем жүргізу мүмкін болмайтын қатарлас аурулары бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Фолликулалық лимфома (ФЛ) Газива® препараты химиялық еммен біріктірілімде және Газива® препаратымен кейінгі демеуші монотерапияда бұрын емделмеген кең таралған фолликулалық лимфомасымен жауапқа қол жеткізген пациенттерде. Газива® препараты бендамустинмен біріктірілімде және кейіннен Газива® препаратымен демеуші монотерапияда ритуксимабпен емдеуге немесе ритуксимаб қамтылған сызба бойынша емдеуге жауап бермеген немесе осындай емдеу кезінде немесе одан кейін 6 ай ішінде аурудың үдеуі дамыған фолликулалық лимфомасы бар пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Жегілік нефрит (ЖН) Газива® препараты микофенолат мофетилімен (ММФ) біріктірілімде V класпен бірігіп немесе онсыз белсенді III класты немесе IV класты жегілік нефрит бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Обинутузумаб – IgG1 изотипіне жататын және CD20 антигеніне тән спецификалық сипатта болатын модификацияланған глюкозилдеу сызбасымен II типті рекомбинантты гуманизацияланған моноклонды антидене. Обинутузумаб қалыпты және қатерлі, жетілген В-лимфоциттер мен олардың ізашарларының беткейінде орналасқан жарғақша арқылы CD20 антигенінің жасушадан тыс бөлігімен таңдамалы өзара әрекеттеседі, бұл ретте гемопоэздік дің жасушаларымен, ізашар-В-лимфоциттермен, плазмалық жасушалармен, сондай-ақ басқа қалыпты тіндермен байланыспайды. Fc-фрагментінің глюкозилдеу сызбасының арқасында обинутузумаб, осындай модификациядан өтпеген антиденелермен салыстырғанда, иммундық жүйенің эффекторлық жасушаларының, атап айтқанда, табиғи киллерлердің, макрофагтар мен моноциттердің беткейіндегі FcγRIII рецепторларына жоғары тектестік иеленеді. Клиникаға дейінгі зерттеулерде обинутузумаб жасушалардың қырылуын тікелей индукциялайды, иммундық жүйенің FcγRIII-оң эффекторлық жасушаларын тарту арқылы антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылығына (АТЖЦ) және антиденеге тәуелді жасушалық фагоцитозға (АТЖФ) себеп болады. Бұдан бөлек, in vivo обинутузумаб төмен дәрежеде комплемент-тәуелді цитоуыттылығын (КТЦ) индукциялайды. I типті антиденелермен салыстырғанда, обинутузумабтың (II типті антидене) баламалы дозасын пайдалану кезіндегі КТЦ туындату қабілетінің төмендеуі аясында жасушалардың қырылуын тікелей индукциялауға қабілеттілігі жоғары. Глюкозилдеу сызбасын модификациялау арқасында обинутузумаб, баламалы дозасын пайдалану кезінде ондай модификациядан өтпеген антиденелермен салыстырғанда, АТЖЦ және АТЖФ тиімдірек индукциялайды. Жануарлар модельдері пайдаланылған зерттеулерде обинутузумаб В-жасушалар санының және ісікке қарсы белсенділігінің қарқынды төмендеуіне түрткі болады. СЛЛ бар пациенттердің базалық (BO21004/CLL11) клиникалық зерттеуінде Газива препаратын қабылдаған, бағалау мүмкін болатын пациенттердің 91%-да (44-тен 40) емдеу курсының соңында 6 ай бойы қадағалау барысында сақталған В-жасушалар деңгейлерінің төмендеуі (CD19+В-жасушалар саны < 0.07×109/л болып анықталған) байқалды. B-жасушалар санының қалпына келуі аурудың үдеуі байқалмаған пациенттердің 35%-да (40-тан 14) және ауруының үдеуі болған пациенттердің 13%-да (40-тан 5) 12-18 ай ішінде байқалды. иХЕЛ бар пациенттердің базалық (GAO4753/GADOLIN) клиникалық зерттеуінде Газива препаратымен ем қабылдаған, бағалау мүмкін болатын пациенттердің 97%-да (176-дан 171) емдеу кезеңінің соңына қарай B-жасушалар санының төмендеуі байқалды, ал 97%-да (63-тен 61) B-жасушалар санының азаюы соңғы дозасын енгізуден кейін 6 ай бойы сақталды. Бағалау мүмкін болған пациенттердің 11%-да (46-дан 5) B-жасушалар саны 12-18 ай бойы кейінгі қадағалау барысында қалпына келді. Жегілік нефрит бар пациенттердегі негізгі клиникалық зерттеуде (CA41705/REGENCY) B-жасушалары пулының сарқылуы (CD19+ B-жасушаларының < 10 жасуша/мкл саны ретінде белгіленген) 4-ші аптада Газива препаратын қабылдаған пациенттердің 99,2%-да (128-ден 127), ал 76-шы аптада пациенттердің 95%-да (123-тен 117) байқалды. Айналымдағы байланысқа түспеген B-жасушалардың, жадының B-жасушаларының және плазмобласттар/плазмалық жасушалар санының төмендеуі 4-ші аптаға қарай білінді, осы орайда көрсеткіштер емдеу басталған соң тура 76-шы аптаға дейін төмен күйінде қалды. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Созылмалы лимфолейкоз Халықаралық көп орталықтық ашық рандомизацияланған екі сатылы үш топтық III фазадағы клиникалық зерттеу (BO21004/CLL11) жүргізілді, онда бұрын қатарлас аурулармен бірге созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ) себебімен емдеу қабылдамаған пациенттерде хлорамбуцилмен біріктірілімдегі ритуксимабпен немесе хлорамбуцил монотерапиясымен салыстырғанда, хлорамбуцилмен біріктірілімдегі Газива препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі салыстырылды. Зерттеуге қосылу үшін пациенттерде CD20 экспрессиясы оң СЛЛ және келесі қатарлас жағдайлардың біреуі немесе екеуі де болуы тиіс: коморбидтілігін (аурулар рейтингінің жинақталған шкаласы - CIRS) бағалау кезіндегі балл саны 6-дан жоғары немесе КК < 70 мл/мин деңгейі бойынша айқындалатын бүйрек функциясының төмендеуі. Бауыр функциясының (Ұлттық обыр институтының жіктеуі бойынша Жағымсыз құбылыстардың жалпы терминологиялық критерийлеріне сәйкес 3 дәрежесі [2 аптадан артық уақыт бойы АСТ, АЛТ > 5×ҚЖШ; билирубин > 3×ҚЖШ]) және бүйрек функциясының (КК < 30 мл/мин) бұзылулары бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Көру, есту, иіс сезу мүшелері, тамақ пен көмей тарапынан бұзылуларды қоспағанда, коморбидтілігін бағалау кезіндегі балл саны 4-ке тең болатын бір немесе одан көп ағза/жүйе функциясының бұзылуы бар пациенттер шығарылды. Жалпы жиынтығы, 781 пациент 2:2:1 қатынасында келесі топтарға рандомизацияланды: Газива препараты хлорамбуцилмен біріктірілімде, ритуксимаб пен хлорамбуцил немесе хлорамбуцилмен монотерапия. 1а сатысында 356 пациентте хлорамбуцилмен біріктірілімдегі Газива препаратын және хлорамбуцилмен монотерапияны салыстыру жүргізілді, ал 2 сатыда 663 пациентте хлорамбуцилмен біріктірілімдегі Газива препаратын және хлорамбуцилмен біріктірілімдегі ритуксимабты салыстыру жүргізілді. Пациенттердің көпшілігі Газива препаратын 1 емдеу циклының 1 күні, 8 күні және 15 күні 1000 мг бастапқы дозасында вена ішіне қабылдады. ИР даму жиілігін төмендету үшін түзету енгізілді, ал 140 пациент Газива препаратының алғашқы дозасын 2 күн бойы (1 күні - 100 мг және 2 күні - 900 мг) қабылдады (4.2 және 4.4 бөлімдерін қараңыз). Келесі емдеу циклдары (2-6 циклдар) бойына пациенттер Газива препаратын тек 1 күні 1000 мг дозада қабылдады. Хлорамбуцил барлық (1-ден 6 дейінгі) емдеу циклдарының 1 күні және 15 күні дене салмағына есептелген 0.5 мг/кг дозада пероральді қолданылды. Демографиялық көрсеткіштері мен пациенттердің бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңестірілді. Пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілділер (95%) және ерлер (61%) болды. Пациенттердің жас медианасы 73 жаста болды, пациенттердің 44%-ы 75 жаста және одан асқан шамада болды. Зерттеудің басында пациенттердің 22%-ы Бине шкаласы бойынша А сатысында болды, 42%-ы Бине шкаласы бойынша В сатысында, ал 36%-ы Бине шкаласы бойынша С сатысында болды. Коморбидтілік балл медианасы 8 болды, ал зерттеуге қосылған пациенттердің 76%-да коморбидтік бағалау бойынша балл 6-дан жоғары болды. КК медианасы 62 мл/минут құрады, ал пациенттердің 66%-да КК <70 мл/мин болды. Зерттеуге қосылған пациенттердің 42%-да бір мезгілде КК < 70 мл/мин, ал коморбидтілігін бағалайтын балл 6-дан жоғары болды. Пациенттердің 34%-ы зерттеуге тек коморбидтілік көрсеткіші негізінде, ал пациенттердің 23%-да тек өздеріндегі бүйрек функциясының бұзылулары негізінде қосылды. MedDRA жіктеуі бойынша жүйе-ағза класы бөлігінде ең көп жиі тіркелген қатарлас аурулар (шектік мәні 30% және одан жоғары): тамырлар тарапынан бұзылулар (73%), жүрек тарапынан бұзылулар (46%), асқазан-ішек бұзылулары (38%), метаболизм және тамақтану бұзылулары (40%), бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар (38%), бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар (33%) болып табылады. Бұрын ем қабылдамаған СЛЛ бар пациенттердегі ем тиімділігінің нәтижелері 12 кестеде жинақталған. 1-4 суреттерде үдеусіз тіршілік қабілетінің (PFS, progression-free survival) және жалпы тіршілік қабілетінің (OS, overall survival) Каплан-Мейер қисықтары ұсынылды. 12 кесте. BO21004/CLL11 зерттеуіндегі тиімділігінің түйіндемесі 1a саты — 2 саты Хлорамбуцил N = 118 — Газива + хлорамбуцил N = 238 — Ритуксимаб + хлорамбуцил N = 330 — Газива + хлорамбуцил N = 333 Қадағалау уақытының медианасы 22.8 айg — Қадағалау уақытының медианасы 18.7 айg Бірінші соңғы нүкте Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (PFS-ЗЕРТ)a Оқиға болған пациенттер саны (%) — 96 (81.4%) — 93 (39.1%) — 199 (60.3%) — 104 (31.2%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 11.1 — 26.7 — 15.2 — 26.7 Қауіптер арақатынасы (95% СА) — 0.18 [0.13; 0.24] — 0.39 [0.31; 0.49] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланғанb) — < 0.0001 — < 0.0001 Негізгі екінші соңғы нүктелер ТҚК бағалауы бойынша PFS (PFS-ТҚК)a Оқиға болған пациенттер саны (%) — 90 (76.3%) — 89 (37.4%) — 183 (55.5%) — 103 (30.9%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 11.2 — 27.2 — 14.9 — 26.7 Қауіптер арақатынасы (95% СА) — 0.19 [0.14; 0.27] — 0.42 [0.33; 0.54] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланғанb) — < 0.0001 — < 0.0001 Ем соңындағы жауап жиілігі Талдауда қамтылған пациенттер саны — 118 — 238 — 329 — 333 Жауап болған пациенттер (%) — 37 (31.4%) — 184 (77.3%) — 214 (65.0%) — 261 (78.4%) Жауап болмаған пациенттер (%) — 81 (68.6%) — 54 (22.7%) — 115 (35.0%) — 72 (21.6%) Жауаптар жиілігіндегі айырма (95% СА) — 45.95 [35.6; 56.3] — 13.33 [6.4; 20.3] P мәні (хи-квадрат критерийі) — < 0.0001 — 0.0001 Толық жауап болған пациенттер саныc (%) — 0 (0.0%) — 53 (22.3%) — 23 (7.0%) — 69 (20.7%) Ем соңындағы молекулалық ремиссияd Талдауда қамтылған пациенттер саны — 90 — 168 — 244 — 239 MRD-e (%) — 0 (0%) — 45 (26.8%) — 6 (2.5%) — 61 (25.5%) MRD+f (%) — 90 (100%) — 123 (73.2%) — 238 (97.5%) — 178 (74.5%) MRD көрсеткіштері арасындағы айырма (95% СА) — 26.79 [19.5; 34.1] — 23.06 [17.0; 29.1] Оқиғасыз тіршілік қабілеті Оқиға болған пациенттер саны (%) — 103 (87.3%) — 104 (43.7%) — 208 (63.0%) — 118 (35.4%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 10.8 — 26.1 — 14.3 — 26.1 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.19 [0.14; 0.25] — 0.43 [0.34; 0.54] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланғанb) — < 0.0001 — < 0.0001 Лейкемияның жаңа емінің басталуына дейінгі уақыт Оқиға болған пациенттер саны (%) — 65 (55.1%) — 51 (21.4%) — 86 (26.1%) — 55 (16.5%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 14.8 — NR — 30.8 — NR Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.24 [0.16; 0.35] — 0.59 [0.42; 0.82] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланғанb) — < 0.0001 — < 0.0018 Жалпы тіршілік қабілеті Оқиға болған пациенттер саны (%) — 57 (48.3%) — 93 (39.1%) — 147 (44.5%) — 121 (36.3%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 66.7 — NR — 73.1 — NR Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.68 [0.49; 0.94] — 0.76 [0.60; 0.97] p-мәні (логарифмдік рангілік критерий, стратификацияланғанb) — 0.0196 — 0.0245 ТҚК: Тәуелсіз қадағалау комитеті; PFS, progression-free survival: үдеусіз тіршілік қабілеті; ҚҚ: қауіптер қатынасы; СА: сенім аралығы; MRD, minimal residual disease: ең аз қалдықтық ауру; NR, not reached: нәтижеге қол жеткізілмеген a Зерттеушінің бағалауына сәйкес, рандомизациялаудан бастап үдеуінің, қайталануының алғаш пайда болуына немесе кез келген себептен өлім болуына дейінгі уақыт ретінде белгіленеді b Зерттеудің басында Бине сатысы бойынша стратификациялануы c Толық жауап болған және сүйек кемігінің қалпына келуі толық емес хлорамбуцилмен біріктірілімдегі Газива препаратының тобынан 11 пациент қамтылады d Қан мен сүйек кемігі үшін ремиссияның біріктірілген көрсеткіші e MRD теріс статусы 0.0001-ден төмен нәтиже ретінде белгіленеді f MRD статусы оң пациенттер және аурудың үдеуі болған немесе емдеу аяқталуына дейін қайтыс болған пациенттер қамтылады g Жалпы тіршілік қабілеті (OS, overall survival) бойынша деректер үшін қадағалау уақытының медианасы 1а сатысындағы 62.5 ай қадағалау медианасына және 2а сатысындағы 59.4 ай қадағалау медианасына сәйкес келеді. Қосалқы топтарда жасалған талдаулар нәтижелері Қосалқы топтарда (жыныс, жас шамасы, Бине шкаласы бойынша сатылары, креатинин клиренсі, CIRS балы, бета2-микроглобулин, IGVH статусы, хромосомалық ауытқулар, лимфоциттер саны) үдеусіз тіршілік қабілеті (PFS, progression free survival) көрсеткішін талдау нәтижелері зерттеудің басында ITT қауымында (зерттеуге қосылған, осы немесе өзге препараттың, ең болмаса, бір дозасын қабылдаған пациенттер) байқалған нәтижелерге сәйкес келді. Аурудың үдеуі немесе өлім қаупі, пациенттердің 17р хромосомасының делециясы бар қосалқы тобын қоспағанда, барлық қосалқы топтарда, хлорамбуцилмен біріктірілімдегі ритуксимаб және хлорамбуцил топтарымен салыстырғанда, хлорамбуцилмен біріктірілімдегі Газива препараты тобында төмен болды. 17р хромосомасының делециясымен пациенттердің саны аз қосалқы тобында, хлорамбуцил тобымен салыстырғанда, оң нәтижелі тренд байқалды (ҚҚ = 0.42, р = 0.0892); хлорамбуцилмен біріктірілімдегі ритуксимаб тобымен салыстырғанда, оң нәтижелі айырмасы анықталмады. Қосалқы топтарда, хлорамбуцил тобымен салыстырғанда, хлорамбуцилмен біріктірілімдегі Газива препараты тобында аурудың үдеуі немесе өлім қаупінің төмендеуі 92%-дан 58% дейін және хлорамбуцилмен біріктірілімдегі ритуксимаб қабылдау тобымен салыстырғанда, 72%-дан 29% дейін түрленді. 1 сурет. СЛЛ бар пациентерде 1а сатысында зерттеушінің бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (BO21004/CLL11 зерттеуі) 2 сурет. СЛЛ бар пациентерде 1а сатысында жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (BO21004/CLL11 зерттеуі) 3 сурет. СЛЛ бар пациенттерде 2 сатыда зерттеушінің бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (BO21004/CLL11 зерттеуі) 4 сурет. СЛЛ бар пациентерде 2 сатыда жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (BO21004/CLL11 зерттеуі) Өмір сапасы Емдеу кезінде пайдаланылған QLQC30 және QLQ-CLL-16 сауалнамаларының деректері бойынша қосалқы шкалалардың бір де бірі бойынша елеулі айырмашылықтар байқалмады. Қадағалау кезінде, әсіресе, хлорамбуцилмен монотерапия тобында алынған деректер шектеулі. Алайда қазіргі уақытқа дейін қадағалау кезіндегі өмір сапасының елеулі айырмашылықтары анықталмады. Денсаулық жағдайы себеп болған өмір сапасын, атап айтқанда, емдеу кезеңіндегі қажу сияқты аспектісін бағалау статистикалық тұрғыда елеулі айырмашылығын көрсетпеді, соның нәтижесінде хлорамбуцил сызбасына Газива препаратын қосу пациенттерде қажуды арттырмайды деп жорамалдауға болады. Фолликулалық лимфома Бұрын емделмеген фолликулалық лимфома (BO21223/GALLIUM зерттеуі) Ашық көп орталықтық рандомизацияланған III фазадағы (BO21223/GALLIUM) клиикалық зерттеуге бұрын емделмеген, қатерлілігі 1-3a дәрежелі (Ауқымды зақымданумен II сатысы, III/IV сатысы) үдемелі ФЛ бар 1202 пациент қатысты. Қатерлілігі 3b дәрежелі ФЛ бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттер Газива препаратын (n = 601 пациент) немесе ритуксимабты (n = 601 пациент) химиялық еммен (бендамустин, CHOP немесе CVP) біріктірілімде қабылдау, одан кейін толық немесе жартылай жауапқа қол жеткізген пациенттерде Газива препаратымен немесе ритуксимабпен демеуші емді қабылдау үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Газива препараты 1 циклдың 1, 8 және 15 күндері және келесі циклдардың 1 күні 1000 мг дозада вена ішіне инфузия түрінде енгізілді. Жалпы жиынтығы, Газива препаратымен 6 емдеу циклы (әр 28 күн сайын) бендамустиннің 6 циклымен біріктірілімде тағайындалды немесе Газива препаратымен емдеудің 8 циклы (әр 21 күн сайын) CHOP 6 циклымен немесе CVP 8 циклымен біріктірілімде тағайындалды. Газива препараты химиялық емнің басталуына дейін енгізілді. Бендамустин әр емдеу циклының (1-6 циклдар) 1 және 2 күндері 90 мг/м2/тәулік дозада Газива препаратымен біріктірілімде вена ішіне енгізілді. CHOP және CVP сызбалары бойынша препараттардың стандартты дозалары тағайындалды. Химиялық еммен біріктірілімде 6-8 циклдан кейін жауапқа қол жеткізген пациенттер аурудың үдеуіне дейін әр 2 ай сайын немесе 2 жыл бойы Газива препаратымен демеуші ем қабылдады. Пациенттер қауымының демографиялық деректері мен бстапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында жақсы теңестірілді; жас медианасы – 59 жас, пациенттердің 81%-ы еуропалық нәсілді, 53%-ы әйел жынысты болды, 79%-да FLIPI көрсеткіші (фолликулалық лимфомалар үшін Халықаралық болжау индексі) ≥2 болды, 7%-да аурудың II сатысы (ауқымды зақымданулармен), 35%-да III сатысы, ал 57%-да IV сатысы болды, 44%-да ауқымды (> 7 см) зақымдану болды, 34%-да бастапқы деңгейде, кем дегенде, бір В-симптом болды, ал 97%-да емдеудің басында ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы 0-ден 1 дейін құрады. 57%-ы бендамустинді қабылдады, 33%-ы CHOP кестесі бойынша химиялық ем, ал 10%-ы CVP сызбасы бойынша химиялық ем қабылдады. Бұрын емделмеген ФЛ бар пациенттер үшін тиімділігінің нәтижелері 13 кестеде жинақталды. Үдеусіз тіршілік қабілетінің (PFS, progression-free survival) Каплан – Мейер қисықтары 5 суретте көрсетілген. 13 кесте. BO21223/GALLIUM зерттеуіндегі бұрын емделмеген ФЛ бар пациенттердегі тиімділігінің түйіндемесі Ритуксимаб + химиялық ем, одан кейін ритуксимабпен демеуші ем N = 601 — Газива препараты + химиялық ем, одан кейін Газива препаратымен демеуші ем N = 601 Бірінші соңғы нүкте Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS§ (PFS-ЗЕРТ) бастапқы талдау Оқиға болған пациенттер саны (%) — 144 (24.0%) — 101 (16.8%) ҚҚ [95% СА] — 0.66 [0.51, 0.85] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — 0.0012 PFS 3-жылдық бағалауы [%] — 73.3 — 80.0 [95% СА] PFS-ЗЕРТ қорытынды талдауы§ — [68.8, 77.2] — [75.9, 83.6] Оқиға болған пациенттер саны (%) — 244 (40.6%) — 206 (34.3%) ҚҚ [95% СА] — 0.77 [0.64, 0.93] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — 0.0055 PFS 3-жылдық бағалауы [%] [95% СА] — 75.5 [71.8, 78.9] — 82.4 [79.0, 85.3] PFS 7-жылдық бағалауы [%] [95% СА] — 55.7 [51.3, 59.9] — 63.4 [59.0, 67.4] Негізгі соңғы нүктелер ТҚК бағалауы бойынша PFS (PFS-ТҚК) бастапқы талдау Оқиға болған пациенттер саны (%) — 125 (20.8%) — 93 (15.5%) ҚҚ [95% СА] — 0.71 [0.54, 0.93] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — 0.0138 Лимфомаға қарсы келесі емге дейінгі уақыт# бастапқы талдау Оқиға болған пациенттер саны (%) — 111 (18.5%) — 80 (13.3%) ҚҚ [95% СА] — 0.68 [0.51, 0.91] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — 0.0094 Жалпы тіршілік қабілеті көрсеткіші# бастапқы талдау Оқиға болған пациенттер саны (%) — 46 (7.7%) — 35 (5.8%) ҚҚ [95% СА] — 0.75 [0.49, 1.17]¶ P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) Жалпы тіршілік қабілеті қорытынды талдауы §§ Оқиға болған пациенттер саны (%) ҚҚ [95% СА] P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — 0.21¶ 86 (14.3%) 76 (12.6%) 0.86 [0.63, 1.18] 0.36 Индукция аяқталуынан кейінгі‡ объективті жауап жиілігі** (зерттеушінің бағалауы бойынша, ТЖ)# бастапқы талдау Емдеуге жауап берген пациенттер, (%) (CR, PR) — 522 (86.9%) — 532 (88.5%) Жауаптар жиілігіндегі айырма (5) (95% СА) — 1.7% [–2.1%, 5.5%] Р мәні (Кохран-Мантель-Хенсель критерийі) — 0.33 Толық жауап (CR, complete response) — 143 (23.8%) — 117 (19.5%) Жартылай жауап (PR, partial response) — 379 (63.1%) — 415 (69.1%) ТҚК: Тәуелсіз қадағалау комитеті; PFS, progression-free survival: үдеусіз тіршілік қабілеті; ҚҚ: қауіптер қатынасы; СА: сенім аралығы * Стратификациялау факторлары химиялық ем, фолликулалық лимфома үшін FLIPI жіктеуі бойынша қауіп тобы, географиялық аймақ болды § Тиімділігінің аралық талдауы/бастапқы талдауы кезіндегі маңыздылық деңгейі: 0.012, деректер жинау тоқтатылған күн - 2016 жылғы 31 қаңтар, қадағалау уақытының медианасы 34/35 ай §§ Қорытынды талдау, деректер жинауды тоқтатылған күн - 2021 жылғы 30 шілде, қадағалау уақытының медианасы 94 ай ¶Деректер дайын емес. Талдау кезінде медианасына қол жеткізілмеген # көп түрлілігі үшін түзетілмеген ** Модификацияланған Cheson 2007 критерийлеріне сәйкес бағаланған ‡ Индукция кезеңінің аяқталуы = индукция фазасының аяқталуы, демеуші монотерапия қамтылмайды 5 сурет. Бұрын емделмеген ФЛ бар пациенттерде зерттеушінің бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (BO21223/GALLIUM зерттеуі), қорытынды талдау* Р-Химиялық ем: Ритуксимаб + химиялық ем, Г-химиялық ем: Газива + химиялық ем, ҚҚ: қауіптер қатынасы, СА: сенім аралығы *Қорытынды талдау, деректер жинау тоқтатылған күн - 2021 жылғы 30 шілде, қадағалау уақытының медианасы 94 ай Қосалқы топтар талдауларының нәтижелері Қосалқы топ талдауының нәтижелері (көп түрлілік үшін түзетілмеген), жалпы алғанда, ФЛ қауымында байқалған нәтижелерге сәйкес келіп, жалпы нәтиженің сенімділігін растады (бастапқы талдау, деректер жинау тоқтатылған күн - 31 қаңтар 2016 ж.). Бағаланған қосалқы топтарда IPI, FLIPI, ауқымды зақымдануларды, бастапқы деңгейдегі B-симптомдарын, Ann Arbor бойынша сатысын және бастапқы деңгейдегі ECOG қамтылды. FLIPI көрсеткіші 0-1 (қауіп төмен) пациенттерде Газива препаратының химиялық еммен біріктірілімдегі тобы және химиялық еммен біріктірілімдегі ритуксимаб тобы арасында ешқандай айырмашылық анықталмады (Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS ҚҚ = 1.17 (95% СА 0.63; 2.19, 40 PFS жағдайы). Бұл қосалқы топ ITT қауымындағы ФЛ бар пациенттердің 21%-нан (253/1202) құралды, онда 16.3% (40/245) PFS жағдайы байқалды. Бұдан бөлек, химиялық ем режимдері (бендамустин, CHOP және CVP) бойынша қосалқы топтардағы PFS бастапқы талдауы Газива препаратын химиялық еммен біріктірілімде қабылдаған топта байқалған нәтижелермен сәйкес келді. Химиялық емнің қосалқы топтары бойынша байқалған ҚҚ мынадай болды: CHOP (n = 398): ҚҚ 0.77 (95% СА: 0.50, 1.20), CVP (n = 118): ҚҚ 0.63 (95% СА: 0.32, 1.21) және бендамустин (n = 686): ҚҚ 0.61 (95% СА: 0.43, 0.86). Пациенттер сауалнамасына негізделген нәтижелер Емдеу және одан кейін қадағалау кезеңінде жүргізілген сауалнама негізінде (FACT-Lym сауалнамасы - Лимфома обырының емін функционалдық бағалау) екі емдеу тобындағы пациенттерде лимфоманың қосалқы шкаласында баллдарының бастапқы деңгеймен салыстырмалы ≥ 3 жоғарылауы, FACT Lym TOI индексі (зерттеу нәтижесінің көрсеткіші) бойынша баллдарының бастапқы деңгеймен салыстырмалы ≥ 6 жоғарылауы және FACT Lym индексі (жалпы көрсеткіш) бойынша баллдарының бастапқы деңгеймен салыстырмалы ≥ 7 жоғарылауы түрінде өрнектелген лимфомамен байланысты симптомдардың клиникалық мәнді жақсаруы байқалды. EQ-5D Еуропалық өмір сапасының сауалнамасына сай, жалпы денсаулық жағдайының көрсеткіштері ем кезінде және қадағалау кезеңінде бастапқы деңгейдегі осындайларымен ұқсас болды. Топтар арасында HRQOL көрсеткіштерінде (денсаулық жағдайы себеп болатын өмір сапасы) немесе денсаулық жағдайы көрсеткіштерінде елеулі айырмашылықтар анықталмады. Зерттеу дизайны ашық болғандықтан, пациент хабарлаған нәтижелерді сақтықпен түсіндіріп беру керек. Ритуксимабпен емдеуге немесе құрамында ритуксимаб бар сызба бойынша емдеуге жауап бермеген немесе ем кезінде немесе емдеуден кейін 6 ай ішінде аурудың үдеуі дамыған жүрген фолликулалық лимфома бар пациенттер (GAO4753g/GADOLIN зерттеуі) Ашық көп орталықтық рандомизацияланған III фазадағы клиикалық зерттеуге (GAO4753g/GADOLIN) емдеуге жауап бермеген немесе ритуксимабтың соңғы дозасын енгізуден кейін 6 ай ішінде аурудың үдеуі байқалған немесе құрамында ритуксимаб бар сызба бойынша емделіп жүрген (индукциялық немесе демеуші ем аясындағы ритуксимабпен монотерапияны қоса) иХЕЛ бар 396 пациент қатысты. Пациенттер әрқайсысы 28 күнге созылатын 6 цикл бойына бендамустинді монотерапия түрінде (n = 202) немесе Газива препаратын бендамустинмен біріктірілімде (n = 194) қабылдау үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Индукциялық ем соңында аурудың үдеуі байқалмаған (яғни, толық жауап (CR, complete response), жартылай жауап (PR, partial response) берген немесе тұрақты ауруы (ТА) болған пациенттер) бендамустинмен біріктірілімдегі Газива препараты тобындағы пациенттер Газива препаратымен демеуші ем қабылдауды 2 жыл бойы 2 айда 1 рет немесе аурудың үдеуіне дейін (қайсысының бұрын басталуына қарай) жалғастырды. Пациенттер зақымдану аумағы, иХЕЛ типі (фолликулалық емес типімен салыстырғанда, фолликулалық), ритуксимаб-рефрактерлік типі (осының алдындағы ритуксимабпен монотерапияға немесе химиялық еммен біріктірілімдегі ритуксимабпен емдеуге рефрактерлі) және осының алдындағы емдеу курстарының саны (>2-ге қарсы ≤2) бойынша стратификацияланды. Демографиялық деректер мен бастапқы сипаттамалар емдеу топтары арасында теңестірілді (жас медианасы - 63 жас, пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілді [88%] мен ер жынысты [58%] болды). Пациенттердің көпшілігінде фолликулалық лимфома (81%) болды. Алғашқы диагноз қойылуынан бергі уақыт медианасы 3, ал алдыңғы емдеу курстары санының медианасы 2 жылға созылды (1-ден 10 дейінгі диапазон); пациенттердің 44%-ы осының алдында 1 емдеу курсынан өтті, ал пациенттердің 34%-ы 2 емдеу курсынан өткен. Газива препараты 1 циклдың 1, 8 және 15 күндері, 2-6 циклдардың 1 күні 1000 мг дозада вена ішіне инфузия түрінде және аурудың үдеуі байқалмаған пациенттерге 2 жыл бойы 2 айда 1 рет немесе аурудың үдеуіне дейін (қайсысының бұрын басталуына қарай) енгізілді. Бендамустин әр емдеу циклының (1-6 циклдар) 1 және 2 күндері 90 мг/м2/тәулік дозада Газива препаратымен біріктірілімде немесе 120 мг/м2/тәулік дозада монотерапияда вена ішіне енгізілді. Газива препаратын бендамустинмен біріктірілімде қабылдаған пациенттер арасында, бендамустин тобындағы пациенттердің 66.7%-мен салыстырғанда, 79.4%-ы емдеудің барлық алты циклын қабылдады. Тәуелсіз қадағалау комитетінің (ТҚК) бағалауына негізделген бірінші талдау Газива препаратын бендамустинмен біріктірілімде қабылдап, одан кейін Газива препаратымен демеуші ем алған иХЕЛ бар пациенттерде, тек бендамустинді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, аурудың үдеуі немесе өлім қаупінің 45% статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті. иХЕЛ қауымында байқалған аурудың үдеуі немесе өлім қаупінің төмендеуі ФЛ бар пациенттердің қосалқы тобында жүзеге асты. GAO4753g зерттеуіндегі пациенттердің көпшілігінде ФЛ болды (81%). ФЛ қауымындағы бастапқы талдау тиімділігінің нәтижелері 14 кесте мен 6 және 8 суреттерде ұсынылды. Пациенттердің 11.6%-да маргиналдық аймақ лимфомасы (МАЛ) байқалды, ал 7.1%-да ұсақ жасушалы лимфоцитарлық лимфома (ҰЛЛ) болды. ФЛ болмаған пациенттер тобында зерттеушінің бағалауы бойынша PFS үшін қауіптер қатынасы 0.94 құрады [95% СА: 0.49, 1.90]. МАЛ және ҰЛЛ қосалқы топтарындағы тиімділігі туралы біржақты тұжырымдар жасау мүмкін болмады. Түпкілікті талдау жасалған сәтте қадағалау уақытының медианасы бендамустин тобындағы ФЛ бар пациенттер үшін 45.9 айға (диапазон: 0-100.9 ай) және бендамустинмен біріктірілімде Газива препаратының тобындағы пациенттер үшін 57.3 айға созылды (диапазон: 0.4-97.6 ай), бұл екі топта да бастапқы талдау сәтінен бастап, тиісінше, қосымша 25.6 ай және 35.2 ай кейінгі қадағалау кезеңінің медианасын құрайды. Түпкілікті талдауда, ТҚК бағалауын жалғастырмағандықтан, зерттеуші бағалаған соңғы нүктелер ғана мәлімделді. Жалпы алғанда, зерттеуші бағалаған тиімділік нәтижелері бастапқы талдауда байқалғандарына сәйкес келді. ФЛ бар пациенттерде жалпы тіршілік қабілеті (OS, overall survival) ұзағырақ қадағалау барысында тұрақты болды (7 суретті қараңыз); өліммен аяқталу қаупі үшін ҚҚ 0.71 құрады (95% СА: 0.51, 0.98). 14 кесте. GAO4753g/GADOLIN зерттеуінен ФЛ# бар пациенттердегі тиімділігінің бастапқы талдау түйіндемесі Бендамустин N = 166 — Газива препараты + бендамустин, одан кейін Газива препаратымен демеуші ем N = 155 Қадағалау уақытының медианасы: 20 ай — Қадағалау уақытының медианасы: 22 ай ФЛ қауымындағы бірінші соңғы нүкте ТҚК бағалауы бойынша PFS (PFS-ТҚК) Оқиға болған пациенттер саны (%) — 90 (54.2%) — 54 (34.8%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар, 95% СА) — 13.8 (11.4, 16.2) — NR (22.5,-) ҚА [95% СА] — 0.48 (0.34, 0.68) P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — < 0.0001 Екінші соңғы нүктелер Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS (PFS-ЗЕРТ) Оқиға болған пациенттер саны (%) — 102 (61.4%) — 62 (40.0%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар, 95% СА) — 13.7 (11.0, 15.5) — 29.2 (17.5,-) ҚҚ [95% СА] — 0.48 (0.35, 0.67) P мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — < 0.0001 Ең үздік жалпы жауап (ЕҮЖЖ) (ТҚК бағалауы бойынша)§ Талдауда қамтылған пациенттер саны — 161 — 153 Емдеуге жауап берген пациенттер (%) (CR/PR) — 124 (77.0%) — 122 (79.7%) Жауап жиілігіндегі айырма (95% СА) — 2.72 (–6.74, 12.18) Р мәні (Кохран-Мантель-Хенсель критерийі) — 0.6142 Толық жауап (%) — 31 (19.3%) — 24 (15.7%) Жартылай жауап (%) — 93 (57.8%) — 98 (64.1%) Тұрақты ауру (%) — 18 (11.2%) — 13 (8.5%) Жауап ұзақтығы (DOR) (ТҚК бағалауы бойынша) Талдауда қамтылған пациенттер саны — 127 — 122 Оқиға болған пациенттер саны (%) — 74 (58.3%) — 36 (29.5%) DOR медианасы (айлар) (95% СА) — 11.9 (8.8, 13.6) — NR (25.4,-) ҚҚ [95% СА] — 0.36 (0.24, 0.54) Жалпы тіршілік қабілеті Оқиға болған пациенттер саны (%) — 36 (21.7%) — 25 (16.1%) Оқиға басталуына дейінгі уақыт медианасы (айлар) — NR — NR ҚҚ [95% СА] — 0.71 (0.43, 1.19) p-мәні (логарифмдік ранг критерий, стратификацияланған*) — 0.1976 ТҚК: Тәуелсіз қадағалау комитеті; PFS, progression-free survival: үдеусіз тіршілік қабілеті; ҚҚ: қауіптер қатынасы; СА: сенім аралығы, NR, not reached: нәтижеге қол жеткізілмеген # Емдеуге жауап беруге жете алмаған немесе ритуксимабпен немесе құрамында ритуксимаб бар сызба бойынша ем барысында немесе емдеу аяқталған соң 6 ай ішінде аурудың үдеуі дамыған ФЛ бар пациенттер * Талдау үшін стратификациялау факторлары рефрактерлік тип (химиялық еммен біріктірілімде ритуксимабпен емдеуге қарсы ритуксимабпен монотерапия) және осының алдындағы емдеу курстары (>2-ге қарсы ≤2) болды. Аурудың флликулалық vs фолликулалық емес типі де зерттеу үшін стратификациялау факторы болды, бірақ ФЛ бар пациенттердің қосалқы топтарының талдауына қатысты болмады. § Ең үздік жауап емдеу басталуынан кейін 12 ай ішінде болады. 6 сурет. ФЛ бар пациенттерде# ТҚК бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (GAO4753g/GADOLIN зерттеуі) # Ритуксимабпен немесе құрамында ритуксимаб бар сызба бойынша емдеу жауабына қол жеткізе алмаған немесе ем барысында немесе емдеу аяқталған соң 6 ай ішінде аурудың үдеуі дамыған ФЛ бар пациенттер 7 сурет. Түпкілікті талдау# жасалған сәтте ФЛ бар пациенттерде жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисығы (GAO4753g/GADOLIN зерттеулері) Қосалқы топтар талдауларының нәтижелері Қосалқы топтарға жасалған талдаулар нәтижелері, жалпы алғанда, ФЛ бар қауымда байқалған нәтижелермен салыстырмалы болды және жалпы нәтижелердің орнықтылығын растайды. 8 сурет. ФЛ бар пациенттердің қосалқы топтарына ТҚК бағалауы бойынша PFS*# (GA04753g/GADOLIN зерттеуі) * пациенттердің ITT-қауымы үшін орындалған, алдын ала көзделген ауыспалы мәндер бойынша талдаулар, ФЛ бар қауым үшін қайталанды; қосарлы рефрактерлік статус талдауы (яғни, алкилдейтін агент негізіндегі режиммен емдеуге жауаптың болмауы немесе ем барысында немесе соңғы дозасын енгізуден кейін 6 ай ішінде аурудың үдеуі) зерттеушілік сипатта болды. # ритуксимабпен емдеуге немесе құрамында ритуксимаб бар сызба бойынша емге жауапқа қол жеткізе алмаған немесе ем барысында немесе емдеу аяқталған соң 6 ай ішінде аурудың үдеуі дамыған ФЛ бар пациенттер MO40597 (GAZELLE) қысқа инфузия зерттеуі Бұрын емделмеген кең таралған ФЛ бар 113 пациенттің қатысуымен көп орталықтық ашық бір топтық зерттеуде (МО40597/GAZELLE зерттеуі) CHOP, CVP сызбалары бойынша химиялық еммен немесе бендамустинмен біріктірілімде енгізілген обинутузумабтың қысқа (шамамен 90 минут ішінде) инфузиясының қауіпсіздігі бағаланды. Пациенттер обинутузумабтың бірінші курсын 1 циклдың 1, 8 және 15 күндері стандартты инфузия жылдамдығымен алды. Бірінші цикл ішінде ауырлығы ≥ 3 дәрежелі ИР байқалмаған пациенттер 2 циклдан бастап және әріқарай қысқа инфузия алды. Зерттеудің бірінші соңғы нүктесі ауырлығы ≥ 3 дәрежелі ИР дамуынсыз 1 циклда стандартты жылдамдықпен обинутузумабтың 3 инфузиясын бұрын алған пациенттердің жалпы санынан 2 циклда қысқа инфузиямен астасқан ауырлығы ≥ 3 дәрежелі ИР дамыған пациенттер үлесі болды. 2 циклда қысқа инфузия алған пациенттерде ауырлығы ≥ 3 дәрежелі ИР байқалмады. 2 циклдан кейін бір пациентте ауырлығы ≥ 3 дәрежелі (5 циклдағы артериялық гипертензия) ИР дамыды (4.8 бөлімін қараңыз). Пациенттер сауалнамасы негізіндегі нәтижелер Зерттеу дизайны ашық болғандықтан, пациент хабарлаған нәтижелерді сақтықпен түсіндіру керек. Емдеу және кейіннен қадағалау кезеңінде жинақталған FACT-Lym сауалнамаларының және EQ-5D шкаласы бойынша индексінің, денсаулық жағдайы себеп болатын өмір сапасының негізінде, негізінен, базалық зерттеудегі топтар арасында елеулі айырмасы болмады. Алайда, ФЛ бар пациенттерде бендамустинге Газива препаратын қосу FACT-Lym TOI бағалауы бойынша денсаулық жағдайы себеп болған өмір сапасы нашарлауының басталу кезеңін 2.2 айға кейінге шегерген (бендамустиннің және бендамустинмен біріктірілімдегі Газива препаратының топтары үшін медианасы, тиісінше, 5.6 vs 7.8 ай, ҚҚ = 0.83; 95% СА: 0.60, 1.13). Жегілік нефрит Микофенолат мофетилі (ММФ) мен глюкокортикостероидтардан құралған стандартты ем қабылдаған ISN/RPS 2003 жіктеуі бойынша III немесе IV класты (V класпен қатарлас немесе онсыз) жегілік нефрит бар пациенттердің қатысуымен қатар топтарда III фазадағы көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (CA41705/REGENCY) жүргізілді. Пациенттерде ISN/RPS 2003 жіктеуі бойынша белсенді немесе белсенді/созылмалы пролиферациялық III немесе IV класс (V класпен қатарлас немесе онсыз) байқалды, бүйрек биопсиясымен расталған; қазіргі уақыттағы немесе анамнездегі антинуклеарлы антиденелерге (АНА) оң нәтижелі тест; несептегі ақуыз/креатинин арақатынасы (НАКА) ≥ 1 г/г. Бұдан бөлек, скринингке дейін 6 ай бойы немесе скрининг кезінде пациенттер вена ішіне пульс-терапия (≥ 250 мг) түрінде метилпреднизолонның, кем дегенде, бір дозасын немесе ЖН баламалы емдеуін алуы тиіс. Есептелген шумақтық сүзілу жылдамдығы (еШСЖ) < 30 мл/мин/1,73 м² немесе диализді немесе трансплантациялауды қажет ететін, бүйрек биопсиясының деректері бойынша шумақшалары > 50% склероз, тез үдеп кететін гломерулонефрит, белсенді инфекция белгілері болатын пациенттер, сондай-ақ скринингке дейін 9 айдан аз уақыт бұрын немесе оның кезінде анти-CD20 препараттармен ем қабылдаған немесе скринингке дейін 2 ай бойы немесе оның кезінде циклофосфамид, такролимус, циклоспорин немесе воклоспорин қабылдаған пациенттер зерттеуден шығарылды. Жалпы жиынтығы, 271 пациент ММФ 2-2,5 г/тәулік және дозасы біртіндеп төмендетілетін глюкокортикостероидтар курсымен біріктірілімде вена ішіне 1000 мг дозада Газива препаратын немесе плацебо алу үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды; пациенттердің жай-күйін бағалау 76 апта бойы жүргізілді. Газива препаратымен емдеу үшін рандомизацияланған пациенттер 1 күні, сондай-ақ 2, 24, 26, 50 және 52 апталарда ( 1 топ) вена ішіне күніне 1000 мг Газива препаратын немесе 1 күні, сондай-ақ 2, 24, 26 және 52 апталарда (2 топ) вена ішіне күніне 1000 мг Газива препаратын алу үшін 1:1 арақатынасында қосымша рандомизацияланды. Екі емдеу тобын біріктіретін Газива препаратының тиімділігі жөніндегі жиынтық деректер 15 кестеде ұсынылды. Барлық пациенттер 0,5 мг/кг/тәулік дозада (ең жоғары 60 мг/тәулік) пероральді преднизон қабылдады және 2-ші аптаға дейін сол дозада қалды. 15-ші күннен бастап, преднизон дозасы 5 мг/тәулік нысаналы дозаға жету үшін 24-ші аптаға қарай төмендетілді. Преднизон 24-ші аптадан бастап 80-ші аптаға дейін төмен дозада (5 мг/тәулік) қолданылды. Пациенттердің жас медианасы - 31 жас; 84,5%-ы әйелдер, 57,6%-ы латын-америкалық тектестер, 47,6%-ы еуропалық нәсіл өкілдері, 14,8%-ы қара нәсілді өкілдер немесе афроамерикалықтар болды. Бүйрек биопсиясының класс бойынша бөлінуі мынадай: 39,5%-да III класс, 60,5%-да IV класс және 31,4%-да қатарлас V класс болды. еШСЖ медианасы (СО) бастапқы деңгейде 102,3 (±30,8) мл/мин/1,73 м² құрады. НАКА медианасы (СО) бастапқы деңгейде 3,34 (±2,87) мг/мг құрады, бұл ретте пациенттердің 42,2%-да НАКА бастапқы мәні ≥ 3 мг/мг құрады. Бастапқы деңгейде пациенттердің 17%-да жеңіл дәрежедегі (еШСЖ 60-тан < 90 мл/мин/1,73 м² дейін), ал 11,4%-да орташа дәрежелі (еШСЖ 30-дан < 60 мл/мин/1,73 м² дейін) бүйрек функциясының бұзылуы байқалды. Тиімділігінің бастапқы критерийі келесі критерийлердің бәрімен сәйкестігі ретінде белгіленген 76-шы аптада толық бүйректік жауапқа (ТБЖ) жеткен пациенттер үлесі болды: НАКА < 0,5 г/г; бастапқы деңгейден еШСЖ ≥ 85% (CKD-EPI 2009 формуласы бойынша есептелген); келесі интеркуррентті оқиғалардың болмауы: құтқару емін қолдану, емдеу тиімсіздігі, өлім немесе зерттеуден мерзімінен бұрын шығып қалу. Тиімділігінің негізгі екінші критерийлері: 76-шы аптада преднизон дозасын сәтті төмендеткенде ТБЖ жеткен пациенттер үлесі; 76-шы аптада протеинуриялық жауапқа жеткен пациенттер үлесі; әрі 76-шы аптаға қарай өлім болған немесе бүйрек тарапынан құбылыстары болған пациенттер үлесі болды. Нәтижелер 76-шы аптада ТБЖ жеткен жегілік нефрит бар пациенттер үлесі, плацебоға қоса стандартты ем қабылдаған пациенттермен (33,1%) салыстырғанда, стандартты еммен біріктірілімде Газива препаратын қабылдаған топта статистикалық маңызды жоғары (46,4%) болды. Тиімділігін бағалау қорытындылары 15 кестеде жинақталды. 15 кесте. Жегілік нефрит бар ересек пациенттердегі тиімділігін бағалау нәтижелері (REGENCY/CA41705) Плацебо + стандартты ем^ (N = 136) — Газива препараты + стандартты ем^ (N = 135) Бірінші соңғы нүкте 76-шы аптадағы ТБЕ (%) Емдеу топтары арасындағы айырмашылық (95% СА) Р мәні — 33.1 46.4 13.40 (1.95, 24.84) 0.0232 ТБЖ компоненттері: НАКА < 0,5 еШСЖ бастапқы деңгейден ≥ 85% Интеркуррентті оқиғалардың болмауы — 49 (36.0%)64 (47.4%) 103 (75.7%)113 (83.7%) 102 (75.0%)120 (88.9%) Шешуші екінші соңғы нүктелер 76-шы аптада преднизон дозасын сәтті төмендету кезіндегі ТБЖ (%)* Емдеу топтары арасындағы айырмашылық (95% СА) Р мәні — 30.9 42.7 11.88 (0.57, 23.18) 0.0421 76-шы аптадағы протеинуриялық жауап (%)# Емдеу топтары арасындағы айырмашылық (95% СА) Р мәні — 41.9 55.5 13.68 (2.01, 25.36) 0.0227 ТБЖ: толық бүйректік жауап; СА: сенім аралығы; НАКА: несептегі ақуыз/креатинин арақатынасы; еШСЖ: есептік шумақтық сүзіліс жылдамдығы ^микофенолат мофетилі (ММФ) және глюкокортикостероидтар * 76-шы аптада > 7,5 мг/тәулік дозада немесе 64-тен 76-шы аптаға дейінгі кезеңдегі баламалы дозада преднизон қабылдаусыз ТБЖ # 76-шы аптадағы НАКА < 0,8 г/г және келесі интеркуррентті оқиғалардың болмауы: құтқару емі, емдеу тиімсіздігі, өлім немесе зерттеуден мерзімінен бұрын шығып қалу Иммуногенділігі Иммуногенділігін талдау нәтижелері талдаудың сезімталдығы мен спецификалық сипаты, талдауды өткізу әдіснамасы, талдаудың Газива препаратының концентрациясына/шеткері қандағы антиденелеріне сезімталдығы, жиналған үлгілермен жасалатын манипуляциялар, үлгіні жинау уақыты, қатарлас препараттар және негізгі аурудың сипаты сияқты түрлі факторларға елеулі дәрежеде тәуелді болады. Сол себепті, Газива препаратына антиденелердің анықталу жиілігі мен басқа биологиялық препараттарға антиденелерді анықтау жиілігін салыстыру дұрыс ақпарат бермеуі мүмкін. BO21004/CLL11 базалық зерттеуінде СЛЛ бар пациенттерде Газива препаратымен емге қарсы антиденелердің (ЕҚA) бар-жоғына тест өткізу бірнеше уақыт нүктесінде жүргізілді. Рандомизация фазасында Газива препаратын қабылдаған 140 пациенттің 8-де және белсенді фазадағы 6 пациенттің 2-де кейіннен қадағалаудың 12 айы ішінде ЕҚA анықталды. Ол пациенттердің бір де бірінде ЕҚA-мен айқын байланысы бар анафилаксия немесе аса жоғары сезімталдық реакциясы туындамады, сондай-ақ клиникалық жауаптың нашарлауы орын алмады. GAO4753g/GADOLIN зерттеуі аясында ем қабылдаған иХЕЛ бар пациенттерде ем басталуынан кейін AААA (адам антиденелеріне адам антиденелері) байқалмады. BO21223/GALLIUM зерттеуінде 565 пациенттің 1-де (бастапқы деңгейінен кейін бағаланған 0.2% пациент) индукциялау фазасы аяқталғанда AААA дамуы байқалды. ААAA клиникалық маңыздылығы белгісіз екеніне қарамастан, ААAA мен клиникалық ағымы арасындағы ықтималды өзара байланысты жоққа шығаруға болмайды. Жегілік нефрит зерттеулерінің шеңберінде Газива препаратымен ем қабылдаған пациенттерде, жалпы жиынтығы, 200-ден 12-сінде (6%) зерттеулер барысындағы уақыттың кез келген сәтінде препаратқа антиденелер талдауының, кем дегенде, бір оң нәтижесі тіркелді. Алты (3%) субъектіде препаратқа антиденелер талдауының оң нәтижелері бастапқы деңгейде тіркелді. Бастапқы деңгейдегі оң нәтижесі болған 6 пациенттің екеуі зерттеулердің бүкіл кезеңі барысында оң күйінде қалды; 1 пациентте емдеу басталған соң бір ғана оң нәтиже тіркелді, ал қалған 3 пациентте емдеу басталған соң алынған барлық үлгілер антиденеердің болуын теріске шығарды. Бастапқы деңгейдегі талдау нәтижесі теріс (3%) пациенттерде емдеу басталған соң оң антиденелер титрі (емдеу индукциялаған препаратқа антиденелер) анықталды. Препаратқа антиденелердің оң титрлері болған 12 пациенттің бір де бірінде емдеу кезеңінің кез келген сәтінде зерттеу барысында инфузиялық реакциялар, анафилаксиялық реакциялар немесе аса жоғары сезімталдық реакциялары байқалмады. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік созылмалы лимфолейкоз және фолликулалық лимфома кезінде балалар қауымының барлық қосалқы топтарында Газива препараты қолданылған зерттеулердің қорытындыларын ұсыну міндеттемесінің орындалуын кейінге қалдырды (балаларда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз). Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік жүйелі қызыл жегі бар балалар популяциясының бір немесе бірнеше кіші топтарында, соның ішінде лупус нефритінде Газива препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін орындауды кейінге қалдырды (балаларға қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз)

Газива® препаратымен емдеу осындай ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізіледі. Дозалау режимі Созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ) Сіз Газива® препаратымен ісікке қарсы басқа препарат - хлорамбуцилмен біріктірілімде 6 емдеу циклын аласыз. Әр цикл 28 күнге созылады. Бірінші циклдың 1-ші күні 100 миллиграммға (мг) тең Газива® препаратының бірінші дозасының бөлігі сізге өте баяу жылдамдықпен енгізіледі. Емдеуші дәрігеріңіз инфузиялық реакциялар дамыған жағдайда сізді мұқият қадағалайтын болады. Егер бірінші дозаның шағын бөлігін енгізуден кейін сізде инфузиялық реакция болмаған жағдайда сізге бірінші дозаның қалған бөлігін (900 мг) сол күні енгізуге болады. Егер бірінші дозаның аздаған бөлігін енгізуден кейін сізде инфузиялық реакция туындаса, сізге бірінші дозаның қалған бөлігі 2 күні енгізіледі. Төменде препаратты енгізудің стандартты кестесі ұсынылған. 1 цикл 28 күн бойы Газива® препаратының үш дозасын қамтиды: • 1 күн - бірінші дозаның бөлігі (100 мг) • 2 күн немесе 1 күн (инфузияны жалғастыру) - бірінші доза қалдығы 900 мг • 8 күн - толық доза (1000 мг) • 15 күн - толық доза (1000 мг). 2, 3, 4, 5 және 6 циклдар 28 күн бойы Газива® препаратының тек бір дозасын қамтиды: • 1 күн - толық доза (1000 мг). Фолликулалық лимфома Сіз Газива® препаратымен 6 немесе 8 емдеу циклын ісікке қарсы басқа препараттармен біріктірілімде аласыз: әр цикл Газива® препаратымен бір мезгілде ісікке қарсы қандай басқа препараттардың тағайындалуына қарай 28 немесе 21 күнге созылады. Индукциялық ем фазасының соңынан «демеуші ем» фазасы жалғасады: осы кезеңде сіз Газива® препаратын аурудың үдеуіне дейін 2 жылға дейінгі ұзақтықпен әр 2 ай сайын алатын боласыз. Ауруыңыздың статусына қарай, бастапқы ем циклдары аяқталған соң емдеуші дәрігеріңіз демеуші ем тағайындаудың мақсатқа сай болуы туралы шешім қабылдайды. Төменде препаратты енгізудің стандартты кестесі берілген. Индукциялық ем фазасы 1 циклда Газива® препаратымен бір мезгілде ісікке қарсы қандай басқа препараттардың тағайындалуына қарай 28 немесе 21 күн бойы Газива® препаратының үш дозасын қамтиды: • 1 күн - толық доза (1000 мг) • 8 күн - толық доза (1000 мг) • 15 күн - толық доза (1000 мг). 2-6 немесе 2-8 циклдар Газива® препаратымен бір мезгілде қандай ісікке қарсы басқа препараттар тағайындалуына қарай 28 күн немесе 21 күн бойы Газива® препаратының бір ғана дозасын қамтиды: • 1 күн - толық доза (1000 мг). Демеуші ем фазасы Толық доза (1000 мг) аурудың үдеуіне дейін ұзақтығы 2 жылға дейін 2 айда бір рет. Әр инфузия алдында тағайындалатын препараттар Газива® препаратын әр инфузиялау алдында сізге болжамды инфузиялық реакцияларды немесе ісік лизисі синдромын әлсіретуге көмектесетін дәрілік препараттар тағайындалады. Оларға мыналар жатады: • ерітінділер • температураны төмендетуге арналған препараттар • ауырсынуды басуға арналған препараттар (анальгетиктер) • қабынуды басуға арналған препараттар (кортикостероидтар) • аллергиялық реакцияны жоюға арналған препараттар (антигистаминдік препараттар) • ісік лизисі синдромын болдырмауға арналған препарат (мысалы, аллопуринол). Жегілік нефрит Сізге Газива препараты 1000 мг дозада вена ішіне инфузиялау түрінде келесі сызба бойынша енгізіледі: • 1-ші енгізілім (бастапқы инфузия): 1000 мг • 2-ші енгізілім (2-ші апта, 1-ші енгізілімнен кейін екі аптадан соң): 1000 мг • 3-ші енгізілім (24-ші апта): 1000 мг • 4-ші енгізілім (26-шы апта, 3-ші енгізілімнен кейін екі аптадан соң): 1000 мг • 5-ші енгізілім (4-ші енгізілімнен кейін алты аптадан соң, ал әріқарай әр алты ай сайын): 1000 мг Енгізу әдісі және жолы Препаратты бірнеше сағат бойы венаға тамшылатып енгізеді (вена ішіне инфузия). Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер сіз Газива® препаратын енгізуді өткізіп алсаңыз, мүмкіндігінше тезірек емдеуші дәрігеріңізге қаралыңыз. Бұл емдеудің ең жоғарғы тиімділігіне қол жеткізу үшін препаратты енгізудің белгілі бір кестесін қадағалау талап етілетінімен байланысть. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер Препаратты қолдану жөнінде сұрақтар болса, емдеуші дәрігерге хабарласыңыз.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Барлық дәрілік препараттар сияқты, олар бәрінде бірдей дамымаса да, Газива® препараты жағымсыз әсерлер тудыруы мүмкін. Аталған препаратты қолдану аясында келесі жағымсыз әсерлер тіркелді. А. Егер Сіз созылмалы лимфоцитарлық лейкозға (СЛЛ) немесе фолликулалық лимфомаға (ФЛ) қарсы ем алып жүрсеңіз Күрделі жағымсыз реакциялар Инфузиялық реакциялар Егер сіз өзіңізден инфузия кезінде немесе инфузиядан кейін 24 сағат ішінде келесі симптомдардың кез келгенін байқасаңыз, емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге дереу хабарлаңыз: Ең көп жиі хабарланған симптомдар: • жүрек айну • қажу • бас айналу • бас ауыру • диарея • жоғары температура, ысынып кету немесе қалтырау • құсу • тыныс тарылуы • төмен немесе жоғары артериялық қысым • жүректің жиірек соғуы • кеуденің жайсыздануы. Сирек хабарланған симптомдар: • жүректің жүйесіз соғуы • көмейдің немесе тыныс жолдарының ісінуі • ысқырып дем алу, тыныс тарылуы, кеуденің қысылу сезімі немесе тамақтың жыбырлауы. Егер сіз өзіңізден жоғарыда атап көрсетілген симптомдардың кез келгенін байқасаңыз, бұл жөнінде дереу емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) ҮКЛ - бұл Газива® препаратымен емдеу аясында дамуы хабарланған өте сирек және өмірге қауіпті ми инфекциясы. Егер сіз өзіңізден келесі жағымсыз реакцияларды байқасаңыз, дереу емдеуші дәрігерге хабарлаңыз: • есте сақтай алмау • сөйлеу кінәраттары • жүру кезіндегі қиындықтар • көру бұзылулары. Егер осы симптомдардың қандай да бірі сізде Газива® препаратымен емдеу басталуына дейін болған болса, егер осы симптомдардың кез келген өзгерістерін байқасаңыз, дереу өз емдеуші дәрігеріңізге хабарлаңыз. Сізге дәрі дәрмекпен емдеу қажет болуы мүмкін. Инфекциялар Емдеу кезінде және Газива® препаратымен емдеу аяқталған соң сіз инфекцияның жоғары даму қаупіне ұшырауыңыз мүмкін. Көбінесе бұл - суық тию аурулары, алайда одан да күрделі инфекциялар жағдайлары байқалды. Бұрын В гепатитіне шалдыққан пациенттерде В гепатитімен қайта ауырған жағдайлар байқалды. Егер Газива® препаратымен емделуден кейін сізде инфекцияның қандай да бір белгілері пайда болса, кідіріссіз емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Оларға мыналар жатады: • дене температурасының көтерілуі • жөтел • кеуденің ауыруы • қажу • ауырсындыратын бөртпе • тамақтың ауыруы • несеп шығару кезінде ашытуын сезіну • әлсіздік сезімі немесе жалпы дімкәстану. Егер Сізде Газива препаратын қолданудан кейін осы белгілердің қандай да бірі пайда болса, бұл жөнінде дереу емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге мәлімдеңіз. Егер Газива препаратымен емдеу басталуына дейін Сізде жиі қайталанатын немесе созылмалы инфекциялар болса, бұл жөнінде емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге хабарлаңыз. Басқа жағымсыз реакциялар Егер сіз өзіңізден төменде тізбеленген жағымсыз реакциялардың қандай да бірін байқасаңыз, бұл жөнінде емдеуші дәрігерге мәлімдеңіз. Өте жиі (10 адамның 1-нен көбінде туындауы мүмкін) • дене температурасының көтерілуі • өкпе инфекциясы • бас ауыру • буындар ауыруы, арқаның ауыруы • әлсіздік сезімі • шаршау сезімі • қол мен аяқтың ауыруы • диарея, іш қату • ұйқысыздық • шаштың түсуі, қышыну • несеп шығару жолдарының инфекциясы, мұрын қуысы мен жұтқыншақ шырышты қабықтарының қабынуы, белдемелі герпес • қан талдауы көрсеткіштерінің ауытқулары: • анемия (эритроциттердің төмен саны) • лейкоциттердің барлық типтерінің төмен деңгейлері (жиынтықта) • нейтрофилдердің төмен деңгейі (лейкоциттер типі) • тромбоциттердің төмен деңгейі (қанның ұюына ықпал ететін қан жасушаларының типі) • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы (мұрын, жұтқыншақ, көмей қуысының және мұрын қосалқы қойнауларының инфекциясы), жөтел Жиі (10 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін) • ерін герпесі • депрессия, үрей • тұмау • дене салмағының артуы • тұмаурату немесе мұрынның бітелуі • экзема • ауыз қуысының немесе тамақтың ауыруы • кеуде қуысының бұлшықеттері мен сүйектерінің ауыруы • терінің обыры (жалпақ жасушалы обыр, базалиома) • сүйектердің ауыруы • жүректің жүйесіз соғуы (жүрекшелер фибрилляциясы) • несеп шығарудың бұзылуы, несепті ұстай алмау • жоғары артериялық қысым • ас қорыту бұзылыстары (мысалы, қыжылдау), геморрой • қан талдауы көрсеткіштерінің ауытқуларын анықтау: • лимфоциттердің (лейкоциттер типі) төмен деңгейі, нейтрофилдердің (лейкоциттер типі) төмен деңгейі аясындағы жоғары температура • бүйрек функциясының бұзылуын тудыруы мүмкін калий, фосфаттар немесе несеп қышқылы деңгейінің жоғарылауы (ісік лизисі синдромының бір бөлігі ретінде) • калий деңгейінің төмендеуі • асқазанда немесе ішекте ойылып түсетін жара (асқазан-ішек жолының тесілуі, әсіресе, ісік үдерісі асқазан-ішек жолының ағзаларын зақымдайтын жағдайларда) Жиі емес (100 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін) • қан ұюының бұзылуы, бүкіл денеде ұйындылар түзілетін күрделі ауруды (диссеминацияланған тамырішілік қан ұюы) қоса Б. Егер Сіз жегілік нефритке (ЖН) қарсы емделіп жүрсеңіз Күрделі жағымсыз реакциялар Инфекциялар Газива препаратымен емдеу кезінде және одан кейін Сізде инфекциялардың даму ықтималдығы артуы мүмкін. Көбіне бұл – суық тию аурулары, бірақ өте ауыр инфекциялардың да жағдайлары болды. Газива препаратымен емдеу кезінде немесе одан кейін инфекциялардың кез келген белгілері пайда болса, дереу емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге мәлімдеңіз. Оларға мыналар жатады: • түшкіру • тұмаурату немесе жұтқыншақтың артқы жақтауы бойымен шырыш ағуы • дене температурасының көтерілуі • жөтел • кеуденің ауыруы • қатты дімкәстану • бөртпе • тамақтың ауыруы • несеп шығару кезіндегі ашыту • тұмау тәрізді симптомдар, әлсіздік немесе жалпы нашар хал-ахуал Егер Сізде Газива препаратын қолданудан кейін осы белгілердің қандай да бірі пайда болса, бұл жөнінде дереу емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге мәлімдеңіз. Егер Сізде Газива препаратымен емдеу басталуына дейін жиі қайталанатын немесе созылмалы инфекциялар болса, бұл жөнінде дереу емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге хабарлаңыз. Нейтропения Нейтропения қандағы нейтрофилдер (лейкоциттердің бір түрі) деңгейінің төмендеуі түрінде болады. Егер келесі жағымсыз әсерлердің кез келгенін байқасаңыз, дереу емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге хабарлаңыз: • дене температурасының көтерілуі немесе қалтырау • жөтел • тамақтың ауыруы • инфекциялар туғызған ауыздағы ойық жаралар • қан талдауларының өзгерістері Инфузиялық реакциялар Егер Сізде инфузия кезінде немесе одан кейін 24 сағат ішінде келесі симптомдардың кез келгені пайда болса, дереу емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге хабарлаңыз: • жүрек айну • қатты қажу • бас айналу немесе естен тану • бас ауыру • диарея • дене температурасының көтерілуі, қан кернеулер немесе қалтырау • құсу • ентігу немесе тыныс тарылуы • төмен немесе жоғары артериялық қысым • жүректің жиірек соғуы • кеуде қуысындағы жайсыздық • іштің ауыруы немесе жайсыздануы • қызару, ісіну немесе бөліністер (енгізілген жерде) • буындардың ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) ҮМЛ — бұл Газива препаратын басқа көрсетілімдер бойынша қолдану кезінде жағдайлары жөнінде хабарланған өте сирек және өмірге қатерлі ми инфекциясы. Егер келесі жағымсыз әсерлердің кез келгенін байқасаңыз, дереу емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге хабарлаңыз: • есте сақтай алмау • сөйлеу кезінде қиналу • жүру кезіндегі қиындықтар • көру кінәраттары Егер Сізде Газива препаратымен емдеуге дейін осы симптомдардың қандай да бірі болса, егер олардың сипатындағы қандай да бір өзгерістерді байқасаңыз, дереу дәрігерге хабарлаңыз. Сізге медициналық жәрдем қажет болуы мүмкін. Басқа жағымсыз реакциялар Егер келесі жағымсыз әсерлерінің кез келгенін байқасаңыз, емдеуші дәрігерге немесе мейіргерге хабарлаңыз: Өте жиі (10 адамның 1-нен көбінде туындауы мүмкін): • бронх қабынуы (бронхит) • қан талдауларының өзгерістері: иммуноглобулиндердің (инфекциялармен күресуге көмектесетін антиденелер) төмен деңгейі Жиі (10 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін): • өкпе инфекциясы (пневмония) • қарапайым герпес вирусы туғызған ауыз қуысының (мысалы, ерінге «суық тию») немесе жыныс мүшелерінің инфекциясы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозалану жағдайында инфузияны дереу тоқтату немесе препаратты енгізу жылдамдығын төмендету және пациентті мұқият қадағалап отыру керек.

Газива® препаратымен емді бастар алдында емдеуші дәрігерге мәлімдеңіз, егер: • сізде инфекция бар болса немесе сізде бұрын ұзақ уақытқа созылған немесе қайталануы жалғасатын инфекция болған болса • сіз иммундық жүйеңізге әсер ететін дәрілік препараттарды қашан болса да қабылдасаңыз немесе олар сізге тағайындалса (мысалы, химиялық ем немесе иммунодепрессанттар) • сіз артериялық қысымды төмендетуге арналған дәрілік препараттарды немесе қанды сұйылтуға арналған препаттарды қабылдап жүрсеңіз – бұл жағдайда емдеуші дәрігеріңізге оларды қабылдау сызбасына өзгерістер енгізу қажет болуы мүмкін • сізде бір кездері жүрек жұмысының бұзылуы болса • сізде бір кездері ми жұмысының бұзылуы болса (мысалы, жады кінәраттары, қозғалу кезіндегі қиындықтар немесе дене сезімталдығының бұзылуы, көру кінәраттары) • сізде бір кездері тыныс алу кінәраттары немесе өкпе функциясының бұзылуы болса • сізде бір кездері бауыр ауруының бір түрі - «В гепатиті» болса Егер жоғарыда атап көрсетілгеннен бір нәрсе сізге қатысты болса (немесе сіз сенімсіз болсаңыз), Газива® препаратымен емді бастар алдында өз емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Бұдан бөлек, егер Сіз таяу уақытта Сізге басқа елдерге сапарлар үшін қажетті екпелерді қоса, вакцинация қажет деп болжасаңыз, емдеуші дәрігерге мәлімдеңіз. Кейбір вакциналарды Газива препаратын қолданумен бір мезгілде немесе оны қолданудан кейін бірнеше ай ішінде енгізуге болмайды. Сізге Газива препаратымен емдеуді бастар алдында қандай да бір екпелер жасау керек пе, жоқ па – емдеуші дәрігер тексереді. Келесі жағымсыз әсерлеріне назар аударыңыз Газива® препаратын қолдану кейбір күрделі жағымсыз әсерлерді туындатуы мүмкін, олар жөнінде сіз дереу өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеуге тиіссіз. Оларға мыналар жатады: Инфузиялық реакциялар «Жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімінің басында атап көрсетілген кез келген инфузиялық реакциялардың дамуы туралы өз емдеуші дәрігеріңізге немесе мейіргерге дереу хабарлаңыз. Инфузиялық реакциялар инфузия кезінде немесе инфузиядан кейін 24 сағат ішінде дамуы мүмкін. Егер сізде инфузиялық реакция дамыса, сізге қосымша емдеу әлде инфузия жылдамдығын баяулату немесе оны тоқтату қажет болуы мүмкін. Инфузиялық реакция симптомдары басылса немесе симптомдарының жеңілдеуі басталса, инфузияны жалғастыруға болады. Аталған реакциялар бірінші инфузия кезінде жиірек болады. Егер сізде ауыр инфузиялық реакция дамыған жағдайда, емдеуші дәрігеріңіз Газива® препаратымен емдеуді тоқтату шешімін қабылдауы мүмкін. Газива® препаратының әр инфузиясының алдында сізге болжамды инфузиялық реакцияларды немесе «ісік лизисі синдромын» әлсіретуге көмектесетін дәрілік препараттар тағайындалады («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Ісік лизисі синдромы қырылатын обыр жасушаларының ыдырауына орай қанның химиялық құрамының өзгерістері салдарынан туындайтын өмірге қаупі зор асқыну болып табылады. Коагуляцияның бұзылуы, диссеминацияланған тамырішілік ұю синдромын (ДТҰ-синдром) қоса Газива препаратымен емдеу қабылдаған пациенттерде ДТҰ-синдром дамыған, оның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар байқалды. Көптеген жағдайда алғашқы инфузиядан кейін 1-2 күн ішінде тромбоциттер деңгейінің және қан ұюының зертханалық көрсеткіштерінің өзгеруі байқалды, бұл ретте симптомдары болмады; аталған өзгерістер, әдетте, препаратты тоқтатуды немесе арнайы араласуды талап етпестен бір-екі апта ішінде өздігінен басылды. Кейбір жағдайларда құбылыстар инфузиялық реакциямен және/немесе ісік лизисі синдромымен байланысты болды. ДТҰ-синдром күмән тудыратын пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. Үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) ҮКЛ – бұл Газива® препаратымен емделген пациенттерде бірлі-жарым жағдайларда ғана дамуы тіркелген өте сирек және өмірге қауіпті ми инфекциясы. Сізде есте сақтай алмау, сөйлеу кінәраттары, жүру кезіндегі қиындықтары немесе көру бұзылуларының туындауы туралы өз емдеуші дәрігеріңізге дереу хабарлаңыз. Егер сізде Газива® препаратымен емдеу басталуына дейін осы симптомдардың қандай да бірі болса, егер осы симптомдардың кез келген өзгерістерін байқасаңыз, дереу өз емдеуші дәрігеріңізге хабарлаңыз. Сізге дәрі-дәрмекпен емдеу қажет болуы мүмкін. Инфекциялар Егер Газива® препаратымен емделуден кейін сізде инфекцияның қандай да бір белгілері пайда болса, дереу емдеуші дәрігеріңізбен байланысыңыз («Жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Газива® препараты балаларға немесе 18 жасқа толмаған жасөспірімдерге тағайындалмайды. Бұл аталған жас топтарында оны қолдану туралы ақпарат болмауымен байланысты. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіндегі пациенттерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Дозалау бойынша арнайы ұсынымдар жоқ. Препараттың көлік құралын немесе механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Газива® препаратының автокөлік, велосипед немесе мотоцикл басқару, құралдарды немесе механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер ету ықтималдығы аз. Дегенмен де, егер сізде инфузиялық реакция туындаса («Жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімін қараңыз), автокөлік рөліне отырмаңыз, велосипед немесе мотоцикл айдамаңыз, осы реакция басылатын сәтке дейін құралдарды немесе механизмдерді пайдаланбаңыз.

Контрацепция Газива® препаратымен емдеу кезінде тиімді контрацепция әдісін пайдаланыңыз. Газива® препаратымен емдеуді тоқтатудан кейін 18 ай бойы тиімді контрацепция әдістерін пайдалануды жалғастырыңыз. Егер сіз жүкті болсаңыз, жүктімін деп ойласаңыз немесе жүктілікті жоспарласаңыз, бұл жөнінде емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Емдеуші дәрігер сізге, балаңыз үшін ықтималды қауіппен салыстырғанда, Газива® препаратымен емдеуді жалғастыру артықшылықтарын бағалауға көмектеседі. Егер Газива® препаратымен ем кезінде сізде жүктілік басталса, бұл жөнінде емдеуші дәрігеріңізге мүмкіндігінше ертерек баяндаңыз. Бұл Газива® препаратымен емнің сіздің денсаулығыңызға немесе балаңыздың денсаулығына әсер етуі мүмкін екенімен байланысты. Газива® препаратымен емдеу кезінде және емдеу тоқтатылған соң 18 ай бойы баланы емізбеңіз. Бұл препараттың шағын мөлшерінің емшек сүтіңізге енуі мүмкін екенімен байланысты.

Егер сіз кез келген басқа дәрілік препараттарды қабылдап жүрсеңіз, таяуда қабылдасаңыз немесе қабылдай бастауыңыз мүмкін болса, бұл жөнінде емдеуші дәрігеріңізге хабарлаңыз. Бұл дәрігер рецептісінсіз босатылатын препараттарға, сондай-ақ өсімдік тектес препараттарға қатысты. Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуіне жекелеген зерттеулер жүргізілмеді, алайда, Газива® препаратының бендамустинмен, СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), FC (флударабин, циклофосфамид) химиялық ем режимдерімен және хлорамбуцилмен біріктірілімдегі өзара әрекеттесуіне шектеулі қосалқы зерттеулер жүргізілді. Бір мезгілде қолданылатын препараттармен өзара әрекеттесу қаупін жоққа шығаруға болмайды. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері Обинутузумаб P450 (CYP450) цитохромының, уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазаның (УГТ) және P-гликопротеин сияқты тасымалдаушы жасушалардың субстраты, тежегіші немесе индукторы емес. Осылайша, ферменттік жүйелердің қатысуымен метаболизмге ұшырайтын дәрілік препараттармен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу күтілмейді. Газива® препаратын бір мезгілде қолдану бендамустиннің, FC химиялық ем режиміне кіретін препараттардың, хлорамбуцилдің немесе СНОР химиялық ем режимінің жекелеген компоненттерінің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Бұдан бөлек, бендамустинді, FC химиялық ем режиміне кіретін препараттарды, хлорамбуцил немесе СНОР химиялық ем режимінің компоненттерін қолдану Газива® препаратының фармакокинетикасына айтарлықтай ықпалын тигізбейді. Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері Обинутузумабтың иммуносупрессиялық әсеріне орай, ем кезінде және В-жасушалар пулын қалпына келтіруге дейін тірі вирустық вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. Обинутузумабты хлорамбуцилмен, бендамустинмен, CHOP немесе CVP химиялық ем режимдерімен біріктіріп пайдалану нейтропенияның пайда болу қаупін арттыруы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада, жарықтан қорғауға арналған түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Сілкімеу керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!