Гардасил® адамның папиллома вирусына қарсы квадривалентті рекомбинантты вакцина (6, 11, 16, 18 типтері), бұлшықет ішіне енгізуге арналған суспензия суспензия

Бір доза (0.5 мл) құрамында белсенді заттар: адамның папиллома вирусы HPV ақуызының 6 L1 типі 20 мкг адамның папиллома вирусы HPV ақуызының 11 L1 типі 40 мкг адамның папиллома вирусы HPV ақуызының 16 L1 типі 40 мкг адамның папиллома вирусы HPV ақуызының 18 L1 типі 20 мкг қосымша заттар: алюминий (аморфты алюминий гидроксифосфат сульфаттың адъюванты түрінде), натрий хлориді, L-гистидин, полисорбат 80, натрий бораты, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір емес ақ түсті суспензия

Гардасил® - бұл келесіден сақтандыру үшін 9 жастан бастап қолдануға арналған вакцина: - обырға дейінгі дисплазиялық жағдайлар (жатыр мойны, вульва және қынап), артқы өтістің зақымдануы, жатыр мойны обыры және адам папиллома вирусының (АПВ) онкогенді типтерінен туындаған артқы өтіс обыры, - АПВ спецификалық түрлерімен этиологиялық байланысты, сыртқы жыныс мүшелерінің үшкір кондиломалары (condyloma acuminata). Қолдану басталғанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Гардасил бұл адъювантты инфекциялық емес төрт валентті рекомбинантты вакцина, АПВ 6, 11, 16 және 18 типінің негізгі рекомбинантты L1 капсид ақуызының жоғары тазартылған вирус тәрізді бөлшектерінен (VLPs) дайындалған. VLPs құрамында вирустық ДНҚ жоқ, олар адам жасушаларын инфекциялауға, көбеюге және ауру тудыруға қабілетті емес. АПВ тек адамдарға жұғады, бірақ ұқсас папилломавирустары бар жануарларға жүргізілген зерттеулер LI VLP вакциналарының тиімділігі гуморальді иммундық жауаптың дамуына байланысты екенін көрсетеді. Жатыр мойны обыры жағдайларының шамамен 70% - ы және артқы өтіс обырының 75-80% - ы АПВ 16 және 18 типтерімен байланыстырады; 80%-ы аденокарцинома in situ (AIS); жоғары дәрежелі цервикальді интраэпителиальді неоплазиясы (CIN 2/3) жағдайларының 45-70%-ы; төмен дәрежелі цервикальді интраэпителиальді неоплазиясы (CIN 1) жағдайларының 25 %-ы; АПВ туындатқан, вульваның (VIN 2/3) және қынаптың (VаIN 2/3) жоғары дәрежелі интраэпителиальді неоплазиясы жағдайлардың шамамен 70%-ы және АПВ, жоғары дәрежелі артқы өтіс интраэпителиальді неоплазиядан (AIN 2/3) туындаған жағдайлардың 80%-ы. АПВ 6 және 11 типтері үшкір кондилома жағдайларының шамамен 90%-ы және төмен дәрежелі цервикальді интраэпителиальді неоплазияның (CIN I) 10%-ы дамуын байланыстырады. CIN 3 және AIS инвазивті жатыр мойны обырының тікелей хабаршылары болып саналады. 4.1-бөлімдегі "Жыныс мүшелерінің обыралды зақымдануы" термині жоғары дәрежелі цервикальді интраэпителиальді неоплазиясына (CIN 2/3), жоғары дәрежелі вульваның интраэпителиальді неоплазиясына (VIN 2/3) және жоғары дәрежелі қынаптың интраэпителиальді неоплазиясына (VaIN 2/3) сәйкес келеді. 4.1-бөлімдегі "Артқы өтістің обыралды зақымдануы" термині жоғары дәрежелі анальді интраэпителиальді неоплазияға (AIN 2/3) сәйкес келеді. Көрсетілім 16-45 жас аралығындағы әйел пациенттерде және 16-26 жас аралығындағы ер пациенттерде Гардасил препаратының тиімділігін көрсетуге және 9-15 жас аралығындағы балалар мен жасөспірімдерде Гардасил иммуногендігін көрсетуге негізделген. Клиникалық зерттеулер 16 мен 26 жас аралығындағы әйелдердегі тиімділігі Гардасил препаратының тиімділігі 16 жастан 26 жасқа дейінгі әйелдерде зерттеуге енгізілген және АПВ-инфекциясының бар болуына алдын ала скринингсіз вакцинацияланған 20,541 әйелді қамтитын, 4 плацебо бақыланатын, салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған II және III фазалық клиникалық зерттеулерде бағаланды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктелеріне вульва мен қынаптың зақымдануы (үшкір кондиломалар, VIN, VaIN), АПВ 6, 11, 16 немесе 18 және кез келген дәрежедегі CIN және жатыр мойны обырын туындатқан (013 хаттама, FUTURE I), CIN 2/3 және AIS, АПВ 16 немесе 18 туындатқан жатыр мойны обыры (015 хаттама, FUTURE II), АПВ 6, 11, 16 немесе 18 туындатқан персистентті инфекция және ауру (007 хаттама) және АПВ 16 туындатқан персистентті инфекция (005 хаттама) жатады. АПВ вакцина типтеріне (АПВ 6, 11, 16 және 18) қатысты алғашқы тиімділік талдаулары хаттама (PPЕ) бойынша тиімділікті бағалау үшін популяцияда жүргізілді (яғни зерттеуге 1 жыл ішінде барлық 3 вакцинация енгізілген, хаттамадан елеулі ауытқуларсыз және 1-дозаға дейін және 3-дозадан кейін 1 ай бойы (7-ші ай) АПВ-ның тиісті типтеріне "аңғырт". Тиімділік нәтижелері зерттеу хаттамаларын жалпы талдау үшін ұсынылған. АПВ 16/18-ден туындаған CIN 2/3 немесе AIS тиімділігі 005 (тек 16 типтен туындаған соңғы нүктелер), 007, 013 және 015 хаттамаларынан алынған мәліметтерге негізделген. Барлық басқа соңғы нүктелер үшін тиімділік 007, 013 және 015 хаттамаларына негізделген. Осы зерттеулер үшін бақылаудың орташа ұзақтығы тиісінше 005 хаттама, 007 хаттама, 013 хаттама және 015 хаттама үшін 4.0, 3.0, 3.0 және 3.0 жылды құрады. Біріктірілген хаттамалар үшін орташа бақылау ұзақтығы (005, 007, 013 және 015) 3.6 жылды құрады. Жеке зерттеулердің нәтижелері жалпы талдаудың нәтижелерін растайды. Гардасил АПВ вакцинасының төрт типінің әрқайсысынан туындаған АПВ-мен астасқан ауруға қарсы тиімді болды. Зерттеудің соңында екі ІІІ-фазалық зерттеуге енгізілген адамдар (хаттама-013 және хаттама-015) 4 жыл бойы бақыланды (орташа ұзақтығы 3.7 жыл). 2/3 дәрежелі цервикальді интраэпителиальді неоплазиясы (CIN) (орташа және жоғары дисплазия дәрежесі) және in situ аденокарциномасы (AIS) клиникалық зерттеулерде жатыр мойны обыры үшін суррогат маркері ретінде пайдаланылды. 015 хаттаманың ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуінде, 16-23 жас аралығындағы 2,536 әйел негізгі зерттеуде Гардасилмен вакцинация кезінде бақыланды. PPE популяциясында АПВ (6/11/16/18 АПВ типтерінен туындаған ауыр CIN) туындаған аурулардың жағдайлары шамамен 14 жыл бойы байқалмады (бақылаудың орташа ұзақтығы 11.9 жыл). Бұл зерттеуде ұзақ мерзімді қорғаныш шамамен 12 жыл бойы статистикалық түрде көрсетілді. Тиісті вакцина штаммдарына интактілі әйелдердегі тиімділік Тиімділік 7-ші айдағы келуден бастап өлшенді. Жалпы алғанда, әйелдердің 73% - ы қатысушы ретінде тіркелген кезде АПВ-нің барлық 4 түріне (ПТР теріс және серонегативті) интактілі болды. Хаттама шартын орындаған және зерттеуді аяқтаған науқастарда зерттеуге енгізілгеннен кейін 2 жылдан соң және зерттеу соңында талданған тиісті соңғы нүктелер үшін тиімділік нәтижелері (бақылаудың орташа ұзақтығы = 3.6 жыл) 2-кестеде келтірілген Қосымша талдауда Гардасил вакцинасының тиімділігі АПВ 16/18 туындаған CIN 3 және AIS-ке қатысты бағаланды. 2-кесте: PPE популяциясындағы ауыр дәрежелі жатыр мойны зақымдануларына қатысты Гардасил препаратының тиімділігін талдау Гардасил — Плацебо — % 2 жылдан кейінгі тиімділік (95% СА) — Гардасил — Плацебо — % Зерттеу соңында *** тиімділігі (95% СА) Оқиға саны Адамдар саны* — Оқиға саны Адамдар саны* — Оқиға саны Адамдар саны* — Оқиға саны Адамдар саны* АПВ 16/18 туындатқан CIN 2/3 немесе AIS — 0 — 53 — 100.0 — 2** — 112 — 98.2 8487 — 8460 — (92.9, 100.0) — 8493 — 8464 — (93.5, 99.8) АПВ 16/18 туындатқан CIN 3 — 0 — 29 — 100 — 2** — 64 — 96.9 8487 — 8460 — (86.5, 100.0) — 8493 — 8464 — (88.4, 99.6) АПВ 16/18 туындатқан AIS — 0 — 6 — 100 — 0 — 7 — 100 8487 — 8460 — (14.8, 100.0) — 8493 — 8464 — (30.6, 100.0) * 7-ші айдан кейін кем дегенде бір рет келген адамдардың саны ** Вирусологиялық көрініске сүйене отырып, созылмалы АПВ 52 жұқтырған науқаста ЦИН 3-тің алғашқы жағдайы этиологиялық тұрғыдан АПВ 52-мен байланысты болуы мүмкін. 16 АПВ 11 үлгісінің тек 1-уінде (32.5-ші айда) табылды және ол LEEP (электрохирургиялық ілмектік кесу) кезінде кесілген тіннен табылмады. Екінші жағдайда, 1-ші күні АПВ 51 жұқтырған пациентте байқалған CIN 3 (9 үлгінің 2-уінде); АПВ 16 51-ші айдың биопсиясында (9 үлгінің 1-уінде) және АПВ 56 LEEP кезінде тілінген тіндерде 52-ші айда 9 үлгінің 3-уінде анықталды. *** Пациенттер 4 жыл бойы бақыланды (орташа ұзақтығы 3.6 жыл) Ескертпе: Нүктелік бағалау және сенімді аралықтар кейінгі бақылаудың адам-жыл бойынша түзетіледі. Зерттеудің соңында және біріктірілген хаттамаларда, • АПВ 6, 11, 16, 18 туындаған CIN 1-ге қатысты Гардасил препаратының тиімділігі 95.9 %-ды құрады (95% СА: 91.4, 98.4) , • Гардасил препаратының HPV 6, 11, 16, 18 туындаған CIN (1, 2, 3) немесе AIS-ке қатысты тиімділігі 96.0% құрады (95% СА: 92.3, 98.2), • Гардасил препаратының АПВ 6, 11, 16, 18 туындаған VIN 2/3 және VaIN 2/3-ке қатысты тиімділігі сәйкесінше 100% (95% СА: 67.2, 100) және 100% (95% СА: 55.4, 100) құрады, • АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан үшкір кондиломаларға қатысты Гардасил препаратының тиімділігі 99.0% құрады (95% СА: 96.2, 99.9). 012-хаттамада кейіннен 4 жыл бойы бақылаудан кейін (орташа ұзақтығы 3.6 жыл) АПВ 16 туындатқан персистентті инфекцияны [екі немесе одан да көп рет келу бойынша оң сынамалар 6 ай жекелеп (±1 ай) немесе одан ұзақ] 6 айлық анықтауға қатысты Гардасил препаратының тиімділігі 98.7%-ды құрады (95% СА: 95.1, 99.8) және АПВ 18 үшін сәйкесінше 100.0%-ды (95% СА: 93.2, 100.0) құрады. Персистентті инфекцияны 12 айлық анықтау үшін АПВ 16-ға қатысты тиімділігі 100.0 %-ды (95% СА: 93.9, 100.0) және сәйкесінше АПВ 18 үшін 100.0%-ды (95% СА: 79.9, 100.0) құрады. 1-ші күні 6, 11, 16 немесе 18 АПВ инфекциясы немесе ауру белгілері бар әйелдердегі тиімділік 1-ші күні әйелдер ПТР оң нәтиже берген АПВ вакцина типтерінен туындаған аурудан қорғау растамасы болған жоқ. Вакцинацияға дейін вакцинамен байланысты АПВ-нің бір немесе бірнеше типін жұқтырып үлгерген әйелдер АПВ-нің қалған вакцина типтерінен туындаған клиникалық аурудан қорғалған. АПВ 6, 11, 16 немесе 18 байланысты немесе онсыз алдында инфекциясы болған немесе ауруы бар әйелдердегі тиімділік Емі тағайындалған модификацияланған популяция (ITT) 1-ші күні АПВ бастапқы статусына қарамастан, кем дегенде бір вакцинация алған және жағдайлардың саны 1-ші дозадан кейін 1-ші айда басталған әйелдерді қамтыды. Бұл популяция зерттеуге енгізілген кезде инфекцияның немесе АПВ ауруының таралуына қатысты әйелдердің жалпы популяциясына жақындады. Нәтижелер жалпыланған түрде 3-кестеде келтірілген. 3-кесте: АПВ бастапқы статусына қарамастан әйелдерді қоса алғанда, ITT модификацияланған популяциясында жатыр мойнының ауыр зақымдануы кезіндегі Гардасил препаратының тиімділігі Гардасил — Плацебо — % Тиімділігі ** 2 жылдан кейін (95% СА) — Гардасил — Плацебо — % Зерттеу соңында ** тиімділігі (95% СА) Жағдайлар саны Тұлғалар саны* — Жағдайлар саны Тұлғалар саны * — Жағдайлар саны Тұлғалар саны* — Жағдайлар саны Тұлғалар саны* АПВ 16 немесе АПВ 18 туындатқан CIN 2/3 немесе AIS — 122 — 201 — 39.0 — 146 — 303 — 51.8 18 — 9831 — 9896 — (23.3, 51.7) — 9836 — 9904 — (41.1, 60.7) АПВ 6/18 туындатқан CIN 3 — 83 — 127 — 34.3 — 103 — 191 — 46.0 9831 — 9896 — (12.7, 50.8) — 9836 — 9904 — (31.0, 57.9) АПВ 16/18 туындатқан AIS — 5 9831 — 11 9896 — 54.3 (<0, 87.6) — 6 9836 — 15 9904 — 60.0 (<0, 87.3) 1-ші күннен кейін 30 күннен соң кем дегенде бір рет бақылауға келген адамдар саны ** Тиімділік пайызы біріктірілген хаттамалардан есептеледі. АПВ 16/18-ден туындаған CIN 2/3 немесе AIS тиімділігі 005 (тек 16 типтен туындаған соңғы нүктелер), 007, 013 және 015 хаттамаларынан алынған мәліметтерге негізделген. Пациенттер 4 жыл бойы бақыланды (орташа ұзақтығы 3.6 жыл). Ескертпе: Нүктелік бағалау және сенімді аралықтар кейінгі бақылаудың адам-жыл бойынша түзетілді. Зерттеудің соңында біріктірілген хаттамаларда АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан VIN 2/3-қа қатысты тиімділігі 73.3%-ды (95% СА: 40.3, 89.4), АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан VaIN 2/3-қа қатысты 85.7% -ды (95% СА: 37.6, 98.4) және АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан үшкір кондиломаларға қатысты 80.3%-ды (95% СА: 73.9, 85.3) құрады. Біріктірілген зерттеу популяциясының барлығы 12% - ында 1-ші күні CIN-ға нұсқайтын аномальді Папаниколау жағындысы болды. 1-ші күні тиісті АПВ вакцина типтеріне ұшырамаған 1-ші күні аномальді Папаниколау жағындысы бар әйелдердің арасында вакцинаның тиімділігі жоғары болып қалды. 1-ші күні тиісті АПВ вакцина типтерін осыған дейін жұқтырған 1-ші күні қалыпты емес Папаниколау жағындысы бар әйелдер арасында вакцинаның тиімділігі байқалмады. 16-26 жастағы әйелдерде АПВ-мен байланысты жатыр мойны ауруларының жалпы ауыртпалығына қарсы қорғаныш Гардасил вакцинасының АПВ туындатқан жатыр мойны ауруының жиынтық қаупіне әсері (яғни, кез келген АПВ типінен туындаған ауру) III фазаның тиімділігін екі зерттеуге енгізілген 17,599 адамда бірінші дозадан кейін 30 күннен кейін бағаланды (013 және 015 хаттамалар). Бұрын АПВ-нің анағұрлым таралған 14 типімен кездеспеген және 1-ші күні теріс Папаниколау жағындысы бар әйелдер арасында Гардасилді енгізу зерттеу соңында АПВ вакциналық немесе вакциналық емес типтерінен туындаған CIN 2/3 немесе AIS ауруларын 42.7%-ға (95% СА: 23.7, 57.3) және үшкір кондиломаларды 82.8%-ға (95% СА: 74.3, 88.8) қысқартты. ITT модификацияланған популяциясында вакцинаның жалпы CIN 2/3 немесе AIS ауруына (АПВ кез келген типінен туындаған) және үшкір кондиломаларға қатысты пайдасы әлдеқайда төмен болды, 18.4%-ға (95% СА: 7.0, 28.4) және сәйкесінше 62.5%-ға (95% СА: 54.0, 69.5) қысқарды, себебі Гардасил вакцинацияның басында болатын инфекциялардың немесе аурулардың ағымына әсер етпейді. Жатыр мойнының радикалды ем емшараларына әсері Гардасил вакцинасының жатыр мойнының радикалды емінің көрсеткіштеріне әсері АПВ этиологиялық типтеріне қарамастан, 007, 013 және 015 хаттамаларына енгізілген 18,150 адамда бағаланды. АПВ-ға бейім емес популяцияда (АПВ-нің анағұрлым көп таралған 14 типіне қатысты "аңғырт" емес және 1-ші күні Папаниколау жағындысының теріс нәтижесі болған) Гардасил зерттеу соңында жатыр мойнының радикалды емінен (электрохирургиялық ілмектік кесу немесе криоконизация) өткен әйелдердің арақатынасын 41.9% - ға (95% СА: 27.7, 53.5) қысқартты. ITT популяциясында тиісті төмендеу 23.9%-ды құрады (95% СА: 15.2, 31.7). Айқаспалы тиімділік Гардасил вакцинасының АПВ 16 немесе АПВ 18-мен құрылымдық байланысты 10 вакциналық емес АПВ-ның (АПВ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) типтерінен туындаған CIN (кез келген дәреже) және CIN 2/3 немесе AIS тиімділігіне қатысты тиімділігі 3.7 жылдық бақылаудың орташа ұзақтығынан кейін (зерттеу соңында) III фазадағы тиімділіктің біріктірілген деректер базасында (N=17,599) бағаланды. АПВ вакциналық емес типтерінің алдын ала белгіленген біріктірілімінен туындаған аурудың соңғы нүктелеріне қатысты тиімділік өлшенді. Зерттеулер АПВ жекелеген типтерінен туындаған ауруға қатысты тиімділікті бағалау үшін қамтамасыз етілмеген. Бастапқы талдау типі бойынша спецификалық популяцияларда жүргізілді, ол әйелдердің талданатын түрге теріс нәтиже беруін талап етті, бірақ АПВ-нің басқа типтеріне оң нәтиже беруі мүмкін (жалпы халықтың 96%-ы). 3 жылдан кейінгі уақыттың алғашқы талдауы барлық алдын-ала анықталған соңғы нүктелер үшін статистикалық мәнге жете алмады. 3.7 жылдық бақылаудың орташа ұзақтығынан кейін осы популяциядағы CIN 2/3 немесе AIS біріктірілген аурушаңдық бойынша зерттеудің соңындағы соңғы нәтижелер 4-кестеде көрсетілген. Біріктірілген соңғы нүктелер бойынша ауруға қатысты статистикалық маңызды тиімділік АПВ 16-мен филогенетикалық байланысты АПВ типтеріне (негізінен, АПВ 31) қатысты көрсетілді, сол уақытта АПВ 18-мен филогенетикалық байланысты (АПВ 45-ті қоса) АПВ типтері үшін статистикалық маңызды тиімділік байқалмады. АПВ-нің 10 жекелеген типі үшін статистикалық маңыздылыққа тек АПВ 31 үшін қол жеткізілді. 4-кесте: † типі бойынша спецификалық, АПВ-ге сезімтал емес адамдарда CIN 2/3 немесе AIS бойынша нәтижелері (зерттеу соңында нәтижелер) АПВ ≥ 1 типіне аңғырт емес Біріктірілген соңғы нүкте — Гардасил — Плацебо — % Тиімділігі — 95% СА оқиғалар — оқиғалар (АПВ 31/45) ‡ — 34 — 60 — 43.2% — 12.1, 63.9 (АПВ 31/33/45/52/58) § — 111 — 150 — 25.8% — 4.6, 42.5 АПВ вакциналық емес 10 типі ║ — 162 — 211 — 23.0% — 5.1, 37.7 АПВ-16 байланысты типтер (A9 түрі) — 111 — 157 — 29.1% — 9.1, 44.9 АПВ 31 — 23 — 52 — 55.6% — 26.2, 74.1† АПВ 33 — 29 — 36 — 19.1% — <0, 52.1† АПВ 35 — 13 — 15 — 13.0% — <0, 61.9† АПВ 52 — 44 — 52 — 14.7% — <0, 44.2† АПВ 58 — 24 — 35 — 31.5% — <0, 61.0† АПВ-18 байланысты типтер (A7 түрі) — 34 — 46 — 25.9% — <0, 53.9 АПВ 39 — 15 — 24 — 37.5% — <0, 69.5† АПВ 45 — 11 — 11 — 0.0% — <0, 60.7† АПВ 59 — 9 — 15 — 39.9% — <0, 76.8† A5 түрі (АПВ 51) — 34 — 41 — 16.3% — <0, 48.5† A6 түрі (АПВ 56) — 34 — 30 — -13.7% — <0, 32.5† †Зерттеулер АПВ жекелеген типтерінен туындаған ауруға қатысты тиімділікті бағалау үшін қамтамасыз етілмеген. ‡Тиімділік АПВ 31 туындатқан CIN 2/3 немесе AIS қысқаруына негізделген §Тиімділік АПВ 31, 33, 52 және 58 туындатқан CIN 2/3 немесе AIS қысқаруына негізделген "Талдаумен анықталған АПВ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 және 59 вакциналық емес типтерін қамтиды. 24 пен 45 жас аралығындағы әйелдердегі тиімділігі Гардасил вакцинасының тиімділігі 24 жастан 45 жасқа дейінгі әйелдерде зерттеуге енгізілген және АПВ-инфекциясының бар болуына алдын ала скринингсіз вакцинацияланған 3,817 әйелді қамтитын, 1 плацебо бақыланатын, салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған III фазадағы клиникалық зерттеуде (019 хаттама, FUTURE III) бағаланды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктелері перситентті инфекциямен, үшкір кондиломалармен, вульваның және қынап зақымдануымен, кез келген дәрежедегі CIN, AIS және АПВ 6, 11, 16 или 18 және АПВ 16 немесе АПВ 18 (6 айлық анықтау) байланысты персистентті инфекция туындатқан жатыр мойны обырының біріктірілген аурушаңдығын қамтыды. Бұл зерттеу үшін бақылаудың орташа ұзақтығы 4.0 жылды құрады. 019 хаттаманың ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуінде 24-45 жас аралығындағы 685 әйел негізгі зерттеуде Гардасилмен вакцинация кезінде бақыланды. PPE популяциясында 10.1 жыл бойы АПВ-мен байланысты аурулардың (АПВ 6/11/16/18 типтерінен туындаған кез келген дәрежедегі CIN және үшкір кондиломалар) жағдайлары байқалмады (бақылаудың орташа ұзақтығы 8.7 жыл болды). АПВ тиісті вакциналық типтеріне аңғырт емес әйелдердегі тиімділік Бастапқы тиімділік талдаулары хаттама бойынша тиімділікті бағалау үшін (PPE) популяцияда жүргізілді, яғни зерттеуге енгізілген 1 жыл ішінде барлық 3 вакцинация, хаттамадан елеулі ауытқуларсыз және 1-дозаға дейін және 3-дозадан кейін 1 ай бойы (7-ші ай) АПВ-ның тиісті типіне (типтеріне) сезімтал емес. Тиімділік 7-ші айдағы келуден кейін өлшенді. Зерттеуге енгізілген кезде адамдардың тек 67% - ы АПВ-нің барлық 4 типіне сезімтал емес (ПТР теріс және серонегативті). Гардасилдің АПВ 6, 11, 16 немесе 18 туындатқан персистентті инфекцияның, үшкір кондиломаларының, вульва және қынап зақымдануының, кез келген дәрежедегі СIN, AIS және жатыр мойны обырының біріктірілген аурушаңдығына қатысты тиімділігі 88.7%-ды құрады (95% СА: 78.1, 94.8). Гардасилдің персистентті инфекцияның, үшкір кондиломаларының, вульва мен қынап зақымдануының, кез келген дәрежедегі CIN, AIS және АПВ 16 немесе 18 туындатқан жатыр мойны обырының біріктірілген аурушаңдығына қатысты тиімділігі 84.7%-ды құрады (95% СА: 67.5, 93.7). Алдында инфекциясы болған немесе АПВ 6, 11, 16 немесе 18 салдарынан ауруы бар немесе онсыз әйелдердегі тиімділік Толық талдауға арналған популяцияға (ITT популяциясы ретінде белгілі) 1-ші күні АПВ бастапқы статусына қарамастан, кем дегенде бір вакцинация алған және жағдайлар саны 1-ші күні басталған әйелдер кірді. Бұл популяция зерттеуге енгізілген кезде инфекцияның немесе АПВ ауруының таралуына қатысты әйелдердің жалпы популяциясына жақындады. Гардасилдің АПВ 6, 11, 16 немесе 18 туындатқан персистентті инфекцияның, үшкір кондиломаларының, вульва және қынап зақымдануының, кез келген дәрежедегі СIN, AIS және жатыр мойны обырының біріктірілген аурушаңдығына қатысты тиімділігі 47.2%-ды құрады (95% СА: 33.5, 58.2). Гардасилдің персистентті инфекцияның, үшкір кондиломаларының, вульва мен қынап зақымдануының, кез келген дәрежедегі CIN, AIS және АПВ 16 немесе 18 туындатқан жатыр мойны обырының біріктірілген аурушаңдығына қатысты тиімділігі 41.6%-ды құрады (95% СА: 24.3, 55.2). Вакцинацияның басында (ПТР теріс) анықталмаған АПВ (серопозитивті) вакциналық типімен алдындағы инфекцияны растайтын әйелдердегі (16-45 жастағы) тиімділік Вакцинацияның басында енді анықталмайтын (ПТР теріс) вакцинаның АПВ типті (серооң) алдындағы инфекциясы расталған адамдарды ретроспективті талдауларында (кем дегенде бір вакцинация алған) АПВ сол типінің қайта көріністелуі салдарынан жағдайлардың профилактикасы үшін Гардасилдің тиімділігі 16-26 жас аралығындағы әйелдерде АПВ 6, 11, 16 және 18 туындатқан CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 және үшкір кондиломаларға қатысты 100%-ды (95% СА: 62.8, 100.0; 0, 12 жағдаймен салыстырғанда [жас әйелдердегі бірлескен зерттеулердегі n=2572]) құрады. 16-45 жас аралығындағы әйелдерде АПВ 16 және 18 туындатқан персистентті инфекцияға қатысты тиімділігі 68.2% (95% СА: 17.9, 89.5; 6 20 жағдаймен салыстырғанда [жас және ересек әйелдер арасындағы бірлескен зерттеулердегі n=832]) болды. 16 мен 26 жас аралығындағы еркектердегі тиімділігі Тиімділігі АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан сыртқы генитальді сүйелдерге, еркектің жыныс мүшесі аумағындағы интраэпителиальді неоплазияларға (PIN), 1/2/3 дәрежелі перианальді және перинеальді аумаққа қатысты бағаланды. Гардасилдің тиімділігі 16 жастан 26 жасқа дейінгі еркектерде енгізілген және АПВ-инфекциясының бар болуына алдын ала скринингсіз вакцинацияланған 4,055 еркекті қамтитын, 1 плацебо бақыланатын, салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған III фазадағы клиникалық зерттеуде (020 хаттама) бағаланды. Кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 2.9 жылды құрады. 598 еркектен тұратын қосалқы популяцияда (Гардасил=299; плацебо=299) 020 хаттамасында өзін-өзі еркектермен жыныстық қатынасқа түскен ретінде анықтаған (ЕЕ) артқы өтістің интраэпителиальді неоплазиясына (AIN 1/2/3 дәрежелі), артқы өтістің обырына және артқы өтіс ішіндегі персистентті инфекцияға қатысты тиімділігі бағаланды. ЕЕ жалпы популяциямен салыстырғанда артқы өтістің АПВ инфекциясының анағұрлым жоғары қаупіне ұшырайды; жалпы популяциядағы артқы өтіс обырының профилактикасына қатысты вакцинацияның абсолютті пайдасы өте төмен деп болжануда. АПВ инфекциясы шығару критерийі болды (4.4 бөлімін қараңыз). АПВ тиісті вакциналық типтеріне сезімтал емес еркектердегі тиімділік АПВ (АПВ 6, 11, 16, 18) В типіне Х вакцинаға қатысты бастапқы тиімділік талдаулары хаттама бойынша тиімділікті бағалау үшін (PPЕ) популяцияда жүргізілді (яғни зерттеуге енгізілген 1 жыл ішінде барлық 3 вакцинация, хаттамадан елеулі ауытқуларсыз және 1-дозаға дейін және 3-дозадан кейін 1 ай бойы (7-ші ай) АПВ-ның тиісті типіне (типтеріне) сезімтал емес). Тиімділік 7-ші айдағы тексерілуге келгеннен кейін өлшенді. Зерттеуге енгізілген кезде АПВ тек 83% - ы (гетеросексуалды субъектілердің 87% - ы және ЕЕ субъектілерінің 61% - ы) АПВ-нің барлық 4 типіне сезімтал емес (ПТР теріс және серонегативті) болды. Артқы өтістің интраэпителиальді неоплазиясы (AIN) 2/3 дәрежесі (орташа және жоғары дәрежелі дисплазия) клиникалық зерттеулерде артқы өтіс обырының суррогат маркері ретінде қолданылған. Хаттама бойынша популяцияда зерттеудің соңында талданған, тиісті соңғы нүктелер бойынша тиімділік нәтижелері (бақылаудың орташа ұзақтығы 2.4 жыл) 5-кестеде келтірілген. 1/2/3 PIN дәрежелеріне қатысты тиімділік көрсетілмеген. 5-кесте: 16-26 жас аралығындағы еркектер PPE* популяциясындағы сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдануына қарсы Гардасил вакцинасының тиімділігі Соңғы нүкте — Гардасил — Плацебо — % Тиімділік (95% СА) N — Жағдайлар саны — N — Жағдайлар саны АПВ 6/11/16/18 туындатқан сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдануы Сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдануы — 1394 — 3 — 1404 — 32 — 90.6 (70.1. 98.2) Үшкір кондиломалар — 1394 — 3 — 1404 — 28 — 89.3 (65.3, 97.9) PIN1/2/3 — 1394 — 0 — 1404 — 4 — 100.0 (-52.1, 100.0) * PPE популяциясындағы адамдар зерттеуге енгізілген 1 жыл ішінде барлық 3 вакцинацияны алды және оларда хаттамадан елеулі ауытқулар болған жоқ және 1-ші дозаға дейін және 3-ші дозадан кейін 1 ай бойы (7-ші ай) тиісті АПВ типіне (типтеріне) ұшыраған жоқ. ЕЕ популяциясындағы артқы өтістің зақымдануы бойынша зерттеудің соңындағы талдауда (кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 2.15 жылды құрады) АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан артқы өтістің 2/3 интраэпителиальді неоплазиясына қатысты профилактикалық әсері 74.9%-ды (13/208 салыстырғанда 95% СА: 8.8, 95.4; 3/194) құрады, ал АПВ 16 немесе 18 туындатқан AIN 2/3 қатысты (8/208-мен салыстырғанда 95 % СА: 0.0, 99.7; 1/194) 86.6%-ды құрады. Қазіргі уақытта артқы өтіс обырынан қорғаудың ұзақтығы белгісіз. 020 хаттаманың ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуінде, 16-26 жас аралығындағы 917 еркек негізгі зерттеуде Гардасилмен вакцинация кезінде бақыланды. PPE популяциясында АПВ 6/11 типтері туындатқан үшкір кондилома, АПВ 6/11/16/18 туындатқан сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдану немесе АПВ 6/11/16/18 туындатқан, ауыр дәрежедегі артқы өтістің интраэпителиальді неоплазиясының ешқандай жағдайлары ЕЕ-де 11.5 жыл бойы байқалмады (кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 9.5 жыл). Алдында инфекциясы болған немесе АПВ 6, 11, 16 немесе 18 туындатқан ауруы бар және онсыз еркектердегі тиімділік Толық талдауға арналған популяцияға 1-ші күні АПВ бастапқы статусына қарамастан, кем дегенде бір вакцинация алған және жағдайлар саны 1-ші күні басталған еркектер кірді. Бұл популяция зерттеуге енгізілген кезде инфекцияның немесе АПВ ауруының таралуына қатысты еркектердің жалпы популяциясына жақындады. Гардасил вакцинасының АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан сыртқы генитальді сүйелдерге қатысты тиімділігі 68.1% құрады (95% СА: 48.8, 79.3). ЕЕ қосалқы зерттеудегі АПВ 6, 11, 16, 18 туындатқан 2/3 артқы өтістің интраэпителиальді неоплазиясына және АПВ 16 немесе 18 туындатқан AIN 2/3 қатысты Гардасил вакцинасының тиімділігі 54.2% (95% СА: 18.0, 75.3; 39/276 салыстырғанда 18/275 ) және сәйкесінше 57.5% (95% СА: -1.8, 83.9; 19/276 жағдаймен салыстырғанда 8/275 ) құрады. 16-26 жастағы еркектерде АПВ-мен байланысты аурулардың жалпы ауыртпалығына қарсы қорғаныш Гардасил вакцинасының сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдануы бойынша жиынтық қаупіне әсері III фазаның тиімділігін зерттеуге енгізілген 2,545 адамда бірінші дозадан кейін бағаланды (020 хаттама). Бұрын АПВ-нің ең көп таралған 14 типіне ұшырамаған еркектер арасында Гардасил препаратын енгізу АПВ вакциналық немесе вакциналық емес типтерінен туындаған сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдану жағдайларын 81.5% - ға азайтты (95% СА: 58.0, 93.0). Барлық талданатын топтың (ТТ) популяциясында вакцинаның СМЗ (сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдануы) жалпы жиілігіне қатысты пайдасы төмен болды, 59.3%-ға төмендеді (95% СА: 40.0, 72.9), себебі Гардасил вакцинацияның басында болатын инфекциялардың немесе аурулардың ағымына әсер етпейді. Биопсия мен радикалды ем емшараларына әсері Гардасил вакцинасының АПВ этиологиялық типтеріне қарамастан СМЗ биопсиясы көрсеткіштері мен емдеуге әсері 020 хаттамаға енгізілген 2,545 адамда бағаланды. АПВ-ға бейім емес популяцияда (бұрын АПВ-нің ең көп таралған 14 типінің әсеріне ұшырамаған), Гардасил биопсиясы бар еркектердің арақатынасын зерттеудің соңында 54.2% - ға (95% СА: 28.3, 71.4) және ем қабылдаған еркектердің қатынасын 47.7% - ға (95% СА: 18.4, 67.1) қысқартты. ТТ популяциясында тиісті төмендеу 45.7% (95% СА: 29.0, 58.7) және 38.1% (95% СА: 19.4, 52.6) құрады. Иммуногендігі Иммундық жауапты өлшеуге арналған талдаулар АПВ-ға қарсы вакциналар үшін қорғанышқа байланысты антиденелердің ең төменгі деңгейі анықталған жоқ. Гардасилдің иммуногендігі 9 мен 26 жас аралығындағы қыздар мен әйелдерде 20,132 (Гардасил n=10,723; плацебо n=9,409), 5,417 (Гардасил n=3,109; плацебо n=2,308) 9 мен 26 жас аралығындағы ұлдар мен еркектерде және 24 пен 45 жас аралығындағы 3,819 әйелдерде бағаланды (Гардасил n=1,911, плацебо n=1,908). Типі бойынша спецификалық иммунохимиялық талдау әдістері, Luminex негізіндегі бәсекеге қабілетті иммунохимиялық талдау әдісі (cLIA), типі бойынша спецификалық стандарт, әрбір вакцина түрі үшін иммуногенділікті бағалау үшін пайдаланылды. Бұл талдау АПВ әрбір жекелеген типі үшін бейтараптандырылатын бірлі-жарым эпитопқа қатысты антиденелерді өлшейді. 3-ші дозадан кейін 1-ші айда Гардасилге иммундық жауаптар 16-26 жас аралығындағы әйелдер арасындағы клиникалық зерттеулерде Гардасил қабылдаған адамдардың 99.8%, 99.8%, 99.8% және сәйкесінше 99.5%-ы 3-ші дозадан кейінгі 1 айға сәйкесінше АПВ 6, АПВ 11, АПВ 16 және АПВ 18-ге қарсы серооң болды. 24-45 жас аралығындағы әйелдер арасындағы клиникалық зерттеуде Гардасил қабылдаған адамдардың 98.4%, 98.1%, 98.8% және 97.4% сәйкесінше 3 дозадан кейінгі 1 айға дейін АПВ 6, АПВ 11, АПВ 16 және АПВ 18-ге қарсы серооң болды. 16-26 жас аралығындағы еркектер арасындағы клиникалық зерттеулерде Гардасил қабылдаған адамдардың 98.9%, 99.2%, 98.8% және сәйкесінше 97.4%-ы 3-ші дозадан кейінгі 1 айға сәйкесінше АПВ 6, АПВ 11, АПВ 16 және АПВ 18-ге қарсы серооң болды. Гардасил барлық тексерілген жас топтарында 3-ші дозадан кейін 1 айдан соң АПВ-ге қарсы титрлердің жоғары орташа геометриялық мәндерін (ТОГ) тудырды. Күтілгендей, 24 пен 45 жас аралығындағы әйелдер үшін (019 хаттама) антиденелердің титрлері 16 мен 26 жас аралығындағы әйелдерге қарағанда төмен болды. АПВ инфекциясы жойылған (серооң және ПТР теріс) плацебо қабылдаған адамдарда АПВ-ға антиденелерінің деңгейі вакцина өндірген антиденелерге қарағанда айтарлықтай төмен болды. Сонымен қатар, вакцинацияланған адамдардағы АПВ (ТОГ) антиденелерінің деңгейі III фазалық зерттеулерді ұзақ мерзімді бақылау кезінде серологиялық статустың шекті мәнінде немесе одан жоғары болды (Гардасилдің иммундық реакциясының тұрақтылығы астынан қараңыз). Иммундық бриджингке негізделген әйелдер мен қыздарда Гардасил препаратымен вакцинацияның тиімділігі Клиникалық зерттеуде (016 хаттама) 10-15 жас аралығындағы қыздардағы Гардасилдің иммуногендігі 16-23 жас аралығындағы әйелдердегі иммуногендікпен салыстырылды. Вакцинацияланғандар тобында 99.1-ден 100% - ға дейін 3-ші дозадан кейін 1 айға дейін барлық вакцина серотиптеріне серооң болды. 6-кестеде 9-15 жас аралығындағы қыздарда 16-26 жас аралығындағы әйелдерде 1-ші айдағы 3-ші дозадан кейін АПВ 6, 11, 16 және 18-ге қарсы ТОГ салыстырылады. 6-кесте: 9-15 жас аралығындағы қыздар мен 16-26 жас аралығындағы әйелдер арасындағы иммундық бриджинг (хаттама бойынша популяция) cLIA (Иммунохемилюминесцентті талдау) арқылы өлшенген титрлерге негізделген 9-15 жас аралығындағы қыздар (016 және 018 хаттамалар) — 16-26 жас аралығындағы әйелдер (013 және 015 хаттамалар) n — ТОГ (95% СА) — n — ТОГ (95% СА) АПВ 6 — 915 — 929 (874, 987) — 2631 — 543 (526, 560) АПВ 11 — 915 — 1303 (1223, 1388) — 2655 — 762 (735, 789) АПВ 16 — 913 — 4909 (4548, 5300) — 2570 — 2294 (2185, 2408) АПВ 18 — 920 — 1040 (965, 1120) — 2796 — 462 (444, 480) ТОГ - мМБ/мл-дегі титрдің орташа геометриялық мәні (мМБ = милли-Мерк бірліктері) 7-ші айдағы АПВ-ге қарсы жауаптар 9-15 жас аралығындағы қыздар арасында III фазадағы зерттеулерде тиімділігі анықталған 16-26 жас аралығындағы әйелдерде АПВ-ге қарсы жауаптар аз болған жоқ. Иммуногендік жасқа байланысты болды және 7-ші айдағы АПВ антиденелерінің деңгейі осы жастан асқан адамдарға қарағанда 12 жасқа толмаған жас адамдарда айтарлықтай жоғары болды. Осы иммундық бриджинг негізінде 9-15 жас аралығындағы қыздарда Гардасил вакцинасының тиімділігі болжанады. 018 хаттаманың ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуінде 9-15 жас аралығындағы 369 қыз негізгі зерттеуде Гардасил препаратымен вакцинация кезінде бақыланды. PPE популяциясында 10.7 жыл бойы (кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 10.0 жыл) АПВ ауруларының (АПВ 6/11/16/18 типтерінен туындаған кез келген дәрежедегі CIN және үшкір кондиломалар) жағдайлары байқалмады. Иммундық бриджингке негізделген еркектер мен ұлдарда Гардасил препаратымен вакцинацияның тиімділігі 9-15 жас аралығындағы ер балалардағы Гардасилдің иммуногендігін 16-26 жас аралығындағы еркектермен салыстыру үшін үш клиникалық зерттеу (016, 018 және 020 хаттамалары) қолданылды. Вакцинацияланғандар тобында 97.4-тен 99.9% - ға дейін 3-ші дозадан кейін 1 айға вакцинаның барлық серотиптеріне серооң болды. 7-кестеде АПВ 6, 11, 16 және 18-ге қарсы ТОГ 16-26 жас аралығындағы еркектерде ТОГ 9-15 жас аралығындағы ұлдарда 1-ші айдағы 3-ші дозадан кейін салыстырылады. 7-кесте: 9-15 жас аралығындағы ұлдар мен 16-26 жас аралығындағы еркектер арасындағы иммундық бриджинг (хаттама бойынша популяция) cLIA (Иммунохемилюминесценттік талдау) арқылы өлшенген титрлерге негізделген 9-15 жас аралығындағы ұлдар — 16-26 жас аралығындағы еркектер n — ТОГ (95% СА) — n — ТОГ (95% СА) АПВ 6 — 884 — 1038 (964, 1117) — 1093 — 448 (419, 479) АПВ 11 — 885 — 1387 (1299, 1481) — 1093 — 624 (588, 662) АПВ 16 — 882 — 6057 (5601, 6549) — 1136 — 2403 (2243, 2575) АПВ 18 — 887 — 1357 (1249, 1475) — 1175 — 403 (375, 433) ТОГ - мМБ/мл-дегі титрдің орташа геометриялық мәні (мМБ = милли-Мерк бірліктері) 7-ші айдағы АПВ-ге қарсы жауаптар 9-15 жас аралығындағы ұлдар арасында III фазадағы зерттеулерде тиімділігі анықталған 16-26 жас аралығындағы еркектерде АПВ-ге қарсы жауаптар аз болған жоқ. Иммуногендігі жасына байланысты болды және 7-ші айда АПВ-ға антиденелерінің деңгейі жас адамдарда айтарлықтай жоғары болды. Осы иммундық бриджинг негізінде 9-15 жас аралығындағы ұлдарда Гардасилдің тиімділігі болжанады. 018 хаттаманың ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуінде 9-15 жас аралығындағы 326 ұл негізгі зерттеуде Гардасилмен вакцинация кезінде бақыланды. PPE популяциясында 10.6 жыл бойы (кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 9.9 жыл) АПВ-дан (6/11/16/18 типтерінен туындаған сыртқы жыныс мүшелерінің зақымдануы) болған аурулар жағдайлары байқалмады. Гардасил вакцинасына иммундық жауаптың тұрақтылығы III фазадағы зерттеулерге енгізілген адамдардың қосалқы популяциясы қауіпсіздік, иммуногендік және тиімділік бойынша ұзақ мерзімді кезеңде бақыланды. Сонымен қатар, cLIA-ға қосымша иммундық жауаптың тұрақтылығын бағалау үшін жалпы иммуноглобулин G (IgG) Luminex (IgG LIA) талдауының иммунохимиялық әдісін қолданды. Барлық популяцияларда (9-45 жас аралығындағы әйелдер, 9-26 жас аралығындағы еркектер), АПВ 6, АПВ 11, АПВ 16 және АПВ 18-ге қарсы cLIA ТОГ шекті 7-ші айда байқалды. Кейіннен ТОГ 24-48 ай ішінде төмендеді, содан кейін жалпы алғанда тұрақтанды. 3 дозалы вакцинациядан кейінгі иммунитеттің ұзақтығы вакцинациядан кейін 14 жыл бойы байқалды. 9-15 жас аралығындағы Гардасил препаратымен вакцинацияланған қыздар мен ұлдар 018 хаттамасының негізгі зерттеуінде кеңейтілген зерттеуде байқалды. АПВ түріне байланысты субъектілердің 60-96% және 78-98% вакцинациядан кейін 10 жылдан кейін cLIA және сәйкесінше IgG LIA арқылы анықталғанда серооң болды (8-кестені қараңыз). 8-кесте: 9-15 жас аралығындағы қыздар мен ұлдарда 10 жылдан кейін cLIA және IgG LIA (018 хаттама) арқылы өлшенген серооң субъектілерге негізделген ұзақ мерзімді иммуногендік деректер (хаттама бойынша популяция) cLIA — IgG LIA n — серооң субъектілердің % — n — серооң субъектілердің % АПВ 6 — 409 — 89% — 430 — 93% АПВ 11 — 409 — 89% — 430 — 90% АПВ 16 — 403 — 96% — 426 — 98% АПВ 18 — 408 — 60% — 429 — 78% 16-23 жас аралығындағы Гардасилмен вакцинацияланған әйелдер 015 хаттамасының негізгі зерттеуінде кеңейтілген зерттеуде бақыланды. Вакцинациядан кейін он төрт жыл өткен соң, 91%, 91%, 98% және сәйкесінше 52% cLIA-да АПВ 6-ға қарсы, АПВ 11-ға қарсы, АПВ 16-ға қарсы және АПВ 18-ге қарсы серооң болды және 98%, 98%, 100% және сәйкесінше 94% IgG LIA-да АПВ 6-ға қарсы, АПВ 11-ға қарсы, АПВ 16-ға қарсы және АПВ 18-ге қарсы серооң болды. 24-45 жас аралығындағы Гардасилмен вакцинацияланған әйелдер 019 хаттамасының негізгі зерттеуінде кеңейтілген зерттеуде бақыланды. Вакцинациядан кейін он жыл өткен соң, 79%, 85%, 94% және сәйкесінше 36% cLIA-да АПВ 6-ға қарсы, АПВ 11-ға қарсы, АПВ 16-ға қарсы және АПВ 18-ге қарсы серооң болды және 86%, 79%, 100% және сәйкесінше 83% IgG LIA-да АПВ 6-ға қарсы, АПВ 11-ға қарсы, АПВ 16-ға қарсы және АПВ 18-ге қарсы серооң болды. 16-26 жас аралығындағы Гардасилмен вакцинацияланған еркектер 020 хаттамасының негізгі зерттеуінде кеңейтілген зерттеуде бақыланды. Вакцинациядан кейін он жыл өткен соң, 79%, 80%, 95% және сәйкесінше 40% cLIA-да АПВ 6-ға қарсы, АПВ 11-ға қарсы, АПВ 16-ға қарсы және АПВ 18-ге қарсы серооң болды және 92%, 92%, 100% және сәйкесінше 92 % IgG LIA-да АПВ 6-ға қарсы, АПВ 11-ға қарсы, АПВ 16-ға қарсы және АПВ 18-ге қарсы серооң болды. Бұл зерттеулерде cLIA-да анти-АПВ 6, анти-АПВ 11, анти-АПВ 16 және анти-АПВ 18 серотеріс болған адамдар 16-23 жас аралығындағы әйелдер үшін 14 жыл, 24-45 жас аралығындағы әйелдер үшін 10 жыл және 16-26 жас аралығындағы еркектер үшін 10 жыл бақылаудан кейін клиникалық аурудан әлі де қорғалған. Анамнездік иммундық жауаптың белгілері (иммундық жады) Анамнездік иммундық жауаптың белгілері вакцинацияға дейін АПВ тиісті типіне (типтеріне) серооң реакциясы бар вакцинацияланған әйелдерде байқалды. Сонымен қатар, вакцинация басталғаннан кейін 5 жылдан соң Гардасил вакцинасының дозасын алған вакцинацияланған әйелдердің қосалқы популяциясы 3-ші дозадан кейін 1-ші айдан соң байқалған АПВ-ға антиденелерінің ТОГ асатын жылдам және күшті анамнездік реакцияны көрсетті. АИТВ инфекциясын жұқтырған субъектілер Гардасил препаратының қауіпсіздігі мен иммуногендігін құжаттайтын академиялық зерттеу 7-12 жас аралығындағы АИТВ жұқтырған 126 субъектіде жүргізілді (оның 96-сы Гардасил алды). Барлық төрт антигенге сероконверсия субъектілердің 96% - дан астамында болды. ТОГ басқа зерттеулерде бірдей жастағы АИТВ жұқтырмаған субъектілерде хабарланғандардан біршама төмен болды. Төменгі жауаптың клиникалық маңыздылығы белгісіз. Басқа зерттеулерде АИТВ жұқтырмаған субъектілерде қауіпсіздік бейіні осындайға салыстырмалы болды. Вакцинация CD4%-ға немесе плазмадағы АИТВ РНҚ-ға әсер еткен жоқ. 9-13 жас аралығындағы адамдарда 2 дозалық режим көмегімен Гардасилге иммундық жауаптар Клиникалық зерттеу көрсеткендей, 6 ай үзіліспен АПВ вакцинасының 2 дозасын алған қыздар арасында соңғы дозадан бір ай өткен соң, АПВ-нің 4 түріне антиденелердің түзілуі 6 ай ішінде вакцинаның 3-ші дозасын алған жас әйелдер арасында антиденелердің түзілуінен кем болмады. 7-ші айда, хаттама бойынша популяцияда Гардасил вакцинасының 2 дозасын алған 9-13 жас аралығындағы қыздарда (n=241) иммундық жауап (0, 6 айда) 16-26 жас аралығындағы әйелдерде (n=246) иммундық жауапқа қатысты кем емес және сан жағынан жоғары болды, олар Гардасил вакцинасының 3 дозасын алды (0, 2 арқылы, 6 ай). 36 айға созылған кейінгі бақылауда қыздарда ТОГ (2 доза, n=86) АПВ-нің барлық 4 типіне қатысты әйелдерде (3 доза, n=86) АПВ-ден кем емес болып қалды. Сол зерттеуде 9-13 жас аралығындағы қыздарда 2 дозалық режимнен кейінгі иммундық жауап 3 дозалық режимнен кейін сан жағынан төмен болды (n=7 айда 248; 36 айда n = 82). Апостериорлық талдаулар қыздарда (2 доза, n=35; 3 доза, n=38) және әйелдерде (3 доза, n=30) 120 айлық бақылаудан кейін жүргізілді. ТОГ коэффициенттері (2 доза алған қыздар/3 доза алған әйелдер) АПВ-нің барлық 4 типі үшін 0,99-дан 2,02-ге дейін болды. ТОГ қатынасы (2 доза алған қыздар/3 доза алған қыздар) АПВ-нің барлық 4 типі үшін 0,72-ден 1,21-ге дейін болды. Барлық ТОГ арақатынасының 95% СА төменгі шегі >0,5-тен 120 айға дейін сақталды (2 доза алған қыздарда/3 доза алған қыздарда АПВ 18 қоспағанда). Қыздар мен әйелдердің серопозитивтілік көрсеткіштері АПВ 6, 11 және 16 типтері үшін > 95%, ал АПВ 18 үшін серопозитивтілік көрсеткіштері 2 дозаны алған қыздарда > 80%, 3 дозаны алған қыздарда > 90% және cLIA нәтижелері бойынша 3 дозаны алған әйелдерде > 60% болды. Қыздар мен бала тууға қабілетті жастағы әйелдерді вакцинациялау арқылы ювенильді қайталанатын респираторлық папилломатоздың (JoRRP) профилактикасы JoRRP, көбінесе АПВ 6 және 11 типтері арқылы босану кезінде вертикаль (анадан балаға) берілетін жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясынан туындайды. АҚШ және Австралияда 2006 жылдан бастап жүргізілген обсервациялық зерттеулер Гардасил препаратымен вакцинациялағаннан кейін популяциялық деңгейде JoRRP жиілігінің төмендеуіне әкелгенін көрсетті.

Дозалау режимі 9 жастан 13 жасқа дейінгі тұлғаларды қоса Гардасил® 2 дозалық схемаға сәйкес енгізілуі мүмкін (0 және 6 айларда 0,5 мл). Егер вакцинаның екінші дозасы бірінші дозадан кейін 6 айдан ерте енгізілсе, онда әрқашан үшінші дозаны енгізу қажет. Сонымен қатар, Гардасил® 3 дозалық (0,5 мл-де 0, 2 және 6 айда) схемаға сәйкес енгізілуі мүмкін. Екінші дозаны бірінші дозадан кейін кем дегенде бір айдан соң енгізу керек, ал үшінші дозаны екінші дозадан кейін кем дегенде 3 айдан соң енгізу керек. Барлық үш дозаны 1 жыл ішінде енгізу керек. 14 жастағы және одан асқан тұлғалар Гардасил® 3 дозалық (0,5 мл 0, 2, 6 айда) схемаға сәйкес енгізілуі керек. Екінші дозаны бірінші дозадан кейін кем дегенде бір айдан соң енгізу керек, ал үшінші дозаны екінші дозадан кейін кем дегенде 3 айдан соң енгізу керек. Барлық үш дозаны 1 жыл ішінде енгізу керек. Гардасил® вакцинасын қолдану ресми ұсынымдарға сәйкес болуы тиіс. Педиатрияда қолдану 9 жасқа дейінгі балаларда Гардасил® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолда бар деректер жоқ. Гардасил® вакцинасының бірінші дозасын алатын тұлғаларға вакцинация курсын Гардасил® препаратымен аяқтау ұсынылады. Бустерлік дозаның қажеттілігі анықталған жоқ. Қолдану тәсілі Гардасил® вакцинасы иықтың дельта тәрізді бұлшықетіне немесе санның алдыңғы латеральді аумағына бұлшықет ішіне енгізіледі. Вена ішіне енгізуге болмайды! Тері астына және тері ішіне енгізу зерттелмеген, сондықтан мұндай енгізу әдістері ұсынылмайды.

- әсер етуші заттарға немесе кез келген қосымша заттарға аса жоғары сезімталдық; - Гардасил® вакцинасының дозасын алғаннан кейін аса жоғары сезімталдықты көрсететін симптомдарды дамытатын тұлғалар кейінгі дозаларды алмауы тиіс; - Гардасил® вакцинасын енгізуді жедел ауыр қызба ауруынан зардап шегетін адамдарға кейінге қалдыру қажет. Дегенмен, жоғарғы тыныс алу жолдарының жеңіл инфекциялары немесе дененің субфебрильді температурасы сияқты елеусіз инфекцияның болуы иммунизацияға қарсы көрсетілім болып табылмайды.

Өте жиі (≥1/10) • бас ауыруы, дене температурасының жоғарылауы • вакцинаны енгізу орнындағы қызару, домбығу, ауырсыну (реакциялардың ұзақтығы 5 тәуліктен аспайды және дәрі-дәрмектік емді тағайындауды талап етпейді) Жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін) • бас айналу, жүрек айнуы • аяқ-қолдың ауыруы • вакцина енгізілген жердің қышынуы, гематома Өте сирек (<1/10 000) • бронх түйілуі Маркетингтен кейінгі зерттеулердің нәтижелері • анафилаксиялық, анафилактоидты реакцияларды, бронх түйілуді, есекжемді қоса алғанда, аса жоғары сезімталдық реакциялары • идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпура, лимфаденопатия • артралгия, миалгия • астения, қалтырау, шаршау, дімкәстану, енгізу орнындағы папула • құсу • жедел шашыранды энцефаломиелит, Гийен-Барре синдромы, естен тану, кейде тонусты-клонусты құрысулармен бірге жүреді • панникулит (целлюлит) Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz немесе АНКОР Персонал Центральная Азия ЖШС, Қазақстан, Алматы қ., Достық даңғылы, 38 «Кен Дала» бизнес орталығы, 3 қабат, 302С кеңсе Тел.: +7 (727) 330-42-66 Электронды пошта: dpoccis2@merck.com

Гардасил® вакцинасының дозаларын ұсынылған дозадан жоғары дозаны енгізу туралы хабарланды. Жалпы, хабарланған жағымсыз әсерлер бейіні Гардасил® вакцинасының ұсынылған бір реттік дозаларын қабылдау кезінде байқалған жағымсыз әсерлер бейінімен салыстырылды. Емі: симптоматикалық

Қатысы жоқ Арнайы ескертулер Қадағалау Биологиялық дәрілік препараттарды қадағалауды жақсарту үшін енгізілген препарат сериясының атауы мен нөмірі нақты жазылуы керек. Вакцинация туралы шешім вакцинацияның пайдасын және бұрын АПВ-инфекциясымен байланысу мүмкіндігін ескере отырып, жеке қабылдануы керек. Барлық инъекциялық вакциналар сияқты, вакцинаны енгізгеннен кейін сирек анафилаксиялық реакциялар кезінде тиісті емдеу әрқашан оңай қолжетімді болуы керек. Естен тану (қысқа мерзімді естен айырылу), кейде құлаумен бірге, кез-келген вакцинадан кейін және тіпті бұрын пайда болуы мүмкін, әсіресе жасөспірімдерде инъекцияға психогендік реакция нәтижесінде. Бұл бірнеше неврологиялық симптомдармен бірге жүруі мүмкін, мысалы, көру қабілетінің қысқа мерзімді бұзылысы, парестезия және қалпына келтіру кезінде аяқ-қолдың тонусты және клонусты қозғалысы. Сондықтан вакцинацияланғандардың жағдайын Гардасил® вакцинасын енгізгеннен кейін 15 минут ішінде бақылау керек. Естен тану кезінде құлау мүмкін болғанда жарақаттанудың алдын алу үшін қажетті көмектің болуын қамтамасыз ету өте маңызды. Кез келген басқа вакцина сияқты, Гардасил® вакцинасы барлық реципиенттерде тиімді болмауы мүмкін. Гардасил® тек АПВ 6, 11, 16 және 18 типтерінен туындаған аурулардан және АПВ-мен байланысты белгілі бір типтерден туындаған аурулардан шектеулі түрде ғана қорғайды. Сондықтан жыныстық жолмен берілетін аурулардан тиісті сақтық шараларын қолдануды жалғастыру қажет. Гардасил® тек профилактикалық қолдануға арналған және белсенді АПВ инфекцияларына немесе белгіленген клиникалық ауруға әсер етпейді. Гардасил® емдік әсері бар екені көрсетілмеді. Сондықтан вакцина жатыр мойны обырын, жатыр мойнының, вульваның және қынаптың немесе үшкір кондиломалардың жоғары қатерлі дисплазиялық зақымдануын емдеу үшін көрсетілмеген. Ол сондай-ақ АПВ туындаған басқа анықталған зақымданулардың өршуін алдын алуға арналмаған. Гардасил® вакцинасы АПВ-нің осы типтерімен жұқтырған пациентті вакцинациялау кезінде АПВ-нің вакциналық типтеріне байланысты аурулардың дамуын ескертпейді. Ересек әйелдерде Гардасил® препаратын қолданған кезде әртүрлі географиялық аймақтарда АПВ типінің таралуындағы айырмашылықтарды ескеру қажет. Вакцинация профилактикалық цервикалдық скрининг үшін алмастыру болып табылмайды. Бірде-бір вакцина 100% тиімді болмағандықтан және Гардасил® әрбір АПВ типінен немесе бар АПВ инфекцияларынан қорғауды қамтамасыз етпейтіндіктен, профилактикалық цервикалдық скрининг аса маңызды болып қала береді және жергілікті нұсқауларды орындау қажет. Вакцинаның қауіпсіздігі мен иммуногендігі 7-12 жас аралығындағы тұлғаларда бағаланды, олардың адамның иммунтапшылығы вирусын (АИТВ) жұқтырғаны белгілі болған. Иммунодепрессанттарды қолдану, генетикалық ақау және басқа да себеп салдарынан иммундық жүйенің реактивтілігі бұзылған тұлғаларда иммундық жауап болмауы мүмкін. Гардасил® вакцинасын тромбоцитопениямен және қан ұюының кез-келген бұзылуымен ауыратын тұлғаларға сақтықпен енгізу керек, себебі бұлшықет ішіне енгізгеннен кейін мұндай науқастарда қан кетуі мүмкін. Қорғау ұзақтығын анықтау үшін ұзақ мерзімді бақылау зерттеулері жүргізілді. АПВ типтерін қамтымайтын басқа АПВ вакциналарында Гардасил® препаратымен вакцинациялау кезіндегі өзгерістерді растау үшін қауіпсіздік, иммуногендік немесе тиімділік туралы деректер жоқ. Тиімді нәтижеге қол жеткізу үшін вакцинация курсы толығымен аяқталуы керек. Натрий Гардасил® құрамында бір дозада 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде натрий жоқ. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Гардасил® автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер ететінін көрсететін деректер жоқ.

Жүктілік Жүкті әйелдерге қатысты арнайы және жақсы бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Осыған байланысты жүктілік кезінде вакцинациядан аулақ болу керек. Жүктілік басталған жағдайда вакцинацияның 3 дозалық режимі аяқталғанға дейін ревакцинацияны жүктілік соңына дейін кейінге қалдыру керек. Гардасил® вакцинасын енгізу фертильділікке, жүктілікке немесе балаға теріс әсер ететінін көрсететін ешқандай дәлел жоқ. Лактация Вакцинаны дайындау үшін қолданылатын антигендер немесе вакцинамен стимуляцияланған антиденелер адамның емшек сүтімен бөлінетіні-бөлінбейтіні белгісіз.

Барлық клиникалық зерттеулерде вакцинаның бірінші дозасына дейін 6 ай ішінде иммуноглобулин немесе қаннан өндірілген препараттарды қабылдаған тұлғалар шығарылды. Басқа вакциналармен қолдану Гардасил® вакцинасын бір мезгілде (инъекциялық вакциналар үшін, басқа инъекция орнына), В гепатитіне қарсы вакцинамен (В гепатитіне қарсы рекомбинантты вакцина) енгізу АПВ типтеріне иммундық жауапқа кедергі келтірмеді. Серопротекция көрсеткіштері (В гепатиті вирусының беткейлік антигеніне антиденелердің серопротективті деңгейіне жететін тұлғалардың арақатынасы >10 мМБ/мл) әсер етпеді. В гепатиті вирусының беткейлік антигеніне антиденелер титрлерінің орташа геометриялық мәндері бір мезгілде енгізілгенде төмен болды, бірақ бұл бақылаудың клиникалық маңыздылығы белгісіз. Гардасилді күлге қарсы, сіреспеге қарсы, көкжөтелге қарсы (жасушасыз компонент) және/немесе полиомиелитке қарсы (белсенділігі жойылған) бустер-вакцинамен (dTap, dT-IPV, dTap-IPV) вакциналардың кез келген компоненттеріне иммундық реакцияны айтарлықтай өзгертпестен тағайындауға болады. Алайда, вакцинаны бір мезгілде енгізген топта АПВ антиденелерінің орташа геометриялық титрлерінің төмендеу үрдісі байқалды. Бұл бақылаудың клиникалық маңыздылығы белгісіз. Бұл Гардасил® вакцинасының бірінші дозасымен бір мезгілде біріктірілген АКДС вакцинасы енгізілген клиникалық зерттеудің нәтижелеріне негізделген. Гардасил® вакцинасын жоғарыда аталған басқа вакциналармен бір мезгілде енгізу зерттелмеген. Гормональді контрацептивтермен қолдану Гормональді контрацептивтерді қолдану Гардасил® вакцинасын енгізгеннен кейін иммундық жауаптың дамуына әсер етпейді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Құты мен бір рет қолданылатын шприцті жарықтан қорғалған жерде картон қорапшада сақтау керек. Гардасилді тоңазытқыштан шығарғаннан кейін мүмкіндігінше тезірек енгізу керек. Тұрақтылық туралы деректер вакцина компоненттерінің 8°C-ден 40°С-ге дейінгі температурада сақтау кезінде 96 сағат бойы тұрақты екендігін көрсетеді. Осы уақыт кезеңі өткеннен кейін Гардасил қолданылуы немесе жойылуы керек. Бұл деректер медицина қызметкерлеріне температураның уақытша ауытқуы жағдайында ғана басшылыққа алуға арналған. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!