Фортека® концентрат 20 мг/мл

Бір мл концентраттың құрамында белсенді зат - пролголимаб – 20 мг; қосымша заттар - натрий ацетат тригидраты, трегалоза дигидраты, мұзды сірке қышқылы pH 5,0 дейін, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден ақшыл-сары түске дейінгі мөлдір немесе аздап бозаңданатын сұйықтық.

Меланома Фортека® препараты монотерапия режимінде резекция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар ересек пациенттерді емдеуге қолданылады.

ATХ коды L01XC Әсер ету механизмі Пролголимаб бағдарламаланатын жасушалық өлім рецепторын PD-1 спецификалық байланыстыратын және оның PD-L1 және PD-L2 лигандаларымен өзара әрекеттесуін бөгейтін адамның моноклональді антиденесі болып табылады. Пролголимаб IgG1 изотипінің иммуноглобулині, молекулалық салмағы 149 кДа жуық лямбда-каппа гибриді болып табылады. Пролголимабтың Fc-фрагменті PD-1 экспрессиялайтын нысана-жасушаларға цитоуытты әсерінің алдын алу мақсатында модификацияланған. Фармакодинамикалық әсерлері PD-1 – бұл ақуыздық рецептор – Т-лимфоциттердің белсенділігін шектейтін иммундық жауаптың бақылау нүктесі. Ісік жасушалары Т-жасушалық иммундық жауапты тежеу үшін PD-1 сигналдық жолын пайдалануы мүмкін. Пролголимаб PD-1 рецепторға жоғары аффинді антидене болып табылады, оны тежеген кезде ісік немесе иммундық жасушалардағы PD-L1 және PD-L2 лигандаларын қамтитын PD-1 сигналдық жолының қосарлы блокадасы жүзеге асады. PD-1 рецепторының оның лигандаларымен байланысуын тежеу нәтижесінде пролголимаб ісік-спецификалы цитоуытты Т лимфоциттерді реактивациялайды және, осылайша, ісікке қарсы иммунитетті реактивациялайды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Меланома Пролголимабтың тиімділігі I фазадағы № BCD-100-1 клиникалық зерттеуі аясында жайылған ауқымды ісіктері бар пациенттерде, сондай-ақ II/III фазадағы № BCD-100-2/MIRACULUM клиникалық зерттеуі аясында жайылған меланомасы бар пациенттер популяциясында сипатталды. I фазадағы КЗ BCD-100-1 (NCT03050047) BCD-100-1 клиникалық зерттеуі әртүрлі желерде орналасқан қатерлі жаңа түзілімдердің жайылған түрлері бар пациенттерде BCD-100 ("БИОКАД" АҚ, Ресей) препаратының фармакокинетикалық, фармакодинамикалық қасиеттерін, қауіпсіздігі мен иммуногенділігін көп орталықты ашық салыстырмалы емес мультикогорталық зерттеу болып табылады (I фаза). Тиімділігін бағалау үшін популяцияға BCD-100 алған 15 пациенттің 14-і қосылды. Бір пациент КЖҚ (өліммен аяқталған) дамуы салдарынан зерттеуге қатысуды аяқтады, пациент өлген сәтте ісіктің емге жауабына КТ көмегімен баға беру жүргізілген жоқ. BCD-100 препаратымен 85 күн емдегеннен кейін жауаптың жалпы жиілігі параметрлерін (ішінара жауап + толық жауап) және ауруды бақылауға қол жеткізу жиілігін (аурудың тұрақтануы + ішінара жауап + толық жауап) анықтау КТ деректері негізінде жүргізілді. Ісіктің жауабы RECIST 1.1 және irRC (ісіктің иммунотерапияға жауабын бағалау критерийі) критерийлері бойынша бағаланды. Аурудың бақылануына 28,57 % (14-тің 4-і) пациенттерде қол жеткізілді, жауаптың жалпы жиілігі 7,14 % (14-тің 1-і) құрады. Зерттелген когорталар арасында жауап жиілігі бойынша маңызды айырашылықтар анықталған жоқ. 2-кесте. Ісіктің емге жауабы (BCD-100-1 зерттеуі) Пациент — BCD-100 дозасы (мг/кг) — Диагнозы — Мутациялар — RECIST 1.1 бойынша жауабы — irRC бойынша жауабы 10-01 — 0,3→1 — Метастаздық меланома — BRAF V600E + — Ішінара жауап — Ішінара жауап (ибІЖ) 08-02 — 1 — Жергілікті таралған ҰЖЕӨО — EGFR және ALK-де тестіленген жоқ — Аурудың үдеуі — Аурудың тұрақтануы (ибАТ) 10-03 — 1 — Метастаздық меланома — BRAF V600E + — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 08-04 — 1 — Метастаздық плевра мезотелиомасы — Аурудың үдеуі — Аурудың тұрақтануы (ибАТ) 12-05 — 1 — Резекцияланбайтын меланома — BRAF V600E + — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 12-06 — 1 — Метастаздық меланома — BRAF V600E + — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 12-07 — 3 — Метастаздық ҰЖЕӨО — EGFR+ — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 12-08 — 3 — Метастаздық ҰЖЕӨО — EGFR+, ALK транслокациясына тест жүргізілген жоқ — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 13-09 — 3 — Метастаздық меланома — BRAF- — Аурудың тұрақтануы — Аурудың тұрақтануы (ибАТ) 13-11 — 3 — Резекцияланбайтын меланома — BRAF- — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 01-12 — 3 — Метастаздық бүйрек-жасушалық карцинома — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 13-13 — 10 — Метастаздық ҰЖЕӨО — EGFR-, ALK- — Аурудың тұрақтануы — Аурудың тұрақтануы (ибАТ) 13-14 — 10 — Метастаздық меланома — BRAF- — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) 08-15 — 10 — Метастаздық меланома — BRAF- — Аурудың үдеуі — Аурудың үдеуі (ибАҮ) II/III фазадағы № BCD-100-2/MIRACULUM клиникалық зерттеуі № BCD-100-2/MIRACULUM резекцияланбайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде BCD-100 ("БИОКАД" АҚ, Ресей) препаратының монотерапияда тиімділігін, фармакокинетикалық қасиеттерін, қауіпсіздігі мен иммуногенділігін халықаралық көп орталықты ашық рандомизацияланған зерттеу болып табылады. Тиімділік талдауы № BCD-100-2/MIRACULUM зерттеуінің 2 кезеңі аясында резекцияланбайтын немесе метастаздық меланомасы бар 156 пациентте жүргізілді. Зерттеудің негізгі кезеңінің мақсаты резекцияланбайтын немесе метастаздық меланомасы бар бұрын емделмеген немесе бұрын ем қабылдаған (жалпы популяцияның 30 % дейін) 126 пациентте екі дозалау режимінде (вена ішіне 3 аптада 1 рет 3 мг/кг және вена ішіне 2 аптада 1 рет 1 мг/кг) монотерапия режимінде қолданудағы BCD-100 препаратының тиімділігіне баға беру болды. Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі irRECIST критерийлеріне сәйкес жауаптың жалпы жиілігі болып табылады. Екіншілік ақырғы нүктелер ҮТҚ және ЖТҚ, ауруды бақылауға қол жеткізу жиілігін, емге жауаптың ұзақтығын және т.б. қамтиды. BCD-100 препаратының 1 мг/кг дозадағы тиімділігі зерттеудің дәлелдеу кезеңі аясында зерттелді. Дәлелдеу кезеңінің мақсаты резекцияланбайтын немесе метастаздық меланомасы бар бұрын емделмеген пациенттерде BCD-100 препаратының 1 мг/кг дозадағы тиімділігін стандартты химиялық емнің (RECIST 1.1 критерийлері бойынша жауаптың жалпы жиілігі параметрлері бойынша) тиімділігімен салыстыру болды. Зерттеудің дәлелдеу кезеңі аясындағы тиімділік талдауына зерттелуші препараттың кем дегенде бір рет енгізілуін қабылдаған барлық пациенттер қамтылды (n=76): • BCD-100, 1 мг/кг (n=61), BCD-100 препаратын зерттеудің негізгі сатысында емнің бірінші желісінде қабылдаған пациенттерді (n=46), және зерттеудің дәлелдеу кезеңіне қосылған пациенттерді қоса (n=15); • дакарбазин, 1000 мг/м2 (n=15), препаратты зерттеудің дәлелдеу кезеңінде қабылдаған пациенттерді ғана қоса алғанда. № BCD-100-2/MIRACULUM зерттеуінің жоспары төмендегі суретте көрсетілген. 1-сурет. № BCD-100-2/MIRACULUM зерттеуінің жоспары Негізгі кезең Жауап жиілігін бағалау Төмендегі кестеде mITT-популяциядағы емге ісіктің жауабын бағалау нәтижелері көрсетілген. 3-кесте. Жауапты бағалау нәтижелері (mITT-популяция, n = 126, irRECIST) Тиімділік параметрлері — irRECIST BCD100, 1 мг/кг (n = 63) — BCD100, 3 мг/кг (n = 63) — p мәні n — % — n — % Ішінара жауап (ІЖ) — 19 — 30,16 — 16 — 25,40 — 0,6911 Толық жауап (ТЖ) — 5 — 7,94 — 2 — 3,17 — 0,4402 Аурудың тұрақтануы (АТ) — 16 — 25,40 — 11 — 17,46 — 0,3851 Аурудың үдеуі (АҮ) — 22 — 34,92 — 31 — 49,21 — 0,1481 Ауруды бақылау (АБ) — 40 — 63,49 — 29 — 46,03 — 0,0741 Жалпы жауап жиілігі (ЖЖЖ) — 24 — 38,10 — 18 — 28,57 — 0,3451 КТ-зерттеу жүргізгенге дейін шығып қалған, аурудың үдеу себебінен емес — 1 — 1,59 — 3 — 4,76 — 0,6192 Ескертпе: 1 Пирсонның хи-квадрат критерийі, 2 Фишердің дәл тестісі Емнің екі тобының арасында зерттелген параметрлердің бірде-біреуі бойынша статистикалық маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ. Анти-PD-1 антиденелердің тиімділік көрсеткіштеріне қатысты дозаға тәуелділіктің жоқтығын әдебиеттегі деректер және I фазадағы зерттеу (№ BCD1001) аясындағы «БИОКАД» АҚ өзіндік бақылаулары растайды. Анти-PD-1 моноклональді антиденелердің тиімділік көрсеткіштеріне қатысты дозаға тәуелділіктің жоқтығы сондай-ақ № BCD1002/MIRACULUM клиникалық зерттеуі аясында да көрсетілді. Ем желілері бойынша қосалқы топтардағы талдау барысында ең төменгі 1 мг/кг дозадағы BCD-100 препаратының бұрын емделмеген пациенттердегі жоғары тиімділігі анықталды (яғни, емнің 1-желісінде). 4-кесте. Жауапты бағалау нәтижелері (бірінші желідегі ем, mITT-популяция, n = 93, irRECIST) Тиімділік параметрлері — irRECIST BCD100, 1 мг/кг (n = 63) — BCD100, 3 мг/кг (n = 63) — p мәні Бірінші желі (n = 46; 73,02 %) — Бірінші желі (n = 47; 74,60 %) n — % — n — % ІЖ — 17 — 36,96 — 12 — 25,53 — 0,3341 ТЖ — 5 — 10,87 — 2 — 4,26 — 0,2672 АТ — 8 — 17,39 — 8 — 17,02 — 1,0001 АҮ — 16 — 34,78 — 22 — 46,81 — 0,3331 АБ — 30 — 65,22 — 22 — 46,81 — 0,1141 ЖЖЖ — 22 — 47,83 — 14 — 29,79 — 0,1161 КТ-зерттеу жүргізгенге дейін шығып қалған, аурудың үдеу себебінен емес — 0 — 0,00 — 3 — 6,38 — 0,2422 Ескертпе: 1 Пирсонның хи-квадрат критерийі, 2 Фишердің дәл тестісі Емнің 1-желісінде 1 мг/кг және 3 мг/кг дозаларда қолданғанда BCD100 препаратының тиімділігін тікелей салыстыру кезінде статистикалық маңызды айырмашылық анықталған жоқ. Алайда BCD100 препаратының 1 мг/кг дозадағы тиімділігіне көбірек бейімділік байқалды. № BCD1002/MIRACULUM зерттеуі аясында соның ішінде қолайсыз болжамды факторлары бар пациенттерде де емге жауапқа қол жеткізілгенін айта кету керек. Емге жауапқа қол жеткізген 42 пациенттің (33,33 %) ішінде 9 пациентте (21,43 %) скринингте ЛДГ жоғары деңгейі байқалды, 12 пациентте (28,57 %) BTS 100 мм-ден асты, 4 пациентте (9,52 %) ісіктің PD-L1 теріс статусы болды, 15 пациентте (35,71 %) ісіктің BRAF мутациясы анықталды, 6 пациент (14,29 %) зерттеуге қосылғанға дейін метастаздық ауруға байланысты жүйелі ем алды, 22 пациент (52,38 %) зерттеуге қосылған сәтте М1с сатысы болды, 8 пациентте (19,05 %) мидың метастаздық зақымдануы анықталды. Ем топтарының ешқайсысында жауап ұзақтығының медианасына қол жеткізілген жоқ. Зерттеу топтары арасында аталған көрсеткіш бойынша статистикалық маңызы бар айырмашылық анықталған жоқ (p=1,000, лог-рангтық критерий). Үдеусіз тіршілік қабілетіне (ҮТҚ) баға беру ҮТҚ талдауы анти-PD-1 моноклональді антиденелердің басқа препараттарының нәтижелерімен салыстырымды нәтижелерді көрсетті. 2-сурет. BCD-100 тобындағы пациенттердің ҮТҚ, 1 мг/кг (mITT популяциясы, n = 63, irRECIST) 3-сурет. BCD-100 тобындағы пациенттердің ҮТҚ, 3 мг/кг (mITT популяциясы, n = 63, irRECIST) Алынған нәтижелер зерттеу топтары арасында ҮТҚ параметрі бойынша статистикалық маңызды айырмашылықтар анықталмағанын айғақтайды (p=0,400, лог-рангтық критерий). ҮТҚ медианасы BCD-100 1 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 5,78 айды (95 % СА 3,52 — қол жеткізілмеген), және BCD-100 1 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 2,33 айды (95 % СА 2,07-10,25) құрады. Деректер «кесіндісі» сәтінде BCD-100, 1 мг/кг тобындағы 58,73 % (63-ден 37) пациенттерде аурудың үдеуі немесе өліммен аяқталу байқалды. Бұл көрсеткіш BCD-100, 3 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 66,67 % (63 пациенттен 42) құрады. 12 айлық ҮТҚ BCD-100, 1 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 41,27 % және BCD-100, 3 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 34,92 % құрады. Үдеусіз тіршілік қабілетіне топтардың әрқайсысында егжей-тегжейлі баға беруде статистикалық маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. ҮТҚ медианасы ВCD-100, 1 мг/кг тобында бұрын емделмегендер үшін 8,67 айды (95% СА 3,98 – ҚЖ) және бұрын ем алған пациенттер үшін 3,94 айды (95% СА 2,00- ҚЖ) құрады (p=0,100, лог-рангтық критерий). ҮТҚ медианасы ВCD-100, 3 мг/кг тобында бұрын емделмегендер үшін 2,33 айды (95% СА 32,07 – 10,7) және бұрын ем алған пациенттер үшін 2,89 айды (95% СА 1,97- ҚЖ) құрады (p=0,900, лог-рангтық критерий). Жалпы тіршілік қабілетіне баға беру ЖТҚ талдауы PD-1-ге моноклональді антиденелердің басқа препараттарының нәтижелерімен салыстырымды нәтижелерді көрсетті. 4-сурет. BCD-100, 1 мг/кг тобындағы пациенттердің ЖТҚ (mITT-популяциясы, n = 63) 5-сурет. BCD-100, 3 мг/кг тобындағы пациенттердің ЖТҚ (mITT популяциясы, n = 63) 13,8 ай бақылау медианасында (95 % СА 13,2-14,7) BCD-100, 1 мг/кг тобындағы пациенттер үшін ЖТҚ медианасына қол жеткізілмеді. 12 айлық ЖТҚ BCD-100, 1 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 74,60 % құрады. ЖТҚ медианасы 14,5 айлық бақылау медианасында (95 % СА 13,9–15,2) BCD-100 3 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 15,01 айды (95 % СА 9,99 — қол жеткізілмеген) құрады. 12 айлық ЖТҚ BCD-100 3 мг/кг тобындағы пациенттер үшін 53,97 % құрады. Жалпы тіршілік қабілетіне топтардың әрқайсысында ем желілері бойынша егжей-тегжейлі баға беруде статистикалық маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. ЖТҚ медианасына BCD-100 препаратын 1 мг/кг дозада алған пациенттердің қосалқы топтарының ешқайсысында қол жеткізілмеді (p=0,800; лог-рангтық критерий). BCD-100, 3 мг/кг препараты тобында ЖТҚ медианасы бұрын емделмеген пациенттер үшін 16,8 айды (95% СА 9,33 - ҚЖ) және бұрын ем алғандар үшін 15 айды құрады (95% СА 7,46 - ҚЖ) (p=0,900; лог-рангтық критерий). Дәлелдеу кезеңі Жауап жиілігіне баға беру mITT-популяцияда дакарбазинмен салыстырғандағы жауап жиілігін бағалау нәтижелері төмендегі кестеде берілген. 5-кесте. Жауапқа баға беру нәтижелері (mITT популяция, n = 76, RECIST 1.1) Тиімділік параметрлері — RECIST 1.1 BCD100, 1 мг/кг (n = 61) — Дакарбазин 1000 мг/м2 (n = 15) — p мәні n — % — n — % ІЖ — 16 — 26,23 — 1 — 6,67 — 0,16691 ТЖ — 4 — 6,56 — 0 — 0,00 — 0,57921 АТ — 12 — 19,67 — 4 — 26,67 — 0,72411 АҮ — 26 — 42,62 — 9 — 60,00 — 0,22642 АБ — 32 — 52,46 — 5 — 33,33 — 0,18432 ЖЖЖ — 20 — 32,79 — 1 — 6,67 — 0,0213* КТ-зерттеу жүргізгенге дейін шығып қалған — 3 — 4,92 — 1 — 6,67 — 1,0000¹ ¹Фишердің дәл тестісі, ²Пирсонның хи-квадрат критерийі,* артықшылықтың біржақты гипотезасы үшін Пирсонның хи-квадрат критерийі 6-кесте. Жауапқа баға беру нәтижелері (mITT популяциясы, n = 76, irRECIST) Тиімділік параметрлері — irRECIST BCD100, 1 мг/кг (n = 61) — Дакарбазин 1000 мг/м2 (n = 15) — p мәні n — % — n — % ІЖ — 21 — 34,43 — 1 — 6,67 — 0,57631 ТЖ — 5 — 8,20 — 0 — 0,00 — 0,05341 АТ — 12 — 19,67 — 4 — 26,67 — 0,72411 АҮ — 20 — 32,79 — 9 — 60,00 — 0,05192 АБ — 38 — 62,30 — 5 — 33,33 — 0,04262 ЖЖЖ — 26 — 42,62 — 1 — 6,67 — 0,0046* КТ-зерттеу жүргізгенге дейін шығып қалған — 3 — 4,92 — 1 — 6,67 — 1,00001 ¹Фишердің дәл тестісі, ²Пирсонның хи-квадрат критерийі,* артықшылықтың біржақты гипотезасы үшін Пирсонның хи-квадрат критерийі Жоғарыда ұсынылған деректер дакарбазинмен салыстырғанда BCD-100 препаратының ЖЖЖ параметрі бойынша статистикалық маңызды тиімділігі көбірек екенін айғақтайды (p < 0,05, артықшылықтың біржақты гипотезасы үшін Пирсонның хи-квадрат критерийі). irRECIST критерийлері бойынша баға берген кезде жиіліктер айырмашылығы бір жақты 95 % СА-мен (0,2110; inf) және бір жақты 90 % СА-мен (0,2438; inf) 35,96 % құрады. Жиіліктер айырмашылығы үшін төменгі шектер бір жақты 95 % СА-мен және бір жақты 90 % СА-мен 0-ден жоғары болды. Демек, зерттелуші препараттың салыстыру препаратынан артықшылығы туралы болжам расталды. Дакарбазинмен салыстырғанда BCD-100 препаратының тиімділігінің артықшылығы туралы статистикалық болжам да жиілік айырмашылықтары үшін стандартты екі жақты 95% сенімді аралық құру кезінде расталды: 95 % СА (0,1825; 0,5366) 0-ден жоғары. RECIST 1.1 критерийлері бойынша баға берген кезде жиіліктер айырмашылығы бір жақты 95 % СА-мен (0,1163; inf) және бір жақты 90 % СА-мен (0,1483; inf) 26,12 % құрады. Жиіліктер айырмашылығы үшін төменгі шектер бір жақты 95 % СА-мен және бір жақты 90 % СА-мен 0-ден жоғары болды. Демек, зерттелуші препараттың салыстыру препаратынан артықшылығы туралы болжам расталды. Дакарбазинмен салыстырғанда BCD-100 препаратының тиімділігінің артықшылығы туралы статистикалық болжам да жиілік айырмашылықтары үшін стандартты екі жақты 95% сенімді аралық құру кезінде расталды: 95 % СА (0,0885; 0,4339) 0-ден жоғары. Үдеусіз тіршілік қабілетіне (ҮТҚ) баға беру BCD-100 препараты тобында ҮТҚ есептеу үшін оқиғалар саны 61 пациенттен 32 болды, яғни аурудың үдеуі немесе өлім BCD-100 препаратын алған 52,46 % пациенттерде байқалды. BCD-100 тобындағы пациенттер үшін ҮТҚ медианасы 5,82 айды құрады, 95 % СА (2,27 — қол жеткізілмеген). 2 ай ішіндегі ҮТҚ 75,72 %, ал 12 ай ішіндегі ҮТҚ - 39,31 % құрады. Дакарбазин препараты тобында ҮТҚ есептеу үшін оқиғалар саны 15 пациенттен 10 болды, яғни аурудың үдеуі немесе өлім дакарбазин алған 66,67 % пациенттерде байқалды. Дакарбазин препараты тобындағы пациенттер үшін ҮТҚ медианасы 2,10 айды құрады, 95 % СА (1,61 — қол жеткізілмеген). 2 ай ішіндегі ҮТҚ 66,67 % құрады. 6-сурет. BCD-100, 1 мг/кг тобындағы және дакарбазин препараты тобындағы пациенттер үшін ҮТҚ (mITT популяциясы, n=76) BCD-100 препаратының және дакарбазин препаратының ҮТҚ параметрі бойынша тиімділігін салыстырған кезде BCD-100 тобындағы пациенттер үшін ҮТҚ медианасы дакарбазин препараты тобындағы пациенттер үшін ҮТҚ медианасынан 2 еседен астам жоғары болғанын айта кету керек (2,10 айға қарсы 5,82 ай). Қауіптер қатынасы (HR) ҮТҚ көрсеткіштері бойынша бір жақты 95% СА-мен (NA; 0,84) 0,45 құрады, оның жоғарғы шегі 1-ден аспайды. ҮТҚ көрсеткіші irRECIST критерийлері бойынша да, RECIST 1.1 критерийлері бойынша да баға берген кезде дакарбазин препараты тобындағы ҮТҚ-мен салыстырғанда BCD-100 тобында жоғары болды. Жалпы тіршілік қабілетіне баға беру BCD-100 препаратын алған пациенттер үшін бақылау медианасы 12,94 айды құрады (95 % СА 12,52;13,86). ЖТҚ есептеу үшін оқиғалар саны BCD-100 тобында 61 пациенттен 14 болды (22,95 %). BCD-100 тобындағы пациенттер үшін ЖТҚ медианасына қол жеткізілмеді. 2 ай ішіндегі ЖТҚ параметрі 96,67%, ал 12 ай үшін – 69,19% құрады. BCD-100 тобында mITT популяциясындағы пациенттердің жалпы тіршілік қабілеті төмендегі суретте көрсетілген. 7-сурет. BCD-100, 1 мг/кг тобындағы пациенттердің жалпы тіршілік қабілеті (mITT-популяциясы, n = 61) Дакарбазин алған пациенттер тобындағы бақылау медианасы 2,10 айды құрады (95 % СА 2,07 — қол жеткізілмеген). Дакарбазин препараты тобындағы ЖТҚ есептеу үшін оқиғалар саны 1/15 (6,67 %) құрады. 2 ай ішіндегі ЖТҚ параметрі 91,67 % құрады. BCD-100 препараты тобында және дакарбазин препараты тобында пациенттерді бақылау медианасында елеулі айырмашылықтар болды. Сонымен қатар, хаттама бойынша дакарбазин препараты тобындағы пациенттер ауру үдегеннен кейін BCD-100 еміне көше алатын болды, осыған байланысты, талдаудың бұл кезеңінде ЖТҚ параметрлеріне салыстыру жүргізу мақсатқа сай емес.

Дозалану режимі Емдеуді білікті әрі тәжірибелі дәрігер-онкологтардың бақылауымен бастау және жүргізу керек. Пролголимаб монотерапия режимінде Меланома Фортека® препаратының ұсынылған дозасы әр 2 апта сайын 1 мг/кг құрайды. Фортека® препаратын вена ішіне (в/і) 60 минутқа созылатын инфузия түрінде енгізу керек, жағымдылығы жақсы болса инфузия ұзақтығын 30 минутқа дейін қысқартуға болады. Емдеуді уақытша немесе толық тоқтату Пролголимаб препаратымен емдеуді уақытша немесе толық тоқтату жөніндегі ұсынымдар төменде сипатталған. 1-кесте. Фортека® препаратын енгізуді модификациялау жөніндегі ұсынымдар иб ЖҚ — Ауырлық дәрежесіа — Дозаны өзгерту — Қосымша араласу Пневмонит — 2-ші ауырлық дәрежесі — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Егер пневмониттің білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек 3 немесе 4-ші ауырлық дәрежесі немесе 2-ші ауырлық дәрежесіндегі қайталанған ЖҚ — Препаратты біржола тоқтату — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Колит — 2 немесе 3-ші ауырлық дәрежесі — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Егер колиттің білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек 4-ші ауырлық дәрежесі — Препаратты біржола тоқтату — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Гепатитб — 2-ші дәреже, мұнда АСТ немесе АЛТ > 3 және ≤ 5 × ҚЖШ немесе жалпы билирубин > 1,5 және ≤ 3× ҚЖШ — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Егер гепатиттің білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, немесе егер кортикостероидтардың дозасын бірте-бірте төмендету аяқталғаннан кейін АСТ немесе АЛТ көрсеткіштері бастапқы мәндеріне оралса, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек 3-ші одан жоғары ауырлық дәрежесі, мұнда АСТ немесе АЛТ > 5 × ҚЖШ немесе жалпы билирубин > 3 × ҚЖШ — Препаратты біржола тоқтату — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Эндокринопатия Гипотиреоз — 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Клиникалық көрсетілімдер бар болса тиреоидтық гормондар препараттарымен орын басу емін бастау керек Гипотиреоз 0-1 ауырлық дәрежесіне дейін жақсарғанда, немесе пациенттің клиникалық жай-күйі тұрақтанғанда, пролголимаб енгізуді қайта жаңғырту керек Гипертиреоз — 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Симптоматикалық емдеуді бастау керек Гипертиреоз 0-1 ауырлық дәрежесіне дейін жақсарғанда, немесе пациенттің клиникалық жай-күйі тұрақтанғанда, пролголимаб енгізуді қайта жаңғырту керек Гипофизитб — 2-ден 4-ші ауырлық дәрежесіне дейін — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикостер-оидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Егер гипофизиттің білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, немесе пациенттің клиникалық жай-күйі тұрақтанса, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек Бүйрекүсті безі жеткіліксіздігіб — 2-ден 4-ші ауырлық дәрежесіне дейін — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикостероидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Егер бүйрекүсті безі жеткіліксіздігі білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, немесе пациенттің клиникалық жай-күйі тұрақтанса, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек 1-ші типтегі қант диабетіб — 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі (гипергликемия) — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикостер-оидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Клиникалық көрсетілімдер бар болса гипергликемияға қарсы препараттармен емдеуді бастау керек ҚД 0-1 ауырлық дәрежесіне дейін жақсарғанда, немесе пациенттің клиникалық жай-күйі тұрақтанғанда, пролголимаб енгізуді қайта жаңғырту керек Нефритб — 2-ші ауырлық дәрежесі — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Егер нефриттің білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі — Препаратты біржола тоқтату — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Тері тарапынан жағымсыз реакциялар — 1 аптадан астам 2-ші ауырлық дәрежесінде немесе 3-ші ауырлық дәрежесімен — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Егер тері реакциясының немесе басқа ибЖҚ білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек 4-ші ауырлық дәрежесі — Препаратты біржола тоқтату — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. Басқа да иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялар (менингитті, паранеопластикалық энцефаломиелитті, артритті, Гийен-Барре синдромын, энцефалитті, созылмалы қабынған демиелинизациялаушы полирадикулонейропатияны, орталық жүйке жүйесінің қабыну ауруларын, аутоиммундық миокардитті, аутоиммундық тромбоцитопениялық пурпураны, миалгияны, Шегрен синдромын, васкулитті, миастения грависті қамтиды, бірақ онымен шектелмейді) б — 3-ші ауырлық дәрежесінен жоғары сипатталмаған иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакцияның клиникалық белгілері немесе симптомдары — Препаратты енгізуді симптомдар жоғалғанға, оң рентгенологиялық динамикаға және глюкокортикосте-роидтармен жағымсыз реакцияларды басқанға дейін тоқтата тұру — Симптоматикалық емдеуді бастау керек Егер ибЖҚ білінуінің айқындығы азайса және кортикостероидтардың дозасын күніне ≤10 мг преднизолон немесе баламалы препаратқа дейін бірте-бірте төмендеткеннен кейін 0-1 ауырлық дәрежесіне сәйкес келсе, пролголимабты енгізуді қайта жаңғырту керек – 4-ші ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакция (эндокринопатияны қоспағанда) – 3-ші ауырлық дәрежесіндегі иммундық жүйеге байланысты қайталанған ауыр жағымсыз реакция – 2 немесе 3-ші ауырлық дәрежесіндегі 12 аптаға және одан ұзаққа созылған персистирленген иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялар (эндокринопатияны қоспағанда) –Кортикостероидтардың тәуліктік дозасын баламалы 10 мг немесе төмен преднизолонға, немесе ұқсас препаратқа дейін 12 аптаның ішінде төмендетудің мүмкін болмауы — Препаратты біржола тоқтату — Преднизолонның немесе ұқсас препараттың бастапқы дозасы күніне 1-ден 2 мг/кг дейін құрайды, кейіннен доза бірте-бірте төмендетіледі. АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ҚЖШ — қалыптың жоғарғы шегі. a Ауырлық дәрежесі АҚШ Ұлттық онкология институтының (NCI CTCAE) жағымсыз құбылыстардың жалпы терминологиялық критерийлерінің қолданыстағы нұсқасына сәйкес бағаланады. б Пролголимабты немесе PD-1/PD-L1 қарсы басқа моноклональді антиденелерді қолдану кезінде байқалған Ескертпе: уыттылық дәрежесі АҚШ Ұлттық онкология институтының жіктемесіне сәйкес келеді (NCI-CTCAE, 4-нұсқа). Пациенттердің ерекше топтары Балалар Фортека® препаратының 18 жасқа толмаған балалардағы тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде (≥65 жас) және жасырақ пациенттерде (<65 жас) қолданған кезде Фортека® препаратының қауіпсіздік пен тиімділік бейінінде айырмашылықтар байқалған жоқ. Егде жастағы пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді Фортека® препаратымен емдеу жүргізілген жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді Фортека® препаратымен емдеу жүргізілген жоқ. Көз меланомасы №BCD-100-2/MIRACULUM клиникалық зерттеуіне хориоидея меланомасы бар 8 пациент қатысты. Пациенттердің аталған популяциясында қолданған кезде Фортека® препаратының қауіпсіздік бейіні пациенттердің жалпы популяциясындағы осындайларға ұқсас болды, алайда Фортека® препаратының көз меланомасы бар пациенттер популяциясындағы тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы тұжырым қалыптастыру үшін деректер көлемі жеткіліксіз. Енгізу әдісі және жолы Дайындау және енгізу Препараты енгізуге дайындау асептикалық жағдайларда жүргізілуге тиіс. Құтыдағы концентратты енгізер алдында механикалық қоспалардың жоқтығын және түсінің өзгермегенін (көзбен қарап) тексеру керек. Фортека® препаратын сұйылтқаннан кейін пайдаланады. Ол үшін препараттың қажетті мөлшерін құтыдан ішінде стерильді 0,9% натрий хлориді ерітіндісі немесе стерильді 5% декстроза ерітіндісі бар инфузияға арналған ыдысқа ауыстырады. Фортека® препаратының дайындалған ерітіндідегі концентрациясы 0,5-тен 10 мг/мл дейін болуға тиіс. Дайындалған ерітіндіні көбік түзілуіне жол бермей инфузияға арналған ыдысты абайлап аударып-төңкеру арқылы араластырады. Фортека® препаратының құрамында консерванттар жоқ. Дайындалған инфузиялық ерітіндіні дереу пайдалану қажет. Препаратты басқа ерітінділермен және препараттармен қатар енгізуге болмайды. Егер препаратты енгізер алдында пациентке басқа инфузия жүргізілсе, Фортека® препаратын енгізу үшін жеке инфузиялық жүйе дайындалуға тиіс. Препараттың бастапқы дозасын 60 минут ішінде вена ішіне инфузия түрінде енгізеді. Егер алғашқы инфузияның жағымдылығы жақсы болса, онда екіншісін және барлық келесі инфузияларды 30 минут ішінде жүргізуге болады. Емдеу ұзақтығы Фортека® препаратымен емдеу аурудың үдеуіне немесе жағымсыз уыттылық дамығанға дейін жүргізілуге тиіс. Атипиялық жауаптар (яғни, ісік көлемінің бастапқыда қысқа мерзімдік ұлғаюы немесе емнің алғашқы бірнеше айлары ішінде шағын жаңа ошақтар пайда болып, кейіннен ісік көлемі азаюы) байқалған. Аурудың үдеуінің бастапқы белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерді емдеуді аурудың үдеуі расталған сәтке дейін жалғастыру ұсынылады. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алуға бару жөнінде нұсқаулар Дәрілік препаратты қабылдамай тұрып кеңес алу үшін дәрігерге жүгініңіз

- Әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер (тиімділігі мен қауіпсіздігі жөнінде деректердің болмауына байланысты) - Жүктілік және бала емізу кезеңі - Бүйрек жеткіліксіздігі - Бауыр жеткіліксіздігі Сақтықпен - Белсенді сатыдағы ауыр аутоиммундық аурулар, онда иммундық жүйені одан әрі белсендіру өмірге қауіпті болуы мүмкін.

Пролголимабтың қауіпсіздігі II/III фазадағы № BCD-100-2/MIRACULUM клиникалық зерттеуі аясында жайылған меланомасы бар, пролголимабты монотерапия режимінде алған 144 пациентті қоса, жайылған тығыз қатерлі жаңа түзілімдері бар 159 пациентте бағаланды. Бұл кестеде сонымен қатар күрделі ретінде тіркелмеген жағымсыз дәрілік реакциялар да қамтылған. Төменде Фортека® препаратымен ем алған пациенттерде байқалған жағымсыз реакциялар келтірілген. Жағымсыз реакциялар тіркелу жиілігі бойынша ұсынылған: өте жиі (≥ 10%), жиі (≥ 1%, < 10%), жиі емес (≥ 0,1%, < 1%), сирек (≥ 0,01%, < 0,1%), өте сирек (≥ 0,001%, < 0,01%). Өте жиі - гипертиреоз Жиі - анемия - лимфопения - нейтропения - лимфоцитоз - моноцитоз - нейтрофилия - тромбоцитопения - лейкоцитоз - пневмония - тиреоидит - гипотиреоз - бас ауыруы - гипертензияб - пневмонитв - диарея - жүрек айнуы - протеинурия - бөртпе - қышыну - витилиго - астения - дене температурасының жоғарылауы - гипергликемия - қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы - амилаза деңгейінің жоғарылауы - аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы - аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы - тікелей билирубин деңгейінің жоғарылауы - қандағы тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауы - қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы - амилаза деңгейінің жоғарылауы - конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауы - қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы - ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының қысқаруы Жиі емес - базофилия - лимфа түйінінің ауыруы - лейкопения - лимфаденопатия - тромбоцитоз - эозинофилия - гиперпролактинемия - жадтың бұзылуы - шеткері нейропатия - бассүйекішіілк қан құйылу - увеит - гиперемия - жүрек қағуы - жүрекшелер фибрилляциясы - Гис шоғырының сол жақ тармағының блокадасы - кардиомиопатия - тахикардия - синустық тахикардия - жөтел - ауызжұтқыншақ ісінуі - гастрит - колит - тоқ ішек полипі - ауыздың құрғауы - бауыр жеткіліксіздігі - лейкоцитурия - гипергидроз - тері гиперпигментациясы - эритема - артралгия - миалгия - миозит - кеуде қуысындағы сүйек-бұлшықет ауыруы - қалтырау - тұмау тәрізді ауру - дімкәстік - шеткері ісіну - жайылған ісіну - тәбеттің төмендеуі - гипоальбуминемия - гиперкалиемия - гипернатриемия - гиперурикемия - гипоурикемия - Халықаралық қалыптасқан қатынастың жоғарылауы - бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы - қандағы тиреотропты гормон деңгейінің төмендеуі - гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы - трансаминаза деңгейінің жоғарылауы - қандағы фибриноген деңгейінің жоғарылауы - амилаза деңгейінің төмендеуі - қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы - қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің төмендеуі - қандағы мочевина деңгейінің төмендеуі - ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының ұлғаюы - ісік ошағынан қан кету а. «Тиреоидит» термині аутоиммундық тиреоидит және тиреоидит сияқты ұғымдарды қамтиды; «миозит» термині де құрамдас терминге жатады және аутоиммундық миозит және миозит сияқты ұғымдарды қамтиды. б. «Гипертензия» термині құрамдас термин болып табылады және систолалық гипертензия, диастолалық гипертензия және гипертензия сияқты ұғымдарды қамтиды. в. «Пневмонит» термині құрамдас термин болып табылады және аса жоғары сезімтал пневмонит, иммундық жүйеге байланысты пневмонит және пневмонит сияқты ұғымдарды қамтиды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Фортека® препаратының артық дозалануы туралы ақпарат жоқ. Фортека® препаратының ең жоғарғы жағымды дозасы анықталмаған, препарат 0,3-тен 10 мг/кг дозалар диапазонында қолданылды. Клиникалық зерттеулерде пролголимабты әр 3 апта сайын 3 мг/кг дозада қабылдаған пациенттерде қауіпсіздік бейіні пролголимабты әр 2 апта сайын 1 мг/кг дозада алған пациенттердегі осындайға ұқсас болды. Артық дозалану жағдайында пациенттерге жағымсыз реакциялардың белгілері мен симптомдарына қатысты мұқият мониторинг жүргізу және тиісті симптоматикалық ем тағайындау қажет.

Иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялар Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялар байқалған. Клиникалық зерттеулерде байқалған иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялардың көпшілігі қайтымды болды және Фортека® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату, глюкокортикостероидтарды және/немесе симптоматикалық емді қолдану арқылы бақыланды. Бір мезгілде біреуден артық ағзалар жүйесіне әсер ететін иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялардың дамуы мүмкін. Иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакцияларға күдік туған кезде иммундық генезді және басқа да ықтимал себептерді жоққа шығару мақсатында мұқият баға беру талап етіледі. Жағымсыз реакцияның ауырлығын негізге алып, Фортека® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату және глюкокортикостероидтарды тағайындау қажет. 1-ші ауырлық дәрежесіне немесе одан төменгісіне дейін жақсарған сәттен глюкокортикостероидтардың дозасын бірте-бірте азайтуды бастау және осылай азайтуды кем дегенде 1 ай бойы жалғастыру керек. Иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялар глюкокортикостероидтарды қолдану арқылы бақылауға келмейтін пациенттерде басқа жүйелі иммуносупрессанттарды тағайындау мүмкіндігін қарастыруға болады. Егер глюкокортикостероидтардың дозасын бірте-бірте азайтудан кейін жағымсыз реакцияның айқындығы 1-ші ауырлық дәрежесінде немесе одан төмен болып қалса, Фортека® препаратын қабылдауды қайта жаңғыртуға болады. Ауыр дәрежедегі жағымсыз реакцияның басқа көрінісі пайда болған жағдайда Фортека® препаратын қолдануды толығымен тоқтату керек. Иммундық жүйеге байланысты пневмонит Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде пневмонит дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Пациенттерге пневмониттің белгілері мен симптомдарына қатысты белсенді бақылау жүргізу қажет. Пневмонитке күдік туғанда басқа себептерді жоққа шығару үшін рентгенологиялық зерттеу жүргізу қажет. Глюкокортикостероидтармен емді 2-ші ауырлық дәрежесіндегі немесе одан жоғары пневмонитте тағайындайды (бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг преднизон (немесе аналогы), кейіннен дозаны бірте-бірте азайтады). 2-ші ауырлық дәрежесіндегі (орташа) пневмонитте Фортека® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатады және 3 (ауыр) немесе 4 (өмірге қауіпті) ауырлық дәрежесіндегі пневмонитте немесе 2-ші ауырлық дәрежесіндегі (орташа) пневмониттің қайталануында Фортека® препаратын қабылдауды толық тоқтатады. Иммундық жүйеге байланысты колит Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде колит дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Пациенттерге колиттің белгілері мен симптомдарына қатысты белсенді бақылау жүргізу және оның пайда болуының басқа себептерін жоққа шығару қажет. Глюкокортикостероидтармен емді 2-ші ауырлық дәрежесінде немесе одан жоғары болғанда тағайындайды (бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг преднизон (немесе аналогы), кейіннен дозаны бірте-бірте азайтады). 2-ші (орташа) немесе 3 (ауыр) ауырлық дәрежесіндегі колитте Фортека® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатады және 4 (өмірге қауіпті) ауырлық дәрежесіндегі колитте Фортека® препаратын қабылдауды толық тоқтатады. Иммундық жүйеге байланысты гепатит Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде гепатиттің дамыған жағдайлары туралы хабарланған жоқ. Бірақ PD-1 қарсы моноклональді антиденелердің басқа препараттарын қолданған кезде гепатиттің дамыған жағдайлары белгілі. Әсер ету механизмінің ұқсастығын ескерсек, Фортека® препаратын қолданған кезде аталған жағымсыз реакция дамуы мүмкін. Пациенттерге бауырдың функционалдық көрсеткіштерінің динамикасына (емдеу басталғанда, ем барысында мезгіл-мезгіл, сондай-ақ клиникалық баға беру негізінде) және гепатит симптомдарына қатысты бақылау жүргізу және басқа себептердің бар-жоғын анықтау қажет. Глюкокортикостероидтармен емді 2-ші ауырлық дәрежесіндегі гепатитте (бастапқы дозасы тәулігіне 0,51_мг/кг преднизон (немесе аналогы), кейіннен дозаны бірте-бірте азайтады) және 3-ші ауырлық дәрежесіндегі немесе одан жоғары гепатитте (тәулігіне 1-2 мг/кг преднизон немесе аналогы, кейіннен дозаны бірте-бірте азайтумен) тағайындайды. Бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылау деңгейіне сәйкес Фортека® препаратын қабылдауды уақытша немесе толық тоқтатады. Иммундық жүйеге байланысты нефрит Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде нефриттің дамыған жағдайлары туралы хабарланған жоқ. Пациенттерге бүйрек функциясының өзгеруіне қатысты бақылау жүргізу және басқа себептерін жоққа шығару қажет. Глюкокортикостероидтармен емді 2-ші ауырлық дәрежесіндегі немесе одан жоғары жағымсыз құбылыстар дамығанда тағайындайды (бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг преднизон (немесе аналогы), кейіннен дозаны бірте-бірте азайтады). 2-ші ауырлық дәрежесіндегі (орташа) нефрит дамыған жағдайда Фортека® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатады және 3 (ауыр) немесе 4 (өмірге қауіпті) ауырлық дәрежесіндегі нефритте Фортека® препаратын қабылдауды толық тоқтатады. Иммундық жүйеге байланысты эндокринопатиялар Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде гипофизиттің дамыған жағдайлары туралы хабарланған жоқ. Бірақ PD-1 қарсы моноклональді антиденелердің басқа препараттарын қолданған кезде гипофизиттің дамыған жағдайлары белгілі. Әсер ету механизмінің ұқсастығын ескерсек, Фортека® препаратын қолданған кезде аталған жағымсыз реакция дамуы мүмкін. Пациенттерге гипофизиттің (гипопитуитаризмді және салдарлы бүйрекүсті безі жеткіліксіздігін қоса) белгілері мен симптомдарына қатысты бақылау жүргізу және басқа себептерін жоққа шығару қажет. Салдарлы бүйрекүсті безі жеткіліксіздігі пайда болған жағдайда глюкокортикостероидтармен емді немесе клиникалық баға беруге сәйкес басқа орын басатын гормондық емді тағайындайды. 2-ші ауырлық дәрежесіндегі (орташа) гипофизит дамыған жағдайда Фортека® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатады және 3 (ауыр) немесе 4 (өмірге қауіпті) ауырлық дәрежесіндегі гипофизитте Фортека® препаратын қабылдауды толық тоқтатады. Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде диабеттік кетоацидоздың дамыған жағдайларын қоса, 1 типті қант диабетінің дамыған жағдайлары туралы хабарланған жоқ. Бірақ PD-1 қарсы моноклональді антиденелердің басқа препараттарын қолданған кезде диабеттік кетоацидоздың дамыған жағдайларын қоса, 1 типті қант диабетінің дамыған жағдайлары белгілі. Әсер ету механизмінің ұқсастығын ескерсек, Фортека® препаратын қолданған кезде аталған жағымсыз реакция дамуы мүмкін. Пациенттерге гипергликемияға немесе қан диабетінің белгілері мен симптомдарына қатысты бақылау жүргізу қажет. 1 типті қант диабетінде инсулин тағайындайды, ал ауыр гипергликемия жағдайларында метаболизмді бақылауға қол жеткізілгенге дейін Фортека® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатады. Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде қалқанша без тарапынан бұзылыстар туралы хабарланды, олар емдеу барысында кез келген уақытта дамуы мүмкін. Осыған байланысты, пациенттерге қалқанша без функциясының өзгеруіне (емдеу басталғанда, ем барысында мезгіл-мезгіл, сондай-ақ клиникалық баға беру негізінде) және қалқанша без функциясы бұзылуының клиникалық белгілері мен симптомдарына қатысты бақылау жүргізу қажет. Гипотиреозды емдеу емдеуді тоқтатусыз және глюкокортикостероидтарды қолданусыз орын басу емі арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. Гипертиреоз кезінде симптоматикалық емдеуге болады. 3 (ауыр) немесе 4 (өмірге қауіпті) ауырлық дәрежесіндегі гипертиреозда Фортека® препаратын қабылдауды уақытша немесе толық тоқтатады (Қолдану жөніндегі нұсқаулар бөлімін қараңыз). 3 (ауыр) немесе 4 (өмірге қауіпті) ауырлық дәрежесіндегі эндокринопатия бар пациенттерде 2-ші ауырлық дәрежесіне немесе одан төменге дейін жақсарғанда және орын басатын гормондық ем арқылы бақылауға алғанда Фортека® препаратын қолдануды жалғастыруды қарастыруға болады. Иммундық жүйеге байланысты тері реакциялары Фортека® препаратын қабылдаған пациенттерде бөртпе мен қышынудың ауыр түрлері байқалды. 3-ші ауырлық дәрежесіндегі тері реакцияларында Фортека® препаратын қолдануды тоқтата тұру және 4-ші ауырлық дәрежесінде біржола тоқтату қажет. Ауыр дәрежедегі тері реакцияларында глюкокортикостероидтармен тәулігіне 1-2 мг/кг дозада преднизон (немесе аналогы), кейіннен дозаны бірте-бірте азайтумен ем тағайындалады. Фортека® препаратын бұған дейін басқа иммуностимуляциялық ісікке қарсы препараттармен емдеген кезде ауыр немесе өмірге қауіпті жағымсыз тері реакциялары байқалған пациенттерде сақтықпен тағайындау керек. Инфузиялық реакциялар Фортека® препаратын клиникалық зерттеу аясында ауыр инфузиялық реакциялардың дамуы туралы хабарланған жоқ. Бірақ PD-1 қарсы моноклональді антиденелердің басқа препараттарын қолданған кезде ауыр инфузиялық реакциялардың дамыған жағдайлары белгілі. Әсер ету механизмінің ұқсастығын ескерсек, Фортека® препаратын қолданған кезде аталған жағымсыз реакция дамуы мүмкін. Ауыр дәрежедегі инфузиялық реакцияда инфузияны үзу және Фортека® препаратын қабылдауды толық тоқтату қажет (Қолдану жөніндегі нұсқаулар бөлімін қараңыз). Инфузиялық реакцияның жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесі бар пациенттерде инфузиялық реакциялардың профилактикасы стандарттарына сәйкес премедикация жүргізе отырып дәрігер-онкологтың мұқият бақылауымен Фортека® препаратын қолдануды жалғастыру мүмкіндігін қарастыруға болады. Иммуногенділігі Иммуногенділік зерттеулері пациенттердің ешқайсысында Фортека® препаратына байланыстырушы антиденелердің түзілуін анықтаған жоқ.

Фортека® препаратын жүкті әйелдерде қолдану туралы деректер жоқ. Фортека® препаратының жануарлардағы репродуктивті функциясына ықпалын анықтауға арнайы зерттеулер жүргізілмеген, дегенмен, буаз тышқандар модельдерінде PD-L1 сигналдық жүйесінің блокадасы ананың шаранаға толеранттылығының төмендеуіне және шарананың өлу қаупінің артуына әкелетіні көрсетілді. Бұл нәтижелер пролголимабты жүктілік кезінде қолданған кезде түсік тастау мен өлі туудың жиілігі жоғарылауын қоса, шаранаға теріс ықпал етудің ықтимал қаупін (әсер ету механизмі негізінде) көрсетеді. Адамның IgG1 (иммуноглобулин) плаценталық бөгет арқылы өтетіні белгілі, демек, пролголимаб плацента арқылы анадан шаранаға өтуі мүмкін. Бала туатын жастағы әйелдер пролголимабпен емделу кезінде және пролголимабтың соңғы инфузиясын енгізгеннен кейін кемінде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануға тиіс. Пролголимабтың емшек сүтіне секрециясы туралы деректер жоқ. Фортека® препаратын бала емізу кезеңінде қолдануға болмайды. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Фортека® препараты автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз ықпалын тигізуі мүмкін. Фортека® препаратын енгізгеннен кейінгі қажығыштық туралы хабарланған.

Фортека® препаратының әсеріне басқа препараттардың әлеуетті ықпалы Фортека® препаратымен емді бастағанға дейін, олардың Фортека® препаратының фармакодинамикалық белсенділігі мен тиімділігіне ықпал ету мүмкіндігін ескеріп, жүйелі глюкокортикостероидтарды немесе иммунодепрессанттарды қолданудан аулақ болу керек. Әйтсе де, жүйелі глюкокортикостероидтарды немесе басқа иммунодепрессанттарды пролголимабпен емдеу басталғаннан кейін иммундық жүйеге байланысты жағымсыз реакциялардың емі үшін пайдалануға болады. Фортека® препаратының басқа дәрілік препараттардың әсеріне әлеуетті ықпалы Фортека® препаратының басқа дәрілік препараттармен фармакокинетикалық өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Фортека® қан айналымынан катаболизм жолымен шығарылатындықтан, метаболизмдік дәрілік өзара әрекеттесулерді күтпеген жөн.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 2°С- ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Дәріханадан босатылу шарттары Рецепт арқылы