Форсига™ таблетки 5 мг

белсенді зат - 6,150 мг дапаглифлозин пропандиол, 5 мг дапаглифлозинге баламалы (5 мг доза үшін) - 12,30 мг дапаглифлозин пропандиол, 10 мг дапаглифлозинге баламалы (10 мг доза үшін), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, сусыз лактоза, кросповидон, кремний қостотығы, магний стеараты. Таблетка қабығы: Опадрай® II сары 85F92582 (ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е 172)), тазартылған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 5 мг: Дөңгелек, екі беті дөңес, бір жағында «5» және екінші жағында «1427» өрнегі бар сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 10 мг: Ромб пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «10» және екінші жағында «1428» өрнегі бар сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

2-ші типті қант диабеті Форсига™ препараты 18 жастан бастап және одан үлкен ересек пациенттерге диетамен және дене жүктемелерімен біріктіріп жеткіліксіз бақыланатын 2-ші типті қант диабетін емдеу үшін: - метформинді қолдану мақсатқа сай емес немесе қарсы көрсетілімді болып саналғанда монотерапия ретінде - 2-ші типті диабетті емдеуге арналған басқа дәрілік препараттармен қосып біріктірілген ем ретінде көрсетілген. Жүрек жеткіліксіздігі Форсига™ препараты 18 жастағы және одан асқан пациенттерге симптоматикалық созылмалы жүрек жеткіліксіздігін емдеу үшін көрсетілген. Бүйректің созылмалы ауруы Форсига™ препараты 18 жастан асқан ересек пациенттерге созылмалы бүйрек ауруын емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Дапаглифлозин – 2-ші типті натрий-глюкоза котранспортерінің (SGLT2) қуатты (тежеу константасы (Ki) 0,55 нМ), селективті қайтымды тежегіші. Дапаглифлозинмен SGLT2 тежелуі бір мезгілде натрий кері сіңірілуін төмендетумен проксимальді бүйрек өзекшелеріндегі шумақтық сүзгіштен глюкозаның кері сіңірілуін төмендетіп, глюкозаның несеппен шығарылуына және осмостық диурезге әкеледі. Осылайша, дапаглифлозин натрийдің дистальді өзекшелерге жеткізілу деңгейін арттырады, бұл кері тубуло-шумақтық байланыс деңгейін жоғарылатады және шумақ ішіндегі қысымды төмендетеді. Осмостық диурезбен бірігіп, ол АҚК артық жүктемесінің төмендеуіне, артериялық қысымның, алдыңғы және кейінгі жүктемелердің төмендеуіне әкеледі, ал бұл жүректің кері үлгіленуіне және диастолалық функцияға, бүйрек функциясының сақталуына оң ықпалын тигізуі мүмкін. Дапаглифлозиннің жүрек-қантамыр жүйесіне әсер етуге қатысты артықшылығы тек гипогликемиялық әсерге ғана байланысты емес және диабетке шалдыққан пациенттермен шектелмейді, бұл DAPA-HF, DELIVER және DAPA-CKD зерттеулерінде көріністелген. Басқа әсерлеріне, сонымен қатар, гематокрит жоғарылауы мен дене салмағының төмендеуі жатады. Дапаглифлозин несепте глюкозаның экскрециисына алып келетін оның бүйрек өзекшелерінде кері сіңірілуін төмендету есебінен аш қарындағы да, ас ішуден кейінгі де қан плазмасындағы глюкоза көрсеткіштерін жақсартады. Глюкоза экскрециясы препараттың бірінші дозасынан кейін байқалып, 24 сағаттық дозалау аралығында жалғасады және бүкіл ем барысында сақталады. Осы механизм арқылы бүйрекпен шығарылатын глюкоза мөлшері қандағы глюкоза концентрациясына және шумақтық сүзілу жылдамдығына (ШСЖ) байланысты болады. Осылайша, қандағы глюкоза деңгейі қалыпты тұлғалар үшін дапаглифлозиннің гипогликемиялық әсері мардымсыз білінген. Дапаглифлозин гипогликемияға жауап ретінде эндогендік глюкозаның қалыпты өндірілуін бұзбайды. Дапаглифлозин инсулин секрециясына және инсулин әсеріне сезімталдығына қарамастан әсер етеді. Дапаглифлозин қолданылатын клиникалық зерттеулерде (НОМА тесті, homeostasis model assessment) бета-жасушалар функциясының жақсаруы аталды. SGLT2 бүйректе селективті экспрессияланады. Дапаглифлозин глюкозаны шеткері тіндерге тасымалдауды жүзеге асыратын басқа глюкоза тасымалдаушыларына әсер етпейді және SGLT1 – глюкозаның сіңуіне жауап беретін ішектегі негізгі тасымалдағышқа қарағанда, SGLT2 тарапына 1400 еседен артық селективтілік танытады. Фармакодинамикалық әсерлері Дені сау пациенттер мен 2-ші типті қант диабеті бар пациенттердің дапаглифлозин қабылдауынан кейін бүйрекпен шығарылатын глюкоза мөлшерінің артуы байқалды. 2-ші типті қант диабеті бар пациенттер дапаглифлозинді 12 апта ішінде 10 мг/тәулік дозада қабылдағанда тәулігіне шамамен 70 г (280 ккал/тәулікке сәйкес келетін) глюкоза бүйрекпен бөлінді. Дапаглифлозинді 10 мг/тәулік дозада ұзақ уақыт (2 жылға дейін) қабылдаған 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде глюкозаның шығарылуы бүкіл ем курсы бойына сақталды. Дапаглифлозинді қолдану кезінде глюкозаның бүйрекпен шығарылуы осмостық диурезге және несеп көлемінің көбеюіне де әкеледі. Дапаглифлозинді 10 мг/тәулік дозада қабылдаған 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде несеп көлемінің көбеюі 12 апта бойы сақталып, тәулігіне шамамен 375 мл құрады. Несеп көлемінің көбеюі натрийдің бүйрекпен шығарылуының аздаған және өтпелі артуымен қатар жүрді, бұл қан сарысуында натрий концентрациясының өзгеруіне әкелмеді. Несеп қышқылының несеппен экскрециясы да уақытша (3-7 күн ішінде) жоғары болды және қан плазмасындағы несеп қышқылы концентрациясының тұрақты төмендеуімен қатар жүрді. 24-ші аптада сарысуда несеп қышқылы концентрациясының төмендеуі -48.3 және -18.3 микромоль/л (-0.87-ден -0.33 мг/дл дейін) шегінде ауытқыды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі 2-ші типті қант диабеті Гликемиялық бақылауды жақсарту да, жүрек-қантамыр және бүйрек асқынуларын және өлім көрсеткішін төмендету де 2-ші типті қант диабетін емдеудің ажырамас бөлігі болып табылады. Форсига препаратының гликемиялық тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін 2-ші типті қант диабеті бар 7056 пациенттің қатысуымен салыстырмалы жасырын рандомизацияланған бақыланатын 14 клиникалық зерттеу жүргізілді; осы зерттеулерде 4737 субъект дапаглифлозин қабылдады. Он екі зерттеудегі емдеу кезеңі 24 аптаға созылды, 8 зерттеуде 24-тен 80 аптаға дейін созылатын ұзартылған фазалар (зерттеудің жалпы ұзақтығы – 104 апта) қамтылды, бір зерттеуде 28-апталық емдеу кезеңі және бір зерттеуде 52 және 104 апта (зерттеудің жалпы ұзақтығы 208 апта) көп уақытқа ұзартылған фазаларымен 52 апталық кезең болды. Диабеттің орташа ұзақтығы 1.4-тен 16.9 жылға дейін ауытқыды. Пациенттердің 50%-да бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл дәрежеде бұзылуы және 11%-да бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежедеі бұзылуы байқалды. Пациенттердің 51%-ы ерлер, 84%-ы еуропалықтар, 8%-ы азиялықтар, 4%-ы афроамерикалықтар және 4%-ы басқа нәсілдер болды. Пациенттердің 81%-да дене салмағы индексі (ДСИ) ≥ 27 болды. Ол өз алдына, талапқа сай бақыланбаған 2-ші типті қант диабеті мен гипертензия бар пациенттердің қатысуымен 12-апталық плацебо-бақыланатын екі зерттеу жүргізілді. Жүрек-қантамыр және бүйрек құбылыстарына әсерін бағалау үшін анықталған жүрек-қантамыр ауруымен немесе онсыз 2-ші типті қант диабеті бар 17160 пациенттің қатысуымен плацебомен салыстырылатын дапаглифлозин 10 мг/тәулік дозада қолданылған жүрек-қантамыр нәтижелеріне зерттеу (DECLARE) жүргізілді. Гликемиялық бақылау Монотерапия Форсига препаратымен монотерапияның қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау мақсатында ұзақтығы 2 апта (қосымша кезеңмен) салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу 2-ші типті қант диабеті жеткіліксіз бақыланған пациенттерде жүргізілді. Дапаглифлозинді тәулігіне бір рет қабылдау, плацебомен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің статистикалық мәнді (p < 0.0001) төмендеуіне әкелді (2 кесте). Зерттеудің қосымша кезеңінде HbA1c деңгейінің төмендеуі 102-ші аптаға дейін сақталды (бастапқы деңгейге қатысты түзетілген орташа өзгеріс, тиісінше, 10 мг дозада дапаглифлозин мен плацебо үшін −0.61 және −0.17% құрады). 2 кесте. Дапаглифлозинді монотерапия ретінде қолдану бойынша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24-ші аптадағы нәтижелері (LOCFa) Монотерапия Дапаглифлозин — Плацебо 10 мг Nb — 70 — 75 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.01 — 7.79 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.89 — −0.23 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.66* (95% СА) — (−0.96, −0.36) Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%): HbA1c < 7 % Бастапқы деңгей бойынша түзетілген — 50.8§ — 31.6 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 94.13 — 88.77 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −3.16 — −2.19 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.97 (95% СА) — (−2.20, 0.25) aLOCF - соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (шұғыл ем қолдануға дейін алынған) bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер cБастапқы мәніне түзетумен ең аз квадраттар әдісімен орташа мәні *Плацебомен салыстырмалы p мәні < 0.0001 §Статистикалық маңызы қосымша соңғы нүктелер үшін тізбекті тестілеу шарасы нәтижесінде бағаланбады. Қосымша біріктірілген ем Кем түспейтін тиімділік дәлелдерін алу үшін 52-апталық белсенді бақыланатын зерттеу барысында (ұзақтығы 52 және 104 апта қосымша кезеңдерімен) Форсига гликемиялық бақылауы жеткіліксіз пациенттерде (HbA1c > 6.5% және ≤ 10%) сульфонилмочевина туындыларымен (глипизид) бірге метформинмен емдеумен салыстырғанда, метформинмен емге қосымша ретінде бағаланды. Алынған нәтижелер, глипизидпен салыстырғанда, бастапқы деңгейге қатысты 52 апта өткеннен кейінгі HbA1c мәнінің ұқсас орташа төмендегенін айғақтады, бұл зерттелетін препараттың кем түспейтін тиімділігін растады (3 кесте). 104 апта өткен соң бастапқы деңгейге қатысты түзетілген HbA1c орташа өзгерісі дапаглифлозин үшін -0.32% және глипизид үшін -0.14% болды. 208 апта өткен соң бастапқы деңгейге қатысты түзетілген HbA1c орташа өзгерісі дапаглифлозин үшін -0.10% және глипизид үшін 0.20% құрады. 52, 104 және 208 апта өткен соң дапаглифлозинмен емдеу тобындағы пациенттердің едәуір аз үлесінде (тиісінше, 3.5 %; 4.3% және 5.0%), глипизид қабылдаған топпен салыстырғанда, гипогликемияның кемінде бір көрінісі (тиісінше, 40.8 %; 47.0% және 50.0%) байқалды. 104 және 208 аптадан кейінгі бағалау кезінде зерттеуге қатысуды жалғастырған пациенттер үлесі дапаглифлозинмен емдеу тобы үшін 56.2% және 39.7%, ал глипизидпен емдеу тобы үшін 50.0% және 34.6% құрады. 3 кесте. 52-ші аптада метформинге қосымша ретінде дапаглифлозин мен глипизид қолдануды салыстырудың белсенді бақыланатын зерттеу нәтижелері (LOCFа) Көрсеткіш — Дапаглифлозин + метформин — Глипизид + метформин Nb — 400 — 401 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 7.69 — 7.74 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.52 — −0.52 Глипизид + метформин біріктірілімімен салыстырмалы айырмасыс — 0.00d (95% СА) — (−0.11, 0.11) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 88.44 — 87.60 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −3.22 — 1.44 Глипизид + метформин біріктірілімімен салыстырмалы айырмасыс — −4.65* (95% СА) — (−5.14, −4.17) aLOCF - соңғы бақылау деректерін алға жылжыту bЗерттеуге қосылудан кейін тиімділігінің бастапқы және, ең болмаса, бір бағалануымен ем қабылдаған барлық рандомизацияланған пациенттер cБастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні dГлипизид + метформин біріктірілімі тиімділігі жағынан кем түспейді *p мәні < 0.0001 Дапаглифлозинді метформинге, глимепиридке, сульфонилмочевина туындысымен метформинге, ситаглиптинге (метформинмен немесе онсыз) немесе инсулин препаратына қосымша тағайындау, плацебо алған топпен салыстырғанда, 24 аптадан кейін бағалау кезінде HbA1c деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне әкелді (р < 0.0001; 4, 5 және 6 кестелер). 24 аптада байқалған HbA1c деңгейінің төмендеуі біріктірілген емдеу режимдерінің (глимепирид және инсулин) және одан кейінгі зерттеулерінде сақталды, оны 48 аптадағы (глимепирид үшін) деректер және 104 аптадағы (инсулин үшін) деректер айғақтайды. 48 апта өткен соң ситаглиптинге (метформинмен немесе онсыз) 10 мг дозадағы дапаглифлозин мен плацебо үшін бастапқы деңгейден түзетілген орташа мәні, тиісінше, -0.30% және 0.38% құрады. Метформинге дапаглифлозин қосылған зерттеуде HbA1c деңгейінің төмендеуі 102 аптаға дейін сақталды (10 мг дозадағы дапаглифлозин мен плацебо үшін бастапқы деңгейден түзетілген орташа мәні, тиісінше, -0.78% және 0.02% құрады). 104 аптадан кейін инсулинді қолдану кезінде (пероральді гипогликемиялық дәрілік заттарды қосымша қолданумен немесе онсыз) HbA1c бастапқы деңгейінің түзетілген орташа мәні, 10 мг дозадағы дапаглифлозин мен плацебо үшін, тиісінше, -0.7% және -0.06% құрады. 48 және 104 апта өткен соң инсулин дозасы 10 мг дозада дапаглифлозин қабылдаған пациенттерде, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, тұрақты күйде қалып, орта есеппен, 76 ХБ/тәулік құрады. Плацебо тобында дозаның бірқалыпты жоғарылауы бастапқы деңгейге қатысты (орташа доза 84 және 92 ХБ/тәулік құрады) 48 және 104 апта өткен соң, тиісінше, 10.5 және 18.3 ХБ/тәулік құрады. 104 аптадан кейін зерттеуге қатысуды жалғастырған пациенттер үлесі 10 мг дозада дапаглифлозинмен емдеу тобында 72.4%, ал плацебо тобында 54.8% құрады. 4 кесте. Дапаглифлозинді метформинмен немесе ситаглиптинмен (метформинмен немесе онсыз) біріктірілімде қолдану бойынша 24-апталық плацебо-бақыланатын зерттеулер нәтижелері (LOCFа) Біріктірілген ем Метформин1 — ДПП-4 тежегіші (ситаглиптин2) ± метформин1 Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо Nb — 135 — 137 — 223 — 224 HbAlc (%) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 7.92 — 8.11 — 7.90 — 7.97 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.84 — −0.30 — −0.45 — 0.04 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.54* — −0.48* (95% СА) — (−0.74, −0.34) — (−0.62, −0.34) Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%): HbAlc < 7 % Бастапқы деңгей бойынша түзетілген — 40.6** — 25.9 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 86.28 — 87.74 — 91.02 — 89.23 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −2.86 — −0.89 — −2.14 — −0.26 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.97* — −1.89* (95% СА) — (−2.63, −1.31) — (−2.37, −1.40) 1Meтформин ≥1500 мг/тәулік. 2Ситаглиптин 100 мг/тәулік aLOCF — соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (шұғыл ем қолдануға дейін алынған) bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында бүркемеленген зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған рандомизацияланған пациенттер cБастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні * Плацебо + пероральді гипогликемиялық препарат біріктірілімімен салыстырмалы р мәні < 0.0001 ** Плацебо + пероральді гипогликемиялық препарат біріктірілімімен салыстырмалы р < 0.05 мәні 5 кесте. Дапаглифлозинді сульфонилмочевина (глимепирид) препаратымен немесе метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен біріктірілімде қолдану бойынша 24-апталық плацебо-бақыланатын зерттеулер нәтижелері Біріктірілген ем Сульфонилмочевина препараты (глимепирид1) — Сульфонилмочевина препараты + метформин2 Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо Na — 151 — 145 — 108 — 108 HbA1c (%)b Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.07 — 8.15 — 8.08 — 8.24 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.82 — −0.13 — −0.86 — −0.17 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.68* — −0.69* (95% СА) — (−0.86, −0.51) — (−0.89, −0.49) Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%): HbA1c < 7% (LOCF)d Бастапқы деңгей бойынша түзетілген — 31.7* — 13.0 — 31.8* — 11.1 Дене салмағы (кг) (LOCF)d Бастапқы деңгей (орташа мән) — 80.56 — 80.94 — 88.57 — 90.07 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −2.26 — −0.72 — −2.65 — −0.58 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.54* — −2.07* (95% СА) — (−2.17, −0.92) — (−2.79, −1.35) 1Глимепирид 4 мг/тәулік. 2Метформин (дереу немесе ұзақ уақыт босап шығатын) ≥ 1500 мг/тәулік дозада зерттеуге қосылуға дейін кемінде 8 апта бойы сульфонилмочевина туындысының ең жоғары дозасының жартысынан төмен болмауы тиіс ең жоғары жағымды дозамен біріктірілімде a Зерттеуге қосылудан кейін тиімділігінің бастапқы және, ең болмаса, бір бағалауымен ем қабылдаған барлық рандомизацияланған пациенттер c 1 және 2 бағандар: LOCF әдісін пайдаланумен талданған HbA1с деңгейлері (d сілтемесін қараңыз); 3 және 4 бағандар; LRM әдісін пайдаланумен талданған HbA1c деңгейлері (e сілтемесін қараңыз) cБастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні dLOCF — соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (шұғыл ем қолдануға дейін алынған) e LRM — ұзына бойы қайта өлшеу деректерін талдау * Плацебо + пероральді гипогликемиялық препарат біріктірілімімен салыстырмалы р мәні < 0.0001 6 кесте. Дапаглифлозинді инсулинмен біріктірілімде (пероральді гипогликемиялық препараттарды қоспай немесе қосып) қолдану бойынша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24-ші аптадағы нәтижелері (LOCFа) Көрсеткіш — Дапаглифлозин 10 мг + инсулин ± пероральді гипогликемиялық препараттар 2 — Плацебо + инсулин ± пероральді гипогликемиялық препараттар 2 Nb — 194 — 193 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.58 — 8.46 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −0.90 — −0.30 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −0.60* (95% СА) — (−0.74, −0.45) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 94.63 — 94.21 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −1.67 — 0.02 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.68* (95% СА) — (−2.19, −1.18) Инсулиннің орташа тәуліктік дозасы (ХБ) 1 Бастапқы деңгей (орташа мән) — 77.96 — 73.96 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс с — −1.16 — 5.08 Плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −6.23* (95% СА) — (−8.84, −3.63) Инсулиннің орташа тәуліктік дозасын кемінде 10% төмендетумен зерттеуге қатысушылар (%) — 19.7** — 11.0 a LOCF - соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (егер қажет болса, инсулин дозасын бірінші арттыру алдында немесе сол күні) bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында бүркемеленген зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер c Бастапқы мәніне және қантты төмендететін пероральді препараттың болуына түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні * Плацебо + инсулин ± қант төмендететін пероральді препаратпен салыстырмалы p < 0.0001 мәні * * Плацебо + инсулин ± қант төмендететін пероральді препаратпен салыстырмалы p < 0.05 мәні 1 Инсулинмен ем режимінде дозаларды (қысқа әсер ететін инсулин, әсер ету ұзақтығы орташа инсулин мен негіздік инсулинді қоса) арттыруға, егер қатысушылар аш қарын плазмадағы глюкоза (АҚГ) деңгейінің алдын ала белгіленген критерийлеріне сәйкес келген жағдайда ғана, рұқсат етілді 2 Қатысушылардың 50%-ы инсулинді бастапқы деңгейде монотерапия ретінде қабылдады; 50%-ы инсулинге қосымша бір немесе екі пероральді гипогликемиялық дәрілік зат қабылдады. Екінші топта пациенттердің 80%-ы тек метформин қабылдады, 12%-ы метформин мен сульфонилмочевин туындысын қабылдады, қалған пациенттер басқа пероральді гипогликемиялық дәрілік заттарды қабылдады. Дәрі-дәрмектік емдеу қабылдамаған пациенттердегі метформинмен біріктірілімі Бұрын ем қабылдамаған пациенттерде дапаглифлозинді (5 мг немесе 10 мг) метформинмен біріктірілімде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау бойынша ұзақтығы 24 апта белсенді-бақыланатын екі зерттеуде, монотерапиямен салыстырғанда, бұрын ем алмаған 2-ші типті қант диабеті (HbA1c ≥ 7,5% және ≤ 12%) жеткіліксіз бақыланған, жалпы жиынтығы, 1 236 пациент қатысты. 10 мг дапаглифлозинді метформинмен біріктірілімде (тәулігіне 2 000 мг дейін) қолдану, жекелеген компоненттер емімен салыстырғанда, HbA1c көрсеткіші бойынша статистикалық мәнді жақсаруын қамтамасыз етті (7 кесте) және АПГ деңгейінің (аш қарын қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің, жекелеген компоненттермен емдеумен салыстырғанда) және дене салмағының (метформинмен салыстырғанда) көбірек төмендеуіне әкелді. 7 кесте. Бұрын ем қабылдамаған пациенттерде дапаглифлозинмен және метформинмен біріктірілген емді қолдану бойынша белсенді бақыланатын зерттеудің 24-ші аптадағы нәтижелері (LOCFа) Көрсеткіш — Дапаглифлозин 10 мг + Метформин — Дапаглифлозин 10 мг — Метформин Nb — 211b — 219b — 208b HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 9.10 — 9.03 — 9.03 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −1.98 — −1.45 — −1.44 Дапаглифлозинмен салыстырмалы айырмасыc — −0.53* (95% СА) — (−0.74, −0.32) Метформинмен салыстырмалы айырмасыc — −0.54* — −0.01 (95% СА) — (−0.75, −0.33) — (−0.22, 0.20) a LOCF – соңғы қадағалау деректерін алға жылжыту (жедел емді қолдануға дейін алынған) bЗерттеудің қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын кезеңі барысында бүркемеленген зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған рандомизацияланған пациенттер c Бастапқы мәніне түзету жасалатын ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні * p мәні < 0.0001. Босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем Ұзақтығы 28 апта салыстырмалы жасырын белсенді бақыланатын зерттеуде дапаглифлозин мен босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид (ГПП-1 рецепторының агонисі) біріктірілімін қолдану тек метформин (HbA1c ≥ 8% және ≤ 12%) алған жеткіліксіз гликемиялық бақылауы бар пациенттерде дапаглифлозин монотерапиясымен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид монотерапиясымен салыстырылды. Барлық емдеу топтарында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің төмендеуі білінді. Дапаглифлозинмен 10 мг және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем тобында, дапаглифлозин монотерапиясымен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид монотерапиясымен салыстырғанда, бастапқы деңгейге қатысты HbA1c айтарлықтай төмендеуі көрсетілді (8 кесте). 8 кесте. Метформинмен біріктірілімде дапаглифлозин монотерапиясымен және ұзақ уақыт босап шығатын эксенатид монотерапиясымен салыстырғанда, дапаглифлозин мен босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидті қолдану бойынша 28 аптаға созылатын зерттеу нәтижелері (емдеу тағайындалған пациенттер) Көрсеткіш — Дапаглифлозин 10 мг 1 рет/тәулік + босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид 2 мг 1 рет/апта — Дапаглифлозин 10 мг 1 рет/тәулік + плацебо 1 рет/апта — Босап шығуы ұзаққа созылған эксенатид 2 мг 1 рет/апта + плацебо 1 р/тәулік N — 228 — 230 — 227 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 9.29 — 9.25 — 9.26 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріса — −1.98 — −1.39 — −1.60 Бастапқы деңгейге қатысты біріктірілім мен монотерапия арасындағы өзгерістердің орташа айырмашылығы (95% СА) — −0.59* (−0.84, −0.34) — −0.38** (−0.63, −0.13) Мына мәнге қол жеткізген пациенттер (%) HbA1c < 7 % — 44.7 — 19.1 — 26.9 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 92.13 — 90.87 — 89.12 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріса — −3.55 — −2.22 — −1.56 Бастапқы деңгейге қатысты біріктірілім мен монотерапия арасындағы өзгерістердің орташа айырмашылығы (95% СА) — −1.33* (−2.12, −0.55) — −2.00* (−2.79, −1.20) 1 рет/тәулік – тәулігіне бір рет, 1 рет/апта – аптасына бір рет, N – пациенттер саны, СА - сенімді аралық. a 28-аптадағы бастапқы мәндерден өзгерістеріне қатысты түзетілген орташа квадраттық мәндер (ОКМ) және емдеу топтары арасындағы айырмашылықтар бекітілген факторлар ретіндегі емдеуді, өңірді, HbA1c бастапқы деңгейін (< 9.0% немесе ≥ 9.0%), аптаны және апталарға қарай емдеу өзгерісін, сондай-ақ ковариата ретіндегі бастапқы мәнін қоса, қайта өлшеулердің аралас үлгісінің (MMRM) қолданылуымен үлгіленеді. *p < 0.001, **p < 0.01. Барлық p мәндері көптеген салыстырулар үшін түзетілген p мәндері болып табылады. Талдауда шұғыл емнен кейінгі және зерттелетін дәрілік препарат қолданылуын мерзімінен бұрын тоқтатудан кейінгі өлшеулер қамтылмады. Аш қарын қан плазмасындағы глюкоза деңгейі Дапаглифлозинмен 10 мг монотерапия түрінде немесе метформинге, глимепиридке, метформин мен сульфонилмочевинаға, ситаглиптинге (метформинмен немесе онсыз) немесе инсулинге толықтыру ретінде емдеу, плацебомен салыстырғанда (-0.33-тен -0.21 ммоль/л дейін [-6.0-ден -3.8 мг/дл дейін]), аш қарын қан плазмасындағы глюкоза (АПГ) деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне (-1.90-нан -1,20 ммоль/л дейін [-34.2-ден -21.7 мг/дл дейін]) себеп болды. Осы әсері емдеудің алғашқы аптасында байқалды және 104-ші аптаны қоса уақытқа дейін қосымша зерттеулерде сақталды. 28 аптадан кейін 10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем АПГ деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне әкелді: дапаглифлозинмен (p < 0.001) монотерапияда, -2.73 ммоль/л (-49.2 мг/дл) мәнімен салыстырғанда, -3.66 ммоль/л (-65.8 мг/дл) және эксенатидпен (p < 0.001) монотерапияда -2.54 ммоль/л (-45.8 мг/дл). Қант диабетімен және шумақтық сүзілу жылдамдығы (ШСЖ) ≥ 45-тен <60 мл/мин/1.73м2 дейінгі пациенттердегі арнайы зерттеуде дапаглифлозинмен ем 24-ші аптаға қарай АПГ төмендеуіне әкелді: плацебо аясындағы -0.27 ммоль/л (-4.87 мг/дл) мәнімен салыстырғанда, -1.19 ммоль/л (-21.46 мг/дл) (p = 0.001). Ас ішуден кейін қан плазмасындағы глюкоза деңгейі Глимепиридпен емдеуге қосымша 10 мг дозада дапаглифлозинмен емдеу ас ішуден кейін 2 сағат өткен соң 24-ші аптада бағалау кезінде қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне алып келіп, осы көрсеткіштер 48-ші аптаға дейін сақталды. Ситаглиптинмен (метформинмен немесе онсыз) қосып, 10 мг дозада дапаглифлозинмен біріктірілген ем 24-ші аптадағы бағалау кезінде ас ішуден кейін 2 сағаттан соң глюкоза деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне себеп болып, 48-ші аптаға дейін сақталды. 10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем, дапаглифлозин немесе эксенатид монотерапиясымен салыстырғанда, 28-ші аптада бағалау кезінде ас ішуден кейін 2 сағаттан соң қан плазмасындағы глюкоза деңгейінің едәуір төмендеуіне әкелді. Дене салмағы Метформинмен, глимепиридпен, метформин және сульфонилмочевинамен, ситаглиптинмен (метформинмен немесе онсыз) немесе инсулинмен қосып, 10 мг дапаглифлозинмен біріктірілген ем 24 аптадан кейін бағалау кезінде дене салмағының статистикалық мәнді азаюын қамтамасыз етті (p < 0.0001; 4 және 5 кестелерді қараңыз). Осы әсерлері ұзақ мерзімді зерттеулерде сақталды. 48-ші аптада дапаглифлозинді ситаглиптинге толықтыру ретінде (метформинмен немесе онсыз) қолдану кезіндегі плацебомен айырмасы -2.22 кг құрады. 102-ші аптада метформинге толықтыру ретінде немесе инсулинге қосымша ретінде дапаглифлозинді қолдану аясында дене салмағының төмендеуі, плацебомен салыстырғанда, тиісінше, -2.14 және -2.88 кг құрады. 10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген емдеу кезінде, бөлек алынған препараттар монотерапиясымен салыстырғанда, дене салмағының едәуір төмендеуі байқалады (8 кесте). Дененің композициялық құрамын бағалау үшін екі энергетикалық рентгендік абсорбциометрия пайдаланылған қант диабеті бар 182 пациенттің қатысуымен 24- апталық зерттеу нәтижелері, плацебомен және метформинмен емдеу тобымен салыстырғанда, 10 мг дапаглифлозинмен және метформинмен емдеу тобындағы пациенттерде, тиісінше, майсыз дене салмағымен және сұйықтық жоғалтумен салыстырғанда, дене салмағының және майлы дене салмағының едәуір айқын азаюын көрсетті. Форсига препаратымен және метформинмен емдеу магнитті-резонансты томографияны пайдаланумен қосалқы талдау деректері бойынша, плацебо мен метформинді қолданумен салыстырғанда, сандық мәнде висцеральді май тінінің азаюына себеп болды. Артериялық қысым Плацебо-бақыланатын 13 зерттеудің жоспарланған талдауында 10 мг дапаглифлозинмен емдеу кезінде 24-ші аптада, плацебо тобында САҚ және ДАҚ -0.5 мм сын.бағ. төмендеуімен салыстырғанда, систолалық артериялық қысымның (САҚ) бастапқы деңгейінен 3.7 мм сын.бағ. және диастолалық артериялық қысымның (ДАҚ) -1.8 мм сын.бағ. өзгеруі байқалды. Осылай төмендеуі 104-ші аптаға дейін байқалды. 28 апта өткен соң 10 мг дапаглифлозинмен және босап шығуы ұзаққа созылған эксенатидпен біріктірілген ем дапаглифлозин монотерапиясымен (-1.8 мм сын.бағ., р < 0.05) және эксенатид монотерапиясымен (-1.2 мм сын.бағ., p < 0.01) салыстырғанда, систолалық артериялық қысымның статистикалық мәнді көбірек төмендеуіне (-4.3 мм сын.бағ.) әкелді. Плацебо-бақыланатын 12 апталық екі зерттеуде жеткіліксіз бақыланған 2-ші типті қант диабеті және артериялық гипертензия бар, жалпы жиынтығы, 1 062 пациент (бір зерттеуде АӨФт немесе АРБ және басқа зерттеуде гипертензияға басқа қарсы препаратпен біріктірілімде АӨФт немесе АРБ алдыңғы тұрақты еміне қарамастан) 10 мг дапаглифлозинмен немесе плацебомен ем қабылдады. 12-ші аптада екі зерттеуде де диабетке қарсы стандартты еммен біріктірілімде дапаглифлозинді 10 мг дозада қолдану HbA1c деңгейінің төмендеуіне және плацебо қолдануға түзету жасаумен, тиісінше, САҚ орта есеппен 3.1 және 4.3 мм сын.бағ. азаюына алып келді. Қант диабетімен және ШСЖ ≥ 45-тен <60 мл/мин/1.73м2 дейінгі пациенттерді арнайы зерттеуде 24-ші аптаға қарай дапаглифлозинмен емдеу, плацебо қолдану кезіндегі -1.7 мм сын.бағ. салыстырғанда, отырған қалыпта САҚ -4.8 мм сын.бағ. төмендеуін де көрсетті (р < 0.05). Бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежеде бұзылуымен (3А дәрежедегі бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі) (еШСЖ ≥45-тен <60 мл/мин/1.73м2 дейін) пациенттердегі гликемиялық бақылау Дапаглифлозин тиімділігі стандартты емдеу кезінде гликемиялық бақылауға жетпеген қант диабетімен және еШСЖ ≥ 45-тен 60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі пациенттерде жеке бағаланды. Дапаглифлозинмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, HbA1 көрсеткіштерінің және дене салмағының төмендеуіне әкелді (9 кесте). 9 кесте. Қант диабетімен және еШСЖ ≥ 45-тен < 60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі пациенттерде дапаглифлозин қолдану бойынша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24-аптадағы нәтижелері Дапаглифлозинa 10 мг — Плацебо а Nb — 159 — 161 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 8.35 — 8.03 Бастапқы деңгейге қатысты өзгерісb — −0.37 — −0.03 Плацебомен салыстырмалы айырмасыb — −0.34* (95% СА) — (−0.53, −0.15) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мән) — 92.51 — 88.30 Пайыздық мәнде бастапқы деңгейге қатысты өзгерісс — −3.42 — −2.02 Пайыздық мәнде плацебомен салыстырмалы айырмасыс — −1.43* (95% СА) — (−2.15, −0.69) аМетформин немесе метформин гидрохлориді дапаглифлозин және плацебо топтарындағы пациенттердің, тиісінше, 69.4% және 64.0%-да стандартты емдеу бөлігі болып табылды bБастапқы мәніне түзету жасалатын ең аз квадраттар әдісімен есептелген орташа мәні сБастапқы мәніне түзету жасалатын ең аз квадраттар әдісімен есептелген орташа мәнінен алынған * p < 0.001 HbA1с бастапқы деңгейі ≥ 9% пациенттер HbA1с бастапқы деңгейі ≥ 9.0% пациенттерде жоспарланған талдауда, метформинмен біріктірілімдегі сияқты (дапаглифлозин және плацебо топтарында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, түзетілген орташа өзгеріс, тиісінше, -1.32% және -0.53% құраған), 10 мг дозада дапаглифлозин монотерапиясы 24-ші аптада HbA1с деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуін (10 мг дапаглифлозин және плацебо топтарында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, түзетілген орташа өзгеріс, тиісінше, -2.04% және 0.19% құраған) көрсетті. Жүрек-қантамырлық нәтижелер және бүйрек функциясының бұзылуы салдарынан болған нәтижелер Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events study (DECLARE зерттеуі), дапаглифлозиннің 2-ші типті қант диабетінде жүрек-қантамыр нәтижелеріне әсерін зерттеу – бұл ағымдағы негізгі емге қосу кезінде дапаглифлозиннің жүрек-қантамыр нәтижелеріне плацебомен салыстырмалы әсерін анықтау үшін жүргізілген халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо- бақыланатын клиникалық зерттеу. Пациенттердің бәрінде 2-ші типті қант диабеті және жүрек-қантамырлық қауіптің, кем дегенде, екі қосымша факторы (ерлерде ≥ 55 жас немесе әйелдерде ≥ 60 жас және келесі факторлардың бірі (немесе одан да көп) - дислипидемия, гипертензия немесе шылым шегу) немесе анықталған жүрек-қантамыр ауруы болды. Рандомизацияланған 17160 пациенттің 6974-де (40.6%) жүрек-қантамыр ауруы анықталды, ал 10186-да (59.4%) анықталған жүрек-қантамыр ауруы болмады. 8582 пациент 10 мг дозада дапаглифлозинмен емдеу тобына және 8578 пациент плацебо қолдану тобына рандомизацияланды, әрі оларға, орта есеппен, 4.2 жыл бойы қадағалау жүргізілді. Зерттеу қауымының орта жасы – 63.9 жас, 37.4%-ы әйелдер болды. Жалпы, 22.4%-да ≤ 5 жыл бойы диабет болды, диабеттің орташа ұзақтығы 11.9 жылға созылды. Орташа HbA1c 8.3% құрап, орташа ДСИ 32.1 кг/м2 құрады. Бастапқы деңгейде пациенттердің 10.0%-ның анамнезінде жүрек жеткіліксіздігі болды. Орташа ШСЖ 85.2 мл/мин/1.73 м2 құрап, пациенттердің 7.4%-да ШСЖ < 60 мл/мин/1.73 м2 және пациенттердің 30.3%-да микро-немесе макроальбуминурия (НАКА ≥ 30-дан ≤ 300 мг/г немесе > 300 мг/г) болды. Пациенттердің көпшілігі (98%) метформинді (82%), инсулинді (41%) және сульфонилмочевинаны (43%) қоса, бастапқы деңгейде бір немесе одан көп диабетке қарсы препараттарды қолданды. Бастапқы соңғы нүктелер жүрек-қантамыр өліміне, миокард инфарктісіне немесе ишемиялық инсультке (маңызды қолайсыз жүрек-қантамыр құбылысы) байланысты алғашқы оқиғаға дейінгі уақыт және жүрек жеткіліксіздігіне немесе жүрек-қантамыр өліміне байланысты алғашқы ауруханаға түсуге дейінгі уақыт болды. Екінші соңғы нүктелер бүйрек функциясына қатысты біріктірілген соңғы нүкте және кез келген себептен өлім болды. Маңызды қолайсыз жүрек-қантамыр құбылыстары Дапаглифлозин 10 мг дозада жүрек-қантамырлық өлімге ұшырау, миокард инфарктісі немесе ишемиялық инсульт біріктірілген соңғы нүктеде, плацебомен салыстырғанда, кем түспейтін тиімділігін көріністеді (бір жақты p < 0.001). Жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қантамырлық өлім Дапаглифлозин 10 мг дозасында, плацебомен салыстырғанда, жүрек жеткіліксіздігіне немесе жүрек-қантамырлық өлімге байланысты ауруханаға түсуді болдырмау артықшылығын көріністеді (1 сурет). Емдеу әсеріндегі айырмасы жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға түсу себебінен болды, бұл орайда жүрек-қантамырлық өлімге ұшырау айырмашылығы болмады (2 сурет). Плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу пайдасы анықталған жүрек-қантамыр ауруымен және онсыз, бастапқы деңгейдегі жүрек жеткіліксіздігімен және онсыз пациенттерде байқалды және жасын, жынысын, бүйрек функциясын (ШСЖ) және өңірін қоса, барлық негізгі қосалқы топтарда бірдей болды. 1 сурет. Жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болатын өлім себебімен ауруханаға түсудің алғашқы жағдайына дейінгі уақыт Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Емдеу тобыЕмдеу тобыДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебоҚҚ (95% СА):ҚҚ (95% СА):Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%)Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%) Рандомизациядан кейінгі айлар Қауіп бар пациенттер саны Дапаглифлозин: — 8 582 — 8 517 — 8 415 — 8 322 — 8 224 — 8 110 — 7 970 — 7 497 — 5 445 — 1 626 Плацебо: — 8 578 — 8 485 — 8 387 — 8 259 — 8 127 — 8 003 — 7 880 — 7 367 — 5 362 — 1 573 Қауіп тобындағы пациенттер - бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны. ҚҚ - қауіптер қатынасы, СА - сенімді аралық Негізгі және қосымша соңғы нүктелер бойынша нәтижелер 2 суретте көрсетілген. MACE қатысты дапаглифлозиннің плацебодан артықшылығы байқалмады (p = 0.172). Сондықтан бүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүкте, әрі барлық себептерден болатын өлімге ұшырау растау тестісі шарасының бөлігі ретінде тексерілмеген. 2 сурет. Біріктірілген соңғы нүктелер мен олардың компоненттеріне, сондай-ақ қосымша соңғы нүктелер мен олардың компоненттеріне қатысты емдеу әсерлері Р мәніР мәніҚауіптер қатынасы(95% СА)Қауіптер қатынасы(95% СА)Дапаглифлозинn (%)(N = 8582)Дапаглифлозинn (%)(N = 8582) Негізгі соңғы нүктелерЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу/жүрек-қантамыр себептерінен болған өлімдер Жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім / миокард инфарктісі / ишемиялық инсультБіріктірілген соңғы нүктелер компоненттеріЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуЖүрек-тамыр себептерінен болатын өлімМиокард инфарктісіИшемиялық инсультҚосымша соңғы нүктелерБүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүктеБүйрек функциясына байланысты компоненттер:еШСЖ тұрақты төмендеуіТерминалдық бүйрек жеткіліксіздігіБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімКез келген себептен өлімНегізгі соңғы нүктелерЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу/жүрек-қантамыр себептерінен болған өлімдер Жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім / миокард инфарктісі / ишемиялық инсультБіріктірілген соңғы нүктелер компоненттеріЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуЖүрек-тамыр себептерінен болатын өлімМиокард инфарктісіИшемиялық инсультҚосымша соңғы нүктелерБүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүктеБүйрек функциясына байланысты компоненттер:еШСЖ тұрақты төмендеуіТерминалдық бүйрек жеткіліксіздігіБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімКез келген себептен өлім Плацебоn (%)(N = 8578) Плацебоn (%)(N = 8578)Плацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсы Бүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүкте: еШСЖ > 40%-дан еШСЖ < 60 мл/мин/1.73 м2 дейін тұрақты расталған төмендеуі және (немесе) бүйректің терминалдық жеткіліксіздігі (диализ ≥ 90 күн немесе бүйрек трансплантациясы, тұрақты расталған еШСЖ < 15 мл /мин/1.73 м2) және (немесе) жүрек-қантамыр ауруларының немесе бүйрек ауруының асқынуынан болатын өлім болып белгіленеді. Р мәндері екі жақты болады. Қосымша соңғы нүктелер мен жекелеген компоненттер үшін P мәндері номиналдық болып табылады. Алғашқы оқиғаға дейінгі уақыт Кокс пропорционалды қауіптер үлгісінде талданды. Жекелеген компоненттер үшін алғашқы оқиғалар саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалар санымен көбейтілмейді. СА — сенімді аралық. Нефропатия Дапаглифлозин ШСЖ расталған тұрақты төмендеуіне, бүйрек ауруының терминалдық сатысына, бүйрек функциясының бұзылуы салдарынан өлімге немесе жүрек-қантамырлық өлімге байланысты құбылыстар жиілігін төмендетті. Топтар арасындағы айырмасына бүйрек компоненттері құбылыстарының төмендеуі; ШСЖ тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалдық сатысы және бүйрек дисфункциясы салдарынан өлім себеп болды (2 сурет). Нефропатияға (ШСЖ тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалдық сатысы және бүйрек дисфункциясы салдарынан өлім) дейінгі уақыт бойынша қауіптер қатынасы (ҚҚ), плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинді қолдану кезінде 0.53 (95% СА 0.43, 0.66) құрады. Бұдан бөлек, дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, тұрақты альбуминурия туындауын төмендетті (ҚҚ 0.79 [95% СА 0.72, 0.87]) және макролбуминурия регрессиясын жиірек тудырды (ҚҚ 1.82 [95% СА 1.51, 2.20]). Жүрек жеткіліксіздігі DAPA-HF зерттеуі: Лықсыту фракциясының төмендеуімен жүрек жеткіліксіздігі (СҚЛФ = 40%) Жүрек жеткіліксіздігі кезіндегі қолайсыз нәтижелердің алдын алу үшін дапаглифлозин қолдануды зерттеу (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure study- DAPA-HF) – бұл стандартты базалық емге қосу кезінде дапаглифлозиннің жүрек-қантамыр ауруы асқынуынан және жүрек жеткіліксіздігінің өршуінен болатын өлім жиілігіне плацебомен салыстырмалы әсерін анықтау мақсатында орындалған жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының [NYHA]) II–IV функционалдық класы, лықсыту фракциясының төмендеуімен (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы [СҚЛФ] ≤ 40%) жүргізілген халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу. 4 744 пациенттің 2 373-і 10 мг дозада дапаглифлозин алу үшін, 2 371-і плацебо алу үшін рандомизацияланды; пациенттерді қадағалау ұзақтығы медианасы 18 айға созылды. Зерттелген қауымдағы пациенттердің орта жасы – 66 жас, 77%-ы ерлер болды. Бастапқыда пациенттердің 67.5%-ы NYHA бойынша II класқа, 31.6%-ы III класқа және 0.9%-ы IV класқа жатқызылды, СҚЛФ медианасы 32% құрады, жүрек жеткіліксіздігі жағдайларының 56%-ы ишемиялық, 36%-ы ишемиялық емес, 8%-ы этиологиясы түсініксіз болды. Әр емдеу тобында пациенттердің 42%-ның анамнезінде 2-ші типті қант диабеті аталды, әр топтағы пациенттердің тағы 3%-ы зерттеуге қосылу кезінде де, рандомизация кезінде де HbA1c ≥ 6,5% көрсеткіші негізінде 2-ші типті қант диабеті бар деп жіктелді. Пациенттер стандартты ем қабылдады; пациенттердің 94%-ы АӨФ тежегіштерін, АРБ немесе ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіштерін (АНРТ, 11%), 96%-ы бета-блокаторлар, 71%-ы минералдық кортикоидты рецепторлар антагонистерін (МРА), 93%-ы диуретиктер қабылдады, 26%-да имплантацияланатын құрылғы (дефибрилятор функциясымен) болды. Зерттеуге қосылу сәтінде еШСЖ ≥ 30 мл/мин/1.73 м2 болатын пациенттер қамтылды. Орташа еШСЖ 66 мл/мин/1.73 м2 құрады, еШСЖ 41% пациенттерде < 60 мл/мин/1.73 м2, еШСЖ 15%-да < 45 мл/мин/1.73 м2 құрады. Жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болатын өлім және жүрек жеткіліксіздігінің өршуі Дапаглифлозин тиімділігі негізгі біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелерді – жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болатын өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуды болдырмауға қатысты плацебодан артық болды (ҚҚ 0.74 [95% СА: 0.65, 0.85], p < 0.0001). Осы әсері емнің ерте мерзімдерінде байқалды және бүкіл зерттеу барысында сақталды (3 сурет). 3 сурет. Жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан алғашқы өліммен аяқталуға, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуге немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуға дейінгі уақыт Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Р мәні:Р мәні:ҚҚ (95% СА):ҚҚ (95% СА):Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%)Көрсетілген оқиғалары бар пациенттер (%)ДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебо Рандомизациядан кейінгі айлар Қауіп бар пациенттер саны Дапаглифлозин: — 2 373 — 2 305 — 2 221 — 2 147 — 2 002 — 1 560 — 1 146 — 612 — 210 Плацебо: — 2 371 — 2 258 — 2 163 — 2 075 — 1 917 — 1 478 — 1 096 — 593 — 210 Жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктерді қолдану көлемін арттырудан басқа) дәрігерге, мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімшесіне жоспарланбаған жедел жүгіну ретінде белгіленді. Қауіп тобындағы пациенттер – бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны. Негізгі біріктірілген соңғы нүктенің үш компонентінің әрқайсысы емдеу әсерінің көрсеткіші болды (4 сурет). Жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралулар саны көп болмады. 4 сурет. Негізгі біріктірілген соңғы нүкте бойынша емдеу әсері, негізгі біріктірілген соңғы нүкте компоненттері және барлық себептен болатын өлім Жүрек жеткіліксіздігіне себебімен ауруханаға түсуЖүрек жеткіліксіздігіне себебімен ауруханаға түсуБасқа себептерден өлімБасқа себептерден өлімЖүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімЖүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімЖүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуЖүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуЖүрек-қантамыр ауруларынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуЖүрек-қантамыр ауруларынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралуР мәніР мәніКөрсетілген оқиға байқалған пациенттер(оқиғалар жиілігі)Көрсетілген оқиға байқалған пациенттер(оқиғалар жиілігі)Дапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебоПлацебоДапаглифлозинДапаглифлозинҚауіптер қатынасы(95% СА)Қауіптер қатынасы(95% СА)ҚҚ (95% СА)ҚҚ (95% СА)СипаттамаларыСипаттамалары Жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктерді қолдану көлемін арттырудан басқа) дәрігерге, мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімшесіне жоспарланбаған жедел жүгіну ретінде белгіленді. Жекелеген компоненттер үшін алғашқы оқиғалар саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалардың санымен көбейтілмейді. Оқиғалар жиілігі қадағалаудың 100 пациент-жылына оқиға болған пациенттердің саны ретінде ұсынылды. Жекелеген компоненттер үшін р мәні және барлық себептен болатын өлім номиналдық болып табылады. Дапаглифлозин жүрек жеткіліксіздігі (алғашқы және қайталанған) және жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан болған өлім себебімен ауруханаға түсу жағдайларының жалпы санын азайтты; дапаглифлозин тобында 567 оқиға, плацебо тобында 742 оқиға тіркелді (жиіліктер қатынасы 0.75 [95% СА: 0.65, 0.88]; p = 0.0002). Дапаглифлозинмен ем артықшылықтары 2-ші типті қант диабетімен де, онсыз да жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде байқалды. Дапаглифлозин негізгі біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелердің даму жиілігін: қант диабеті бар пациенттерде 0.75 (95% СА: 0.63, 0.90) және қант диабеті жоқ пациенттерде 0.73 (95% СА: 0.60, 0.88) ҚҚ тұсында жүрек-қантамыр ауруының асқынуынан және жүрек жеткіліксіздігінің өршуінен болатын өліммен аяқталу оқиғаларының жиілігін төмендетті. Негізгі соңғы нүктеге қатысты, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен ем артықшылығы басқа негізгі қосалқы топтарда да, оның ішінде жүрек жеткіліксіздігінің қатар жүретін еміне, бүйрек функциясына (еШСЖ), пациенттердің жасына, жынысына және өңірге қатысты да тұрақты болды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер – жүрек жеткіліксіздігі симптомдары Жүрек жеткіліксіздігі симптомдарына қатысты дапаглифлозиннің емдік әсері Канзас-Сити кардиомиопатия сауалнамасының жалпы симптомдары шкаласы (KCCQ-TSS) бойынша бағаланды, соның көмегімен жүрек жеткіліксіздігі симптомдарының, оның ішінде қалжырау, шеткері ісіну, ентігу және ортопноэ жиілігі мен ауырлығы саны жағынан анықталды. Бағалау 0-ден 100 дейінгі балл мәнінде орындалады, осы орайда жоғарырақ балл жақсы денсаулық жағдайын көріністейді. Дапаглифлозинмен ем кезінде жүрек жеткіліксіздігі симптомдарына қатысты, плацебомен салыстырғанда, статистикалық және клиникалық мәнді артықшылықтары байқалды, бұл 8 ай өткен соң бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс бойынша KCCQ-TSS көмегімен анықталды (пациенттердің салыстырмалы жұптарындағы «жеңістер» қатынасы (Win Ratio) 1.18 [95% СА: 1.11, 1.26]; p < 0.0001). Нәтижелерге симптомдардың жиілігі де, жағымдылығы да ықпал етті. Артықшылықтар жүрек жеткіліксіздігінің симптомдарын жеңілдетуге де, жүрек жеткіліксіздігі нашарлауын болдырмауға да қатысты байқалды. Респонденттерді талдау кезінде, 5 балл немесе одан көп болып белгіленген бастапқы деңгеймен салыстырғанда, 8 айдан кейін KCCQ-TSS бойынша клиникалық мәнді жақсаруы болған пациенттер үлесі, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу тобында жоғары болды. 5 балл және одан көп болып белгіленген клиникалық мәнді нашарлауы бар пациенттер үлесі, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу тобында төмен болды. Дапаглифлозин қолдану кезінде байқалатын артықшылықтар өте маңызды клиникалық мәні бар өзгерістер үшін басым консервативті шектік мәндерді қолдану кезінде сақталды (10 кесте). 10 кесте. KCCQ-TSS шкаласы бойынша 8 айдан кейінгі клиникалық мәнді жақсару немесе нашарлау байқалған пациенттер саны және үлесі (%) 8 айдан кейінгі бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс: — Дапаглифлозин 10 мг na= 2086 — Плацебо na = 2062 Жақсару — n (%) жақсаруменb — n (%) жақсаруменb — Мүмкіндіктер қатынасыс (95% СА) — p мәніf ≥ 5 балл — 933 (44.7) — 794 (38.5) — 1,14 (1.06, 1.22) — 0.0002 ≥ 10 балл — 689 (33.0) — 579 (28.1) — 1.13 (1.05, 1.22) — 0.0018 ≥ 15 балл — 474 (22.7) — 406 (19.7) — 1,10 (1.01, 1.19) — 0.0300 Нашарлау — n (%) нашарлауменd — n (%) нашарлаумен d — Мүмкіндіктер қатынасые (95% СА) — p мәніf ≥ 5 балл — 537 (25.7) — 693 (33.6) — 0.84 (0.78, 0.89) — <0.0001 ≥ 10 балл — 395 (18.9) — 506 (24,5) — 0.85 (0.79, 0.92) — <0.0001 a KCCQ-TSS бойынша сұралған немесе 8 ай өтуіне дейін қайтыс болған пациенттер саны. b Бастапқы деңгейге қатысты кемінде 5, 10 немесе 15 балл құрайтын жақсаруы байқалған пациенттер саны. Осы уақыт нүктесінен бұрын қайтыс болған пациенттер жай-күйі жақсармаған топқа жатқызылды. c Жақсаруға тән > 1 мүмкіндіктер қатынасы 10 мг дапаглифлозин артықшылығын білдіреді. d Бастапқы деңгейіне қатысты кемінде 5 немесе 10 балл құрайтын нашарлауы байқалған пациенттер саны. Осы уақыт нүктесінен бұрын қайтыс болған пациенттер жай-күйі нашарлаған топқа жатқызылады. c Нашарлауына тән > 1 мүмкіндіктер қатынасы 10 мг дапаглифлозин артықшылығын білдіреді. f р мәндері номиналдық болып табылады. Нефропатия Бүйрек функциясына байланысты біріктірілген соңғы нүктеге кіретін бірнеше қолайсыз нәтижелер тіркелді (еШСЖ ≥ 50% расталған тұрақты төмендеуі, ТБЖ немесе бүйрек тарапынан асқынулар салдарынан өлім); олардың даму жиілігі дапаглифлозин тобында 1.2% және плацебо тобында 1.6% құрады. DELIVER зерттеуі: сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы > 40% жүрек жеткіліксіздігі Жүрек жеткіліксіздігі және сақталған лықсыту фракциясы бар пациенттердің тіршілік көрсеткіштерін жақсартуына қатысты дапаглифлозинді бағалауға арналған зерттеу (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection fraction Heart Failure-DELIVER) – бұл дапаглифлозиннің, плацебомен салыстырғанда, жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімге ұшырау көрсеткіштерінің жиілігіне және жүрек жеткіліксіздігі симптомдарының нашарлауына әсерін анықтау мақсатында СҚЛФ > 40% жүрек жеткіліксіздігі (NYHA жіктеуіне сай II-IV класс) және құрылымдық жүрек бұзылуларының белгілері бар ≥ 40 жастағы пациенттер қатысқан халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу. 6 263 пациенттің 3 131-і 10 мг дозада дапаглифлозинмен ем тобына, ал 3 132-сі плацебо тобына рандомизацияланған; қадағалау кезеңінің медианасы 28 айға созылды. Зерттеуге жеделге жуық жүрек жеткіліксіздігі бар 654 (10%) пациент қамтылды (пациенттер жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу кезінде немесе шыққаннан кейін 30 күн ішінде рандомизацияланған болып белгіленді). Зерттелетін қауымның орта жасы – 72 жас, 56%-ы ерлер болды. Бастапқы деңгейде пациенттердің 75%-ы NYHA бойынша II класқа, 24%-ы III класқа және 0.3%-ы IV класқа сәйкес болып жіктелді. СҚЛФ медианасы 54%, СҚЛФ ≤ 49% пациенттерде 34%, СҚЛФ 36% барларда 50-59% және 30% СҚЛФ барларда ≥ 60% құрады. Әр емдеу тобында пациенттердің 45%-да 2-ші типті қант диабеті диагностикаланды. Бастапқы деңгейдегі емге АӨФт/АРБ/ИРАН (77%), бета-блокаторлар (83%), диуретиктер (98%) және АМР (43%) қамтылды. Орташа еШСЖ 61 мл/мин/1.73 м2 құрап, пациенттердің 49%-да еШСЖ < 60 мл/мин/1.73 м2, 23%-да < 45 мл/мин/1.73 м2 және 3% -да < 30 мл/мин/1.73 м2 құрады. Дапаглифлозин жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу қамтылатын негізгі біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетуге қатысты плацебодан артық болды (ҚҚ 0.82 (95% СА: 0.73; 0.92); p = 0.0008) (5 сурет). 5 сурет. Жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан алғашқы тіркелген өліммен аяқталу оқиғасына, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуге немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралуға дейінгі уақыт Жағымсыз құбылыстары бар пациенттер %Жағымсыз құбылыстары бар пациенттер %Рандомизациядан кейінгі айларРандомизациядан кейінгі айларҚҚ (95 % СА ): 0.82 (0.73; 0.92)p мәні < 0.0008ҚҚ (95 % СА ): 0.82 (0.73; 0.92)p мәні < 0.0008Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда Дапаглифлозин, плацебомен салыстырғанда ДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебо Қауіп тобындағы пациенттер саны Дапаглифлозин — 3131 — 3040 — 2949 — 2885 — 2807 — 2716 — 2401 — 1982 — 1603 — 1181 — 801 — 389 Плацебо — 3132 — 3007 — 2896 — 2799 — 2710 — 2608 — 2080 — 1923 — 1554 — 1140 — 772 — 383 Жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктердің арттырылауынан басқа), мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімінде жедел жоспарланбаған тексерілу болып белгіленді. Қауіп тобындағы пациенттер – бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны. 6 суретте негізгі біріктірілген соңғы нүктенің үш құрамдас бөлігінің емдеу әсеріне ықпалы ұсынылған. 6 сурет. Негізгі біріктірілген соңғы нүкте мен оның компоненттерін бағалау кезіндегі емдеу әсерлері Сипаттамалары — Қауіптер арақатынасы (95% СА) — Жағымсыз құбылыс байқалған пациенттер (даму жиілігі) — Қауіптер арақатынасы (95% СА) Дапаглифлозин (N = 3131) — Плацебо (N = 3132) Жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу — 512 (7.8) — 610 (9.6) — 0.82 (0.73; 0.92) Жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу — 329 (5.0) — 418 (6.5) — 0.77 (0.67; 0.89) Жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу — 60 (0.9) — 78 (1.1) — 0.76 (0.55; 1.07) Жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім — 231 (3.3) — 261 (3.8) — 0.88 (0.74;1.05) Дапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсы — Плацебо қолдану кезінде нәтиже жақсы Жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігімен (пероральді диуретиктерді арттырудан басқа), мысалы, кезек күттірмейтін көмек бөлімінде жоспарланбаған шұғыл дәрігерге тексерілу болып белгіленді. Жекелеген компонент үшін алғашқы құбылыстардың саны жекелеген компонент үшін алғашқы құбылыстардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін құбылыстар санымен көбейтілмейді. Құбылыстар жиілігі кейіннен қадағалаудың 100 пациент-жылына құбылыс байқалған пациенттер саны ретінде ұсынылады Негізгі соңғы нүктенің компоненті ретінде ұсынылған жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім қосымша соңғы нүкте ретінде 1-ші типті қателерді бейресми бақылау шеңберінде де тестіленді. Дапаглифлозин жүрек жеткіліксіздігіне байланысты құбылыстардың жалпы санын (жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға алғашқы және қайтадан жатқызу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен дәрігерге шұғыл қаралу болып белгіленген) және жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлімді төмендетуде плацебодан артық болды; плацебо қолдану тобындағы 1057 құбылыспен салыстырғанда, дапаглифлозин қолдану тобында 815 құбылыс тіркелді (ҚҚ 0.77 [95% СА: 0.67; 0.89]; p = 0.0003). Плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозинмен емдеу артықшылығы, негізгі соңғы нүктені бағалау нәтижелеріне сай, СҚЛФ ≤ 49%, 50-59% және ≥ 60% пациенттердің қосалқы топтарында байқалды. Әсерлері, мысалы, жасына, жынысына, NYHA класына, NT-proBNP деңгейіне ((N-терминалдық ми аралық натрийурездік пептид), жеделге жуық статусы және 2-ші типті қант диабетінің статусы бойынша жіктелген басқа негізгі қосалқы топтарда да бірдей болды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер – жүрек жеткіліксіздігі симптомдары Дапаглифлозинмен ем кезінде жүрек жеткіліксіздігі симптомдарына қатысты, плацебомен салыстырғанда, статистикалық мәнді артықшылықтары байқалды, бұл 8 айдан кейін бастапқы деңгейіне қатысты өзгеріс бойынша KCCQ-TSS шкаласы көмегімен анықталды (пациенттердің салыстырмалы жұптарындағы «жеңістер» қатынасы (Win Ratio) 1.11 құрады [95% СА: 1.03; 1.21]; p = 0.0086). Нәтижелерге симптомдардың жиілігі де, жағымдылығы да ықпал етті. Емдеуге жауап беретін пациенттерді талдау кезінде 8 айдан кейін бастапқы деңгейге қатысты KCCQ-TSS орташа (≥ 5 балл) немесе едәуір (≥ 14 балл) нашарлауы байқалған қатысушылар үлесі дапаглифлозин қолдану тобында төмен болды; дапаглифлозин қабылдаған пациенттердің 24.1%-да, плацебо алған пациенттердің 29.1%-бен салыстырғанда, бірқалыпты нашарлау байқалды (ҚҚ 0.78 [95% СА: 0.64; 0.95]), ал дапаглифлозин қабылдаған пациенттердің 13.5%-да, плацебо алған пациенттердің 18.4%-бен салыстырғанда, едәуір нашарлауы байқалды (ҚҚ 0.70 [95% СА: 0.55; 0.88]). Мардымсыз немесе бірқалыпты жақсаруы (≥ 13 балл) немесе едәуір жақсаруы (≥ 17 ұпай) болған пациенттер үлесі емдеу топтары арасында ерекшеленбеді. Dapa-HF және DELIVER зерттеулерінде пациенттердегі жүрек жеткіліксіздігі Dapa-HF және DELIVER зерттеулерінің біріктірілген талдау нәтижелеріне сай, жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлім, жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен шұғыл қаралу қамтылатын біріктірілген соңғы нүктеге қатысты ҚҚ, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозин қолдану кезінде 0.78 құрады (95% СА: 0.72; 0.85), p < 0.0001. Емдеу әсері СҚЛФ айқындылығы дәрежесіне қарай әсерінің әлсіреуінсіз бүкіл СҚЛФ диапазонында бірдей болды. Dapa-HF және DELIVER зерттеулері нәтижелерінің алдын ала жоспарланған біріктірілген талдауында дапаглифлозин қолдану, плацебомен салыстырғанда, жүрек-қантамыр ауруларының асқынуынан болатын өлім қаупін төмендетті (ҚҚ 0.85 [95% СА: 0.75; 0.96], p = 0.0115). Бұл әсер екі зерттеуде де байқалды. Бүйректің созылмалы ауруы Бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттерде дапаглифлозиннің бүйрек нәтижелеріне және жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлімге әсерін бағалауға арналған зерттеу (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, DAPA-CKD) – еШСЖ ≥25 ≤75 мл/мин/1.73 м2 және альбуминуриямен (UACR ≥200 ≤5000 мг/г) бірге бүйректің созылмалы ауруы (БСА) бар пациенттерде стандартты базалық емге қосу кезінде, плацебомен салыстырғанда, дапаглифлозиннің біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелер жағдайларының жиілігіне, атап айтқанда: еШСЖ ≥ 50% төмендеуіне, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысына (БЖТ) (еШСЖ <15 мл/мин/1.73 м2 тұрақты төмендеуі, жүйелі диализ немесе бүйрек трансплантациясы болып белгіленген) және бүйрек пен жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлімге әсерін анықтау мақсатында орындалған халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу түрінде болды. 4304 пациенттен 2152-сі 10 мг дозада дапаглифлозин алу тобына, ал 2152-сі плацебо тобына рандомизацияланды; қадағалау кезеңінің медианасы 28.5 айға созылды. Егер зерттеу кезінде еШСЖ 25 мл/мин/1.73 м2 төмен түссе және диализ қажет болған жағдайда жалғасуы мүмкін болса, емдеу жалғастырылды. Зерттелген қауымның орта жасы – 61.8 жас, 66.9%-ы ерлер болды. Бастапқы деңгейде орташа еШСЖ 43.1 мл/мин/1.73 м2, UACR көрсеткіші медианасы 949.3 мг/г, пациенттердің 44.1%-да еШСЖ ≥30 <45 мл/мин/1.73 м2, ал 14.5%-да еШСЖ < 30 мл/мин/1.73 м2 құрады, пациенттердің 67.5%-да 2-ші типті қант диабеті байқалды. Пациенттер стандартты ем (СЕ) қабылдады; пациенттердің 97.0%-ы ангиотензин өзгертуші фермент (АӨФт) тежегішімен немесе ангиотензин рецепторларының блокаторымен (АРБ) ем қабылдады. Тәуелсіз деректерді мониторингтеу комитетінің ұсынымы негізінде жоспарланған талдауға дейінгі тиімділігін бағалау үшін емнің ерте мерзімдерінде зерттеу тоқтатылды. Дапаглифлозин тиімділігі негізгі біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелерді: еШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін, жүрек-қантамыр ауруларының немесе бүйрек ауруының асқынуынан болатын өлімге ұшырауды болдырмауға қатысты плацебодан артық болды. Негізгі біріктірілген соңғы нүктесіне алғашқы жетуге дейінгі уақытқа қатысты Каплан-Майер кестесін негізге алғанда, емдеу әсері 4-ші айдан бастап айқын болды және зерттеудің соңына дейін сақталды (5 сурет). 7 сурет. Негізгі біріктірілген соңғы нүктеге алғашқы жетуге дейінгі уақыт: еШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуі, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек тарапынан немесе жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өлім Р мәні:Р мәні:ҚҚ (95% СА):ҚҚ (95% СА):Рандомизациядан кейінгі айларРандомизациядан кейінгі айларҚауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныДапаглифлозин: Плацебо:Дапаглифлозин: Плацебо:ДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебоКөрсетілген оқиғасы бар пациенттер (%)Көрсетілген оқиғасы бар пациенттер (%) Қауіп тобындағы пациенттер – бұл кезеңнің басында қауіп тобындағы пациенттер саны. Негізгі біріктірілген соңғы нүктенің барлық төрт компонентінің әрқайсысы бөлек ем әсеріне өз үлесін қосты. Бұдан бөлек, дапаглифлозин еШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысын (ТБЖ) немесе бүйрек тарапынан асқынулар салдарынан өлімге ұшырауды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелер жағдайларының жиілігін, сондай-ақ жүрек-қантамыр себептерінен өлімге ұшырауды төмендетуді және жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге кіретін нәтижелер жағдайларының жиілігін төмендетті. Дапаглифлозинмен ем бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттердің ең жақсы жалпы тіршілік қабілетін қамтамасыз етті және барлық себептерден өлімге ұшырауды едәуір төмендетті (8 суретті қараңыз). 8 сурет. Негізгі және қосымша біріктірілген соңғы нүктелерге және олардың жекелеген компоненттеріне, сондай-ақ барлық себептерден өлімге ұшырауға қатысты емдеу әсерлері. Негізгі соңғы нүктееШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ), бүйрек тарапынан немесе жүрек-қантамыр себептерінен асқыну салдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеҚосымша соңғы нүктелереШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ) немесе бүйрек тарапынан асқыну алдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеЖүрек-қантамыр себептерінен өліммен аяқталуды немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеКез келген себептерден өлімБіріктірілген соңғы нүкте компоненттеріНегізгі соңғы нүктееШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ), бүйрек тарапынан немесе жүрек-қантамыр себептерінен асқыну салдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеҚосымша соңғы нүктелереШСЖ ≥ 50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТБЖ) немесе бүйрек тарапынан асқыну алдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеЖүрек-қантамыр себептерінен өліммен аяқталуды немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеКез келген себептерден өлімБіріктірілген соңғы нүкте компоненттеріҚҚ (95% СА)ҚҚ (95% СА)еШСЖ тұрақты төмендеуі ≥ 50%Терминалдық бүйрек жеткіліксіздігіТұрақты еШСЖ < 15 мл/мин/1,73 м2Жүйелі диализбен емдеуБүйрек трансплантациясыЖүрек-қантамыр себептерінен өлімБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуеШСЖ тұрақты төмендеуі ≥ 50%Терминалдық бүйрек жеткіліксіздігіТұрақты еШСЖ < 15 мл/мин/1,73 м2Жүйелі диализбен емдеуБүйрек трансплантациясыЖүрек-қантамыр себептерінен өлімБүйрек тарапынан асқыну салдарынан өлімЖүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсуПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыПлацебо қолдану кезінде нәтиже жақсыКөрсетілген оқиға байқалған пациенттер (оқиғалар жиілігі) Көрсетілген оқиға байқалған пациенттер (оқиғалар жиілігі) Дапаглифлозин ПлацебоДапаглифлозин ПлацебоДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыДапаглифлозин қолдану кезінде нәтиже жақсыҚҚ (95% СА)ҚҚ (95% СА)Р мәніР мәніСипаттамаларыСипаттамалары Жекелеген компоненттер үшін алғашқы оқиғалар саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалар санымен көбейтілмейді. Оқиғалар жиілігі қадағалаудың 100 пациент-жылына оқиға болған пациенттер саны ретінде ұсынылды. Қауіптер қатынасын бағалау екі емдеу тобы үшін де жиынтықтағанда 15-тен кем оқиғасы бар қосалқы топтар үшін ұсынылмаған. Дапаглифлозинмен емнің артықшылықтары 2-ші типті қант диабетімен де, диабетсіз де бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттерде тұрақты көрініс берді. Дапаглифлозин 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде 0.64 (95% СА 0.52, 0.79) және диабетсіз пациенттерде 0.50 (95% СА 0.35, 0.72) ҚҚ көрсеткішімен еШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігін (ТПН) немесе бүйрек тарапынан және жүрек-қантамыр ауруларының асқынуы салдарынан өліммен аяқталуды қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетті. Дапаглифлозинмен емнің негізгі соңғы нүктеге қатысты артықшылығы да, плацебомен салыстырғанда, еШСЖ, жасын, жынысын және өңірін қоса, басқа негізгі қосалқы топтарда тұрақты болды. Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде дапаглифлозин қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Қолжетімді деректер жоқ.

Дозалау режимі Форсига™ препараты тамақтануға байланыссыз күніне бір рет ішке қолданылады. Таблетканы тұтастай жұту керек. Қолдану тәсілі және дозалары 2-ші типті қант диабеті Ұсынылатын дапаглифлозин дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Дапаглифлозинді инсулин препараттарымен немесе инсулин секрециясын арттыратын препараттармен, мысалы, сульфонилмочевина туындыларымен біріктірілімде қолдану кезінде гипогликемия қаупін төмендету мақсатында инсулин препараттарының немесе инсулин секрециясын жоғарылататын препараттардың дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Жүрек жеткіліксіздігі Ұсынылатын дапаглифлозин дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Бүйректің созылмалы ауруы Ұсынылатын дапаглифлозин дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Пациенттердің ерекше топтарында қолдану Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясы бұзылуының ескерілуімен препарат дозасын түзету қажет емес. ШСЖ < 25 мл/мин бар пациенттерде дапаглифлозинді қолдану тәжірибесі шектеулі, сондықтан ондай пациенттерде дапаглифлозинмен емді бастау ұсынылмайды. Қант диабеті бар пациенттерде дапаглифлозин тағайындалғанда глюкоза деңгейін төмендету тиімділігі ШСЖ < 45 мл/мин болғанда азаяды және ықтималды түрде, бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіндегі пациенттерде болмайды. Демек, егер ШСЖ 45 мл/мин төмен азайса, қант диабеті бар пациенттерді емдеу үшін, егер гликемиялық бақылауды күшейту қажеттілігі айқын болса, глюкоза деңгейін төмендету мақсатында қосымша ем тағайындау мәселесін қарастыру керек. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылуларында препарат дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясының ауыр дәрежеде бұзылуы бар пациенттерге препараттың 5 мг бастапқы дозасы ұсынылады. Жағымдылығы жақсы болса, дозаны 10 мг дейін арттыруға болады. Егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас) Егде жастағы пациенттерде препарат дозасын түзету қажет емес. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағат және одан көп уақыт қалса, өткізіп алған дозаны бұл жөнінде еске түсірген бойда қабылдау керек. Келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдау керек. Егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағаттан аз уақыт қалса, өтіп кеткен дозаны өткізіп жіберген жөн. Келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдау қажет. Өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін Форсига™ препаратының екі есе дозасын қабылдауға болмайды. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Форсига™ препаратын қолдану тәсіліне қатысты қандай да бір сұрақтар туындаған жағдайда пациентке аталған дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну ұсынылады.

• препараттың кез келген компонентіне жеке жоғары сезімталдық • 1-ші типті қант диабеті • диабеттік кетоацидоз • есептік ШСЖ (еШСЖ) 25 мл/мин/1.73 м2 төмен болатын (емді бастау үшін) бүйрек жеткіліксіздігі • диализді талап ететін бүйрек ауруының терминалдық сатысы (клиникалық зерттеулер жүргізудің шектеулі тәжірибесіне орай) • тұқым қуалайтын лактоза жақпаушылығы, лактаза жеткіліксіздігі және глюкоза-галактоза жақпаушылығы • жүктілік және бала емізу кезеңі • балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген)

Төменде зерттеулерде және маркетингтен кейінгі қадағалау кезінде білінген жағымсыз реакциялар ұсынылған. Олардың бір де бірі препарат дозасына тәуелді емес. Жағымсыз реакциялар жиілігі келесі аралық бөліктеу түрінде ұсынылған: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (>1/10000, <1/1000), өте сирек (<1/10000) және жиілігі анықталмаған (алынған деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Өте жиі - гипогликемия (сульфонилмочевина туындысымен немесе инсулинмен біріктірілімде қолданылғанда) Жиі - вульвовагинит, баланит және жыныс мүшелерінің осыған ұқсас инфекциялары (вульва-қынаптық зеңді инфекция, қаныптық инфекция, баланит, жыныс мүшелерінің зеңді инфекциясы, вульва-қынаптық кандидоз, вульвовагинит, кандидозды баланит, гениталий кандидозы; жыныс мүшелерінің инфекциясы, ерлердегі жыныс мүшелерінің инфекциясы, жыныс мүшесінің инфекциясы, вульвит, бактериялық вагинит, вульва абсцесін қоса) - несеп шығару жолдарының инфекциясы (несеп шығару жолдарының инфекциясы, цистит, Escherichia тудырған несеп шығару жолдарының инфекциялары, несеп-жыныс жолдарының инфекциялары, пиелонефрит, тригонит, уретрит, бүйрек инфекциялары және простатит) - бас айналу - бөртпе - арқаның ауыруы - дизурия, полиурия (поллакиурия, полиурия және диурез күшеюі) - дислипидемия - емнің басында бүйректік креатинин клиренсінің төмендеуі - гематокрит мәнінің артуы Жиі емес - зеңді инфекция - айналымдағы қан көлемінің төмендеуі (сусыздану, гиповолемия, артериялық гипотензия), шөлдеу - іш қату, ауыздың құрғауы - никтурия - вульва-қынап қышынуы, гениталий қышынуы - емнің басында қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, қандағы мочевина концентрациясының жоғарылауы - салмақ жоғалту Сирек - диабеттік кетоацидоз Өте сирек - ангионевроздық ісіну - шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) - тубулоинтерстициальді нефрит Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Дапаглифлозин 500 мг дейінгі дозаларда (ұсынылған дозасынан 50 есе жоғары) бір рет қабылдағанда қауіпсіз және пациенттердегі жағымдылығы жақсы. Артық дозалану жағдайында науқастың жай-күйін ескере отырып, демеуші ем жүргізу қажет. Гемодиализ көмегімен дапаглифлозин шығарылуы зерттелмеген.

Препаратты тағайындау алдында, сондай-ақ препаратпен емдеу кезеңінде келесі жағдайларда дәрігерді хабарландыру керек: - 1 типті диабет болуы. Форсига™ препараты 1 типті диабет бар пациенттерге тағайындалмайды. - бүйрек және бауыр аурулары - қандағы өте жоғары қант деңгейі, бұл сусыздану тудыруы мүмкін - жүрек айну (нашар хал-ахуал), құсу немесе қызу, Форсига™ препаратын қабылдау басталуынан кейінгі тамақ немесе сусын ішу кінәраттары - жиі туындайтын несеп шығару жолдарының инфекциялары - артериялық қысымды төмендетуге арналған басқа дәрілік заттарды (гипертензияға қарсы препараттар) қабылдау және анамнезде төмен артериялық қысымның (гипотония) болуы - организмнен сұйықтық шығарылуына ықпал ететін дәрілік заттарды (диуретиктер) қабылдау - инсулин немесе сульфонилмочевина негізіндегі препараттар сияқты қандағы қант деңгейін төмендетуге ықпал ететін басқа дәрілік заттарды қабылдау - литий препараттарын қабылдау, өйткені Форсига™ қандағы литий деңгейін төмендетуі мүмкін Форсига™ препаратын қабылдап жүрген пациенттер келесі жағдайларда дереу дәрігерге немесе жақын маңдағы медициналық мекемеге қаралу керек: Диабеттік кетоацидоз - жүрек айну, асқазан ауыруы, шамадан тыс шөлдеу, жиі және терең тыныс алу, сананың шатасуы, әдеттен тыс ұйқышылдық немесе шаршау, ауыздан тәтті иіс шығу, ауыздың тәтті дәм немесе темір татуы немесе несептен немесе терден шығатын бөгде иіс, сондай-ақ диабет болғанда жылдам салмақ жоғалту тестілерде анықталған диабет кезінде несептегі немесе қандағы «кетон денелерінің» жоғары деңгейі салдарынан туындауы мүмкін күрделі, кейде өмірге қауіп төндіретін жағдай - «диабеттік кетоацидоз» белгісі болуы мүмкін. Ұзақ уақыт ашығу, шамадан тыс алкоголь тұтыну, сусыздану, инсулин дозасының кенеттен төмендеуі немесе күрделі хирургиялық араласу немесе күрделі ауру салдарынан инсулин қажеттілігінің артуы кезінде диабеттік кетоацидоздың даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Форсига™ препаратымен емдеу кезінде диабеттік кетоацидоз қандағы қант деңгейі қалып шегінде болса да дамуы мүмкін. Диабеттік кетоацидозға күмән туындаған жағдайда дереу дәрігерге немесе жақын маңдағы медициналық мекемеге қаралу және дапаглифлозин қабылдауды тоқтату қажет. Шаттың некроздық фасцииті - егер симптомдардың келесі біріктірілімі дамыса, дереу дәрігерге қаралу қажет: ауырсыну, жоғары сезімталдық, гиперемия және/немесе дене температурасының көтерілуімен немесе нашар хал-ахуалмен гениталийдің немесе гениталий мен анус арасындағы аумақтың ісінуі. Бұл симптомдар тері тіндерінің және тері асты шелінің некрозын тудыратын шаттың некроздық фасцииті немесе Фурнье гангренасы деп аталатын сирек, бірақ күрделі немесе тіпті өмірге қауіпті инфекция белгісі болуы мүмкін. Фурнье гангренасын емдеуді кідіріссіз бастау керек. Фимоз жағдайлары жыныс мүшелерінің инфекцияларымен бір мезгілде тіркелді. Жыныс мүшелері аумағында жайсыз көріністер дамыған жағдайда дәрігерге қаралу қажет. Арнайы сақтандырулар Жалпы мәліметтер Дапаглифлозинді 1-ші типті қант диабеті бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі ШСЖ 25 мл/мин бар пациенттерде дапаглифлозинді қолдану тәжірибесі шектеулі, сондықтан ондай пациенттерде дапаглифлозинмен емдеуді бастау ұсынылмайды. Дапаглифлозинмен ем кезінде глюкоза деңгейінің төмендеу тиімділігі бүйрек функциясына байланысты болады, ШСЖ < 45 мл/мин пациенттерде азаяды, әрі ықтималды түрде, бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде болмайды. Дапаглифлозин қабылдаған бүйректің ауырлығы орташа дәрежедегі жеткіліксіздігімен (ШЖС < 60 мл/мин) 2-ші типті қант диабеті бар пациенттердің шағын бөлігінде/көп санында креатинин, фосфор, паратиреоидты гормон және артериялық гипотензия деңгейінің жоғарылауы болды. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде препаратты қолданудың шектеулі деректері бар. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде дапаглифлозин экспозициясының ұлғаюы болған. АҚК төмендеуі және/немесе артериялық гипотензияның даму қаупі бар пациенттерде қолдану Әсер ету механизміне сәйкес, дапаглифлозин диурезді күшейтіп, артериялық қысымның орташа төмендеуіне әкелуі мүмкін. Диурездік әсер қандағы глюкоза концентрациясы өте жоғары пациенттерде айқындау болуы мүмкін. Дапаглифлозин түрткі болған артериялық қысымның төмендеуі қауіп төндіруі мүмкін пациенттерде, мысалы, гипертензияға қарсы ем қабылдаған, анамнезінде артериялық гипотензия бар пациенттерде немесе егде жастағы пациенттерде сақ болу керек. Дапаглифлозинді қабылдағанда АҚК төмендеуіне әкелуі мүмкін қатарлас жай-күйлер аясында (мысалы, асқазан-ішек аурулары) АҚК жағдайын және электролиттер концентрациясын (мысалы, физикалық тексеру, артериялық қысымды өлшеу, гематокритті қоса, зертханалық талдаулар) мұқият мониторингтеу ұсынылады. АҚК төмендеуінде осы жағдайды түзетуге дейін дапаглифлозин қабылдауды уақытша тоқтату ұсынылады. Диабеттік кетоацидоз Дапаглифлозинді қоса, 2-ші типті натрий-глюкозалық котранспортер (SGLT2) тежегіштерімен емделген пациенттерде клиникалық және маркетингтен кейінгі зерттеулерде диабеттік кетоацидоздың (ДКА) сирек жағдайлары, оның ішінде, өмірге қатерлі жағдайлары хабарланды. Бірқатар жағдайларда қандағы глюкоза мөлшерінің 14 ммоль/л төмен (250 мг/дл) бірқалыпты жоғары мәндерімен осы жай-күйдің орын алуы дағдыдан тыс сипатта болды. Диабеттік кетоацидоз қаупін жүрек айну, құсу, тәбет болмауы, іштің ауыруы, шамадан тыс шөлдеу, тыныс тарылуы, сананың шатасуы, әдеттен тыс шаршау немесе ұйқышылдық сияқты спецификалық емес симптомдар жағдайында ескеру қажет. Пациенттер ондай симптомдар туындағанда қандағы глюкоза деңгейіне байланыссыз кетоацидоз тұрғысынан дереу бағалануы тиіс. ДКА күмәні туындаған немесе диагностикаланған пациенттерде дапаглифлозин көмегімен емдеуді дереу тоқтату керек. Күрделі хирургиялық араласу немесе ішкі ағзалардың күрделі жедел аурулары себебімен ауруханаға түскен пациенттерде емдеу тоқтатылуы тиіс. Осы топ пациенттерінде қан мен несептегі кетон денелері деңгейіне мониторинг өткізу ұсынылады. Қандағы кетон денелерінің деңгейлерін өлшеу несептегі кетон денелерінің деңгейлерін өлшеуден ұтымдылау. Кетон денелерінің деңгейі қалыпқа түскенде және пациенттің жай-күйі тұрақтанғанда дапаглифлозинмен емдеуді жаңғыртуға болады. Дапаглифлозин қабылдауды бастар алдында пациенттің ауру тарихындағы ДКА жағына бейімдеуі мүмкін факторлар қарастырылу керек. 2-ші типті натрий-глюкозалық котранспортер (SGLT2) тежегіштерін бета-жасушалар функциясының қоры төмен пациенттерде (мысалы, 1-типті диабет бар пациенттер, С-пептид деңгейі төмен 2-ші типті диабет бар пациенттер немесе жасырын аутоиммундық диабет (LADA) бар ересектер немесе анамнезінде панкреатит бар пациенттер), тамақты шектеулі тұтынуға немесе ауыр сусыздануға әкелетін жай-күйлері бар пациенттер, инсулин деңгейі төмендеген пациенттер және жедел аурулар, хирургиялық араласу немесе шамадан тыс алкоголь тұтыну салдарынан инсулин қажеттілігі жоғарылаған пациенттер сияқты ДКА жоғарырақ қаупіне ұшыраған пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Осының алдында SGLT2 тежегішімен емделу кезінде ДКА болған науқастарда, егер тек түрткі болатын басқа фактор анықталмаса және жойылмаса ғана, SGLT2 тежегіштерімен емдеуді жаңғырту ұсынылмайды. 1-ші типті қант диабеті 1-ші типті қант диабетін дапаглифлозинмен емдеу зерттеулерінде ДКА әдеттегі жиілікте тіркелді. 1-ші типті қант диабеті бар пациенттерді емдеу үшін 10 мг дапаглифлозинді қолдануға болмайды. Шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) SGLT2 тежегіштерін қабылдап жүрген қант диабеті бар пациенттерде маркетингтен кейінгі қадағалау кезінде жедел хирургиялық араласуды талап ететін сирек, бірақ күрделі және өмірге қатерлі некроздық инфекция – шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) туралы хабарламалар мәлімделді. Некроздық фасциит дамыған оқиғалар әйелдерде де, ерлерде де тіркелді. Жыныс мүшелері немесе шат аумағындағы ауырсынуға немесе қабынуға, эритемаға немесе ісіп кетуге қатарлас шағымдарымен, сондай-ақ қызба немесе дімкәстануы бар дапаглифлозин қабылдап жүрген пациенттер некроздық фасциит бар/жоғына кідіріссіз тексерілуі тиіс. Некроздық фасциит болуына күмән туындағанда Форсига™ препаратын қабылдауды тоқтатып, әсер ету ауқымы кең антибиотиктермен емдеу және қажет болса, хирургиялық ем тағайындалу керек, сондай-ақ қандағы глюкоза деңгейін мұқият қадағалау және гликемияны бақылау үшін тиісті баламалы ем қамтамасыз етілу керек. Несеп шығару жолдарының инфекциялары Глюкозаның бүйрекпен шығарылуы несеп шығару жолдары инфекцияларының жоғары даму қаупімен қатар жүруі мүмкін, сондықтан пиелонефрит немесе уросепсисті емдеу кезінде дапаглифлозинмен емді уақытша тоқтата тұру мүмкіндігін қарастыру керек. Егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас) Егде жастағы пациенттерде АҚК төмендеу қаупі жоғары болуы мүмкін, және диуретиктерді қабылдау ықтималдығы зор. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясы бұзылуының және/немесе ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері (АӨФт) және 1 типті ангиотензин II рецепторларының антагонистері (АРА) сияқты бүйрек функциясына ықпал етуі мүмкін гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қолдану ықтималдығы зор. Егде жастағы пациенттер үшін бүйрек функциясының бұзылуы кезінде пациенттердің бүкіл қауымында ұсынылғандай нұсқауларды қолдануға болады. Жүрек жеткіліксіздігі Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының жіктеуі бойынша IV функционалдық класты жүректің созылмалы жеткіліксіздігі бар пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Инфильтрациялық кардиомиопатия Инфильтрациялық кардиомиопатия бар пациенттерде қолдану тәжірибесі жоқ. Бүйректің созылмалы ауруы Альбуминуриядан зардап шекпейтін диабетсіз пациенттерде бүйректің созылмалы ауруын емдеу үшін дапаглифлозинді қолдану тәжірибесі жоқ. Альбуминурия бар пациенттерге дапаглифлозинмен емдеу көп пайдалы болуы мүмкін. Гематокрит жоғарылауы Дапаглифлозинді қолдану кезінде гематокрит жоғарылауы білінді. Гематокриттің күрт айқын жоғарылауы бар пациенттер қадағалауда болуы және негізгі гематологиялық ауру тұрғысынан тексерілуі тиіс. Аяқты ампутациялау Басқа SGLT2 тежегіштерімен 2-ші типті қант диабетін емдеудің ұзақ мерзімді зерттеулерінде аяқты (көбінесе, аяқтың бас бармағы) ампутациялау жағдайларының көбеюі байқалды. Бұл осы класқа тән әсер ме, жоқ па - белгісіз. Диабет бар пациенттерге аяқтың тұрақты профилактикалық күтімін жасау қажеттілігі туралы кеңес беру маңызды. Несеп талдауы нәтижелерін бағалау Препараттың әсер ету механизмі салдарынан, Форсига™ препаратын қабылдап жүрген пациенттерде несептегі глюкозаны талдау нәтижелері оң болады. Лактоза Таблеткалар құрамында сусыз лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге дәрілік препаратты қолдану қарсы көрсетілімді. Балалар жасында қолдану 18 жасқа толмаған пациенттерде дапаглифлозин қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Жүктілік Дапаглифлозинді жүкті әйелдерде пайдалану туралы мәліметтер жоқ. Жүктілік анықталғанда дапаглифлозинмен емдеу тоқтатылуы тиіс. Бала емізу Дапаглифлозин мен оның метаболиттерінің ана сүтіне өту-өтпеуі, сондай-ақ олардың сүт өндіруге немесе бала организміне әсері туралы деректер жоқ. Балаларда күрделі жағымсыз реакциялардың туындауы мүмкін екеніне орай, Форсига™ препаратын бала емізу кезінде қолдану ұсынылмайды. Фертильділік Дапаглифлозиннің адамдарда фертильділікке әсері зерттелмеді. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Форсига™ көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Пациенттерге дапаглифлозинді сульфонилмочевинамен немесе инсулинмен біріктіріп пайдалану кезіндегі гипогликемия қаупі туралы ескертілуі тиіс.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері Диуретиктер Дапаглифлозин тиазидтік және ілмектік диуретиктердің несеп айдайтын әсерін толықтыра алады, ал сусыздану мен гипотензия қаупін арттыруы мүмкін. Инсулин және инсулин секрециясының стимуляторлары Инсулин мен сульфонилмочевина сияқты инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемияны тудырады. Осылайша, дапаглифлозинмен біріктіріп пайдаланғанда гипогликемия қаупін азайту үшін инсулиннің немесе инсулин секрециясы стимуляторының төменірек дозасы қажет болуы мүмкін. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері Дапаглифлозин метаболизмі, негізінен, UGT1A9 ферментінің әсерімен глюкуронидтік конъюгация арқылы жүзеге асады. Зертханалық зерттеулер барысында дапаглифлозин Р450 цитохромы жүйесінің CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 изоферменттерін тежемеді және CYP1A2, CYP2B6 немесе CYP3A4 изоферменттерін индукцияламады. Осыған байланысты, бұл изоферменттердің әсерімен метаболизденетін қатарлас препараттардың метаболизмдік клиренсіне дапаглифлозиннің ықпал етуі күтілмейді. Басқа дәрілік заттардың дапаглифлозинге әсері Дапаглифлозиннің бір реттік дозасын қабылдау кезіндегі өзара әрекеттесу зерттеулері метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан немесе симвастатиннің дапаглифлозин фармакокинетикасына әсер етпейтінін көрсетті. Дапаглифлозин мен әртүрлі белсенді тасымалдағыштардың және дәрілік препараттарды метаболиздейтін ферменттердің индукторы - рифампицинді бірге қолданудан кейін дапаглифлозиннің жүйелі экспозициясының (AUC) глюкозаның бүйрекпен тәуліктік шығарылуына клиникалық мәнді әсері болмағанда 22% төмендеуі білінді. Препарат дозасын түзету ұсынылмайды. Басқа индукторлармен (мысалы, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) қолдану кезінде клиникалық мәнді ықпал етуі күтілмейді. Дапаглифлозин мен мефенам қышқылын (UGT1A9 тежегіші) бірге қолданудан кейін дапаглифлозин жүйелі экспозициясының 55% ұлғаюы, бірақ глюкозаның бүйрекпен тәуліктік шығарылуына клиникалық мәнді әсер етуінсіз білінді. Препарат дозасын түзету ұсынылмайды. Дапаглифлозиннің басқа дәрілік препараттарға әсері Дапаглифлозин литийдің бүйрекпен экскрециялануын күшейтіп, қандағы литий деңгейін төмендетуі мүмкін. Қан сарысуында литий концентрациясын дапаглифлозин қабылдау басталған соң және дапаглифлозин дозасын өзгертуден кейін жиірек бақылап отыру керек. Қан сарысуында литий концентрациясының кейінгі бақылануы үшін пациент дәрігерге жіберілуі тиіс. Дапаглифлозин бір реттік дозасын қабылдау кезіндегі өзара әрекеттесу зерттеулерінде метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, дигоксин (P-gp субстраты) немесе варфарин (S-варфарин, CYP2C9 изоферментінің субстраты) фармакокинетикасына немесе Халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) бойынша бағаланатын антикоагуляциялық әсеріне ықпал етпеді. Дапаглифлозин 20 мг бір реттік дозасын және симвастатинді (CYP3A4 изоферментінің субстраты) қолдану симвастатин AUC 19% және симвастатин қышқылы AUC 31% жоғарылауына алып келді. Симвастатин мен симвастатин қышқылы экспозициясының ұлғаюы клиникалық мәнді болып саналмайды. Дапаглифлозиннің 1,5-ангидроглюцит (1,5-AG) талдауы нәтижелеріне әсері 1,5-АГ талдауы көмегімен гликемиялық бақылауды мониторингтеу ұсынылмайды, өйткені SGLT2 тежегіштерін қабылдап жүрген пациенттерде гликемияны бақылауға баға берілгенде 1,5-АГ өлшемдері көрсеткіштік мәндер бола алмайды. Гликемиялық бақылауды мониторингтеу үшін баламалы әдістерді пайдалану ұсынылады. Басқа өзара әрекеттесулері Шылым шегу, диета, өсімдік тектес препараттар қабылдау мен алкоголь тұтынудың дапаглифлозин фармакокинетикасының параметрлеріне әсері зерттелмеген. Балалар қауымы Балаларда дапаглифлозин фармакокинетикасына зерттеулер жүргізілмеді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!