Энплейт порошок 250 мкг

Бір құтының ішінде белсенді зат – ромиплостим, 375 мкг (0,5 мл ерітіндіге жеткізілетін доза - 250 мкг) қосымша заттар- маннитол, сахароза, Lгистидин, полисорбат 20, хлорсутек қышқылы (рН реттеу үшін). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ түсті лиофилизат. Қалпына келтірілген ерітінді: қосылыстардан бос дерлік мөлдір, түссіз ерітінді.

Ересектер: Энплейт емдеудің басқа түрлеріне (мысалы, глюкокортикостероидтарға, иммуноглобулиндерге) резистентті ересек пациенттерде бастапқы иммундық тромбоцитопенияны (идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпура (ИТП)) емдеу үшін қолданылады. Балалар: Энплейт емдеудің басқа түрлеріне (мысалы, кортикостероидтарға, иммуноглобулиндерге) резистентті бір жастан асқан балаларда созылмалы идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпураны (ИТП) емдеу үшін қолданылады ("дозалау режимі" бөлімін қараңыз).

Әсер ету механизмі Ромиплостим ТПО рецепторларымен (сондай-ақ cMpl сияқты белгілі) байланысу арқылы жасуша ішіндегі транскрипцияны белсендіруге және дабылды өткізуге қатысатын және тромбоциттердің көп түзілуін индукциялайтын Fc доменмен пептидті антидене (пептидене) түрінде болады. Пептидті антидене молекуласы адам IgG1 иммуноглобулинінің Fcфрагментінен тұрады, онда әрбір тізбекті суббірлік құрамында 2 ТПО рецептор-байланыстырушы фрагменті бар пептидті тізбекпен С ұшында ковалентті байланыспен біріккен. Ромиплостимнің амин қышқылды бірізділігі эндогенді ТПО амин қышқылды бірізділігіне гомологиялы емес. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде эндогенді ТПО-мен ромиплостимге антиденелердің айқаспалы реакциясы болмады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Ромиплостим тиімділігі мен қауіпсіздігі 3 жылға дейінгі емдеу ұзақтығында бағаланды. Клиникалық зерттеулерде ромиплостиммен емдеу тромбоциттер санының дозаға тәуелді көбеюіне әкелді. Тромбоциттер санына қатысты ең жоғары әсерге жету уақыты 10-14 күнге жуық құрады және дозаға тәуелді болмады. ИTП бар пациенттерде ромиплостимнің 1-ден 10 мкг/кг дейінгі бір реттік тері астылық дозасынан кейін тромбоциттердің жоғары шекті саны 2-ден 3 аптаға дейінгі кезең ішінде тромбоциттердің бастапқы санынан 1,3-тен 14,9 есе көп болды, әрі пациенттер арасындағы жауап әртүрлі болды. Апта сайын 1 немесе 3 мкг/кг ромиплостимнің 6 дозасын қабылдаған ИTП бар пациенттерде тромбоциттер саны 50-ден 450×109/л дейінгі диапазонда болды. ИTП клиникалық сынақтарда ромиплостим қабылдаған 271 пациенттің 55-і (20%) 65 және одан асқан жаста, ал 27-сі (10%) 75 және одан асқан жаста болды. Плацебо-бақыланатын зерттеулерде егде жастағы және жас пациенттер арасында қауіпсіздігі мен тиімділігінің ешқандай айырмашылықтары болмады. Негізгі плацебо-бақыланатын зерттеулердің нәтижелері Ромиплостимнің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттеудің басталуына дейін, кем дегенде, емнің бір желісін аяқтаған және ИTП бар пациенттердiң бүкіл ауқымы үшін репрезентативті болатын ИTП бар ересектердегі плацебо-бақыланатын екі салыстырмалы жасырын зерттеуде бағаланды. S1 (20030212) зерттеуінде спленэктомияға ұшырамаған және жеткіліксіз жауап берген немесе алдыңғы терапияны көтере алмаған пациенттер бағаланды. Зерттеуге қатыспас бұрын пациенттерге ИТП диагнозы қойылған уақыттың медианасы 2,1 жасты құрады (диапазоны 0,1-ден 31,6-ға дейін). Пациенттер зерттеудің басталуына дейін ИTП емінің, орта есеппен, 3 желісін (1-ден 7-ге дейінгі диапазон) өтті. Алдыңғы емдеуде кортикостероидтар (барлық пациенттердің 90%-ы), иммуноглобулиндер (76%), ритуксимаб (29%), цитоуытты ем (21%), даназол (11%) және азатиоприн (5%) қамтылды. Пациенттерде зерттеуге енгізілген кезде тромбоциттердің орташа саны 19 × 109/ л болды. S2 (20030105) зерттеуінде спленэктомия жасалған және әлі де тромбоцитопения байқалған пациенттер бағаланды. Зерттеуге қатыспас бұрын пациенттерге ИТП диагнозы қойылған уақыттың медианасы 8 жылды құрады (диапазоны 0,6-дан 44,8-ге дейін). Спленэктомиядан басқа пациенттер зерттеу басталғанға дейін орта есеппен 6 (3-тен 10-ға дейінгі диапазонда) ИТП емдеу желісінен өтті. Алдыңғы емдеуде кортикостероидтар (барлық пациенттердің 98%-ы), иммуноглобулиндер (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитоуытты ем (68%) және азатиоприн (24%) қамтылды. Пациенттерде зерттеуге енгізілген кезде тромбоциттердің орташа саны 14 × 109/ л болды. Екі зерттеу бірдей әзірленді. Ромиплостимнің 1 мкг/кг бастапқы дозасын немесе плацебо алу үшін пациенттер (≥ 18 жас) 2: 1 арақатынасында рандомизацияланды. Пациенттерге 24 апта ішінде апта сайын бір рет тері астына инъекциялар жасалды. Дозалар тромбоциттер санының (50-ден 200×109/л дейін) сақталуы үшін түзетілді. Екі зерттеуде де тиімділігі тромбоциттердің ұзаққа созылған жауабына жеткен пациенттер үлесінің артуымен анықталды. Спленэктомиясы бар пациенттер үшін апталық дозасының саны орта шамасы 3 мкг/кг, ал спленэктомиясыз пациенттер үшін 2 мкг/кг құрады. Ромиплостим қабылдаған пациенттердің едәуір көп жоғары үлесі, екі зерттеуде де плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тромбоциттердің ұзаққа созылатын жауабына қол жеткізді. Зерттеудің алғашқы 4 аптасынан кейін ромиплостим плацебо-бақыланатын зерттеулерде 6 айлық емдеу кезеңінің ішінде пациенттердің 50-70%-да ≥ 50 × 109/л тромбоциттер саны сақталды. Плацебо тобында пациенттердің 0-ден 7% дейіні 6 ай емделу кезінде тромбоцитарлық жауап алуға қол жеткізді. Төменде тиімділіктің шешуші соңғы нүктелерінің түйіндемесі берілген. Плацебо-бақыланатын зерттеулердің негізгі тиімділік нәтижелерінің түйіндемесі 1-зерттеу спленэктомиясыз пациенттер — 2-зерттеу спленэктомиясы бар пациенттер — 1 және 2 біріктірілген зерттеулер Ромиплос-тим (n = 41) — Плацебо (n = 21) — Ромиплос-тим (n = 42) — Плацебо (n = 21) — Ромиплос-тим (n = 83) — Плацебо (n = 42) Ұзақ тромбоцитарлық жауабы бар пациенттердің № (%) a — 25 (61%) — 1 (5%) — 16 (38%) — 0 (0%) — 41 (50%) — 1 (2%) (95% CI) — (45%, 76%) — (0%, 24%) — (24%, 54%) — (0%, 16%) — (38%, 61%) — (0%, 13%) pмәні — < 0,0001 — 0,0013 — < 0,0001 Жалпы тромбоциттер реакциясы бар пациенттердің № (%) b — 36 (88%) — 3 (14%) — 33 (79%) — 0 (0%) — 69 (83%) — 3 (7%) (95% CI) — (74%, 96%) — (3%, 36%) — (63%, 90%) — (0%, 16%) — (73%, 91%) — (2%, 20%) pмәні — < 0,0001 — < 0,0001 — < 0,0001 Тромбоциттер жауабы болған апталардың орташа саны c — 15 — 1 — 12 — 0 — 14 — 1 (SD) — 3,5 — 7,5 — 7,9 — 0,5 — 7,8 — 2,5 pмәні — < 0,0001 — < 0,0001 — < 0,0001 Қосымша ем қажет болатын пациенттердің саны (%) d — 8 (20%) — 13 (62%) — 11 (26%) — 12 (57%) — 19 (23%) — 25 (60%) (95% CI) — (9%, 35%) — (38%, 82%) — (14%, 42%) — (34%, 78%) — (14%, 33%) — (43%, 74%) pмәні — 0,001 — 0,0175 — < 0,0001 Тұрақты дозада ұзаққа созылған тромбоцитарлық жауабы бар пациенттер саны (%) е — 21 (51%) — 0 (0%) — 13 (31%) — 0 (0%) — 34 (41%) — 0 (0%) (95% CI) — (35%, 67%) — (0%, 16%) — (18%, 47%) — (0%, 16%) — (30%, 52%) — (0%, 8%) pмәні — 0,0001 — 0,0046 — < 0,0001 a Тромбоциттердің ұзаққа созылатын жауабы емделу кезеңінің ішінде кез келген уақытта шұғыл ем жүргізілмегенде зерттеудің 18-ші аптасынан 5-ші аптасына дейін 6 немесе одан көп апта бойы ≥ 50 × 109/л апталық тромбоциттер саны ретінде анықталды. b Жалпы тромбоциттер жауабы ұзақ мерзімді немесе транзиторлы тромбоцитарлық жауаптарға жету болып айқындалды. Транзиторлы тромбоциттер жауабы зерттеудің 2-ден 25-ші аптасына дейін 4 немесе одан көп апта ішінде тромбоциттердің ≥ 50 × 109/л апта сайынғы саны болып, бірақ тромбоциттердің ұзаққа созылатын жауабынсыз анықталды. Пациентте жедел ем алудан кейін 8 апта ішінде апта сайынғы жауап болмауы мүмкін. c Тромбоциттер жауабы бар апталар саны 225 зерттеу апталарының ішінде тромбоциттер саны ≥ 50 × 109/л болатын апталар саны ретінде анықталады. Пациентте жедел ем алудан кейін 8 апта ішінде апта сайынғы жауап болмауы мүмкін. d Жедел ем тромбоциттер санын көбейту үшін қолданылатын кез келген ем ретінде белгіленеді. Қосымша дәрілік заттар қажет болатын пациенттер тромбоциттердің ұзаққа созылған жауабы тұрғысынан қарастырылмады. Зерттеуде шұғыл ем әдістеріне: венаішілік иммуноглобулинге, тромбоциттер құюға, антиD иммуноглобулиніне және кортикостероидтарға рұқсат етілді. е Тұрақты доза емдеудің соңғы 8 аптасы ішінде ± 1 мкг / кг шегінде сақталатын доза ретінде белгіленеді. Алғаш рет диагностикаланған және созылмалы ИТП бар ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеулер нәтижелері S3 (20080435) зерттеуі бірінші кезектегі терапияға жеткіліксіз жауабы бар ересек пациенттердің қатысуымен (тромбоциттер саны: ≤ 30 × 109/л) ашық салыстырмалы емес зерттеу болды. Зерттеуге 75 пациент кірді, олардың жас медианасы 39 жасты құрады (19-дан 85-ке дейін); пациенттердің 59%-ы әйелдер болды. ИТП диагностикалаудан бастап зерттеуге енгізілгенге дейінгі уақыттың медианасы 2,2 айды құрады (диапазон 0,1-ден 6,6-ға дейін). Пациенттердің 60%-ында (n = 45) ИТП < 3 ай бойы, ал 40%-ында (n = 30) ≥ 3 ай бойы байқалған. Скрининг кезінде тромбоциттер санының медианасы 20 × 109/ л құрады. Алдыңғы ИТП емдеу әдістеріне кортикостероидтар, иммуноглобулиндер және анти-D иммуноглобулиндер кірді. Сол кезде тұрақты дозалау кестесі бойынша ИТП ем алған пациенттер осы емді зерттеу бойы жалғастыра алар еді. Шұғыл терапияны қолдануға рұқсат етілді (яғни кортикостероидтарды, анти-D иммуноглобулиндерді, дапсонды, даназолды және азатиопринді қолдану, сондай-ақ иммуноглобулиндерді вена ішіне енгізу және тромбоциттерді құю). Пациенттер 12 ай бойы аптасына бір рет ромиплостимнің бір реттік тері астына инъекциясын алды; әрбір пациенттің дозасы тромбоциттердің қажетті санын ұстап тұру мақсатында түзетілді (50 × 109/л-ден 200 × 109/л-ге дейін). Ромиплостимнің апта сайынғы дозасының медианасын зерттеу барысында 3 мкг/кг құрады (25-тен 75 процентильге дейін: 2-4 мкг/кг). 12 айлық емдеу кезеңінде 20080435 зерттеуіне енгізілген 75 пациенттің 70-інде (93%) тромбоциттік жауап (≥ 50 × 109/л) байқалды. Пациенттерде тромбоциттік жауап байқалған айлардың орташа саны 12 айлық емдеу кезеңінде 9,2 айды (95% СА: 8,3–10,1), ал медиана — 11 айды (95% СА: 10-11) құрады. Каплан-Мейердің бағалауы бойынша тромбоциттік жауаптың бірінші жағдайына дейінгі уақыттың медианасы 2,1 аптаны құрады (95% СА: 1,1–3,0). 24 пациентте (32 %) емсіз тұрақты ремиссия байқалды, ол ромиплостиммен және ИТП-ға қарсы қандай да бір препаратпен (қатарлас немесе шұғыл) емсіз кемінде 6 ай бойы тромбоциттер санын ≥ 50 × 10 9 /л деңгейінде ұстап тұрумен анықталды. Мұндай ремиссия басталғанға дейінгі уақыттың медианасы (кемінде 6 ай бойы ≥ 50 × 10 9 /л деңгейінде тромбоциттер санын ұстап тұру) 27 аптаны құрады (диапазоны 6-дан 57-ге дейін). 9 ИТП зерттеулерінің (S3 зерттеуді қоса) тиімділігін кешенді талдауға ұзақтығы ≤ 12 ай ИТП бар, ромиплостимнің кемінде бір дозасын алған 277 ересек пациенттің деректері енгізілді. Ромиплостим қабылдаған 277 пациенттің 140 пациентте ИТП алғаш рет диагноз қойылған (ұзақтығы < 3 ай ИТП), ал 137 пациентте созылмалы ИТП (ұзақтығы ≥ 3 айдан ≤ 12 айға дейін ИТП). Емнің 18-25 кезеңінің апталарында кемінде 6 апта ішінде тромбоциттер санын ≥ 50 × 109/л деңгейінде ұстап тұрумен айқындалған тұрақты тромбоциттік жауап байқалған пациенттердің үлесі ИТП алғаш рет диагнозы қойылған 140 пациент арасында 50 % (95% СА: 41,4–58,6 %) және созылмалы ИТП диагнозы қойылған 137 пациент арасында 55 % (95% СА: 46,7–64,0 %) құрады. Тромбоциттік жауап байқалған уақыт медианасы (Q1, Q3) (пайызбен) (тромбоциттер саны ≥ 50 × 109/л) алғаш рет диагноз қойылған ИТП бар пациенттер арасында 100,0% (70,3–100,0%) және созылмалы ИТП бар пациенттер арасында 93,5% (72,2–100,0%) құрады. Бұдан басқа, шұғыл терапияны қажет ететін пациенттердің үлесі алғаш рет ИТП диагнозы қойылған пациенттер арасында 47,4%-ды және созылмалы ИТП бар пациенттер арасында 44,9%-ды құрады. Сақталған көкбауыры бар пациенттерде ромиплостимді және стандартты емді (SOC) қолдануды салыстырмалы зерттеу нәтижелері 52 аптаға созылған S4 (20060131) ашық рандомизацияланған зерттеуде ромиплостим немесе стандартты терапия (SOC) алған ересек пациенттер бағаланды. Зерттеуге қатыспас бұрын пациенттерде ИТП диагнозы қойылған уақыттың медианасы 2 жылды құрады (диапазоны 0,01-ден 44,2-ге дейін). Бұл зерттеуде спленэктомиясыз ИТП және тромбоциттер саны < 50 × 109/л болатын пациенттер бағаланды. Ромиплостим 157 пациентке аптасына бір рет 3 мкг/кг дозасынан бастап тері астына (т/а) инъекция түрінде енгізілді, әрі бүкіл зерттеу барысында 110 мкг/кг диапазонда 50 және 200 х-109/л арасындағы тромбоциттер санының сақталуы үшін түзетілді, 77 пациент стандартты институттық практикаға немесе емдік нұсқауларға сәйкес SOC емін алды. Спленэктомияға көрсетілімдердің жалпы пайызы, стандартты ем тобындағы 36,4%-бен (77 пациенттен 28) салыстырғанда, 0,17 мүмкіндіктер қатынасымен (стандартты еммен салыстырғанда ромиплостим) ромиплостим тобында 8,9% (157 пациенттен 14) құрады (95% СА: 0,08; 0,35). Емдеу тиімсіздігінің жалпы жиілігі, SOC тобындағы 29,9%-бен (77 пациенттен 23) салыстырғанда, ромиплостим тобында 11,5% (157 пациенттен 18-і), мүмкіндіктер қатынасымен (SOC қарсы ромиплостим) 0,31 құрады (95% СА: 0,15; 0,61). Ромиплостим тобына рандомизацияланған 157 пациенттен үш пациент ромиплостим қабылдамаған. Ромиплостим қабылдаған 154 пациент арасында ромиплостимнің жалпы орташа әсер етуі 52,0 аптаға созылды және 2-ден 53 аптаға дейін құбылды. Ең көп жиі пайдаланылатын апталық доза 35 мкг/кг құрады (25-75 пайыз, тиісінше; медиана 3 мкг/кг). SOC тобына рандомизацияланған 77 пациенттен екі пациент ешқандай SOC қабылдамады. Кем дегенде, бір SOC дозасын қабылдаған 75 пациент арасында SOC орташа әсер ету уақыты 51 апта болды және 0,4-тен 52 аптаға дейін құбылды. ИТП емдеу үшін рұқсат етілген бәсекелес препараттар қолдануды қысқарту Плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын зерттеулерде белгіленген сызба бойынша ИTП себебімен ем алып жүрген ересек пациенттер зерттеудің бүкіл кезеңі бойына осы препараттарды (кортикостероидтар, даназол және/немесе азатиоприн) қолдануды жалғастырды. Спленэктомиясыз 21 пациент және спленэктомиямен 18 пациент зерттеу басталған сәттен бастап зерттеу уақытында ИTП емін (негізінен кортикостероидтар) алды. Ромиплостим қабылдаған спленэктомиясы бар пациенттердің бәрінде (100%) дозаны 25%-дан көп азайтуға немесе плацебо алған пациенттердің 17%-мен салыстырғанда, емдеу кезеңінің соңында бір мезгілдегі ИTП емін тоқтату мүмкіндігі болды. Ромиплостим қабылдаған спленэктомиясыз пациенттердің 73%-да, плацебо алған пациенттердің 50%-мен салыстырғанда, дозаны 25%-дан көп төмендету немесе зерттеу соңына қарай бір мезгілдегі ИTП емін тоқтату мүмкіндігі болды (4.5 бөлімді қараңыз). Қан кету жағдайлары ИTП клиникалық бағдарламасының бүкіл кезеңінде ересектерде қан кету мен тромбоциттер саны арасында кері тәуелділік байқалды. Барлық клиникалық мәнді (≥ 3 дәреже) қан кетулер < 30 × 109/л тромбоциттер саны тұсында орын алды. Барлық ≥ 2 дәрежедегі қан кетулер < 50 × 109/л тромбоциттер саны тұсында болды. Ромиплостим мен плацебо қабылдаған пациенттер арасында қан кету жағдайларының жалпы жиілігінде статистикалық мәнді айырмашылықтар байқалмады. Ересектерде жүргізілген плацебо-бақыланатын екі зерттеуде 9 пациентте күрделі болып саналған қан кету туралы хабарланды (5 [6.0%] ромиплостим, 4 [9.8%]; плацебо; ықтималдық коэффициенті [ромиплостим / плацебо] = 0,59; 95% СА = (0,15, 2.31)). Қан кетудің 2 немесе одан жоғары дәрежедегі жағдайлары ромиплостим қабылдаған пациенттердің 15%-да, ал плацебо алған пациенттердің 34%-да тіркелді (ықтималдық коэффициенті; [ромиплостим / плацебо] = 0,35; 95% CА = (0.14, 0,85). Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі 1 жасқа толмаған балалар үшін деректер беру міндеттемесін кері қайтарып алды. Ромиплостимнің қауіпсіздігі мен тиімділігі плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын екі зерттеуде бағаланды. S5 (20080279) зерттеуі ромиплостиммен 24 апталық емдеу жүргізілетін 3 фаза зерттеуі болды, ал S5 зерттеуі (195) ромиплостиммен 12 апталық емдеу жүргізілетін 1/2 фаза зерттеуі болды (4 апталық фармакокинетикалық бағалау кезеңіне ауысатын респонденттер критерийлеріне жауап беретіндер үшін 16 аптаға дейін). Екі зерттеуде де, спленэктомия жүргізілуіне қарамастан, тромбоцитопениясы (≥ 1 жастан < 18 жасқа дейін) (тромбоциттердің екі бағалау деңгейінің ортаңғысы ≤ 30 × 109/л болып белгіленеді, осы орайда зерттеулердің бірде-бірінде > 35 × 109/л болмады) және ИТП бар педиатриялық пациенттер қамтылды. S5 зерттеуінде 62 пациент ромиплостим (n=42) немесе плацебо (n=20) алу үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды және 3 жас топтарының 1-не бөлінді. Ромиплостимнің бастапқы дозасы 1 мкг/кг және дозалар тромбоциттер санын (50-ден 200 × 109/л дейін) сақтап тұру үшін түзетілді. Ең жиі пайдаланылатын апталық доза 3-10 мкг/кг болды, ал зерттеуде ең жоғары рұқсатты доза 10 мкг/кг құрады. Пациенттерге 24 апта ішінде апта сайын бір рет тері астына инъекциялар жасалды. Осы 62 пациенттен 48 пациентте > 12 ай ИТП болды (32 пациент ромиплостим және 16 пациент плацебо алды). Бастапқы соңғы нүкте ол емделудің 18-25 аптасы ішінде, кем дегенде, 6 апта сайын тромбоциттердің ≥ 50 × 109/л жауабына жету болып белгіленетін ұзақ мерзімді жауап жиілігі болды. Жалпы, ромиплостим тобындағы пациенттердің айтарлықтай көп бөлігі, плацебо тобындағы пациенттермен салыстырғанда, бастапқы соңғы нүктеге жетті (p=0.0018). Жалпы жиынтығы, 22 пациентте (52%), плацебо қабылдаған топтағы 2 пациентпен (10%) салыстырғанда, ромиплостим қабылдаған топта ұзаққа созылған тромбоцитарлық жауап болды: ≥ 1-ден < 6 жасқа дейін, 25%-ға қарсы 38%; ≥ 6-ден < 12 жасқа дейін, 11%-ға қарсы 56%; ≥ 12-ден < 18 жасқа дейін, 0-ге қарсы 56%. 12 айдан көп уақытқа созылған ИТП бар пациенттердiң қосалқы тобында ұзаққа созылатын жауап жиілігі де, плацебо алған топпен салыстырғанда, ромиплостим қабылдаған топта едәуір жоғары болды (p=0.0022). Жалпы жиынтығы, 17 пациентте (53,1%), плацебо алған топтағы 1 пациентпен (6,3%) салыстырғанда, ромиплостим қабылдаған топта тромбоцитарлық жауап ұзаққа созылды: ≥ 1-ден < 6 жасқа дейін, 25%-ға қарсы 28,6%; ≥ 6-дан < 12 жасқа дейін, 0%-ға қарсы 63,6%; ≥ 12- ден < 18 жасқа дейін, 0%-ға қарсы 57,1%. Күрделі қан кету көріністері 2-25 апта емделу кезеңінің ішінде клиникалық мәнді қан кетулер немесе клиникалық мәнді қан кетудің алдын алу үшін қосымша дәрілерді пайдалану ретінде анықталды. Клиникалық мәнді қан кету, Жағымсыз оқиғаларға арналған жалпы терминологиялық критерийлердің (CTCAE) 3,0 нұсқасы бойынша, ауырлығы ≥ 2 дәрежедегі қан кету болып белгіленді. Күрделі қан кетулердің орташа (SD) саны ромиплостим қабылдаған топ үшін 1,9 (4.2), ал плацебо алған топ үшін 4,0 (6.9) болды, қан кетудің орташа (Q1, Q3) саны) ромиплостим қабылдаған топ үшін 0,0 (0, 2 және плацебо алған топ үшін 0,5 (0, 4.5) тең болды. 12 айдан көп уақытқа созылатын ИТП бар пациенттердiң қосалқы тобында күрделі қан кетудің орташа (SD) саны ромиплостим қабылдаған топ үшін 2,1 (4,7) және плацебо қабылдаған топ үшін 4,2 (7,5), орташа (Q1, Q3) қан кету саны ромиплостим қабылдаған топ үшін 0,0 (0,2), ал плацебо алған топ үшін 0,0 (0,4) болды. Қосымша дәрілерді пайдалану жиілігін статистикалық тестілеу мәнді болмағандықтан, қан кету көріністерінің соңғы нүктелерінің санын анықтау үшін статистикалық тест өткізілмеді. S5 зерттеуінде 22 пациент ромиплостим (n=17) немесе плацебо (n=5) алу үшін 3:1 арақатынасында рандомизацияланды. Дозалар 2 апта сайын 2 мкг/кг қадаммен арттырылды, ал тромбоциттердің нысаналы саны ≥ 50 × 109/л болды. Ромиплостиммен емдеу, плацебомен салыстырғанда, тромбоциттер жауабының статистикалық мәнді көбірек жиілігіне әкелді (p=0.0008). 22 пациенттен 17 пациентте > 12 ай ИТП диагностикаланды (14 пациент ромиплостим алды және 3 пациент плацебо алды). Ромиплостиммен емдеу, плацебомен салыстырғанда, тромбоциттер жауабының статистикалық мәнді көбірек жиілігіне әкелді (p=0.0147). Ромиплостиммен алдын ала жүргізілген зерттеуді аяқтаған педиатриялық пациенттер (S5 зерттеуді қоса), ИТП-мен тромбоцитопениясы бар балаларда ромиплостимді ұзақ мерзімді пайдаланудың қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланатын ашық кеңейтілген зерттеуге, S7 (20090340) зерттеуіне қатысуға жіберілді. Осы зерттеуге барлығы 66 адам қатысты, оның ішінде 54 адам (82%) S5 зерттеуін аяқтады. Олардың ішінде 65 пациент (98,5%), кем дегенде, ромиплостимнің 1 дозасын қабылдады. Емдеу ұзақтығының медианасы (Q1, Q3) 135,0 апта (95,0 апта, 184,0 апта) құрады. Апталық дозаның орташа шамасы (Q1, Q3) 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг) құрады. Емдеу кезеңі бойына пациенттер қабылдаған ең жиі дозаның медианасы (Q1, Q3) 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг) құрады. Зерттеуге қосылған 66 пациенттен 63 пациентте > 12 ай ИТП диагностикаланды. Барлық 63 пациент, кем дегенде, ромиплостимнің 1 дозасын қабылдады. Емдеу ұзақтығының медианасы (Q1, Q3) 138,0 апта (91,1 апта, 186,0 апта) құрады. Орташа (Q1, Q3) апталық доза 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг) құрады. Емдеу кезеңі бойына пациенттер қабылдаған ең жиі дозаның медианасы (Q1, Q3) 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг) құрады. Зерттеу барысында тромбоциттік жауаптың жалпы жиілігі (тромбоциттер саны ≥ 50×109/л шұғыл ем қолдану болмаған кезде 1 рет және одан көп тіркелген) 93,8% (n=61) құрады және жас топтарында бірдей болды. Сынақтан өткендердің бәрінде тромбоцитарлық жауап берілген айлардың орташа пайызы (Q1, Q3) 30,0 ай (13,0 ай, 43,0 ай), ал зерттеудiң орташа уақыты (Q1, Q3) 34,0 ай (24,0 ай, 46,0 ай) болды. Пациенттердің бәрінде тромбоцитарлық жауап берілген айлардың орташа пайызы (Q1, Q3) 93,33% (67,57%, 100.00%) құрады және барлық жас топтары үшін бірдей болды. 12 айдан көп уақытқа созылатын ИТП бар пациенттердiң қосалқы тобында тромбоциттер жауабының жалпы жиілігі 93,7% құрады (n=59) және әртүрлі жас топтарында бірдей болды. Сынақтан өткендердің бәрінде тромбоциттарлық жауап берілген айлардың орташа саны (Q1, Q3) 30,0 ай (13,0 ай, 43,0 ай), ал зерттеудiң орташа уақыты (Q1, Q3) 35,0 ай (23,0 ай, 47,0 ай) құрады. Пациенттердiң бәрінде тромбоциттерге жауап берілген айлардың орташа (Q1, Q3) пайызы 93,33% (67,57%, 100.00%) құрады және барлық жас топтары үшін бірдей болды. Жалпы жиынтығы, 31 пациент (47,7%) зерттеу кезінде қатарлас ИТП емін, оларға қоса, шұғыл ем пайдаланылған 23 пациент (35,4%) және зерттеудің басында қатарлас ИТП емін пайдаланған 5 пациент (7,7%) пайдаланды. ИТП еміне арналған препараттарды бір мезгілде қолданудың таралымы зерттеу барысында төмендеу үрдісін көрсетті: 30,8%-дан (1-12 апта) < 20.0% дейін (13-240 апталар), ал одан кейін зерттеудің соңына дейін 240 аптадан 0%. 12 айдан көп уақытқа созылған ИTП бар пациенттердің қосалқы тобында зерттеу кезінде 29 пациент (46,0%) қатарлас ИТП емін, оның ішінде шұғыл ем пайдаланған 21 адам (33,3%) және зерттеудің басында қатарлас ИTП емін пайдаланған 5 пациент (7,9%) пайдаланды. ИТП еміне арналған препараттарды бір мезгілде қолданудың таралымы зерттеу кезінде төмендеу үрдісін көрсетті: 31,7%-дан (1-12 апта) < 20.0% дейін (13-240 апталар), одан кейін 240 аптадан зерттеудің соңына дейін 0%. Жедел емді қолданудың таралымы зерттеу кезінде төмендеу үрдісін көріністеді: 24.6% -дан (1-12 апта) < 13.0% дейін (13-26 апталар), одан кейін зерттеудің соңына дейін 216 аптадан кейін 0%. Зерттеу кезінде шұғыл ем қолдану таралымының осылай төмендеуі > 12 ай диагностикаланған ИTП бар пациенттердің қосалқы тобында байқалды: 25,4%-дан (1-ден 12 дейін апталар) ≤ 13,1% дейін (13-тен 216 аптаға дейін), одан кейін зерттеудің соңына дейін 216 аптадан кейін 0%. S8 (20101221) зерттеуі кемінде 6 ай бойы диагностикаланған, бұрын ИТП емдеудің кемінде 1 курсынан өткен (ромиплостим терапиясын қоспағанда) немесе ИТП емдеудің басқа әдістерінің критерийлеріне сәйкес келмеген ИТП бар 203 баланың қатысуымен 3 фазадағы ұзақ мерзімді салыстырмалы емес ашық көп орталықты зерттеуі болып табылады. Ромиплостим аптасына бір рет 1 мкг/кг дозадан бастап, тромбоциттер санын 50 × 10 9/л-ден 200 × 10 9 /л-ге дейін жеткізу мақсатында апта сайын жоғарылаған (ең жоғары доза: 10 мкг /кг) тері астына инъекция түрінде енгізілді. Пациенттердің медианасы 10 жасты құрады (диапазоны 1-ден 17-ге дейін), ал емдеу ұзақтығының медианасы — 155,9 апта (диапазоны 8,0-ден 163,0-ге дейін). Ромиплостимді қолдану басталғаннан кейінгі алғашқы 6 айда шұғыл ем болмаған кезде соңғы 4 аптада тромбоциттік жауап (тромбоциттер саны ≥ 50 × 109/л) байқалған орташа (SD) мән және уақыт медианасы (пайызбен) тиісінше 50,57 % (37,01) және 50,0%-ды құрады. Жалпы 60 пациент (29,6 %) шұғыл ем алды. Шұғыл ем жүргізуге (яғни кортикостероидтарды, азатиопринді, анти-D иммуноглобулиндерді және даназолды қолдануға, сондай-ақ тромбоциттерді құюға және иммуноглобулиндерді вена ішіне енгізуге) жол берілді. Ромиплостим алған ИТП бар балаларда S8 зерттеуінде сүйек кемігін ретикулин мен коллаген шөгінділеріне және ауытқулардың болуына бағалау жүргізілді. Ретикулин мен коллагенді бағалау үшін өзгертілген Bauermeister шкаласы қолданылды, ал сүйек кемігінде ауытқулардың болуы цитогенетикалық зерттеулер мен флуоресцентті будандастыру арқылы анықталды in situ (FISH). Зерттеуге енгізілген кезде пациенттер бөлінген когортқа байланысты олардың сүйек кемігіндегі ретикулин мен коллагенді бағалау бір жылдан кейін (когорта 1) немесе екі жылдан кейін (когорта 2) жүргізілді және зерттеу басында алынған сүйек кемігінің бастапқы мәндерімен салыстырылды. 2 когортқа енгізілген 79 пациенттің ішінен 1 когорттан 30 пациенттің 27-сінде (90 %) және 2 когорттан 49 пациенттің 36-сында (73,5 %) зерттеу барысында бағалауға болатын сүйек кемігінің биоптаттары алынды. 1 когорттан пациенттердің 18,5% (27-ден 5) және 2 когорттан пациенттердің 47,2% (36-дан 17) ретикулин шөгінділерінің жоғары деңгейі тіркелді. Екі когорттың пациенттерінің ешқайсысында коллаген фиброзы да, сүйек кемігінде де ИТП көрінісіне сәйкес келмейтін ауытқулар анықталған жоқ.

Емдеуді гематологиялық науқастарды емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізу керек. Дозалау режимі Бастапқы доза Энплейттің бастапқы дозасы нақты дене салмағына есептегенде 1 мкг/кг құрайды. Дозаны есептеу Енгізуге арналған Энплейт көлемі дене салмағы, қажетті дозасы мен өнім концентрациясы негізінде есептеледі. 1 кесте. Жеке қолдануға арналған Энплейт дозасын және көлемін есептеуге арналған ұсынымдар Пациентке арналған жеке доза (мкг) — Пациенттің жеке дозасы (мкг) = дене салмағы (кг) × мкг/кг доза Бастапқы дозаны есептегенде үнемі емдеудің басындағы нақты дене салмағы пайдаланылуы тиіс. Ересектерде келешек дозаны түзету тек тромбоциттер санының өзгерістеріне негізделді. Балаларда дозаның келешек түзетулері тромбоциттер санының өзгерістеріне және дене салмағының өзгеруіне негізделді. Дене салмағын қайта бағалау 12 апта сайын ұсынылады. Егер пациенттің жеке дозасы 23 мкг және одан көп болса — Лиофилизацияланған өнімді «Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары» бөлімінде сипатталғандай еріту керек. Алынған ерітіндінің концентрациясы 500 мкг/мл құрайды. Енгізуге арналған көлем (мл) = пациент үшін жеке доза (мкг)/500 мкг/мл (дөңгелектелген көлем ең жуық жүзден бір мл дейін) Егер пациенттің жеке дозасы 23 мкг-ден аз болса — Нақты дозалауын қамтамасыз ету үшін сұйылту қажет болады. Лиофилизацияланған өнімді «Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары» бөлімінде сипатталғандай еріту, содан кейін алынған ерітіндіні сұйылту керек. Сұйылтудан кейінгі концентрация 125 мкг/мл құрайды. Енгізуге арналған көлем (мл) = пациент үшін жеке доза (мкг)/125 мкг/мл (дөңгелектелген көлем ең жуық жүзден бір мл дейін) Мысалы — Салмағы 10 кг болатын пациентке 1 мкг/кг Энплейт тағайындалады. Пациентке арналған жеке доза (мкг) = 10 кг × 1 мкг/кг = 10 мкг Доза < 23 мкг болғандықтан, нақты дозалауын қамтамасыз ету үшін сұйылту қажет. Энплейт ерітіледі, содан кейін алынған ерітінді «Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары» бөлімінде сипатталғандай сұйылтылады. Сұйылтудан кейінгі концентрация 125 мкг/мл құрайды. Енгізуге арналған көлемі (мл) = 10 мкг/125 мкг/мл = 0,08 мл Дозаны таңдау Дозаны есептеу үшін емнің басындағы пациенттің нақты дене салмағы пайдаланылуы тиіс. Энплейттің бір реттік апталық дозасын пациент тромбоциттер саны ≥ 50 × 10 9/л жеткенге дейін 1 мкг /кг қадаммен ұлғайту керек. Тромбоциттердің тұрақты санына жеткенше (дозаны түзетусіз кемінде 4 апта бойы ≥ 50 × 109/л) тромбоциттер санын апта сайын бағалау керек. Осыдан кейін тромбоциттер санын ай сайын бағалау және ұсынылған диапазонда тромбоциттер санын сақтап тұру үшін дозаны түзету кестесіне сәйкес (2 кесте) дозаға тиісті түзету керек. Ең жоғары бір реттік доза 10 мкг/кг-ден аспауы тиіс. 2 кесте. Тромбоциттер саны негізінде дозаны түзету жөніндегі ұсынымдар Тромбоциттер саны (× 109/л) — Әрекет < 50 — Бір реттік апталық дозаны 1 мкг/кг-ға арттыру > 150 қатарынан екі апта бойы — Бір реттік апталық дозаны 1 мкг/кг-ға азайту > 250 — Қолданбаңыз, апта сайын тромбоциттер санын бағалауды жалғастырыңыз Тромбоциттер саны < 150 × 109/л дейін азайған соң апта сайынғы дозаны 1 мкг/кг төмендетіп, препарат қолдануды жаңғырту Тромбоцитарлық жауаптың әркімде жеке құбылуына байланысты, дозаны азайтудан немесе емдеуді тоқтатудан кейін кейбір пациенттерде тромбоциттер саны 50 × 109/л-ден аз күрт төмендеуі мүмкін. Мұндай жағдайларда дозаны түзетудің клиникалық қажеттілігі болған кезде медициналық бағалау нәтижелері бойынша дозаны төмендету (200×109/л) және емдеудегі үзіліс (400×109/л) үшін тромбоциттер санының анағұрлым жоғары мәндері қарастырылуы мүмкін. Емдеуге жауап жоғалған немесе ұсынылған дозаларда Энплейтпен емдеу кезінде тромбоциттердің тұрақты санын ұстап тұру мүмкін болмаған кезде жауаптың жоғалу себебін анықтау қажет. Емдеуді тоқтату Егер тромбоциттер саны апта сайын ең жоғары 10 мкг/кг дозадағы Энплейтпен 4 апталық емнен кейін клиникалық мәнді қан кетуді болдырмауға жеткілікті деңгейге дейін көбеймесе, Энплейтпен емдеуді тоқтату керек. Пациенттер мезгіл-мезгіл клиникалық бағалаудан өтуі тиіс, ал емдеуші дәрігер емдеуді жалғастыру жөніндегі әркімнің жеке шешімін таңдауы тиіс, спленэктомиясыз пациенттерде бұл спленэктомияға қатысты бағалауды қамтуы тиіс. Емдеуді тоқтатқан кезде тромбоцитопенияның қайталануы мүмкін. Балалар Бір жасқа дейінгі балалардағы ромиплостимнің қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Егде жастағы пациенттер (≥65 жас) 65 жасқа толмаған және 65 жастан асқан пациенттер топтарында тиімділік пен қауіпсіздік айырмашылықтары анықталмады. Осы деректер негізінде егде жастағы пациенттерге дозаны түзету қажет еместігіне қарамастан, оларды емдеу кезінде сақ болу қажет. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Егер ТПО агонистерімен емделген бауыр жеткіліксіздігімен байланысты тромбоцитопениясы бар пациенттерде қақпа венасы тромбозының анықталған қаупі күтілетін пайдасынан басым болса ғана, бауырдың орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша балл ≥ 7), Энплейт қолдануға болмайды. Егер Энплейт препаратын пайдалануға қажет болып саналса, тромбоэмболиялық асқынулар қаупін азайта түсу үшін тромбоциттер санын мұқият бақылап отыру қажет. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Пациенттердің осы тобы бойынша ақпарат жоқ. Энплейтті халықтың осы топтарында сақтықпен қолдану керек. Енгізу жолы және тәсілі Тері астына енгізу үшін. Ерігеннен кейін Энплейт препаратын тері астына енгізу керек. Инъекция көлемі өте аз болуы мүмкін. Энплейт дозасын есептеу және оны инъекцияға арналған стерильдi судың тиісті көлемінде еріту кезінде сақ болу керек. Егер пациент үшін есептелген жеке доза 23 мкг-ден кем болса, онда дәл дозалауды қамтамасыз ету үшін консерванттарсыз инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің стерильді ерітіндісімен одан әрі сұйылту қажет. Құтыдан тері астына енгізуге арналған Энплейттің тиісті көлемін шығарып алуға ерекше көңіл бөлу керек - 0,01 мл бөліктерге бөлінген шприц пайдаланылу керек. Энплейтті балаларға өз бетінше қолдануға рұқсат етілмейді. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Энплейт аптасына бір рет енгізілуі керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Емдеуді гематологиялық науқастарды емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізу керек.

Белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне немесе Escherichia coli ақуыздарына аса жоғары сезімталдық.

Энплейт қабылдаған пациенттерде барлық жағымсыз реакциялардың жалпы жиілігі 91,5% құрады. Энплейтпен емделу кезінде туындауы мүмкін ең көп күрделі жағымсыз реакциялар емдеуді тоқтатудан кейін тромбоцитопения жаңғыруы мен қан кету, сүйек кемігінде ректикулин концентрациясының жоғарылауы, тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулар, медициналық қателіктер зардаптары және бұрыннан бар миелодисплазия синдромының (МДС) жедел миелоидты лейкозға (ОМЛ) дейін үдеуін қамтиды. Ең көп жиі байқалатын жағымсыз реакцияларға аса жоғары сезімталдық реакциялары (бөртпе, есекжем және ангионевроздық ісіну) және бас ауыру жатады. Жағымсыз реакциялардың туындау жиілігі былайша анықталған: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 - < 1/10), жиі емес (≥1/1000 - < 1/100), сирек (≥ 1/10000 - < 1/1000), өте сирек (≥1/10000) және белгісіз (қолда бар деректермен бағалау мүмкін емес). Өте жиі • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары • ринит*** • аса жоғары сезімталдық** • бас ауыруы • ауызжұтқыншақтың ауыруы *** • іштің жоғары бөлігінің ауыруы*** Жиі • гастроэнтерит, • фарингит***, • конъюнктивит***, • құлақ инфекциясы***, • синусит***/**** • бронхит**** • сүйек кемігі тарапынан бұзылу*, • тромбоцитопения*, • анемия • ангионевроздық ісіну • ұйқысыздық • бас айналуы, • бас сақинасы, • парестезия • қатты жүрек қағуын сезіну • беттің қызаруы • өкпе артериясының эмболиясы* • жүрек айнуы, • диарея, • іштің ауыруы, • іш қату, • диспепсия • қышыну, • экхимоздар, • бөртпе • артралгия, • миалгия, • бұлшықет түйілуі, • аяқ-қолдың ауыруы, • арқаның ауыруы, • сүйектің ауыруы • қажығыштық, • шеткері ісіну***, • тұмауға ұқсас жағдай, • ауырсыну, • астения, • қызба, • қалтырау, • инъекция орнындағы реакциялар • соғылу Жиі емес • тұмау, • жергілікті инфекция, • назофарингит • көптеген миелома, • миелофиброз • апластикалық анемия, • сүйек кемігінің жеткіліксіздігі, • лейкоцитоз, • спленомегалия, • тромбоцитемия, • тромбоциттер санының ұлғаюы, • тромбоциттердің қалыптан тыс саны • алкоголь жақпаушылығы, • анорексия, • тәбеттің төмендеуі, • дегидратация, • подагра • депрессия, • ерекше түстер көру • клоникалық құрысулар, • дисгевзия, • гипестезия, • гипогевзия, • шеткері нейропатия, • көлденең синус тромбозы • субконъюнктивальді қан құйылу, • аккомодацияның бұзылуы, • соқырлық, • көрудің бұзылуы, • көздің қышуы, • жас ағудың жоғарылауы, • көру жүйкесі дискісінің ісінуі, • көру қабілетінің бұзылуы • вертиго • миокард инфарктісі, • жүректің жиырылу жиілігінің ұлғаюы • терең веналар тромбозы, • гипотония, • шеткері тамырлар эмболиясы, • шеткері тамырлар ишемиясы, • флебит, • беткейлік тромбофлебит, • тромбоз, • терінің шектеулі ауыртып ісінуі (эритромелалгия) • жөтел, • ринорея, • тамақтың құрғау сезімі, • ентігу, • мұрынның бітелуі, • тыныс алу кезіндегі ауырсыну • құсу, • тік ішектен қан кету, • ауыздан жағымсыз иіс шығуы, • дисфагия, • рефлюкс-эзофагит, • гематохезия, • ауыз қуысында қан кету, • асқазан аймағындағы жайсыздық, • стоматит, • тіс түсінің өзгеруі, • қақпалық вена тромбозы, • бауыр трансаминазалары белсенділігінің жоғарылауы • алопеция, • фотосезімталдық реакциясы, • акне, • жанаспалы дерматит, • терінің құрғауы, • экзема, • эритема, • эксфолиативті бөртпе, • шаш өсуінің бұзылуы, • пруриго, • геморрагиялық бөртпе, • папулярлы бөртпе, • қышитын бөртпе, • терідегі түйіндік қалыңдау, • тері иісінің өзгеруі, • есекжем • бұлшықет кернеуі, • бұлшықет әлсіздігі, • иықтың ауыруы, • бұлшықеттің құрысуы • несепте ақуыздың болуы • қынаптан қан кету • инъекция орнындағы геморрагиялар, • кеуде қуысының ауыруы, • ашушаңдық, • дімкәстік, • беттің ісінуі, • қызу сезімі, • мазасыздық сезімі • артериялық қысымның жоғарылауы, • қандағы лактатдегидрогеназа концентрациясының жоғарылауы, • дене температурасының жоғарылауы, • дене салмағының төмендеуі, • дене салмағының жоғарылауы * «Арнайы ескертулер» бөлімін қараңыз. ** Бөртпе, есекжем және ангионевроздық ісінуді қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары. *** Педиатриялық зерттеулерде қосымша жағымсыз реакциялар байқалады. **** Ұзақтығы 12 айға дейінгі ИТП бар ересек пациенттерде байқалған қосымша жағымсыз реакциялар Балалар Қауіпсіздіктің жалпы бейіні ересектерде байқалғанға ұқсас болды. 1 жастағы және одан үлкен ИТП бар балаларда ең көп жиі жағымсыз реакциялар жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, ринит, жөтел, ауыз-жұтқыншақ ауыруы, іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы, диарея, бөртпе, гипертермия, соғылу (өте жиі хабарланады (≥ 1/10)), фарингит, конъюнктивит, құлақ инфекциясы, гастроэнтерит, синусит, пурпура, есекжем және шеткері ісіну (жиі білінеді (≥ 1/100 - < 1/10)) болды. Ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы, ринит, фарингит, конъюнктивит, құлақ инфекциясы, синусит және шеткері ісіну, ересектерде жүргізілген зерттеулердегі осындаймен салыстырғанда, педиатриялық зерттеулерде байқалған қосымша жағымсыз реакциялар болды. Ересектерде байқалған кейбір жағымсыз реакциялар балаларда жиірек хабарланды, мысалы, жөтел, диарея, бөртпе, гипертермия және соғылу балаларда өте жиі (≥ 1/10), сондай-ақ пурпура және есекжем (≥ 1/100 - < 1/10) балаларда жиі хабарланды. Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Одан өзге, төменде келтірілген реакциялар жүргізілген емдеумен де байланысты деп саналады. Қан кету ИTП клиникалық бағдарламасының бүкіл кезеңінде ересектерде қан кету мен тромбоциттер саны арасында кері тәуелділік байқалды. Барлық клиникалық мәнді (≥ 3 дәреже) қан кетулер < 30 × 109/л тромбоциттер саны тұсында орын алды. Барлық ≥ 2 дәрежедегі қан кетулер < 50 × 109/л тромбоциттер саны тұсында болды. Ромиплостим мен плацебо қабылдаған пациенттер арасында қан кету жағдайларының жалпы жиілігінде статистикалық мәнді айырмашылықтар байқалмады. Педиатриялық зерттеуде қан кетудің күрделі эпизодтарының саны Энплейт тобы үшін 1,9 (4,2) және плацебо тобы үшін 4,0 (6,9) құрады. Тромбоцитоз Энплейт алған ИТП бар ересек пациенттерде тромбоцитоздың 3 жағдайы тіркелді. Үш пациенттің бәрінде тромбоциттер санының көбеюімен байланысты ешқандай клиникалық зардаптар тіркелмеді. Балаларда тромбоцитоз 1 жиілікте сирек (0,4%) (≥ 1/1000-нан <1/100) байқалды. Ауру ≥ 3 дәрежедегі немесе күрделі тромбоцитоз үшін 1 жиілікте болды (0,4%). Емдеуді тоқтатудан кейінгі тромбоцитопения Энплейт алған ИТП бар ересек пациенттерде емдеуді тоқтатқаннан кейін тромбоцитопенияның 4 жағдайы тіркелді. Бұрыннан бар миелодисплазия синдромының (МДС) үдеуі МДС бар ересек пациенттерді Энплейтпен емдеу жедел миелоидты лейкозға (ЖМЛ) дейінгі МДС үдеген жағдайлардың көбеюіне және ромиплостим алатын пациенттерде, плацебомен салыстырғанда, бласт жасушалары санының уақытша артуына байланысты тоқтатылды. ЖМЛ дейін МДС үдеуі байқалатын жағдайлардың ішінде, МДС жіктеуі бойынша, БМРА1 (бласт1 мөлшері артық рефрактерлі анемия) бар пациенттер зерттеуге қосылу сатысында аурудың ЖМЛ дейін үдеуіне бейімірек болды. Жалпы өміршеңдік плацебоға ұқсас болды. Сүйек кемігінде ретикулин концентрациясының жоғарылауы Сүйек кемігінде ретикулиннің депондалуына байланысты пациенттердің Энплейтпен емделуін тоқтату туралы мәліметтер бар; сондай-ақ, ретикулин сүйек кемігінің биопсиясымен анықталды. Педиатриялық зерттеуде сүйек кемігінің бағаланатын биопсиясы бар пациенттерде ретикулиннің жоғарылау жағдайлары болды. Алайда, бірде-бір пациентте бастапқы деңгейде немесе емдеу процесінде ИТП негізгі диагнозына сәйкес келмейтін сүйек кемігінде қандай да бір ауытқулар анықталған жоқ. Иммуногенділік ИТП бар ересек пациенттер жағдайында Энплейт пен ТПО антиденелеріне талдаулар жүргізілді және Энплейтке бейтараптандыратын антиденелерді дамытуға оң нәтижелер алынды, бірақ эндогендік ТПО-мен бұл антиденелердің айқаспалы реактивтілік байқалмады. Зерттеудің соңғы уақытша нүктесінде осы пациенттердің талдаулары Энплейтке бейтараптандыратын антиденелерге (транзиторлық антиденелер) теріс нәтиже көрсетті және екі пациентте оң нәтиже (тұрақты антиденелер) сақталды. Педиатриялық зерттеулерде кез-келген уақытта Энплейтке антиденелерді байланыстыру жиілігі 9,6% құрады. Одан өзге, 2,8% Энплейтке бейтараптандыратын антиденелерді дамыды. Жалпы алғанда пациенттердің 3,9%-ында Энплейтпен емдеу кезінде кез келген уақытта ТПО-ға байланыстыратын антиденелер болған. Барлық емдік протеиндер сияқты, Энплейттің қуатты иммуногенділігі бар. Бейтараптандырушы антиденелер түзілуіне күмән болған жағдайда антиденелерге талдау жасау үшін компанияның Қазақстан Республикасындағы ресми өкілімен байланысу керек («Фирма Евросервис-Ист» ЖШС мекенжайы және байланыс телефоны осы нұсқаулықтың соңында көрсетілген). Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз ДП «пайда-қауіп» арақатынасына жүйелі мониторингті қамтамасыз ету мақсатында барлық күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне ҚР жағымсыз реакциялары туралы ұлттық хабарлау жүйесі арқылы ДП-ның кез келген күдікті жағымсыз реакциялары туралы хабарлау ұсынылады. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Энплейтті ең жоғары дозадан 100 немесе 50 есе асатын дозада енгізгеннен кейін жағымсыз реакциялар байқалған жоқ. Артық дозалану жағдайында тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынуларға алып келетін тромбоциттер санының көбеюі болуы мүмкін. Тромбоциттер саны қарқынмен көбейгенде Энплейтті қабылдауды тоқтатып, тромбоциттер деңгейіне мұқият қадағалау тағайындалу керек. Препарат қабылдауды тек қолдану тәсілі және дозалау жөніндегі нұсқауларға сай жаңғыртуға болады.

Еруі Энплейт консерванттарсыз стерильді препарат болып табылады және бір рет қолдануға арналған. Энплейт тиісті асептика ережелеріне сәйкес ерітілу керек. Энплейт инъекцияға арналған ерітіндіні 250 мкг дозада дайындауға арналған ұнтақты 0,5 мл инъекцияға арналған ерітіндіні алу үшін инъекцияға арналған 0,72 мл стерильді суда еріту керек. Әрбір құтыда 250 мкг алуға кепілдік беру үшін ромиплостимнің жеткілікті мөлшері бар. Құтының ішіндегісі Бір рет қолдануға арналған Энплейт құтысы — Құтыдағы жалпы ромиплостим мөлшері — Инъекцияға арналған стерильді су көлемі — Шығарып алатын мөлшері мен көлемі — Түпкілікті концентрация 250 мкг — 375 мкг — + — 0,72 мл — = — 250 мкг 0,50 мл-де — 500 мкг/мл Энплейтті еріту үшін тек инъекцияға арналған стерильді суды пайдалану қажет. Препаратты ерітуге натрий хлориді немесе бактериостатикалық су пайдаланылмайды. Инъекцияға арналған суды құтыға құю керек. Құтыны ішіндегісін абайлап араластыруға және құтыны еріту кезінде төңкеруге болады. Құтыны сілкуге немесе оның ішіндегісін қатты араластыруға болмайды. Энплейт препаратын ерітуге, әдетте, 2 минуттан аз уақыт кетеді. Қолданар алдында қатты бөлшектерінің жоқ екеніне және түсінің бұзылмағанына көз жеткізу үшін қарап тексеру керек. Алынған ерітінді мөлдір және түссіз болуы тиіс, ал егер қатты бөлшектері және/немесе ерітіндінің боялуы байқалса, қолданылмауы тиіс. Энплейт ерігеннен кейін сақтау шарттары «Сақтау мерзімі» бөлімінде келтірілген. Пайдаланылмаған дәрілік препарат немесе қалдықтары жергілікті талаптарға сәйкес жойылуы тиіс. Сұйылту (пациент үшін есептелген жеке дозасы 23 мкг-ден аз құрағанда қажет болады) Инъекцияға арналған стерильденген судың белгіленген көлемімен Энплейтті бастапқы еріту 500 мкг/мл концентрациясына әкеледі. Егер жеке пациентке есептелген доза 23 мкг-ден аз болса, консерванттарсыз инъекция үшін натрий хлоридінің 9 мг/мл (0,9%) стерильді ерітіндісімен 125 мкг/мл дейін қосымша сұйылту сатысы қажет. Сұйылту жөніндегі нұсқау Бір рет қолдануға арналған Энплейт құтысы — Консерванттарсыз инъекцияға арналған натрий хлоридінің 9 мг/мл (0,9%) стерильді ерітіндісінің осы көлемін ерітілген Энплейт бар құтыға қосу — Сұйылтудан кейінгi концентрация 250 мкг — 2,25 мл — 125 мкг/мл Құрамында консерванттар жоқ инъекцияға арналған натрий хлоридінің 9 мг/мл (0,9%) стерильді ерітіндісі тек сұйылту үшін пайдаланылуы тиіс. Сұйылту үшін судағы немесе инъекцияға арналған стерильді судағы 5% декстроза ерітіндісін пайдалануға болмайды. Сұйылтуға арналған басқа ерітінділер тестіленбеді. Арнайы ескертулер Қадағалануы Биологиялық дәрілік препараттардың бақылануын жақсарту үшін қолданылатын препараттың атауы мен серия нөмірін дәл құжаттау қажет. Емдеуді тоқтатудан кейінгі тромбоцитопения қайталануы және қан кету Энплейт тоқтатылған соң тромбоцитопения қайталануы мүмкін. Антикоагулянттарды немесе антиагреганттарды қолдану аясында Энплейтті тоқтатқан жағдайда қан кету қаупі артады. Энплейт тоқтатылған соң тромбоциттер санының азаюын дер мезгілінде анықтау және қан кетуді болдырмау үшін пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. Энплейтпен емді тоқтатқанда емдеу жөніндегі қолданыстағы нұсқауларға сәйкес ИТП емін қайта бастауға кеңес беріледі. Қосымша медициналық тағайындауларда антикоагулянттарды және/немесе антиагреганттарды тоқтату немесе тромбомасса құю қамтылуы мүмкін. Сүйек кемігінде ретикулиннің жоғарылауы Сүйек кемігінде ретикулин концентрациясының жоғарылауы сүйек кемігінде мегакариоциттер мөлшерінің артуына әкелетін ТПО рецепторлардың көтермелену салдары болып саналады, бұл соңында цитокиндер бөлінуіне ықпал етуі мүмкін. Ретикулин концентрациясының жоғарылауынан шеткері қан жасушаларының морфологиялық өзгерістеріне қарап күмәндануға және оны сүйек кемігінің биопсиясы арқылы анықтауға болады. Осылайша, Энплейтпен емдеуді бастар алдында және емдеу кезінде шеткері қан жағындысына зерттеу жүргізу және қан жасушаларының санын есептеу ұсынылады. Клиникалық зерттеулерде байқалатын ретикулин концентрациясының ұлғаюы туралы ақпарат «Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімінде келтірілген. Тиімділігін жоғалтқан немесе пациенттегі шеткері қан жағындысында патология табылған жағдайда Энплейтті тоқтатып, физикалық тексеру өткізу және ретукилинге боялуымен сүйек кемігіне биопсия жасау мәселесін қарастыру керек. Мүмкіндігінше, биопсия нәтижелерін алдыңғы нәтижелермен салыстыру керек. Егер тиімділігі сақталса және шеткері қан жағындысында патология байқалса, сүйек кемігіне биопсия жасау мәселесін шешуді қоса, дәрігер талапқа сай клиникалық бағалау жүргізуі, Энплейт үшін қауіп/пайда арақатынасын қайта бағалауы және ИТП баламалы емін тағайындау мүмкіндігін қайта қарастыруы тиіс. Тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулар Қалып шегінен асып кететін тромбоциттер саны тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынуларды дамытатын қауіп факторы болып табылады. Тромботикалық/тромбоэмболиялық асқынулардың байқалған жағдайларының саны Энплейт үшін 6,0% және плацебо үшін 3,6% болды. Энплейт тұқым қуалайтын (мысалы, Лейден V факторы) немесе жүре келе пайда болған қауіп факторларын (мысалы, антитромбин ІІІ тапшылығы, фосфолипидке қарсы синдром) қоса, тромбоэмболияны туындататын белгілі қауіп факторлары бар пациенттерге, егде жастағы пациенттерге, ұзаққа созылатын кезең бойына иммобилизацияланған пациенттерге, қатерлі ісіктері бар пациенттерге, контрацептивтер және гормон алмастырушы ем қабылдап жүргендерге, операциядан/жарақаттан кейінгі семіздікке бейім пациенттерге, сондай-ақ шылым шегетін пациенттерге сақтықпен тағайындалу керек. Тромбоэмболиялық асқынулар, оның ішінде қақпа венасының тромбозы туындаған жағдайлар Энплейт қабылдаған созылмалы бауыр аурулары бар пациенттерде тіркелді. Ондай пациенттер Энплейтті абайлап қабылдау керек. Дозаны түзету жөніндегі нұсқаулықты ұстану қажет. Медициналық қателіктер Энплейт алатын пациенттерде артық дозалануды және дозаны жеткіліксіз енгізуді қамтитын медициналық қателіктер хабарланды, сондықтан дозаны есептеу және түзету жөніндегі нұсқауларды қадағалау қажет. Кейбір педиатриялық пациенттерде нақты дозалау ерітуден кейінгі қосымша сұйылту сатысына байланысты, бұл дәрілер қабылдау кезіндегі қателіктер қаупін арттыруы мүмкін. Артық дозалану тромбоциттер санын көбейтуі мүмкін, тиісінше, бұл тромбоздық/тромбоэмболиялық асқынулардың дамуына әкелуі мүмкін. Тромбоциттер саны көбейгенде Энплейтпен емдеуді тоқтатып, тромбоциттер санын бақылап отыру керек. Энплейтпен емдеуді дозалау және қолдану тәсілі жөніндегі нұсқауларға сәйкес жаңғырту қажет. Дозаны жеткіліксіз енгізу тромбоциттер санының күтілуінен аз түзілуіне және қан кетудің туындау ықтималдығына әкелуі мүмкін. Энплейт алатын пациенттерде тромбоциттер санын бақылау қажет. Бұрыннан бар миелодисплазия синдромының (МДС) үдеуі Энплейттегі пайда/қауіптің қолайлы арақатынасы ИТП байланысты тромбоцитопенияны емдеу үшін ғана расталған («Қолданылуы» бөлімін қараңыз), Энплейтті шығу тегі басқа тромбоцитопения кезінде қолдануға болмайды. Ересек және егде жастағы пациенттерде ИТП диагностикалануын тромбоцитопения, атап айтқанда, МДС дамуына әкелетін басқа нозологиялық бірліктерді жоққа шығару арқылы растау қажет. Ауру ағымы және емдеу кезеңінде сүйек кемігіне пункция және биопсия жасау қажет, әсіресе, бұл 60 жастан асқан пациенттерге және шеткері бласт жасушалары санының артуы сияқты жүйелі көріністері немесе патологиялық симптомдары пациенттерге қатысты. Энплейт алатын МДС бар ересек пациенттерде бласт жасушалары санының уақытша көбею жағдайлары және ЖМЛ дейін МДС үдеген жағдайлар байқалды. МДС бар пациенттердің Энплейтпен емдеуді тоқтату туралы аурудың ЖМЛ-ға дейін үдеуінің ұлғаюына және айналымдағы бласт жасушалары санының 10%-дан астамға уақытша ұлғаюына байланысты хабарланды. МДС-пен немесе клиникалық зерттеулерден тыс ИТП-дан өзге, кез келген басқа себепке байланысты тромбоцитопенияны емдеу үшін Энплейт қолдануға болмайды. Ромиплостиммен емге жауаптың болмауы Энплейт препаратымен ұсынылатын дозаларында емдегенде емдеуге жауап жоғалғанда немесе тромбоциттердің тұрақты санын сақтау мүмкін болмағанда, иммуногенділігін және сүйек кемігінде ретикулин концентрациясының артуын қоса, себептік факторларды анықтау қажет. Ромиплостимнің эритроциттер мен лейкоциттерге әсері Эритроциттер (азаюы) мен лейкоциттер (ұлғаюы) санының өзгеруі препараттың уыттылығын клиникаға дейінгі зерттеулер кезінде байқалды. Пациенттерде спленэктомияның болуына/болмауына байланыссыз қатарлас анемия және лейкоцитоз (4 апталық үзіліспен) туындауы мүмкін, бірақ бұл құбылыстар көкбауырын алып тастаған пациенттерде жиірек білінді. Энплейтпен ем алып жүрген пациенттерде осы параметрлерді бақылау қажеттілігін анықтау керек. Педиатрияда қолдану Бір жасқа дейінгі балалардағы ромиплостимнің қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Энплейт препаратын жүкті әйелдерде қолдану жөніндегі деректер жоқ немесе шектеулі. Энплейт препаратын жүктілік кезінде және контрацепцияны пайдаланбайтын бала туатын жастағы әйелдерде қолдану ұсынылмайды. Ромиплостимнің немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне өту деректері жоқ. Дегенмен де, ондай ықтималдық бар, ал емшекпен қоректендіру кезінде сәбиге осындай қауіп барын жоққа шығаруға болмайды. Бала емізуді жалғастыру/тоқтату немесе Энплейтпен емді жалғастыру/тоқтату шешімін сәбиге емшек емізудің пайдасын және әйелге Энплейтпен емделу пайдасын ескере отырып, қабылдау керек. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Энплейт көлік құралын және механизмдерді басқару қабілетіне орташа әсерін көрсетеді. Кейбір пациенттерде бас айналудың транзиторлы ұстамалары туралы хабарланды.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуіне қатысты зерттеу жүргізілмеді. Плазма ақуыздарымен байланысу кезінде туындайтын Энплейттің бір мезгілде қабылданатын препараттармен болуы мүмкін өзара әрекеттесуі белгісіз. Клиникалық зерттеулер кезінде ИТП емі үшін ромиплостиммен біріктірілімде қолданылатын дәрілік заттарға глюкокортикостероидтар, даназол және/немесе азатиоприн, вена ішіне иммуноглобулин (ВІИГ) және антиD иммуноглобулин жатады. Ромиплостим ИТП еміне арналған басқа препараттармен бір мезгілде тағайындалғанда тромбоциттер санының ұсынылатын диапазоннан жоғары артуына жол бермеу мақсатында тромбоциттер санын бақылап отыру қажет . Глюкокортикостероидтар, даназол және азатиоприн қолдануды осы препараттарды Энплейтпен бір мезгілде қолданғанда азайтуға немесе тоқтатуға болады. ИТП еміне арналған басқа препараттарды қысқарту немесе тоқтату кезінде тромбоциттер санының ұсынылатын диапазонынан төмен азаюын болдырмау мақсатында тромбоциттер санын бақылап отыру қажет. Фармацевтикалық үйлесімсіздік Энплейтті «Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары» бөлімінде көрсетілгеннен басқа дәрілік препараттармен араластыруға болмайды.

Сақтау мерзімі 5 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Ерітуден кейін: ерiтілген препараттың химиялық және физикалық тұрақтылығы 25°C температурада 24 сағат бойы және жарықтан қорғалған жерде әрі түпнұсқалық құтыда 2 - 8°C температурада 24 сағат бойы сақталады. Микробиологиялық тұрғыдан, препаратты дереу пайдалану керек. Егер дереу қолданылмаса, пайдалану алдында ерiтілген препараттың сақтау мерзімдері мен шарттары тұтынушының жауапкершілігінде қалады. Ерiтілген препараттың сақтау мерзімі 25°C температурада 24 сағаттан немесе тоңазытқышта (2-8°C температурада) 24 сағаттан аспауы тиіс. Препаратты жарықтан қорғалған жерде сақтау керек. Сұйылтудан кейін: сұйылтылған препараттың химиялық және физикалық тұрақтылығы сұйылтылған препарат бiр реттiк щприцте болғанда 25°C температурада 4 сағат бойы немесе сұйылтылған препарат түпнұсқалық құтыда тоңазытқышта болса (2-8°C) 4 сағат бойы сақталады. Микробиологиялық тұрғыдан, сұйылтылған дәрілік препаратты дереу пайдалану керек. Егер дереу қолданылмаса, пайдалану алдында сұйылтылған препараттың сақтау мерзімдері мен шарттары тұтынушының жауапкершілігінде қалады. Сұйылтылған препаратты сақтау мерзімі бiр реттiк щприцте 25°C температурада 4 сағаттан немесе түпнұсқалық құтыда тоңазытқышта (2-8°C температурада) 4 сағаттан аспауы тиіс. Препаратты жарықтан қорғалған жерде сақтау керек. Сақтау шарттары Тоңазытқышта 2°C-ден 8°C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамада сақтау керек. Тоңазытқыштан шығарып алған жағдайда түпнұсқалық қаптамасында бөлме температурасында (25°С дейін) 30 күн бойы сақтауға болады. Энплейт препаратын ерітіп, сұйылтқаннан кейін сақтау шарттары «Сақтау мерзімі» бөлімін қараңыз.