Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты таблетки 200 мг/300 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді заттар: эмтрицитабин 200 мг; тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг; қосымша заттар: сусыз лактоза (Super Tab 24 AN), микрокристалды целлюлоза (Avicel PH 112), натрий кроскармеллозасы (Ac-di-sol), магний стеараты; үлбірлі қабығының құрамы: Опадрай II Көгілдір 32K505040: гипромеллоза 2910, лактоза моногидраты, титанның қостотығы (Е171), триацетин, FD&C Көгілдір # 2 Индигокармин алюминий лагы (Е132). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Капсула тәрізді пішінді, екі беті дөңес, көгілдір түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «LA49» өрнегі бар және екінші жағы тегіс таблеткалар.

АИТВ инфекциясын емдеу үшін: • ересектердегі АИТВ-1 инфекциясын емдеуде басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілімде Жанасқанға дейінгі профилактика (ЖДП) үшін: • ересектерде қауіп жоғары болған жағдайда, АИТВ-1 инфекциясының жыныстық жолмен берілу қаупін азайту мақсатында, ЖДП үшін қауіпсіз жыныстық қатынас тәсілдерімен бірге

Әсер ету механизмі Эмтрицитабин – бұл цитидиннің нуклеозидтік аналогы. Тенофовир дизопроксил фумараты in vivo тенофовирге айналады, нуклеозиді монофосфат (нуклеотид) аденозин монофосфат аналогы. Эмтрицитабин де, тенофовир де адамдағы иммунтапшылығы (АИТВ-1 және АИТВ-2) вирусы мен В гепатиті вирусына тән белсенділік танытады. Эмтрицитабин мен тенофовир жасуша ферменттері арқылы, сәйкесінше эмтрицитабин трифосфаты мен тенофовир дифосфатын түзе отырып фосфорланады. Іn vitro зерттеулер, біріккен кезде эмтрицитабиннің де, тенофовирдің де жасушаларда толығымен фосфорлануы мүмкіндігін көрсетті. Эмтрицитабин трифосфаты мен тенофовир дифосфаты АИТВ-1 кері транскриптазасын бәсекелесе тежейді, ол вирустың ДНҚ тізбегінің үзілуіне алып келеді. Эмтрицитабин және тенофовир дифосфаты сүтқоректілердің ДНҚ полимеразасының әлсіз тежегіштері болып табылады, олардың in vitro және in vivo митохондриялық уыттылығының белгілері жоқ. Вирустарға қарсы in vitro белсенділігі Синергиялық вирустарға қарсы белсенділік эмтрицитабин мен тенофовирдің in vitro біріктірілімі жағдайында байқалды. Синергиялық әсерлеріне қосымша әсерлер протеаза тежегіштерімен және АИТВ кері транскриптазасы тежегіштерінің нуклеозидтік және нуклеозидтік емес аналогтарымен біріктірілімдерін зерттеулер кезінде байқалған. Резистенттілік In vitro. Резистенттілік in vitro және АИТВ-1 инфекциясы бар кейбір пациенттерде, эмтрицитабин жағдайында M184V/I орын басуының немесе тенофовир жағдайында K65R орын басуының дамуына байланысты байқалған. M184V/I орынбасуымен Эмтрицитабин-резистентті вирустар ламивудинге кросс-резистентті болған, бірақ диданозинге, ставудинге, тенофовирге және зидовудинге сезімталдығы сақталған. Абакавирмен немесе диданозинмен K65R орын басуы да алынуы мүмкін және аталған дәрілерге, сондай-ақ, ламивудинге, эмтрицитабинге және тенофовирге сезімталдығының төмендеуіне алып келеді. АИТВ-1 бар, K65R орын басуымен пациенттер тенофовир дизопроксил фумаратын қолданбағаны дұрыс. Бұдан өзге, АИТВ-1 кері транскриптазасындағы K70E орын басуы тенофовирдің көмегімен алынған және абакавирге, эмтрицитабинге, ламивудинге және тенофовирге сезімталдығының төмендеуіне алып келген. Тимидин аналогымен (thymidine analogue associated mutations – TAMs) байланысты, кері транскриптазада M41L немесе L210W орынбасуын қамтитын үш немесе одан көп орынбасуды экспрессиялайтын АИТВ-1, тенофовир дизопроксил фумаратына сезімталдығының төмендегенін көрсеткен. АИТВ-1 іn vivo емі. Бұрын антиретровирустық препараттармен ем қабылдамаған пациенттерде рандомизацияланған ашық клиникалық зерттеуде (GS-01-934) генотиптеу 48, 96 немесе 144 аптада, не болмаса, зерттеліп отырған препаратты енгізу мерзімінен бұрын тоқтатылған сәтте АИТВ РНҚ >400 көшірме/мл расталған пациенттердің барлығында қан плазмасындағы АИТВ-1 изоляттарына жүргізілген. 144 аптадағы жағдай бойынша: • жүргізілген талдауға сәйкес, M184V/I орын басуы эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумаратын/эфавирензді қабылдаған топтағы пациенттерден алынған 19 изоляттың (10.5 %) 2-еуінде, және ламивудин/зидовудин/эфавирензді қабылдаған топтағы пациенттерде талданған 29 изоляттың 10-ында (34.5 %) дамыған (р мәні < 0.05, эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған топтағы барлық пациенттер арасында Фишердің нақты критерийі бойынша, ламивудин/зидовудинді қабылдаған топтағы барлық пациенттермен салыстырылған); • талданған вирустардың бірде-біреуінде K65R немесе K70E орын басуы болмаған; • эфавирензге генотиптік резистенттілік, негізінен, K103N орын басуы салыстыру тобындағы 29 пациенттің 21-імен (72 %) салыстырғанда, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумаратын/эфавирензді қабылдаған 19 пациенттің 13-інен (68 %) алынған вируста дамыған. In vivo (тірі организмдегі үдеріс немесе реакция) — жанасқанға дейінгі профилактика. АИТВ инфекциясын жұқтырмаған пациенттердегі 2 клиникалық зерттеу барысында алынған плазма үлгілері АИТВ-1 аминқышқылды орын басуларын (яғни, K65R, К70Е, M184V және M184I) экспрессиялайтын, тенофовирге немесе эмтрицитабинге резистенттілікті қамтамасыз етуі ықтимал 4 нұсқада талданды. Зерттеулердің біреуінде сероконверсия сәтінде АИТВ-1 инфекциясын зерттеуге кірістірілгеннен кейін жұқтырған пациенттерде АИТВ-1 K65R, К70Е, M184V немесе M184I мутацияларын экспрессиялайтын ешқандай нұсқасы анықталмаған. Зерттеуге кірістірілген сәтте жедел АИТВ инфекциясы болған 10 пациенттің 3-еуінде вирустың M184I және M184V мутациялары Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препарат қабылдаған топтағы 2 пациенттің 2-еуінде, плацебо тобындағы 8 пациенттің 1-еуінде анықталды. Басқа бір клиникалық зерттеу барысында АИТВ-1 инфекциясы болған пациенттерде сероконверсия сәтінде АИТВ-1 K65R, К70Е, M184V немесе M184I мутацияларын экспрессиялайтын ешқандай нұсқасы анықталмады. Зерттеуге кірістірілген сәтте жедел АИТВ инфекциясы болған 14 пациенттің 2-еуінде, 245 мг тенофовир дизопроксилді (фумарат түріндегі) қабылдаған топтағы 5 пациенттің 1-еуінде АИТВ K65R мутациясы анықталған, ал Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты тобындағы 3 пациенттің 1-еуінде, M184V мутациясы (эмтрицитабинге резистенттілікпен байланысты) анықталды. Клиникалық деректер АИТВ-1 инфекциясын емдеу. Ашық рандомизацияланған клиникалық зерттеуде (GS-01-934) АИТВ-1 инфекциясы бар, бұрын антиретровирустық препараттармен ем қабылдамаған ересек пациенттер, не эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил және эфавиренз біріктірілімін тәулігіне бір рет (n=255), не болмаса ламивудин мен зидовудиннің тәулігіне екі рет енгізілетін бекітілген біріктірілімін, және тәулігіне бір рет эфавирензді (n=254) қабылдаған. Эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилді қабылдаған топтағы пациенттерге эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты мен эфавиренз 96-шы аптадан 144 аптаға дейін енгізілген. Зерттеудің басында рандомизацияланған топтар плазмадағы АИТВ-1 РНҚ (5,02 және 5,00 log10 көшірме/мл) мен CD4 жасушалары санының (233 және 241 жасуша/мм3) ұқсас медианалық көрсеткіштерін көрсеткен. Бұл зерттеу үшін тиімділігін анықтаудың бастапқы ақырғы нүктесі 48 апта ішінде АИТВ-1 РНҚ расталған < 400 көшірме/мл концентрацияларына жетуі мен сақталуы болып есептелді. 144 апта ішінде тиімділігіне жүргізілген екінші талдау АИТВ-1 РНҚ концентрациялары < 400 немесе < 50 көшірме/мл және CD4 жасушалары санының бастапқы деңгейімен салыстырғандағы өзгерістері бар пациенттердің үлесін қамтыды. 48 апта ішіндегі бастапқы ақырғы нүктесі жөніндегі деректер, ламивудин мен зидовудиннің эфавирензбен бекітілген біріктірілімімен салыстырғанда, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил және эфавиренз біріктірілімі вирустарға қарсы тиімділігі 4 кестеде көрсетілгенге сәйкес жоғарырақ болуын қамтамасыз ететіні көрсетті. 144 апта ішіндегі екінші ақырғы нүктесі жөніндегі деректер де 4 кестеде келтірілген. 4 кесте: Эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил және эфавиренз АИТВ-1 инфекциясы бар, бұрын антиретровирустық препараттармен ем қабылдамаған пациенттерге енгізілген GS-01-934 зерттеуіндегі 48 және 144 апта ішіндегі тиімділігі жөніндегі деректер GS-01-934 48 апта бойы емдеу — GS-01-934 144 апта бойы емдеу Эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил + эфавиренз — Ламивудин + зидовудин + эфавиренз — Эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил + эфавиренз* — Ламивудин + зидовудин + эфавиренз АИТВ-1 РНҚ < 400 көшірме/мл (TLOVR) — 84% (206/244) — 73% (177/243) — 71% (161/227) — 58% (133/229) p-мәні — 0,002** — 0,004** % (СА – 95%: — 11% (4%-дан 19%-ға дейін) — 13% (4%-дан 22%-ға дейін) АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл (TLOVR) — 80% (194/244) — 70% (171/243) — 64% (146/227) — 56% (130/231) p-мәні — 0,021** — 0,082** % (СА – 95%: — 9% (2%-дан 17%-ға дейін) — 8% ( -1%-дан 17%-ға дейін) CD4 жасушалары санының (жасуша/мм3) бастапқы деңгейінен орташа өзгерісі — +190 — +158 — +312 — +271 p-мәні — 0,002a — 0,089a Айырмашылығы (СА 95% деңгейінде) — 32 (9-дан 55-ке дейін) — 41 (4-тен 79-ға дейін) * Эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил және эфавирензді қабылдап жүрген пациенттерге эфавирензбен біріктірілімдері 96-шы аптадан 144 аптаға дейін енгізілген. ** CD4 жасушалардың бастапқы саны бойынша стратификацияланған Кохран-Мантель-Гензель критерийінің негізіндегі p-мәні TLOVR – вирусологиялық жауап жоғалғанға дейінгі уақыт a: Ван Элтерен критерийі Рандомизацияланған клиникалық зерттеуде (M02-418), бұрын антиретровирустық препараттармен ем қабылдамаған 190 ересек пациентке тәулігіне бір реттік эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил, тәулігіне бір немесе екі рет лопинавирмен/ритонавирмен біріктіріп енгізілген. 48 аптадан соң 70% және 64% пациентте АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл лопинавирді/ритонавирді сәйкесінше тәулігіне бір немесе екі рет қабылдау кестесі жағдайында тіркелген. CD4 жасушалары санының бастапқы деңгейімен салыстырғандағы орташа өзгерістері сәйкесінше +185 жасуша/мм3 және +196 жасуша/мм3 құраған. АИТВ және В гепатиті вирусы (ВГВ) инфекциясын бір мезгілде жұқтырған пациенттерді емдеудің шектеулі клиникалық тәжірибесі, АИТВ-инфекциясын бақылауда ұстау үшін эмтрицитабинмен немесе тенофовир дизопроксилмен біріктірілген антиретровирустық ем құрамында емдеу ВГВ ДНҚ азаюына (сәйкесінше 3 log10 немесе 4-5 log10 төмендеуі) алып келеді деп шамалауға мүмкіндік береді (4.4 бөлімін қараңыз). Препаратты қолданғанға дейінгі профилактика: iPrEx (CO-US-104-0288) зерттеуінде АИТВ инфекциясын жұқтырмаған, ерлермен жыныстық қатынаста болатын, және АИТВ жұқтыру қаупі жоғары топқа жатқызылатын 2 499 ер адамды (немесе трансгендер-әйелдерді) емдеуде эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил дәрілік затының немесе плацебо қолданылуы бағаланды. Субъектілер 4 237 адам-жыл бойына қадағаланған. Бастапқы сипаттамалары 5 кестеде келтірілген. 5 кесте: CO-US-104-0288 (iPrEx) зерттеуінде зерттелген популяция Плацебо (n=1 248) — Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты (n=1 251) Жас шамасы (жас), орташа мәні (СО) — 27 (8,5) — 27 (8,6) Нәсілі, N (%) Қара нәсіл өкілдері/афроамерикандықтар — 97 (8) — 117 (9) Еуропалық нәсіл өкілдері — 208 (17) — 223 (18) Аралас/басқа — 878 (70) — 849 (68) Азиялықтар — 65 (5) — 62 (5) Шығу тегі испандық/латын-американдық пациенттер, N (%) — 906 (73) — 900 (72) Скрининг кезіндегі сексуалдық қауіп факторлары Алдыңғы 12 аптадағы серіктестерінің саны, орташа мәні (СО) — 18 (43) — 18 (35) Алдыңғы 12 апта ішіндегі URAI, N (%) — 753 (60) — 732 (59) Осының алдындағы 6 ай ішіндегі АИТВ-мен + (немесе статусы белгісіз) серіктесімен URAI, N (%) — 1 009 (81) — 992 (79) Соңғы 6 ай ішінде коммерциялық жыныстық қатынасқа қатысу, N (%) — 510 (41) — 517 (41) Соңғы 6 ай ішіндегі АИТВ + серіктесімен жыныстық қатынас, N (%) — 32 (3) — 23 (2) Мерез серореактивтілігі, N (%) — 162/1 239 (13) — 164/1 240 (13) Сарысудағы 2 типті қарапайым герпес вирусы, инфекция, N (%) — 430/1 243 (35) — 458/1 241 (37) Несептегі лейкоциттер эстеразасы оң, N (%) — 22 (2) — 23 (2) URAI – сақтанусыз рецептивтік анальді жыныстық қатынас АИТВ-сероконверсиясының жаңа жағдайларының жалпы алғандағы және сақтанусыз рецептивтік анальді жыныстық қатынас тіркелген қосалқы топтағы жиілігі 6 кестеде келтірілген. Тиімділігі қатаң түрде, емге бейілділікпен салыстырылды, ол жағдай-бақылау әдісімен зерттеуде препараттың плазмадағы немесе жасушалар ішіндегі деңгейлерін анықтау жолымен бағаланған (7 кесте). 6 кесте: CO-US-104-0288 (iPrEx) зерттеуіндегі тиімділігі Плацебо — Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты — P-мәні a, b Модификацияланған ITT-популяцияның талдауы Сероконверсия/N — 83/1 217 — 48/1 224 — 0,002 Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (СА 95% деңгейінде) b — 42% (18%, 60%) Скринингке дейінгі 12 апта ішіндегі URAI, модификацияланған ITT-популяцияның талдауы Сероконверсия/N — 72/753 — 34/732 — 0,0349 Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (СА 95% деңгейінде) b — 52% (28%, 68%) a Логрангілік критерий бойынша P-мәндер. URAI үшін P-мәндер қосалқы топтар арасындағы тиімділігінде айырмашылық болғаны туралы нөлдік гипотезаға жатады (URAI-мен, URAI-сыз). b Қауіптің модификацияланған ITT-популяциясы үшін есептеп шығарылған салыстырмалы төмендеуі инциденттік сероконверсиясына негізделген, яғни, емдеуден кейін алғаш келуінен кейінгі бастапқы деңгейінен кейін орын алған (зерттеудегі препараттың дозасын соңғы енгізуден кейін шамамен 1 айдан соң). 7 кесте: CO-US-104-0288 зерттеуіндегі тиімділігі мен бейілділік (iPrEx, жағдай-бақылау әдісімен салыстырмалы талдау) Когорта — Дәрілік зат анықталған — Дәрілік зат анықталмаған — Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (2-жақты СА 95% деңгейінде)a АИТВ-оң субъектілер — 4 (8%) — 44 (92%) — 94% (78%, 99%) Ұқсас бақылау тобындағы АИТВ-теріс субъектілер — 63 (44%) — 81 (56%) — — a Қауіптің сероконверсия жағдайлары бойынша (бастапқы деңгейінен кейін) салыстырмалы жасырын емдеу кезеңінен кейін және келесі қадағалаудың 8 апта мерзіміне дейін есептеп шығарылған салыстырмалы төмендеуі. Эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеу топтарына кездейсоқ ретпен бөлінген субъектілерден алынған үлгілер ғана, тенофовир дизопроксил-DP плазмада немесе жасушалар ішінде анықталатын деңгейлеріне қатысты бағаланған. Клиникалық Partners PrEP (CO-US-104-0380) зерттеуінде АИТВ инфекциясын жұқтырмаған, серодискорданттық гетеросексуалдық жұптардан құралған Кениялық немесе Угандалық 4 758 субъектіні емдеуде эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты, 245 мг тенофовир дизопроксил немесе плацебо біріктірілімі бағаланған. Субъектілер 7 830 адам-жыл бойына қадағаланған. Бастапқы сипаттамалары 8 кестеде келтірілген. 8 кесте: CO-US-104-0380 (Partners PrEP) зерттеуінде зерттелген қауым Плацебо (n=1 584) — Тенофовир дизопроксил, 245 мг (n=1 584) — Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты (n=1 579) Жас шамасы (жас), медианасы (Q1, Q3) — 34 (28, 40) — 33 (28, 39) — 33 (28, 40) Жынысы, N (%) Ерлер — 963 (61) — 986 (62) — 1 013 (64) Әйелдер — 621 (39) — 598 (38) — 566 (36) Жұптың шешуші сипаттамалары, N (%) немесе медианасы (Q1, Q3) Некедегі серіктес – зерттеуге қатысушы — 1 552 (98) — 1 543 (97) — 1 540 (98) Серіктесімен – зерттеуге қатысушымен өмір сүрген жылдары — 7,1 (3,0, 14,0) — 7,0 (3,0, 13,5) — 7,1 (3,0, 14,0) Дискорданттық статусы туралы хабардар болған жылдары — 0,4 (0,1, 2,0) — 0,5 (0,1, 2,0) — 0,4 (0,1, 2,0) АИТВ-сероконверсиясының жаңа жағдайларының жиілігі 9 кестеде көрсетілген. Ерлердегі АИТВ-1-сероконверсиясы деңгейі трувада препараты тұтынылған 0,24/100 адам-жылды құрады, ал әйелдердегі АИТВ-1-сероконверсиясы деңгейі – трувада препараты тұтынылған 0,95/100 адам-жылды құрады. Тиімділігі қатаң түрде, емге бейілділікке қатысты болды, ол препараттың плазмадағы немесе жасушалар ішіндегі деңгейлерін анықтау жолымен бағаланды, және 10 кестеде көрсетілгендей, бейілділігі бойынша белсенді түрде кеңес беру жүргізілген қосымша зерттеуге қатысушылар арасында жоғары болды. 9 кесте: CO-US-104-0380 (Partners PrEP) зерттеуіндегі тиімділігі Плацебо — Тенофовир дизопроксил, 245 мг — Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты Сероконверсия/N a — 52/1 578 — 17/1 579 — 13/1 576 100 адам-жыл үшін жаңа жағдайларының жиілігі (СА 95% деңгейінде) — 1,99 (1,49, 2,62) — 0,65 (0,38, 1,05) — 0,50 (0,27, 0,85) Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (СА 95% деңгейінде) — — — 67% (44%, 81%) — 75% (55%, 87%) a Сероконверсия жағдайларының негізінде (бастапқы деңгейінен кейін), модификацияланған ITT-популяция когортасы үшін есептеп шығарылған қауіптің салыстырмалы төмендеуі. Зерттеудегі белсенді топтар плацебомен салыстырылған. 10 кесте: CO-US-104-0380 (Partners PrEP) зерттеуіндегі тиімділігі және бейілділік Зерттеліп отырған препараттың мөлшерін анықтау — Анықталған тенофовир мөшері/үлгілердің жалпы саны (%) — АИТВ-1-ден қорғану үшін қауіпті бағалау: Тенофовирдің анықталуы және анықталмауы Жағдай — Когорта — Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (СА 95% деңгейінде) — p-мәні Эмтрицитабинмен/тенофовир дизопроксилмен емдеу тобы a — 3/12 (25%) — 375/465 (81%) — 90% (56%, 98%) — 0,002 Тенофовир дизопроксилмен емдеу тобы a — 6/17 (35%) — 363/437 (83%) — 86% (67%, 95%) — < 0,001 Бейілділігін қосымша зерттеу — Бейілділігіне жүргізілген қосымша зерттеудің қатысушалары b Плацебо — Тенофовир дизопроксил, 245 мг + Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты — Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (СА 95% деңгейінде) — p-мәні Сероконверсия/N b — 14/404 (3,5%) — 0/745 (0%) — 100% (87%, 100%) — < 0,001 a «Жағдай» – АИТВ-сероконвертер, «Когорта» – 245 мг тенофовир дизопроксилмен және эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумараты біріктірілімімен емдеудің әрбір тобындағы кездейсоқ таңдалған 100 субъект. Тенофовирдің плазмада анықталатын деңгейлерінің болуына қатысты тек, 245 мг тенофовир дизопроксилмен, не болмаса трувадамен емдеу топтарына кездейсоқ бөлінген субъектілерден алынған «Жағдай» немесе «Когорта» үлгілері ғана бағаланған. b Қосымша зерттеудің қатысушаларының бейімділігі белсенді түрде бақыланды, мысалы, үйлеріне хабарлаусыз келу және таблеткаларды санау, сондай-ақ, препаратты қабылдау кестесінің сақталуын жақсарту үшін кеңес беру.

Дозалау режимі Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеуді АИТВ инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігер бастауы тиіс. Дене салмағы 35 кг кем емес ересектерде АИТВ емдеу: тәулігіне бір рет бір таблеткадан. Дене салмағы 35 кг кем емес ересектердегі АИТВ профилактикасы: тәулігіне бір рет бір таблеткадан. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты компоненттерінің біреуін қабылдауды тоқтату немесе дозасын түзету қажет болған жағдайда, бөлек-бөлек эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараттары бар. Аталған дәрілік препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтарды қараңыз. Пациенттердің ерекше топтары Жас егделігі (65 жастан асқан). Дозасын түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі. Эмтрицитабин мен тенофовир организмнен бүйрек арқылы шығарылады, сондықтан, бүйрек дисфункциясы бар пациенттерде эмтрицитабин мен тенофовирдің экспозициясы жоғарылай түседі. Бүйрек функциясы бұзылған ересек пациенттер. Креатинин клиренсі (CrCl) 80 мл/минуттан төмен пациенттерге Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын тек, ықтимал пайдасы болуы мүмкін қауіптерінен асып түсетін жағдайларда ғана тағайындау керек. 1 кестені қараңыз. 1 кесте. Бүйрек функциясы бұзылған ересек пациенттерге арналған дозалары жөніндегі нұсқаулар Бүйрек функциясының бұзылуы — АИТВ-1 инфекциясын емдеу — Жанасқанға дейінгі профилактика Бүйрек функциясының жеңіл бұзылуы (CrCl 5080 мл/мин) — Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын тәулігіне бір рет қабылдау. — Креатинин Cl 60–80 мл/минут, инфекция жұқтырмаған пациенттердің Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын тәулігіне 1 рет дозалау режимін сақтауы. АИТВ-1 инфекциясын жұқтырмаған, креатинин Cl 60 мл/минуттан аз пациенттер популяциясында деректердің жоқтығына байланысты, олардың Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдауы ұсынылмайды. Бүйрек функциясының орташа бұзылуы (CrCl 3049 мл/мин) — Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратын бір рет қабылдағаннан кейін фармакокинетикасының деректерін модельдеудің негізінде, АИТВ инфекциясы жоқ, бүйрек функциясы бұзылуының түрлі дәрежелері бар пациенттерде Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын әр 48 сағат сайын қабылдау ұсынылады. — Пациенттердің бұл тобында пайдалану ұсынылмайды. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (CrCl < 30 мл/мин) және гемодиализдегі пациенттер — Біріктірілген таблеткаларды пайдаланғанда дозасының дұрыс түзетілуіне қол жеткізу мүмкін болмағандықтан, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты ұсынылмайды. — Пациенттердің бұл тобында пайдалану ұсынылмайды. Бауыр жеткіліксіздігі. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге дозасын түзету қажет емес. Енгізу әдісі және жолы Ішке қабылдауға арналған. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын тамақпен бірге қабылдаған дұрыс. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының таблеткасын 100 мл жуық суда, апельсин немесе жүзім шырынында еріткеннен кейін бірден қабылдауға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Егер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының дозасы жіберіліп алса және әдеттегі қабылдау уақытынан бері 12 сағаттан аз уақыт өтсе, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын тамақпен бірге барынша тезірек қабылдау және қабылдауды әдеттегі кесте бойынша қайта бастау керек. Егер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының дозасы жіберіліп алып, тиісінше қабылдау сәтінен бері 12 сағаттан артық уақыт өтсе және келесі дозасын қабылдау уақыты жақындап қалса, жіберіп алған дозасын қабылдамау және жай ғана, қабылдауды әдеттегі кесте бойынша қайта бастаған дұрыс. Егер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдағаннан кейінгі 1 сағат ішінде құсу туындаса, келесі таблетканы қабылдау керек. Егер құсу Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдағаннан кейін 1 сағаттан артық уақыттан соң туындаса, екінші дозасын қабылдамау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты дәрілік препаратын қолдану тәсіліне қатысты сұрақтарыңыз туындаған жағдайда, АИТВ инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар маманға жүгіну керек.

• препараттың белсенді заттарына немесе «Құрамы» бөлімінде атап келтірілген қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық; • АИТВ-1 статусы белгісіз немесе оң адамдарда жанасқанға дейінгі профилактика мақсатында қолдану үшін; • тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы; • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге (препараттың құрамында индигокармин бояғышы бар болғандықтан).

Эмтрицитабин Өте жиі: • Бас ауыруы • Диарея, жүрек айнуы • Креатинкиназа деңгейінің жоғарылауы Жиі: • Нейтропения • Аллергиялық реакция • Гипергликемия, гипертриглицеридемия • Ұйқысыздық, аномальді түстер көру • Бас айналуы • Панкретиндік амилаза деңгейінің жоғарылығын, сарысудағы липаза деңгейінің жоғарылығын қоса, амилаза деңгейінің жоғарылауы, құсу, іш ауыруы, диспепсия • Сарысудағы аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы және/немесе сарысудағы аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы, гипербилирубинемия • Везикулобуллездік бөртпе, пустулалық бөртпе, макулопапулалық бөртпе, бөртпе, қышыну, уртикарлық бөртпе, тері пигментациясының бұзылуы (пигментацияның күшеюі) • Ауыру, астения Жиі емес: • Анемия • Ангионевроздық ісіну Тенофовир дизопроксил фумараты Өте жиі: • Гипофосфатемия • Бас айналуы • Диарея, құсу, жүрек айнуы • Бөртпе • Астения Жиі: • Бас ауыруы • Іш ауыруы, іш кебуі, метеоризм • Трансаминаза деңгейінің жоғарылауы • Сүйек тінінің минералды тығыздығының төмендеуі Жиі емес: • Гипокалиемия • Панкреатит • Рабдомиолиз, бұлшықет әлсіздігі • Креатинин деңгейінің жоғарылауы, протеинурия, бүйректің проксимальді тубулопатиясы (соның ішінде, Фанкони синдромы) Сирек: • Лактатацидоз • Бауырдың майлы дистрофиясы, гепатит • Ангионевроздық ісіну • Остеомаляция (сүйектердің ауыруы ретінде көрініс береді және сирек жағдайда, сынулар себептерінің бірі болып табылады), миопатия • Бүйрек жеткіліксіздігі (жедел және созылмалы), жедел тубулярлық некроз, нефрит (соның ішінде, жедел интерстициальді нефрит), қантты емес нефрогенді диабет Күтілген дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігін және осындай хабарламаны нұсқайтын алуан түрлі жолдарын қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: артық дозаланған жағдайда, пациент уыттылық белгілеріне қатысты қадағалауда болуы тиіс. Емі: қажет болған жағдайда, стандартты демеуші емді қолдану керек. Эмтрицитабин дозасының 30 %-ға дейінгісін және тенофовир дозасының шамамен 10 %-ын гемодиализдің көмегімен шығаруға болады. Эмтрицитабин мен тенофовир перитонеальді диализ көмегімен шығарылатыны-шығарылмайтындығы белгісіз.

Арнайы сақтандырулар АИТВ-1 инфекциясын Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеуді бастағанға дейін барлық пациенттердің креатинин клиренсін есептеп шығару ұсынылады. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қолданғанда, бүйрек функциясын жиі қадағалау ұсынылады. АИТВ берілуі Антиретровирустық еммен вирустың тиімді бәсеңдетілуі вирустың жыныстық жолмен берілу қаупін едәуір төмендететіндігі фактісі анықталғандығына қарамастан, қалдықтық қауіпті жоққа шығару мүмкін емес. Ұлттық нұсқауларға сәйкес, вирус берілуінің профилактикасы шараларын қолдану керек. АИТВ-1 резистенттілігінің мутациялары бар пациенттер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты АИТВ-1 инфекциясымен, K65R кодонындағы мутациясы бар пациенттерге тағайындалмауы тиіс. АИТВ инфекциясы профилактикасының жалпы стратегиясы Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты АИТВ-1 жұқтырудың профилактикасы үшін үнемі тиімді бола бермейді. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдағаннан кейін қорғағыштық әсері басталғанға дейінгі кезеңнің ұзақтығы белгісіз. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын АИТВ-1 инфекциясы профилактикасының басқа профилактика шараларын (мысалы, мүшеқаптарды тұрақты және дұрыс пайдалану, АИТВ статусынан хабардар болу, жыныстық жолмен берілетін басқа инфекцияларға қатысты жүйелі түрде тестілеуден өтіп отыру) қолдануды қамтитын жалпы стратегиясының бір бөлігі ретінде, ЖДП үшін пайдалану керек. Жасырын АИТВ-1 инфекциясы болған жағдайда резистенттіліктің даму қаупі. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын тек, АИТВ диагнозының терістігі расталған адамдарда АИТВ-1 жұқтыру қаупін азайту үшін ғана қолдану керек. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын ЖДП мақсатында қабылдағанда біріктірілген «антиген/антидене» тестісінің көмегімен АИТВ-1-теріс статусты жүйелі түрде (кемінде әр 3 ай сайын) растап отыру қажет. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен монотерапия АИТВ-1 толыққанды емі болып табылмайды, және вирус резистенттілігінің мутациялары жасырын АИТВ-1-инфекциясымен, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдаған пациенттерде ғана туындаған. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын ЖДП мақсатында қабылдауды бастар алдында, жедел вирустық инфекцияның клиникалық симптомдары болған және жуырдағы (<1 ай) АИТВ-1 экспозициясына күдік болған жағдайда, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қолдануды кемінде 1 айға кейінге шегеру және АИТВ-1-статусты растау қажет. Тағайындалған емдеу режимін сақтаудың маңыздылығы. Препараттың қандағы мөлшерінің деңгейін өлшеу, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының АИТВ-1 жұқтыру қаупін төмендетудегі тиімділігі көрсетілген кестені сақтаумен қатаң түрде өзара байланысты. АИТВ инфекциясын жұқтырмаған адамдарға Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдаудың ұсынылған кестесін қатаң түрде ұстану керек. В немесе С гепатиті вирусының инфекциясын жұқтырған пациенттер Созылмалы В немесе С гепатитімен, антиретровирустық ем қабылдап жүрген, АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттерде бауыр тарапынан ауыр және өлімге соқтыруы ықтимал жағымсыз реакциялар қаупі жоғары. Дәрігерлер B (ВГВ) немесе С (ВГС) гепатиті вирусының қатарлас инфекциясымен пациенттерде АИТВ инфекциясының оңтайлы еміне қатысты АИТВ емдеу жөніндегі ағымдағы нұсқауларға жүгінгені дұрыс. ВГВ немесе СГВ инфекциясы бар пациенттерде Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының ЖДП кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. В немесе С гепатитінің вирусқа қарсы қатарлас емі жағдайында, медициналық қолдану жөніндегі тиісінше нұсқаулықтарға жүгінген дұрыс. Төменнен Ледипасвирмен және софосбувирмен немесе софосбувирмен және велпатасвирмен бірге қолданылуы қосалқы бөлімінен де қараңыз. Тенофовир (дизопроксил фумараты) ВГВ емдеуге арналған, ал Эмтрицитабин ВГВ қатысты вирусқа қарсы белсенділік танытқан, алайда, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының нақты, созылмалы В гепатитімен пациенттердегі тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. ВГВ инфекциясы бар пациенттерде Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын тоқтату гепатиттің ауыр өршуін туғызуы мүмкін. В гепатиті вирусының инфекциясын жұқтырған пациенттер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеу тоқтатылғаннан кейін кемінде бірнеше ай бойы клиникалық және зертханалық тұрғыдан мұқият қадағалануы тиіс. Бірқатар жағдайларда В гепатитінің емін қайта бастау қажет болуы мүмкін. Бауырдың ауыр аурулары немесе циррозы бар пациенттерде емдеуді тоқтату ұсынылмайды, өйткені, гепатиттің емдеуді тоқтатқаннан кейін туындайтын өршуі бауыр функциясының декомпенсациясына алып келуі мүмкін. Бауыр аурулары Емдеу басталғанға дейін бауыр функциясының елеулі бұзылулары болған пациенттер үшін Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Тенофовир фармакокинетикасы бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде зерттелген, және ондай пациенттер үшін дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясы бұзылған науқастарда эмтрицитабиннің фармакокинетикасы зерттелмеген. Эмтрицитабиннің бауырдағы метаболизмінің өте төмендігіне және бүйрек арқылы шығарылатындығына байланысты, бауыр функциясының бұзылуымен пациенттерге Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының дозасын түзету қажет болу ықтималдығы аз. АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған, бұрын, созылмалы белсенді гепатитті қоса, бауыр функциясының бұзылулары болған пациенттерде бауыр функциясы бұзылуларының жиілігі жоғарылайды біріктірілген антиретровирустық ем кезінде, және оларды стандартты тәжірибеге сәйкес қадағалау керек. Егер ондай пациенттерде бауыр ауруы ағымының нашарлау белгілері туындаса, онда емдеуде үзіліс жасау немесе оны тоқтату қажеттілігін қарастыру керек. Ересектерде бүйрек пен сүйекке әсері Бүйрекке әсері Эмтрицитабин және тенофовир негізінен бүйрек арқылы, шумақтық сүзілісі мен белсенді өзекшелік секрециясының бірігуі жолымен шығарылады. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолданғанда бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылулары, креатинин деңгейінің жоғарылауы, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) туралы хабарламалар келіп түскен. Бүйрек функциясын қадағалау АИТВ-1 инфекциясын Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеуді бастағанға дейін пациенттердің барлығында креатинин клиренсін есептеп шығару ұсынылады. Бүйрек зақымданулары қаупінің факторларынсыз пациенттерде бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфат деңгейін) 2–4 апта емдеуден соң, 3 ай емдеуден соң, содан соң әр 3–6 ай сайын зерттеу ұсынылады. Бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар пациенттерге бүйрек функциясын жиірек қадағалау қажет. Басқа дәрілік препараттарды біріктіріп қолдану жөніндегі төмендегі бөлімді де қараңыз. АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттерде бүйрек бұзылуларын түзету Егер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдап жүрген кез келген пациентте, қан сарысуындағы фосфат деңгейі 1,5 мг/дл төмен (0,48 ммоль/л) немесе креатинин клиренсі 50 мл/минуттан төмен болса, 1 апта ішінде, қандағы глюкоза деңгейін анықтауды, қандағы калийді және несептегі глюкоза концентрациясын анықтауды қоса бүйрек функциясын бағалауды қайтадан жүргізу қажет. Креатинин клиренсі 50 мл/минуттан төмен немесе қан сарысуындағы фосфат деңгейі 1,0 мг/дл төмен (0,32 ммоль/л) болған жағдайда, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеудегі үзілістің талапқа сай болатындығын қарастыру керек. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеудегі үзіліс бүйрек функциясының үдемелі төмендеуі жағдайында да, егер ол жағдайдың басқа себебін анықтау мүмкін болмаса ұсынылады. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының бүйрек функциясына қатысты қауіпсіздігі АИТВ-1 инфекциясы бар, бүйрек функциясы бұзылған (креатинин клиренсі 80 мл/минуттан төмен) пациенттерде тым шектеулі зерттелген. АИТВ-1 инфекциясы бар, креатинин клиренсі 30–49 мл/минут пациенттер үшін дозалау аралығын түзету ұсынылады. Дозалау аралықтарын ұзарту оңтайлы болып табылмайды, уыттылығының жоғарылауына, жауаптың жеткіліксіз болуына алып келуі мүмкін. Креатинин клиренсі 50–60 мл/минут, тенофовир дизопроксил фумаратын эмтрицитабинмен біріктіріп әр 24 сағат сайын қабылдаған пациенттерде, тенофовир экспозициясының 2–4 есе жоғарылағаны және бүйрек функциясының нашарлағаны байқалды. Сондықтан, креатинин клиренсі 60 мл/минуттан төмен пациенттер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қолданғанда пайдасы/қаупі арақатынасын мұқият бағалау және бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. Бұдан өзге, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдап жүрген, қабылдауларының аралығы ұзартылған пациенттерде емге клиникалық жауапты мұқият қадағалау керек. Бүйректің ауыр бұзылулары бар (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) пациенттерге және гемодиализ қажет пациенттерге Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қолдану ұсынылмайды, өйткені, біріктірілген таблетка дозасының қажетті азайтылуына қол жеткізуге мүмкіндік бермейді. ЖДП кезінде бүйрек функциясын бағалау. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының АИТВ инфекциясы жоқ, креатинин Cl <60 мл/минут адамдарда қолданылуы зерттелмеген, сондықтан, бұл популяцияда препаратты қабылдау ұсынылмайды. Егер Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын ЖДП ретінде қабылдап жүрген кез келген пациентте плазмадағы фосфат деңгейі <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) немесе креатинин Cl <60 мл/минутқа дейін төмендесе, қандағы глюкоза мен калий деңгейін және несептегі глюкоза концентрациясын өлшеуді қоса, бүйрек функциясын бір апта ішінде қайтадан бағалау керек. Креатинин Cl <60 мл/минутқа дейн төмендеген немесе сарысудағы фосфат деңгейі <1 мг/дл дейін (0,32 ммоль/л) жоғарылаған пациенттерде Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдауды тоқтату мәселесін талқылау керек. Бұдан өзге, бүйрек функциясы үдемелі нашарлаған жағдайда, егер басқа ешқандай себептері анықталмаса, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдауды тоқтатуды қарастыру керек. Сүйекке ықпалы Сүйекте тұрақты немесе күшейе түсетін ауыру түрінде білінуі мүмкін және сирек жағдайларда ғана сынуларға соқтыруы мүмкін остеомаляция сияқты сүйек бұзылыстары тенофовир дизопроксилмен индукцияланған орталыққа жақын жатқан бүйрек тубулопатиясымен байланысты болуы мүмкін. Тенофовир дизопроксил сондай-ақ сүйек тіндерінің минералды тығыздығының (СТМТ) төмендеуін тудыруы мүмкін. Сүйектің бұзылыстарына күдік болған немесе анықталған жағдайларда кеңес алуға жүгіну керек. АИТВ-1 инфекциясын емдеу Бұрын антриретровирустық емді қабылдамаған пациенттерде, тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдағанда жамбас және омыртқа бағаны сүйегінің минералдық тығыздығының (СМТ) болар-болмас төмендегені байқалды. Алайда, тенофовир дизопроксил фумаратымен 144 апта емдеудің ішінде сынулардың немесе сүйектің клиникалық тұрғыдан елеулі бұзылулары белгілерінің қаупі жоғарылағаны байқалмаған. СМТ анағұрлым айқынырақ төмендеуі тенофовир дизопроксил фумаратын құрамында протеазалардың күшейтілген тежегіші бар кестенің құрамында пациенттерде анықталды. Остеопорозы бар, сынулар қаупі жоғары пациенттерге, емдеудің басқа әдістерін таңдаған дұрыс. ЖДП АИТВ инфекциясы жоқ адамдарда СМТ болар-болмас төмендегені байқалған. Дене салмағы және метаболизм параметрлері Антиретровирустық ем кезінде дене салмағы жоғарылауы және қандағы липидтер мен глюкоза деңгейлері жоғарылауы мүмкін. Ондай өзгерістер аурудың бақылану дәрежесімен және өмір салтымен ішінара байланысты болуы мүмкін. Липидтерге келсек, кей жағдайларда емнің әсер ету белгілері болған, ал дене салмағына қатысты, бұл параметрдің нақты бір препаратпен байланыстылығына сенімді дәлелдер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкоза деңгейін қадағалауға қатысты, АИТВ емдеу жөніндегі белгіленген нұсқаулар бар. Май алмасуы бұзылуларын емдеуді клиникалық көрсетілімдері бойынша жүргізген дұрыс. Құрсақішілік экспозициясынан кейін митохондриялар функциясының бұзылуы Нуклеозидтер және нуклеотидтер аналогтары митохондриялар функциясына түрлі дәрежеде ықпал етуі мүмкін; әсіресе, ставудин, диданозин және зидовудин күшті ықпалын тигізеді. АИТВ теріс, құрсақішілік және (немесе) босанғаннан кейінгі кезеңде нуклеозидтер аналогтарының әсеріне ұшыраған балаларда өмірінің алғашқы жылында митохондриялар функцияларының бұзылғаны жөнінде хабарламалар бар; негізінен, ол зидовудинді қолданып емдеу кестелеріне қатысты болған. Хабарланған негізгі қолайсыз құбылыстар, қан жүйесі (анемия, нейтропения) мен метаболизмнің бұзылулары (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болды. Бұл құбылыстар көбінесе өтпелі болған. Кейін білінген неврологиялық бұзылулар (гипертония, құрысу ұстамалары, аномальді мінез-құлық) туралы сирек хабарлар бар. Қазіргі кезде, ондай неврологиялық бұзылулар өтпелі немесе тұрақты болып табылатындығы белгісіз. Мұны балада шығу тегі белгісіз, нуклеозидтер мен нуклеотидтер аналогтарының құрсақішілік әсерінен кейін ауыр клиникалық (атап айтқанда — неврологиялық) бұзылулар туындаған жағдайда ескеру керек. Бұл нәтижелер антиретровирустық емді жүкті әйелдерге АИТВ тікелей берілуінің профилактикасы үшін пайдалану жөніндегі бұрыннан бар ұлттық нұсқауларға әсер етпейді. Иммундық реактивация синдромы АИТВ инфекциясы бар, БАРЕ енгізілген сәтте иммунитеттің ауыр жеткіліксіздігі болған пациенттерде асимптоматикалық немесе қалдықтық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы туындауы мүмкін, ол ауыр клиникалық жағдайлардың немесе симптомдарының күшеюінің себебі болы мүмкін. Әдетте, ондай реакциялар БАРЕ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалған. Сәйкесінше мысалдары цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii пневмониясы болды. Кез келген қабыну симптомдарына баға беру және қажет болған жағдайда, ем тағайындау керек. Иммундық реактивация жағдайында аутоиммундық бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммунды гепатит) да сипатталған. Алайда, бұл жағдайдың туындау уақытының үлкен ауытқымалылығы білінеді, және ол препараттарды қабылдау басталғаннан кейін бірнеше айдан соң дамуы мүмкін. Оппортунистік инфекциялар АИТВ-1 инфекциясы бар, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын немесе кез келген басқа антиретровирустық емді қабылдап жүрген пациенттерде, оппортунистік инфекциялардың және АИТВ инфекциясының басқа асқынуларының дамуы жалғасуы мүмкін, сондықтан олар АИТВ-мен байланысты аурулары бар пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігерлердің мұқият клиникалық қадағалауында қала беруі тиіс. Остеонекроз Этиологиясы көп факторлы (кортикостероидтарды қолдануды, алкогольді қолдануды, иммунитеттің ауыр бәсеңдеуін, дене салмағы индексі мәнінің жоғарылығын қоса) болып есептелгенімен, остеонекроз жағдайлары туралы, атап айтқанда, АИТВ ауруы дамыған және/немесе БАРЕ ұзақ әсер еткен пациенттерге қатысты хабарлар болған. Аталған құбылыстың туындау жиілігі белгісіз. Егер пациенттер буындардың ауыруын, буындардың сіресуін немесе қимыл-қозғалыс кезіндегі қиындықтарды сезінсе, оларға дәрігердің кеңесіне жүгінуді ұсыну керек.

Жүктілік Жүкті әйелдерден алынған көптеген деректер (баланың тууымен аяқталған 1000-нан астам жүктілік), шаранаға/жаңа туған нәрестеге, эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты болуы ықтимал даму ақауларының немесе уытты әсерінің жоқтығын көрсетеді. Эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилін қолданған жануарларға жүргізілген зерттеулерде репродуктивті уыттылық белгілері анықталған жоқ. Қажет болған жағдайда, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының жүктілік кезінде қолданылуының талапқа сай болатындығын қарастыруға болады. Емшек емізу Эмтрицитабин мен тенофовир емшек сүтіне бөлініп шығады. Эмтрицитабин мен тенофовирдің жаңа туған нәрестелерге/сәбилерге әсері туралы деректер жеткіліксіз. Сондықтан, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын емшек емізу кезінде қолданбаған дұрыс. Жалпы алғанда, АИТВ инфекциясы бар әйелдерге, АИТВ баласына берілуін болдырмау үшін емшек емізу ұсынылмайды. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Автокөлік басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер етуіне қатысты зерттеулер жүргізілмеген. Пациенттерге эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксил фумаратымен емдегенде бас айналуы болғаны туралы айту керек.

Біріктірілген Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының құрамында эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бар болғандықтан аталған заттардың әрқайсысы үшін анықталған кез келген өзара әрекеттесулер, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратына да қатысты болуы мүмкін. Әр дәрілік препаратты бөлек-бөлек енгізумен салыстырғанда, эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратын бірге қабылдағанда, эмтрицитабин мен тенофовирдің стационардағы күйінің фармакокинетикасы әсерге ұшыраған жоқ. Эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумараты басқа дәрілік заттармен бірге қатысқанда, CYP450 түрткі болатын өзара әрекеттесулерінің мүмкіндігі аз. Бір мезгілде қолдану ұсынылмайды Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын құрамында эмтрицитабин немесе тенофовир дизопроксил (фумараты түрінде), тенофовир алафенамид немесе цитидиннің басқа аналогтары, мысалы ламивудин бар басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданбау керек. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын адефовир дипивоксилмен бір мезгілде қолданбау керек. Диданозин. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын диданозинмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Бүйрек арқылы шығарылатын дәрілік заттар. Эмтрицитабин мен тенофовир көбінесе бүйрек арқылы шығарылатындықтан, Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелесетін дәрілік препараттармен (мысалы, цидофовирмен) бір мезгілде енгізу, эмтрицитабиннің, тенофовирдің және/немесе бір мезгілде енгізілетін дәрілік препараттардың қан сарысуындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Нефроуытты дәрілік заттарды (мысалы, аминогликозидтерді, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир және интерлейкин – 2, бірақ, осылармен шектелмейді) бір мезгілде қолданумен немесе жақында қолданылуымен Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қолдануға жол бермеу қажет. Басқа өзара әрекеттесулері Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты немесе оның жекелеген компоненттері мен басқа дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесулер төменде 2 кестеде келтірілген (жоғарылауы «↑», төмендеуі – «↓», өзгерістердің жоқтығы – «↔», тәулігіне екі рет – «b.i.d.» және тәулігіне бір рет – «q.d.» деп белгіленген). Деректер болған жағдайда 90 %-дық сенімді аралық жақшаның ішінде көрсетілген. 2 кесте. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты немесе оның жекелеген компоненттері мен басқа дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесулер Емдеу бағыттары бойынша дәрілік зат — Препараттың деңгейлеріне ықпалы, AUC, Cmax, Cmin орташа пайыздық өзгерісі, деректері болған жағдайда 90% сенімді аралықпен — Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен бір мезгілде енгізуге қатысты нұсқаулар ИНФЕКЦИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Антиретровирустық Протеаза тежегіштері Атазанавир/Ритонавир/Тенофовир дизопроксил фумараты (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) — Атазанавир: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 - ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 - ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 - ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % — Дозасын түзету ұсынылмайды. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы бүйрек бұзылуларын қоса, тенофовирмен байланысты жағымсыз әсерлерді күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау қажет. Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Дарунавир/Ритонавир/Тенофовир дизопроксил фумараты (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) — Дарунавир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % — Дозасын түзету ұсынылмайды. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы бүйрек бұзылуларын қоса, тенофовирмен байланысты жағымсыз әсерлерді күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау қажет. Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Лопинавир/Ритонавир/ Тенофовир дизопроксил фумараты (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 q.d.) — Лопинавир/Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 - ↑ 38) Cmax.: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 - ↑ 66) — Дозасын түзету ұсынылмайды. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы бүйрек бұзылуларын қоса, тенофовирмен байланысты жағымсыз әсерлерді күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау қажет. Лопинавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері Диданозин/Тенофовир дизопроксил фумараты — Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде енгізу диданозинге жүйелі экспозициясының 40–60% жоғарылауына алып келеді, ол диданозинмен байланысты жағымсыз әсерлер қаупін арттыруы мүмкін. — Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Диданозиннің жүйелік әсерінің жоғарылауы диданозинмен байланысты жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Жиі емес, кейде өлімге соқтырған, панкреатит және лактатацидоз жағдайлары туралы хабарланған. Тенофовир дизопроксил фумараты мен тәулігіне 400 мг дозадағы диданозинді бір мезгілде қолдану жасушааралық өзара әрекеттесуіне байланысты болуы ықтимал CD4 жасушалар санының едәуір азаюымен байланысты болды, ол фосфорланған (яғни, белсенді) диданозинді арттырады. Диданозиннің тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеумен бір мезгілде қолданылатын, азайтылған 250 мг дозасы, АИТВ-1 инфекциясын емдеуге арналған бірнеше біріктірілімді зерттеулерде вирусологиялық тұрғыдан сәтсіз ем жиілігінің жоғарылағаны туралы хабарламалармен байланысты болды. Диданозин/ Эмтрицитабин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Ламивудин/Тенофовир дизопроксил фумараты — Ламивудин: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 %–↑ 15) Cmax: ↓ 24 % (↓ 44–↓ 12) Cmin: АЖ Тенофовир: AUC: ↓ 4 % (↓ 15–↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96–↑ 108) Cmin: АЖ — Ламивудин мен Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын бір мезгілде қолданбау керек. Эфавиренз/Тенофовир дизопроксил фумараты — Эфавиренз: AUC: ↓ 4 % (↓ 7–↓ 1) Cmax: ↓ 4 % (↓ 9–↑ 2) Cmin: АЖ Тенофовир: AUC: ↓ 1 % (↓ 8–↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6–↑ 22) Cmin: АЖ — Эфавиренздің дозасын түзету қажет емес. ИНФЕКЦИЯҒА ҚАРСЫ В гепатиті вирусына (ВГВ) әсер ететін дәрілер Адефовир дипивоксил /Тенофовир дизопроксил фумараты — Адефовир дипивоксил: AUC: ↓ 11 % (↓ 14–↓ 7) Cmax: ↓ 7 % (↓ 13–↓ 0) Cmin: АЖ Тенофовир: AUC: ↓ 2 % (↓ 5–↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7–↑ 6) Cmin: АЖ — Адефовир дипивоксил мен Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын бір мезгілде енгізбеген дұрыс. С гепатиті вирусына (СГВ) әсер ететін дәрілер Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.)1 — Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % (↑ 74–↑ 121) Cmax: ↑ 68 % (↑ 54–↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91–↑ 150) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34–↑ 49) Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45–↑ 84) Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27–↑ 64) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % (↑ 37–↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38–↑ 57) — Тенофовир дизопроксил фумаратын, ледипасвирді/софосбувир мен атазанавирді/ ритонавирді бірге енгізгенде тенофовирдің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумаратын ледипасвирмен/софос-бувирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) бірге қолданылғандағы қауіпсіздігі анықталмаған. Егер емдеуді басқа нұсқалары болмаса, бұл біріктірілімді бүйрек функциясын жиі бақылай отырып сақтықпен пайдалану керек. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.)1 — Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27 % (↓ 35–↓ 18) Cmax: ↓ 37 % (↓ 48–↓ 25) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34–↑ 63) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % (↑ 42–↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54–↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49–↑ 70) — Тенофовир дизопроксил фумаратын, ледипасвирді/софосбувирді және дарунавирді/ритонавирді бірге енгізгенде тенофовирдің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумаратының ледипас-вирмен/софосбувирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) бірге қолданылғандағы қауіпсіздігі анықталмаған. Егер емдеуді басқа нұсқалары болмаса, бұл біріктірілімді бүйрек функциясын жиі бақылай отырып сақтықпен пайдалану керек. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовир дизопроксил фумараты (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) — Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % (↓ 41–↓ 25) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41–↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43–↑ 24) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % (↑ 77–↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56–↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137–↑ 197) — Дозасын түзету қажет емес. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) — Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 31–↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74–↑ 110) — Дозасын түзету ұсынылмайды. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Долутегравир (50 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % (↑ 59–↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51–↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105–↑ 126) — Дозасын түзету қажет емес. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37–↑ 49) Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % (↑ 123–↑ 164) Cmax: ↑ 55 % (↑ 41–↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257–↑ 350) Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20–↑ 61) Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15–↑ 44) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43–↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31–↑ 48) — Тенофовир дизопроксил фумаратын, софосбувирді/ велпатасвирді және атазанавирді/ритонавирді бірге енгізгенде, тенофовирдің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде, бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумаратының софосбувирмен/велпатасвирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) бірге қолданылғандағы қауіпсіздігі анықталмаған. Егер емдеуді басқа нұсқалары болмаса, бұл біріктірілімді бүйрек функциясын жиі бақылай отырып сақтықпен пайдалану керек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↓ 28 % (↓ 34–↓ 20) Cmax: ↓ 38 % (↓ 46–↓ 29) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 35–↓ 11) Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % (↑ 33–↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45–↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45–↑ 59) — Тенофовир дизопроксил фумаратын, софосбувирді/велпатасвирді және дарунавирді/ритонавирді бірге енгізгенде, тенофовирдің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде, бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумаратының софосбувирмен/велпатасвирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) бірге қолданылғандағы қауіпсіздігі анықталмаған. Бұл біріктірілімді бүйрек функциясын жиі бақылай отырып сақтықпен пайдалану керек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Lopinavir/Ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↓ 29 % (↓ 36–↓ 22) Cmax: ↓ 41 % (↓ 51–↓ 29) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % (↓ 41–↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43–↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27–↑ 57) Cmin: ↔ — Тенофовир дизопроксил фумаратын, софосбувирді/велпатасвирді және лопинавирді/ритонавирді бірге енгізгенде, тенофовирдің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде, бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумаратының софосбувирмен/ велпатасвирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) бірге қолданылғандағы қауіпсіздігі анықталмаған. Бұл біріктірілімді бүйрек функциясын жиі бақылай отырып сақтықпен пайдалану керек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Ралтегравир (400 мг b.i.d) + Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58–↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34–↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39–↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61–↑ 79) — Дозасын түзету ұсынылмайды. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде, бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14–↑ 67) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % (↓ 61–↓ 43) Cmax: ↓ 47 % (↓ 57–↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64–↓ 48) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % (↑ 68–↑ 94) Cmax: ↑ 77 % (↑ 53–↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100–↑ 143) — Софосбувир/велпатасвир және эфавирензді бірге қолдану велпатасвирдің плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Софосбувирді/велпатасвирді және құрамында эфавиренз бар кестелерді бірге қолдану ұсынылмайды. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34–↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33–↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76–↑ 92) — Дозасын түзету ұсынылмайды. Тенофовир экспозициясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде, бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. Софосбувир/Велпатасвир/ Воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг+100 мг q.d.)3 + Дарунавир (800 мг q.d.) + Ритонавир (100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ритонавир: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% — Тенофовир дизопроксил фумаратын, софосбувирді/велпатасвирді/ воксилапревирді және лопинавирді/ритонавирді бірге енгізгенде, тенофовирдің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы тенофовир дизопроксил фумаратына жағымсыз реакцияларды, соның ішінде, бүйрек бұзылуларын күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумаратының софосбувирмен/ велпатасвирмен/воксилапревирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) бірге қолданылғандағы қауіпсіздігі анықталмаған. Бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. Софосбувир (400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумараты (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40–↑ 10) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30–↑ 16) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8–↑ 45) Cmin: ↔ — Дозасын түзету қажет емес. Рибавирин/Тенофовир дизопроксил фумараты — Рибавирин: AUC: ↑ 26 % (↑ 20–↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11–↑ 1) Cmin: АЖ — Рибавириннің дозасын түзету қажет емес. Герпес вирусына әсер ететін дәрілер Фамцикловир/Эмтрицитабин — Фамцикловир: AUC: ↓ 9 % (↓ 16–↓ 1) Cmax: ↓ 7 % (↓ 22–↑ 11) Cmin: АЖ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 7 % (↓ 13–↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20–↑ 1) Cmin: АЖ — Фамцикловирдің дозасын түзету қажет емес. Микобактерияға қарсы препараттар Рифампицин/Тенофовир дизопроксил фумараты — Тенофовир: AUC: ↓ 12 % (↓ 16–↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22–↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12–↓ 9) — Дозасын түзету қажет емес. ПЕРОРАЛЬДІ КОНТРАЦЕПТИВТЕР Норгестимат/Этинилэстрадиол/Тенофовир дизопроксил фумараты — Норгестимат: AUC: ↓ 4 % (↓ 32–↑ 34) Cmax: ↓ 5 % (↓ 27–↑ 24) Cmin: АЖ Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4 % (↓ 9–↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13–↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9–↑ 6) — Норгестиматтың/этинилэстрадиолдың дозасын түзету қажет емес. ИММУНОДЕПРЕССАНТТАР Такролимус/Тенофовир дизопроксил фумараты/Эмтрицитабин — Такролимус: AUC: ↑ 4 % (↓ 3–↑ 11) Cmax: ↑ 3 % (↓ 3–↑ 9) Cmin: АЖ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5 % (↓ 9–↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17–↓ 5) Cmin: АЖ Тенофовир: AUC: ↑ 6 % (↓ 1–↑ 13) Cmax: ↑13 % (↑ 1–↑ 27) Cmin: АЖ — Такролимустың дозасын түзету қажет емес. ЕСІРТКІЛІК АНАЛЬГЕТИКТЕР Метадон/Тенофовир дизопроксил фумараты — Метадон: AUC: ↑ 5 % (↓ 2–↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3–↑ 14) Cmin: АЖ — Метадонның дозасын түзету қажет емес. АЖ = анықталған жоқ. 1 Деректер ледипасвирмен/софосбувирмен бір мезгілде енгізгенде алынған. Бір мезгілде енгізбеу (12 сағат аралықпен) ұқсас нәтижелерді берді. 2 Софосбувирдің айналымдағы негізгі метаболиті. 3 СГВ инфекциясы бар пациенттерде воксилапревирдің күтілген әсеріне қол жеткізу үшін, зерттеу 100 мг воксилапревирді қосып жүргізілген. Басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданылуы Нефроуытты дәрілік заттарды қабылдап жүрген немесе жуырда қабылдаған пациенттерде Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының қолданылуын болдырмау қажет. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты мен нефроуытты дәрілерді бір мезгілде қолданбауға мүмкіндік болмаған жағдайда, бүйрек функциясын апта сайын бақылап отыру керек. АИТВ-1 инфекциясы бар, тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдап жүрген және бүйрек функциясының бұзылулары дамуының қауіп факторлары бар пациенттерде, бүйректің жедел жеткіліксіздігі жағдайлары қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың (ҚҚСП) жоғары дозаларын немесе бірнешеуін қабылдауды бастағаннан кейін тіркелген. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын ҚҚСП-мен бір мезгілде қабылдағанда бүйрек функциясын мұқият қадағалау керек. АИТВ-1 инфекциясы бар, тенофовир дизопроксил фумаратын ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген протеазалар тежегішімен үйлестіріп қабылдап жүрген пациенттерде бүйректің зақымдану қаупі жоғары. Ондай пациенттерде бүйрек функциясын мұқият қадағалау қажет. Бүйрек зақымдануының қауіп факторлары болған жағдайда, АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттерде тенофовир дизопроксил фумаратын протеазалардың күшейтілген тежегішімен бірге қолдану қажеттілігін мұқият бағалау керек. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын құрамында эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил (фумарат түрінде), тенофовир алафенамиді немесе цитидиннің басқа аналогтары, мысалы ламивудин бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданбау керек. Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын адефовир дипивоксилмен бір мезгілде қолданбау керек. Ледипасвирмен және софосбувирмен, софосбувирмен және велпатасвирмен немесе софосбувир, велпатасвир және воксилапревир біріктірілімімен бір мезгілде қолдану Тенофовир дизопроксил фумаратын ледипасвирмен/софосбувирмен, софосбувирмен/велпатасвирмен немесе софосбувирмен /велпатасвирмен /воксилапревирмен бір мезгілде қолдану, әсіресе, АИТВ-инфекциясын емдеудің құрамында тенофовир дизопроксил фумараты және фармакокинетикалық күшейткіш (ритонавир немесе кобицистат) бар кестесімен біріктіргенде, қан плазмасындағы тенофовир концентрациясын арттыратыны көрсетілді. Тенофовир дизопроксил фумаратының ледипасвирмен/софосбувирмен, софосбувирмен/велпатасвирмен немесе софосбувирмен/ велпатасвирмен /воксилапревирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен біріктіргендегі қауіпсіздігі анықталмаған. Әсіресе, бүйрек функциясының бұзылу қаупі жоғары пациенттерде сондай біріктірілімімен байланысты ықтимал қауіптері мен артықшылықтарын бағалау керек. Ледипасвир/софосбувирді, софосбувир/велпатасвирді немесе софосбувир/ велпатасвир/воксилапревирді тенофовир дизопроксил фумаратымен және АИТВ протеазасының күшейтілген тежегішімен қабылдап жүрген пациенттер, тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау үшін қадағалауда болуы тиіс. Тенофовир дизопроксил фумаратын диданозинмен бір мезгілде қолдану Мұндай біріктірілім ұсынылмайды. Үштік нуклеозидтік ем АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған пациенттерде тенофовир дизопроксил фумаратын ламивудинмен және абакавирмен, сондай-ақ, ламивудинмен және диданозинмен тәулігіне 1 рет енгізу кестесі бойынша біріктірген кезде, емдеудің бастапқы сатысында вирусологиялық жауаптың болмауы мен резистенттіліктің пайда болуы жиілігінің жоғарылығы туралы хабарламалар түскен. Ламивудин мен эмтрицитабин арасында жақын құрылымдық ұқсастық бар, сондай-ақ, бұл екі дәрінің фармакокинетикасы мен фармакодинамикасы ұқсас. Сондықтан, дәл осындай қиындықтар Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын үшінші нуклеозид аналогымен қолданғанда туындауы мүмкін. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттер арасында Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын зерттеу жүргізілген жоқ. Егде жастағы пациенттердің бүйрек функциясы төмендеуіне бейімділік дәрежесі жоғары, сондықтан, осы популяцияны Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеу кезінде сақтық таныту қажет. Қосымша заттар Бір таблетканың құрамында 80 мг натрий кроскармеллозасы бар, тұзсыз диета ұстап жүрген адамдарға тағайындағанда сақтық таныту қажет. Бір таблетканың құрамында 145 мг лактоза бар, тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қолдануға болмайды.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!