ЭМПАДИЛ таблетки 10 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 10.000 мг эмпаглифлозин (аморфты) (10 мг доза үшін) немесе 25.000 мг эмпаглифлозин (аморфты) (25 мг доза үшін) қосымша заттар: маннитол (Пирлитол 160 C), желатинденген крахмал (Крахмал 1500) , кросповидон (Коллидон КЛ) , тальк (Лузенак Фарма УМ), магний стеараты (Вег), Опадрай 03F82335 сары (гипромеллоза, макрогол/ПЕГ, тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172)). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек, екі беті дөңес, шеттері қиғашталған, бір жағында Е10 бедері бар және екінші жағы өрнексіз ақшыл сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (10 мг доза үшін). Сопақша, екі беті дөңес, бір жағында Е25 бедері бар және екінші жағы өрнексіз ақшыл сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (25 мг доза үшін).

ЭМПАДИЛ препараты 2 типті қант диабеті бар ересектер мен 10 жасқа толған балаларда гликемия бақылануын жақсарту үшін диета мен дене жаттығуларына толықтыру ретінде көрсетілген. - қант диабетін емдеуге арналған басқа препараттарға қосымша Эмпадил препараты симптоматикалық созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

ATX коды A10BK03 Әсер ету механизмі Эмпаглифлозин – қайтымды, белсенділігі жоғары (IC 50 1,3 нмоль құрайды) және 2 типті натрийге тәуелді глюкоза тасымалдаушысының селективті бәсекелес тежегіші (SGLT2). Эмпаглифлозин шеткері тіндердегі басқа маңызды глюкоза тасымалдаушыларын тежемейді, ал ішекте глюкозаның сіңірілуіне жауап беретін SGLT1 негізгі тасымалдағышына қарағанда, SGLT2 үшін 5000 есе өте селективті. SGLT2 белсенділігі бүйректе жоғары, ал басқа тіндерде белсенділігі жоқ немесе өте төмен. SGLT2 – бүйрек шумақтарынан қан ағымына кері сіңетін глюкозаның қайта сіңірілуіне жауап беретін негізгі тасымалдаушы. 2 типті ҚД және гликемия бар пациенттерде глюкозаның көп мөлшері сүзіледі және қайта сіңіріледі. Эмпаглифлозин бүйректе глюкозаның кері сіңірілуін төмендету арқылы 2 типті қант диабеті бар пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсартады. Глюкозаны реттеу механизмі арқылы бүйрек бөліп шығаратын глюкоза мөлшері ШСЖ және қандағы глюкоза концентрациясына байланысты. 2 типті қант диабеті және гипергликемия бар пациенттерде SGLT2 тежелуі глюкозаның несеппен шамадан тыс шығарылуына алып келеді. Бұдан бөлек, эмпаглифлозин қабылдаудың басталуы осмостық диурездің және тамырішілік көлемнің төмендеуі нәтижесінде натрийдің көп бөлінуіне әкеледі. 2 типті диабет бар пациенттерде эмпаглифлозиннің бірінші дозасын қабылдаудан кейін тікелей глюкозаның несеппен шығарылуы артады және қабылдаулар арасындағы 24-сағаттық үзіліс бойына жалғасады. Глюкозаның несеппен шығарылуының артуы, орта есеппен, 78 г/тәулікке жуық құрай отырып, 4-апталық емдеу кезеңінің соңына дейін сақталады. Глюкозаның несеппен бөлінісінің күшеюі 2 типті қант диабеті бар пациенттерде плазмадағы глюкоза деңгейінің дереу төмендеуіне әкелді. Эмпаглифлозин аш қарында да, ас ішуден кейін де қан плазмасындағы глюкоза концентрациясын азайтады. Эмпаглифлозиннің әсер ету механизмі ұйқы безінің бета-жасушаларының функционалдық жағдайына және инсулин метаболизміне байланысты емес, әрі гипогликемияның төмен даму қаупіне ықпал етеді. HOMA-β индексін қоса (B гомеостазын бағалау моделі), бета-жасушалар функциясының суррогатты маркерлеріне эмпаглифлозиннің оң әсер етуі білінеді. Бұдан бөлек, глюкозаның несеппен шығарылуы калориялар жоғалтуға алып келеді, бұл май тіні көлемінің азаюымен және дене салмағының төмендеуімен қатар жүреді. Эмпаглифлозин қолдану кезінде байқалатын глюкозурия диурездің артуымен қатар жүреді, ол артериялық қысымның ұзаҚАА созылатын және орташа төмендеуіне ықпал ете алады. Эмпаглифлозин натрий кері сіңірілуін де төмендетеді және дистальді өзекшелерге натрий жеткізілуін арттырады. Бұл, бәрінен тыс, турбогломерула кері байланысының артуын және шумақішілік қысым төмендеуін, жүрекке түсетін алдыңғы жүктеменің де, кейінгі жүктеменің де төмендеуін, сондай-ақ симпатикалық белсенділіктің бәсеңдеуін және сол жақ қарынша жақтауына түсетін қысымның төмендеуін қоса, бірнеше физиологиялық функцияға ықпал ете алады, бұл жүректің ремодель үлгісіне, толу қысымына және диастолалық функцияға, сондай-ақ бүйрек құрылымы мен функциясының сақталуы үшін оң ықпалы болуы мүмкін NT-proBNP төменірек мәндерін айғақтайды. Гематокрит артуы, дене салмағының және артериялық қысымның төмендеуі сияқты басқа әсерлері жүрек пен бүйрекке жайлы әсер етуге қосымша ықпал ете алады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі 2 типті қант диабеті Гликемиялық бақылауды жақсарту және ауруға шалдығу мен жүрек-қантамырлық бұзылыстардан өлімге ұшырауды төмендету —2 типті диабетті емдеудің ажырамас бөлігі. Гликемиялық тиімділік пен жүрек-қантамыр көрсеткіштері салыстырмалы жасырын, плацебо- және белсенді бақыланатын 12 клиникалық зерттеуде ем қабылдаған 2 типті диабеті бар, жалпы жиынтығы, 14 663 пациентте бағаланды, оның ішінде 9295-і эмпаглифлозин қабылдады (10 мг эмпаглифлозин: 4165 пациент; 25 мг эмпаглифлозин: 5130 пациент). Бес зерттеуде емдеу ұзақтығы 24 аптаға созылды; осы және басқа зерттеулерді жалғастырғанда пациенттер 102 аптаға дейін эмпаглифлозин әсеріне ұшырады. Эмпаглифлозинді монотерапия ретінде және метформинмен, пиоглитазонмен, сульфонилмочевинамен, ДПП-4 тежегіштерімен және инсулинмен біріктірілімде қолданумен емдеу HbA1c деңгейінің, аш қарын плазмадағы глюкоза (АПГ) деңгейінің, дене салмағының әрі систолалық және диастолалық артериялық қысымның клиникалық мәнді жақсаруына алып келді. Эмпаглифлозин 25 мг енгізу, 10 мг эмпаглифлозин және плацебомен салыстырғанда, 7%-дан аз нысаналы HbA1c деңгейіне жеткен пациенттер үлесінің артуына және глюкоза деңгейін шұғыл түзету қажет болатын пациенттер санының төмендеуіне алып келді Бастапқы HbA1c деңгейінің жоғарылауы HbA1c деңгейінің өте айқын төмендеуімен астасты. Бұдан бөлек, стандартты медициналық емді толықтыру ретінде эмпаглифлозин 2 типті диабетке шалдыққан және жүрек-қантамыр аурулары анықталған пациенттерде жүрек-қантамырлық бұзылыстардан өлімге ұшырауды төмендетті. Монотерапия Эмпаглифлозиннің монотерапия ретіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі бұрын ем қабылдамаған пациенттерде 24 аптаға созылған салыстырмалы жасырын плацебо- және белсенді бақыланатын зерттеуде бағаланды. Эмпаглифлозинмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің статистикалық мәнді (p < 0,0001) төмендеуіне (2 кесте), сондай-ақ АПГ (аш қарын плазма глюкозасы) клиникалық мәнді төмендеуіне әкелді. Алдын ала берілген талдауда бастапқы HbA1c ≥ 8,5% пациенттерді (N = 201) емдеу, HbA1c деңгейінің, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, 10 мг эмпаглифлозин үшін 1,44%, 25 мг эмпаглифлозин үшін 1,43%, ситаглиптин үшін 1,04% төмендеуіне және плацебо үшін 0,01% артуына алып келді. Плацебо-бақылаумен жалғастырылған салыстырмалы жасырын зерттеуде HbA1c деңгейінің, дене салмағының және артериялық қысымның төмендеуі 76 аптаға дйеін сақталды. 2 кесте.Эмпаглифлозиннің монотерапия ретіндегі 24-апталық плацебо-бақыланатын зерттеуінің тиімділік нәтижелеріa Плацебо — ЭМПАДИЛ — Ситаглиптин 10 мг — 25 мг — 100 мг N — 228 — 224 — 224 — 223 HbA1c (%) Бастапқы деңгейі (орташа) — 7,91 — 7,87 — 7,86 — 7,85 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 0,08 — −0,66 — −0,78 — −0,66 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -0,74* (−0,90, −0,57) — -0,85* (−1,01, −0,69) — -1,0 (−0,88, −0,59)3 N — 208 — 204 — 202 — 200 Базалық HbA1c ≥7%2 деңгейімен HbA1c < 7% деңгейіне жеткен пациенттер (%), — 12,0 — 35,3 — 43,6 — 37,5 N — 228 — 224 — 224 — 223 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгейі (орташа) — 78,23 — 78,35 — 77,80 — 79,31 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — -0,33 — -2,26 — -2,48 — 0,18 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -1,93* (-2,48, -1,38) — -2,15* (-2,70,-1,60) — 0,52 (-0,04, 1,00)3 N — 228 — 224 — 224 — 223 САҚ (мм сын. бағ.)4 Бастапқы деңгейі (орташа) — 130,4 — 133,0 — 129,9 — 132,5 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,3 — -2,9 — -3,7 — 0,5 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -2,6* (-5,2, -0,0) — -3,4* (-6,0, -0,9) — 0,8 (-1,4, 3,1)3 a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы қадағалау деректерін ауыстыруды (LOCF) пайдаланумен толық талдау (FAS). • Бастапқы мәніне түзетумен орташа. • Бірізді растайтын талдау нәтижесінде статистикалық маңызы бағаланбады. • 95% СА • соңғы қадағалау деректерін ауыстыру (LOCF), гипертензияға қарсы резервтік емнен кейін түзетілген мәндері* Р мәні < 0,0001. Біріктірілген ем Эмпаглифлозин қосымша дәрі ретінде метформинмен, сульфонилмочевинамен, пиоглитазонмен ем ретінде Метформинмен, метформинмен және сульфонилмочевина туыдысымен немесе метформинмен немесе онсыз пиоглитазонмен ем кезіндегі қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, HbA1c деңгейі және дене салмағының статистикалық мәнді (р < 0,0001) төмендеуіне әкелді (3 кесте). Бұдан бөлек, плацебомен салыстырғанда, бұл АПГ (аш қарын плазма глюкозасы), систолалық және диастолалық артериялық қысымның. клиникалық мәнді төмендеуіне әкелді. Плацебо-бақылаумен жалғастырылған салыстырмалы жасырын зерттеуде HbA1c деңгейі, дене салмағы және артериялық қысым 76-шы аптада сақталды. 3 кесте. 24-апталық плацебо-бақыланатын зерттеулердің тиімділік нәтижелеріa Метформинмен емге қосымша дәрі Плацебо — ЭМПАДИЛ 10 мг — 25 мг N — 207 — 217 — 213 HbA1c (%) Бастапқы деңгейі (орташа) — 7,90 — 7,94 — 7,86 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,13 — –0,70 — –0,77 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — –0,57 * (–0,72, –0,42) — –0,64 * (–0,79, –0,48) N — 184 — 199 — 191 Базалық HbA12 ≥7 % деңгейімен HbA1c <7 % деңгейіне жеткен пациенттер (%) — 12,5 — 37,7 — 38,7 N — 207 — 217 — 213 Дене салмағы(кг) Бастапқы деңгейі (орташа) — 79,73 — 81,59 — 82,21 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,45 — –2,08 — –2,46 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -1,63* (-2,17, -1,08) — -2,01* (-2,56, -1,46) N — 207 — 217 — 213 САҚ (мм сын. бағ.) 2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 128,6 — 129,6 — 130,0 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,4 — –4,5 — –5,2 Плацебодан ерекшелігі1 ( 95%-дық СА) — -4,1* (-6,2, -2,1) — –4,8 * (–6,9, –2,7) Метформинмен және сульфонилмочевинамен емге қосымша дәрі Плацебо — ЭМПАДИЛ 10 мг — 25 мг N — 225 — 225 — 216 HbA1c (%) Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,15 — 8,07 — 8,10 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,17 — –0,82 — –0,77 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — –0,64 * (–0,79, –0,49) — –0,59 * (–0,74, –0,44) N — 216 — 209 — 202 HbA1c < 7 % базалық деңгейімен HbA1c ≥ 7 %2 деңгейіне жеткен пациенттер (%) 9,3 — 26,3 — 32,2 N — 225 — 225 — 216 Дене салмағы(кг) Бастапқы деңгейі (орташа) — 76,23 — 77,08 — 77,50 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,39 — –2,16 — –2,39 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — –1,76 * (–2,25, –1,28) — –1,99 * (–2,48, –1,50) N — 225 — 225 — 216 САҚ (мм сын. бағ.) 2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 128,8 — 128,7 — 129,3 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –1,4 — –4,1 — –3,5 Плацебодан ерекшелігі1 ( 95%-дық СА) — –2,7 (–4,6, –0,8) — -2,1 (-4,0, -0,2) Пиоглитазонмен +/- метформинмен емге қосымша дәрі Плацебо — ЭМПАДИЛ 10 мг — 25 мг N — 165 — 165 — 168 HbA1c (%) Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,16 — 8,07 — 8,06 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — - 0,11 — –0,59 — -0,72 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -0,48* (-0,69, -0,27) — -0,61* (-0,82, -0,40) N — 155 — 151 — 160 Базалық HbA1c ≥7 %2 деңгейімен HbA1c <7% деңгейіне жеткен пациенттер (%) — 7,7 — 24 — 30 N — 165 — 165 — 168 Дене салмағы(кг) Бастапқы деңгейі (орташа) — 78,1 — 77,97 — 78,93 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 0,34 — -1,62 — -1,47 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -1,95* (-2,64, -1,27) — -1,81* (-2,49, -1,13) N — 165 — 165 — 168 САҚ (мм сын. бағ.) 3 Бастапқы деңгейі (орташа) — 125,7 — 126,5 — 126 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 0,7 — –3,1 — -4,0 Плацебодан ерекшелігі1 (95%-дық СА) — -3,9 (-6,23, -1,50) — -4,7 (-7,08, -2,37) a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы қадағалау деректерін ауыстыруды (LOCF) пайдаланумен толық талдау (FAS). • Бастапқы мәніне түзетумен орташа. • Бірізді растайтын талдау рәсімі нәтижесінде статистикалық маңыздылығы бағаланбады. • соңғы қадағалау деректерін ауыстыру (LOCF), гипертензияға қарсы резервтік емнен кейін түзетілген мәндері * Р мәні < 0,0001. Бұрын препаратты қабылдамаған пациенттерді метформинмен емдеу Препаратты бұрын қабылдамаған пациенттерде эмпаглифлозин тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін факторлық 24-апталық зерттеу орындалды. Метформинмен біріктірілімде эмпаглифлозинмен (5 мг және 500 мг; 5 мг және 1000 мг; 12,5 мг және 500 мг, сондай-ақ 12,5 мг және 1000 мг тәулігіне екі рет) емдеу HbA1c деңгейінің статистикалық мәнді жақсаруын (4 кесте) қамтамасыз етті және АПГ (жекелеген компоненттермен салыстырғанда) мен дене салмағының (метформинмен салыстырғанда) едәуір төмендеуіне әкелді. 4 кесте. Эмпаглифлозинді метформинмен және жекелеген компоненттерімен салыстыру кезінде 24-аптадағы тиімділігін бағалау нәтижелеріа 10 мг эмпаглифлозин b — 25 мг эмпаглифлозин b — Метформин c + Мет. 1000 мг c — + Мет. 2000 мг c — Без мет. — + Мет. 1000 мг c — + Мет. 2000 мг c — Без мет. — 1000 мг — 2000 мг N — 161 — 167 — 169 — 165 — 169 — 163 — 167 — 162 HbA1c (%) Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,68 — 8,65 — 8,62 — 8,84 — 8,66 — 8,86 — 8,69 — 8,55 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –1,98 — –2,07 — –1,35 — –1,93 — –2,08 — –1,36 — –1,18 — –1,75 Эмпадилмен салыстырылуы бойынша салыстыру (95%-дық СА)1 — -0,63* — –0,72* — –0,57* — –0,72* (-0,86, — (-0,96, — (-0,81, — (-0,95, -0,40) — -0,49) — -0,34) — -0,48) Метформинм салыстырылуы бойынша салыстыру (95%-дық СА)1 — –0,79* — –0,33* — -0,75* — –0,33* (-1,03, — (-0,56, — (-0,98 — (-0,56, -0,56) — -0,09) — -0,51) — -0,10) Мет = метформин, эмпа = эмпаглифлозин 1 Бастапқы мәніне түзетумен орташа. a Талдаулар байқалған жағдайлар (ОС) талдауын пайдаланумен толық көлемде орындалды (FAS) b Метформинмен бірге қабылдау кезіндегі екі бөлікке бөлінген екі доза есебімен, тәулігіне с Екі бөлікке бөлінген екі доза есебімен, тәулігіне * p ≤ 0,0062 HbA1c үшін Метформин мен линаглиптин есебінен жеткіліксіз бақыланатын пациенттердегі эмпаглифлозин Метформин мен 5 мг линаглиптин қабылдау кезінде жеткіліксіз бақыланатын пациенттерде 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозин қолданумен емделу, плацебомен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің және дене салмағының статистикалық мәнді (р < 0,0001) төмендеуіне әкелді (5 кесте). Бұдан бөлек, плацебомен салыстырғанда, бұл АПГ, систолалық және диастолалық артериялық қысымның клиникалық мәнді төмендеуіне әкелді. 5 кесте.Деметформин мен линаглиптин 5 мг жеткіліксіз бақыланатын пациенттерде 24-апталық плацебо-бақыланатын зерттеу тиімділігінің нәтижелері Метформинмен және 5 мг линаглиптинмен емге қосымша дәрі Плацебо 5 — Эмпаглифлозин6 10 мг — 25 мг N — 106 — 109 — 110 HbA1c (%)3 Бастапқы деңгейі (орташа) — 7,96 — 7,97 — 7,97 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 0,14 — –0,65 — –0,56 Плацебодан ерекшелігі(95%-дық СА) — –0,79 * (–1,02, –0,55) — –0,70 * (–0,93, –0,46) N — 100 — 100 — 107 Базалық HbA1c ≥7 % деңгейімен HbA1c <7 % деңгейіне жеткен пациенттер (%)2 — 17,0 — 37,0 — 32,7 N — 106 — 109 — 110 Дене салмағы(кг) 3 Бастапқы деңгейі (орташа) — 82,3 — 88,4 — 84,4 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,3 — –3,1 — –2,5 Плацебодан ерекшелігі( 95%-дық СА) — –2,8 * (–3,5, –2,1) — –2,2 * (–2,9, –1,5) N — 106 — 109 — 110 САҚ (мм сын. бағ.)4 Бастапқы деңгейі (орташа) — 130,1 — 130,4 — 131,0 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –1,7 — –3,0 — –4,3 Плацебодан ерекшелігі( 95%-дық СА) — –1,3 (–4,2, 1,7) — –2,6 (–5,5, 0,4) • Бастапқы мәніне түзетумен орташа. • Статистикалық маңызы бағаланбады; бұл бағалау қосалқы соңғы көрсеткіштерді бірізді растайтын талдау рәсіміне кірмейді. • Байқалатын жағдайлардың (OC) FAS талдауларының толық жиынтығында MMRM қайта өлшеулерінің аралас моделінде HbA1c бастапқы деңгейі, еШСЖ бастапқы деңгейі (MDRD), географиялық аймақ, қаралу, емделу және емдеудің қаралуға тәуелдігі қамтылады. Дене салмағы үшін бастапқы деңгейдегі дене салмағы да қамтылды. • MMRM моделінде бастапқы САҚ және бастапқы HbA1c дозаға байланысты ауыспалы мәндер ретінде және бастапқы еШСЖ, географиялық аймақ, емдеу, қаралу және бекітілген әсерлері ретінде емдеудің қаралуға тәуелділігі қамтылады. • Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер плацебоға қоса метформин аясында 5 мг линаглиптин қабылдады. • 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозин қабылдаған топтарға рандомизацияланған пациенттер метформин аясында 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозин және 5 мг линаглиптин қабылдады. * Р мәні < 0,0001. HbA1c бастапқы деңгейі 8,5% тең немесе одан көп пациенттердің алдын ала белгіленген қосалқы тобында 24-ші аптада HbA1c төмендеуі, плацебо алған топпен салыстырғанда, 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозин қабылдау кезінде –1,3 % құрады (p < 0,0001). Глимепиридпен салыстырғанда, метформинге қосымша ем ретінде эмпаглифлозинді 24-айлық қолдану деректері Метформинмен монотерапия есебінен глюкоза деңгейі жеткіліксіз бақыланатын пациенттерде, глимепиридпен салыстырғанда, 25 мг эмпаглифлозиннің (күніне 4 мг дейін) тиімділігі мен қауіпсіздігінің салыстырмалы зерттеуінде эмпаглифлозинді күнделікті қабылдау, глимепиридпен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің едәуір төмендеуіне (6 кесте) және АПГ клиникалық мәнді төмендеуіне әкелді. Эмпаглифлозинді күнделікті қабылдау, глимепиридпен салыстырғанда, дене салмағының, систолалық және диастолалық артериялық қысымның статистикалық мәнді төмендеуіне және гипогликемиялық оқиғалары бар пациенттер үлесінің статистикалық мәнді төмендеуіне әкелді (эмпаглифлозин үшін 2,5%, глимепирид үшін 24,2%, р < 0,0001). 6 кесте.Метформинге қосымша ретінде эмпаглифлозин глимепиридпен салыстырылатын белсенді бақыланатын зерттеуде 104 аптада тиімділігін бағалау нәтижелеріa 25 мг эмпаглифлозин — Глимепирид b N — 765 — 780 HbA1c (%) Бастапқы деңгейі (орташа) — 7,92 — 7,92 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –0,66 — –0,55 Глимепиридтен ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — –0,11 * (–0,20, –0,01) N — 690 — 715 Бастапқы HbA1c ≥ 7%2 деңгейімен HbA1c < 7 % деңгейіне жеткен пациенттер (%) — 33,6 — 30,9 N — 765 — 780 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгейі (орташа) — 82,52 — 83,03 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –3,12 — 1,34 Глимепиридтен ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — –4,46 ** (–4,87, –4,05) N — 765 — 780 САҚ (мм сын. бағ.) 2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 133,4 — 133,5 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — –3,1 — 2,5 Глимепиридтен ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — –5,6 ** (–7,0, –4,2) a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы қадағалау деректерін ауыстыруды (LOCF) пайдаланумен толық талдау (FAS) . b 4 мг глимепиридке дейін. • Бастапқы мәніне түзетумен орташа. 2соңғы қадағалау деректерін ауыстыру (LOCF), гипертензияға қарсы резервтік емнен кейін түзетілген мәндері * Р мәні < 0,0001 кем түспейтін тиімділігі үшін, Р мәні = 0,0153 басым түсетін тиімділігі үшін. ** Р мәні < 0,0001. Инсулин қолданумен ем кезіндегі қосымша дәрі Инсулинді күнделікті көп рет қолдану кезінде қосымша дәрі ретіндегі эмпаглифлозин Метформинмен немесе онсыз жүргізілетін қатарлас еммен инсулинді күнделікті көп рет қабылдауға қосымша ем ретінде эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі 52 аптаға созылатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Алғашқы 18 аптада және соңғы 12 аптада инсулин дозасы тұрақты болды, алайда, 19-шы және 40-шы апталар арасында ас ішуге дейінгі < 100 мг/дл [5,5 ммоль/л] глюкоза деңгейіне және ас ішуден кейінгі < 140 мг/дл [7,8 ммоль/л] глюкоза деңгейіне жету мақсатында түзетілді. 18-ші аптада эмпаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, HbA1c статистикалық мәнді жақсаруын қамтамасыз етті (7 кесте). 52-ші аптада эмпаглифлозинмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің және инсулин үнемдеудің статистикалық мәнді төмендеуіне, сондай-ақ АПГ мен дене салмағының төмендеуіне әкелді. 7 кесте.Метформинмен немесе онсыз инсулинді күнделікті көп рет қабылдауға қосымша ем ретінде эмпаглифлозиннің 18-ші және 52-ші апталарда плацебо-бақыланатын зерттеудегі тиімділік нәтижелері Плацебо — ЭМПАДИЛ 10 мг — 25 мг N — 188 — 186 — 189 HbA1c (%) 18-ші аптада Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,33 — 8,39 — 8,29 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — -0,50 — -0,94 — -1,02 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -0,44* (-0,61, -0,27) — -0,52* (-0,69, -0,35) N — 115 — 119 — 118 HbA1c (%) 52-ші аптада2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,25 — 8,40 — 8,37 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — -0,81 — -1,18 — -1,27 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -0,38*** (-0,62, -0,13) — -0,46* (-0,70, -0,22) N — 113 — 118 — 118 Бастапқы HbA1c ≥ 7% деңгейімен 52-ші аптада HbA1c < 7 % деңгейіне жеткен пациенттер (%) — 26,5 — 39,8 — 45,8 N — 115 — 118 — 117 Инсулин дозасы (ХБ/күн) 52 аптада2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 89,94 — 88,57 — 90,38 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 10,16 — 1,33 — -1,06 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -8,83# (-15,69, -1,97) — -11,22** (-18,09, -4,36) N — 115 — 119 — 118 Дене салмағы (кг) 52-ші аптада2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 96,34 — 96,47 — 95,37 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 0,44 — -1,95 — -2,04 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -2,39* (-3,54, -1,24) — -2,48* (-3,63, -1,33) • Бастапқы мәніне түзетумен орташа. • 19-40 апталар: глюкоза деңгейінің берілген шамасына жету үшін инсулин дозасы түзетілетін сызба (ас ішуге дейін < 100 мг/дл (5,5 ммоль/л), ас ішуден кейін < 140 мг/дл (7,8 ммоль/л)). • Р мәні < 0,0001. ** Р мәні = 0,0003 *** Р мәні = 0,0005 • Р мәні = 0,0040 Базалық инсулинді қолданумен ем кезіндегі қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозин Метформинмен және/немесе сульфонилмочевинамен немесе оларсыз базалық инсулинге қосымша ем ретінде эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі 78 аптаға созылған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Алғашқы 18 аптада инсулин дозасы тұрақты күйде қалды, алайда, ол келесі 60 аптаның ішінде АПГ < 110 мг/дл мәніне жету үшін түзетілді. 18-ші аптада эмпаглифлозин HbA1c статистикалық мәнді жақсаруын қамтамасыз етті (8 кесте). 78-ші аптада эмпаглифлозинмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, HbA1c деңгейінің және инсулинді үнемдеудің статистикалық мәнді төмендеуіне әкелді. Бұдан бөлек, эмпаглифлозин қабылдау АПГ, дене салмағының және артериялық қысымның төмендеуіне әкелді. 8 кесте. Метформинмен немесе сульфонилмочевинамен немесе оларсыз базалық инсулинге қосымша ем ретінде эмпаглифлозиннің плацебо-бақыланатын зерттеуінің 18- және 78-ші апталарында тиімділігін бағалау нәтижелеріа Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг — Эмпаглифлозин 25 мг N — 125 — 132 — 117 HbA1c (%) 18-ші аптада Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,10 — 8,26 — 8,34 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — - 0,01 — -0,57 — -0,71 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — –0,56* (-0,78, -0,33) — -0,70* (-0,93, -0,47) N — 112 — 127 — 110 HbA1c (%) 78-ші аптада Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,09 — 8,27 — 8,29 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — -0,02 — -0,48 — -0,64 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -0,46* (-0,73, -0,19) — -0,62* (-0,90, -0,34) N — 112 — 127 — 110 Базалық инсулин дозасы (ХБ/күн) 78-ші аптада Бастапқы деңгейі (орташа) — 47,84 — 45,13 — 48,43 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 5,45 — -1,21 — -0,47 Плацебодан ерекшелігі1 (97,5%-дық СА) — -6,66** (-11,56,-1,77) — -5,92** (-11,00, -0,85) a Толық талдау (FAS) — гликемиялық резервтік емге дейін соңғы қадағалау деректерін ауыстыруды (LOCF) пайдаланумен зерттеуді аяқтаған пациенттер. 1 Бастапқы мәніне түзетумен орташа. * Р мәні < 0,0001. ** Р мәні < 0,025. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер, 52-апталық плацебо-бақыланатын зерттеу деректері Диабетке қарсы емге қосымша ретінде эмпаглифлозин тиімділігі мен қауіпсіздігі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде 52 аптаға созылған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Эмпаглифлозин қолданумен емдеу, плацебомен салыстырғанда, 24-ші аптада HbA1c деңгейінің статистикалық мәнді төмендеуіне ( 9 кесте) және АПГ клиникалық мәнді жақсаруына алып келді. HbA1c, дене салмағының және артериялық қысымның жақсаруы тура 52 аптаға дейін сақталды. 9 кесте.2 типті қант диабеті мен бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде эмпаглифлозиннің плацебо-бақыланатын зерттеуінің 24-ші аптадағы нәтижелеріa Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг — Эмпаглифлозин 25 мг — Плацебо — Эмпаглифлозин25 мг еШСЖ ≥ 60-тан < 90 мл/мин/1,73 м дейін2 — еШСЖ ≥ 30-дан < 60 мл/мин/1,73 м2 дейін N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 HbA1c (%) Бастапқы деңгейі (орташа) — 8,09 — 8,02 — 7,96 — 8,04 — 8,03 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 0,06 — -0,46 — -0,63 — 0,05 — -0,37 Плацебодан ерекшелігі1 (95%-дық СА) — -0,52* (-0,72, -0,32) — -0,68* (-0,88, -0,49) — -0,42* (-0,56, -0,28) N — 89 — 94 — 91 — 178 — 175 Бастапқы HbA1c ≥ 7% болғанда HbA1c < 7 % деңгейіне жеткен пациенттер2 (%) — 6,7 — 17,0 — 24,2 — 7,9 — 12,0 N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 Дене салмағы(кг)2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 86,00 — 92,05 — 88,06 — 82,49 — 83,22 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — -0,33 — -1,76 — -2,33 — -0,08 — -0,98 Плацебодан ерекшелігі1 (95%-дық СА) — -1,43 (-2,09, -0,77) — -2,00 (-2,66, -1,34) — -0,91 (-1,41, -0,41) N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 САҚ (мм сын. бағ.) 2 Бастапқы деңгейі (орташа) — 134,69 — 137,37 — 133,68 — 136,38 — 136,64 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі1 — 0,65 — -2,92 — -4,47 — 0,40 — -3,88 Плацебодан ерекшелігі1 (95%-дық СА) — -3,57 (-6,86, -0,29) — -5.12 (-8,41, -1,82) — -4,28 (-6,88, -1,68) a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы қадағалау деректерін ауыстыруды (LOCF) пайдаланумен толық талдау (FAS). • Бастапқы мәніне түзетумен орташа. • Бірізді растайтын талдау рәсімі нәтижесіндегі статистикалық маңызы бағаланбады. * p < 0,0001 Жүрек-қантамыр көрсеткіштері EMPA-REG OUTCOME салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуінде 2 типті диабеті мен анықталған жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерде стандартты емге толықтыру ретінде 10 мг және 25 мг эмпаглифлозиннің плацебомен біріктірілген дозалары салыстырылды. Жалпы жиынтығы, 7020 пациент ем қабылдады (10 мг эмпаглифлозин: 2345, 25 мг эмпаглифлозин: 2342, плацебо: 2333); қадағалау медианасы 3,1 жылға созылды. Орта жас - 63 жас, орташа HbA1c деңгейі 8,1% құрады, субъектілердің 71,5%-ы ерлер болды. Бастапқы деңгейде пациенттердің 74%-ы метформин, 48%-ы инсулин, ал 43%-ы сульфонилмочевина қабылдады. Пациенттердің шамамен жартысында (52,2%) еШСЖ 60-90 мл/мин/1,73 м2, 17,8%-да 45-60 мл/мин/1,73 м2, ал 7,7%-да 30-45 мл/мин/1,73 м2 құрады. Зерттеудің 12-ші аптасында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, тиісінше, плацебо тобында 0,11% (0,02), 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин қабылдаған топтарда 0,65% (0,02) және 0,71% (0,02) мәндеріне тең түзетілген HbA1c орташа (SE) жақсаруы байқалды. Алғашқы 12 аптадан соң гликемиялық бақылау зерттелетін емдеуге қарамастан оңтайландырылды. Зерттеудің 94-ші аптасында осы әсері басылды, түзетілген HbA1c орташа (SE) жақсаруы плацебо тобында 0,08% (0,02), 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин қабылдаған топтарда 0,50% (0,02) және 0,55% (0,02) құрады. Эмпаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге, жүрек-қантамырлық өлімді болдырмауға, өлімге соқтырмайтын миокард инфарктісіне немесе өлімге соқтырмайтын инсультке қатысты үздік нәтижелерін қамтамасыз етті. Емдеу әсері өліммен аяқталмайтын миокард инфарктісінің немесе инсульт жиілігінің елеулі өзгерісінсіз жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім жиілігін едәуір төмендетумен жүзеге асты. Жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім жиілігінің төмендеуі 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин үшін салыстырмалы болды (1 сурет) және жалпы тіршілік қабілетінің жақсаруымен расталды (10 кесте). EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде эмпаглифлозиннің бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге де, жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімге, өлімге соқтырмайтын миокард инфарктісіне немесе өлімге соқтырмайтын инсультке әсері едәуір дәрежеде гликемиялық бюақылауға немесе бүйрек функциясына (еШСЖ) байланысты болмады және, жалпы алғанда, тура ШСЖ 30 мл/ мин/1,73 м2 дейінгі еШСЖ деңгейлерімен үйлесімді болды. Бір мезгілде эмпаглифлозин мен ДПП-4 тежегіштерін қабылдап жүрген пациенттерде немесе қара нәсілділерде жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімге ұшырау профилактикасының тиімділігі түпкілікті анықталмады, өйткені бұл топтар EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде шектеулі ұсынылды. 10 кесте.Біріктірілген соңғы нүктеге, оның компоненттеріне және өлімге ұшырауға емдеу тиімділігінің көрсеткішіa Плацебо — Эмпаглифлозинb N — 2333 — 4687 Өліммен аяқталмайтын ЖҚ ауруынан, миокард инфарктісінен немесе инсульттен болған алғашқы өліммен аяқталған оқиғаның басталуына дейінгі уақыт, N (%) — 282 (12,1) — 490(10,5) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95,02%-дық СА)* — 0,86 (0,74, 0,99) Р мәні артықшылық үшін — 0,0382 ЖҚ ауруларынан болатын өлім, N (%) — 137(5,9) — 172 (3,7) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0,62 (0,49, 0,77) Р мәні — < 0,0001 Өліммен аяқталмайтын миокард инфарктісі (МИ), N (%) — 121 (5,2) — 213 (4,5) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0,87 (0,70, 1,09) Р мәні — 0,2189 Өліммен аяқталмайтын инсульт, N (%) — 60 (2,6) — 150 (3,2) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 1,24 (0,92, 1,67) Р мәні — 0,1638 Кез келген себептен болатын өлім, N (%) — 194 (8,3) — 269 (5,7) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0,68 (0,57, 0,82) Р мәні — < 0,0001 ЖҚ жүйесімен байланыссыз себептер бойынша өлімге ұшырау, N (%) — 57 (2,4) — 97 (2,1) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0,84 (0,60, 1,16) ЖҚ = жүрек-қантамырлық, МИ = миокард инфарктісі а Ем қабылдаған қауым (TS), яғни, зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын қабылдаған пациенттер. b Біріктірілген 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин дозалары * Осы зерттеу деректері аралық талдауда қамтылғандықтан, маңызы 0,0498-ден аз Р мәніне сәйкес келген екі жақты 95,02% сенім аралығы пайдаланылды. 1 сурет. EMPA-REG OUTCOME зерттеуіндегі жүрек-қантамыр ауруларынан бастап өліммен аяқталу басталуына дейінгі уақыт Эмпаглифлозиннің жекелеген дозалары, плацебомен салыстырғанда Кесте ішіндегі сөздер аудармасы: 10 мг ЭМПАГЛИФЛОЗИНА – 10 мг ЭМПАГЛИФЛОЗИН 25 мг ЭМПАГЛИФЛОЗИНА – 25 мг ЭМПАГЛИФЛОЗИН ОР (95%-ный ДИ ) – ҚҚ (95%-дық СА) Пациенты с явлением (%) – Құбылысы бар пациенттер (%) Время после рандомизации (месяцев) – Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар) Қауіпке ұшырағандар саны ЭМПАГЛИФЛОЗИН 10 мг — 2,345 — 2,327 — 2,305 — 2,274 — 2,055 — 1,542 — 1,303 — 847 — 201 ЭМПАГЛИФЛОЗИН 25 мг — 2,342 — 2,324 — 2,303 — 2,282 — 2,073 — 1,537 — 1,314 — 875 — 213 Плацебо — 2,333 — 2,303 — 2,280 — 2,243 — 2,012 — 1,503 — 1,281 — 825 — 177 Ауруханаға жатқызу қажет болатын жүрек жеткіліксіздігі EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде эмпаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, ауруханаға жатқызу қажет болатын жүрек жеткіліксіздігі қаупін төмендетті (эмпаглифлозин — 2,7%, плацебо — 4,1%, ҚҚ — 0,65, 95%-дық СА — 0,50, 0,85). Нефропатия EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде нефропатияның алғашқы жағдайына дейінгі уақыт ҚҚ, плацебомен салыстырғанда (18,8%), эмпаглифлозин жағдайында (12,7%) 0,61 құрады (95%-дық СА — 0,53, 0,70). Бұдан бөлек, бастапқы макроальбуминурия бар пациенттерде эмпаглифлозин (49,7%), плацебомен салыстырғанда (28,8%), тұрақты нормо- немесе микроальбуминурияның өте жоғары (ҚҚ — 1,82, 95%-дық СА — 1,40, 2,37) көрінісін көрсетті. Аш қарын плазма глюкозасы Төрт плацебо-бақыланатын зерттеуде, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, эмпаглифлозинді монотерапия немесе метформинге, пиоглитазонға немесе метформинге қоса сульфонилмочевинаға қосымша ем ретінде қолдану, плацебомен салыстырғанда (7,4 мг / дл [0,41 ммоль / л]) , 10 мг эмпаглифлозин үшін -20,5 мг/дл [-1,14 ммоль / л] және 25 мг эмпаглифлозин үшін -23,2 мг/дл [-1,29 ммоль/л] АПГ орташа өзгеруіне әкелді. Осындай әсері 24 апта өткен соң байқалды және 76 апта бойы сақталды. Ас ішуден соң 2 сағат өткеннен кейінгі глюкоза деңгейі Метформинмен немесе метформинмен және сульфонилмочевинамен ем кезінде қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозин қолданумен емдеу ас ішуден соң 2 сағат өткеннен кейінгі (тамаққа төзімділік тестісі) глюкоза деңгейінің 24-ші аптада клиникалық мәнді төмендеуіне әкелді (метформинмен ем кезіндегі қосымша дәрі, плацебо: +5,9 мг/дл, 10 мг эмпаглифлозин: -46,0 мг/дл, 25 мг эмпаглифлозин: -44,6 мг/дл, метформинге және сульфонилмочевинаға қосымша: плацебо: -2,3 мг/дл, 10 мг эмпаглифлозин: -35,7 мг/дл, 25 мг эмпаглифлозин: -36,6 мг/дл). HbA1c бастапқы деңгейі >10% жоғары пациенттер Ауыр гипергликемиясы бар пациенттерде (N = 184, HbA1c орташа бастапқы деңгейі 11,15 %) 25 мг эмпаглифлозин қолданумен ашық режимде емдеудің 3 фазасындағы үш зерттеудің белгіленген біріктірілген талдауында 24-ші аптада HbA1c деңгейінің, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, клиникалық мәнді (3,27%) төмендеуіне әкелді; плацебо немесе 10 мг эмпаглифлозин қабылдаған топтар аталған зерттеулерге қосылмады. Дене салмағы Плацебо-бақыланатын 4 зерттеудің белгіленген біріктірілген талдауында эмпаглифлозин қолданумен емдеу, плацебомен салыстырғанда, 24-ші аптада дене салмағының (плацебо үшін -0,24 кг, 10 мг эмпаглифлозин үшін -2,04 кг және 25 мг эмпаглифлозин үшін -2,26 кг) төмендеуіне әкелді, ол 52 аптаға дейін сақталды (плацебо үшін -0,16 кг, 10 мг эмпаглифлозин үшін -1,96 кг және 25 мг эмпаглифлозин үшін -2,25 кг). Артериялық қысым Эмпаглифлозин тиімділігі мен қауіпсіздігі 12 аптаға созылған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде диабетке қарсы әртүрлі дәрілер мен гипертензияға қарсы 2 препаратқа дейін қабылдаған 2 типті диабеті және жоғары артериялық қысымы бар пациенттерде бағаланды. Эмпаглифлозинмен күніне бір рет емдеу, артериялық қысымның амбулаторлық мониторингіне сәйкес, HbA1c деңгейінің және орташа тәуліктік систолалық және диастолалық артериялық қысымның статистикалық мәнді жақсаруына алып келді (11 кесте). Эмпаглифлозинмен емдеу отырған күйдегі САҚ және ДАҚ төмендеуін қамтамасыз етті. 11 кесте.2 типті қант диабеті және бақыланбайтын артериялық қысымы бар пациенттерде 12-ші аптада эмпаглифлозиннің плацебо-бақыланатын зерттеуінің тиімділігін бағалау нәтижелеріа Плацебо — ЭМПАДИЛ 10 мг — 25 мг N — 271 — 276 — 276 HbA1c (%) 12-ші аптада 1 Бастапқы деңгейі (орташа) — 7,90 — 7,87 — 7,92 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі2 — 0,03 — -0,59 — -0,62 Плацебодан ерекшелігі2 ( 95%-дық СА) — -0,62* (-0,72, -0,52) — -0,65 * (-0,75, -0,55) Тәулік бойы САҚ 12-ші аптада3 Бастапқы деңгейі (орташа) — 131,72 — 131,34 — 131,18 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі4 — 0,48 — –2,95 — –3,68 Плацебодан ерекшелігі4 ( 95%-дық СА) — -3,44 * (-4,78, -2,09) — -4,16 * (-5,50, -2,83) Тәулік бойы ДАҚ 12-ші аптада3 Бастапқы деңгейі (орташа) — 75,16 — 75,13 — 74,64 Бастапқы деңгеймен салыстыру өзгерісі5 — 0,32 — –1,04 — –1,40 Плацебодан ерекшелігі5 (95%-дық СА) — -1,36 ** (-2,15, -0,56) — -1,72* (-2,51, -0,93) а Толық талдау (FAS) • соңғы қадағалау деректерін ауыстыру (LOCF), диабетке қарсы резервтік емнен кейінгі түзетілген мәндер • Бастапқы HbA1c, бастапқы еШСЖ түзетумен орташа мәні, географиялық аймақ және бірқатар гипертензияға қарсы дәрілік заттар • соңғы қадағалау деректерін ауыстыру (LOCF), диабетке қарсы резервтік емнен немесе гипертензияға қарсы резервтік емді ауыстырудан кейін түзетілген мәндер. • Бастапқы САҚ, бастапқы HbA1c, бастапқы еШСЖ түзетумен орташа мәні, географиялық аймақ және бірқатар гипертензияға қарсы дәрілік заттар. • Бастапқы ДАҚ, бастапқы HbA1c, бастапқы еШСЖ түзетумен орташа мәні, географиялық аймақ және бірқатар гипертензияға қарсы дәрілік заттар. * Р мәні < 0,0001. ** Р мәні < 0,001. Плацебо-бақыланатын 4 зерттеудің алдын ала белгіленген біріктірілген талдауында эмпаглифлозинмен емдеу, плацебомен (−0,5 мм сын. бағ.) салыстырғанда, систолалық артериялық қысымның (10 мг эмпаглифлозин: -3,9 мм сын. бағ.; 25 мг эмпаглифлозин: -4,3 мм сын. бағ.) және плацебомен (-0,5 мм сын. бағ.) салыстырғанда, диастолалық артериялық қысымның (10 мг эмпаглифлозин: -1,8 мм сын. бағ.; 25 мг эмпаглифлозин: -2,0 мм сын. бағ.) 24-ші аптада төмендеуіне әкелді, ол 52 аптаға дейін сақталды. Жүрек жеткіліксіздігі Лықсыту фракциясының төмендеуімен жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эмпаглифлозинді қолдану Салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (EMPEROR-Reduced) жүрек жеткіліксіздігін емдеуге арналған стандартты емге қосымша ретінде тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін жүректің созылмалы жеткіліксіздігі (ЖСЖ) (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының [NYHA] жіктеуі бойынша II-IV класс) және төмен лықсыту фракциясы (СҚЛФ ≤ 40%) бар 3730 пациентте жүргізілді. Бастапқы соңғы нүкте жүрек-қанамыр ауруларынан (ЖҚА) немесе жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсуден бастап алғашқы өлім жағдайы орын алған уақыт болды. Растау сынағында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, жүрек жеткіліксіздігі және еШСЖ (CKD-EPI формуласы бойынша)cr себебімен ауруханаға түсу (бастапқы және қайталамалы) расталған жағдайдан бастап туындаған өзгеріс қисығының көлбеуі қамтылды. Жүрек жеткіліксіздігінің бастапқы емі өзінде АӨФ тежегіштерін (ангиотензин өзгертуші фермент)/ангиотензин рецептороларының блокаторларын/ангиотензин-неприлизин рецепторының тежегішін (88,3%), бета-блокаторларды (94,7%), минералокортикоидтар рецепторларының антагонистерін (71,3%) және диуретиктерді (95,0%) қамтыды. Жалпы жиынтығы, 1863 пациент 10 мг эмпаглифлозин тобына рандомизацияланды (плацебо: 1867) және, орта есеппен, 15,7 ай бойы қадағаланды. Зерттелетін қауымның 76,1%-ын ерлер және 23,9%-ын әйелдер құрайды, орта жасы - 66,8 жас (диапазон: 25-94 жыл), 26,8%-ы 75 жаста және одан асқан шамада болды. Зерттелетін қауымның 70,5%-ы ақ нәсілді, 18,0%-ы азиат және 6,9%-ы қара нәсілді/афроамерикалықтар болды. Рандомизация кезінде NYHA бойынша пациенттердің 75,1%-ы II класс, 24,4%-ы III класс және 0,5%-ы IV класқа жатқызылды. СҚЛФ орташа мәні 27,5% құрады. Орташа еШСЖ бастапқы көрсеткіштері 62,0 мл/мин/1,73 м2, ал несептегі альбумин-креатинин арақатынасының орташа деңгейі (UACR) 22 мг/г болды. Пациенттердің жартысына жуығы (51,7%) еШСЖ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, 24,1%-ы 45-тен < 60 мл/мин/1,73 м2 дейін, 18,6%-ы 30-дан < 45 мл/мин/1,73 м2 және 5,3%-ы 20-дан < 30 мл/мин/1,73 м2 дейінгі мәніне ие болды. Эмпаглифлозин негізгі соңғы нүкте – жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу қаупін төмендетуде плацебодан асып түседі. Бұдан бөлек, эмпаглифлозин жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу (бастапқы және қайталамалы) қаупін және еШСЖ төмендету жылдамдығын едәуір төмендетті (12 кесте; 2 сурет). 12 кесте: Алдын ала белгіленген растайтын тест өткізуде қамтылған бастапқы құрамдас соңғы нәтижеге, оның компоненттеріне және екі негізгі салдарлы соңғы нәтижелерге емдеу тиімділігінің көрсеткіші Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 1867 — 1863 ЖҚА себебінен алғашқы өліммен аяқталу және жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсудің басталуына дейінгі уақыт, N (%) — 462 (24,7) — 361 (19,4) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА)* — 0.75 (0,65, 0,86) Р мәні артықшылық үшін — <0.0001 ЖҚА себебінен өлім, N (%) — 202 (10,8) — 187 (10,0) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0.92 (0,75, 1,12) Жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебінен (алғашқы) ауруханаға түсу, N (%) — 342 (18,3) — 246 (13,2) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0,69 (0,59, 0,81) Жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсу (алғашқы және қайталамалы), N-шы жағдай — 553 — 388 Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0,70 (0,58, 0,85) Р мәні — 0.0003 еШСЖ (CKD EPI формуласы бойынша) креатинин қисығы**, Төмендеу жылдамдығы (мл/мин/1,73 м2/жыл — -2,28 — -0,55 Емдеу айырмасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 1,73 (1,10, 2,37) Р мәні — P < 0,0001 ЖҚА = жүрек-қантамыр ауруы, ЖЖ = жүрек жеткіліксіздігі, еШСЖ = шумақтық сүзілу жылдамдығы, CKD EPI = Бүйректің созылмалы ауруының эпидемиологиясы жөніндегі ынтымақтастық әзірлеген формула * ЖҚА себебінен өлім және ЖЖ себебімен ауруханаға түсу жағдайларын Клиникалық құбылыстар жөніндегі тәуелсіз комитет қарастырды және рандомизацияланған жинақ жолымен талдаудан өткізді. ** еШСЖ қисығы емделіп жазылған топ деректері бойыншa талданды. Қиылысу нүктесі плацебо үшін -0,95 мл/мин/1,73 м2 және эмпаглифлозин үшін -3,02 мл/мин/1,73 м2. Қиылысу нүктесі еШСЖ тарапына жедел әсерін көрсетеді, ал көлбеу ұзақ мерзімді әсер етуін білдіреді. 2 сурет. ЖҚА себебінен алғашқы өліммен аяқталу мен жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсудің басталуына дейінгі уақыт Бастапқы құрамдас соңғы нәтиже қорытындылары, жалпы алғанда, 2 типті қант диабетімен немесе онсыз, сондай-ақ бүйрек жеткіліксіздігімен немесе онсыз (еШСЖ 20 мл/мин/1,73 м2 дейін) жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді қоса. Алдын ала белгіленген қосалқы топтарда 1-ден төмен қауіптер арақатынасына (HR) сәйкес болды. Лықсыту фракциясының сақталуымен жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эмпаглифлозин қолдану Салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (EMPEROR-Preserved) жүрек жеткіліксіздігін емдеуге арналған стандартты емге қосымша ретінде тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін жүректің созылмалы жеткіліксіздігі (ЖСЖ) (Нью-Йорк кардиология қауымдастығының [NYHA] жіктеуі бойынша II-IV класс) және төмен лықсыту фракциясы (СҚЛФ > 40%) бар 5 988 пациентте жүргізілді. Бастапқы соңғы нүкте жүрек-қантамыр ауруларынан (ЖҚА) бастап алғашқы өлім жағдайына дейінгі немесе жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсуге дейінгі уақыт болды. Растау сынағында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, жүрек жеткіліксіздігі және еШСЖ (CKD-EPI формуласы бойынша)cr себебімен ауруханаға түсу (бастапқы және қайталамалы) расталған жағдайдан бастап туындаған өзгеріс қисығының көлбеуі қамтылды. Жүрек жеткіліксіздігінің бастапқы емі өзінде АӨФ тежегіштерін (ангиотензин өзгертуші фермент)/ангиотензин рецепторларының блокаторларын/ангиотензин-неприлизин рецепторының тежегішін (80,7%), бета-блокаторларды (86,3%), минералокортикоидтар рецепторларының антагонистерін (37,5%) және диуретиктерді (86,2%) қамтыды. Жалпы жиынтығы, 2 997 пациент 10 мг эмпаглифлозин тобына рандомизацияланды (плацебо: 2 991) және, орта есеппен, 26,2 ай бойы қадағаланды. Зерттелетін қауымның 55,3%-ы ерлерден және 44,7%-ы әйелдерден құралды, орта жас - 71,9 жас (диапазон: 22-100 жыл), 43,0%-ы 75 жаста және одан асқан шамада болды. Зерттелетін қауымның 75,9%-ы ақ нәсілді, 13,8%-ы азиат және 4,3%-ы қара нәсілді/афроамерикалықтар болды. Рандомизация кезінде NYHA бойынша пациенттердің 81,5%-ы II класс, 8,1%-ы III класс және 0,3%-ы IV класқа жатқызылды. EMPEROR-Preserved зерттеуінің қауымына СҚЛФ <50% (33,1%), СҚЛФ 50-ден < 60% дейінгі (34,4%) және СҚЛФ ≥ 60% (32,5%) пациенттер кірді. Орташа еШСЖ бастапқы көрсеткіштері 60,6 мл/мин/1,73 м2, ал несептегі альбумин-креатинин арақатынасының орташа мәні (UACR) 21 мг/г болды. Пациенттердің жартысына жуығында (50,1%) еШСЖ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, 26,1%-да 45-тен < 60 мл/мин/1,73 м2 дейін, 18,6%-ды 30-дан < 45 мл/мин/1,73 м2 дейін және 4,9%-да 20-дан < 30 мл/мин/1,73 м2 дейін болды Эмпаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, негізгі соңғы нүкте – жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім немесе жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу қаупін төмендетуде плацебодан асып түседі. Бұдан бөлек, эмпаглифлозин жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу (бастапқы немесе қайталамалы) қаупін және еШСЖ төмендету жылдамдығын едәуір төмендетті (13 кесте; 3 сурет). 13 кесте: Алдын ала белгіленген растайтын тест өткізуде қамтылған бастапқы құрамдас соңғы нәтижеге, оның компоненттеріне және екі негізгі салдарлы соңғы нәтижелерге емдеу тиімділігінің көрсеткіші Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 2 991 — 2 997 ЖҚА себебінен алғашқы өліммен аяқталу мен жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсудің басталуына дейінгі уақыт, N (%) — 511 (17,1) — 415 (13,8) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95 %-дық СА)* — 0,79 (0,69, 0,90) Р мәні артықшылық үшін — 0,0003 ЖҚА себебінен өлім, N (%) — 244 (8,2) — 219 (7,3) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0.91 (0,76, 1,09) Жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсу, N (%) — 352 (11,8) — 259 (8,6) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда( 95%-дық СА) — 0,71 (0,60, 0,83) Жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсу (алғашқы және қайталамалы), N-шы жағдай — 541 — 407 Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 0,73 (0,61, 0,88) Р мәні — 0,0009 еШСЖ (CKD EPI формуласы бойынша) креатинин қисығы**, Төмендеу жылдамдығы (мл/мин/1,73 м2/жыл) — -2,62 — -1,25 Емдеу айырмасы, плацебомен салыстырғанда (95%-дық СА) — 1,36 (1,06, 1,66) Р мәні — < 0,0001 ЖҚА = жүрек-қантамыр ауруы, ЖЖ = жүрек жеткіліксіздігі, еШСЖ = шумақтық сүзілу жылдамдығы, CKD EPI = Бүйректің созылмалы ауруының эпидемиологиясы жөніндегі ынтымақтастық әзірлеген формула * ЖҚА себебінен өлім және ЖЖ себебімен ауруханаға түсу жағдайларын Клиниакалық құбылыстар жөніндегі тәуелсіз комитет қарастырды және рандомизацияланған жинақ жолымен талдаудан өткізді. ** еШСЖ қисығы емделіп жазылған топ деректері бойыншa талданды. Қиылысу нүктесі плацебо үшін -0,95 мл/мин/1,73 м2 және эмпаглифлозин үшін -3,02 мл/мин/1,73 м2. Қиылысу нүктесі еШСЖ тарапына жедел әсерін көрсетеді, ал көлбеу ұзақ мерзімді әсер етуін білдіреді. 3 сурет. ЖҚА себебінен алғашқы өліммен аяқталу мен жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) себебімен ауруханаға түсудің басталуына дейінгі уақыт Бастапқы құрамдас соңғы нәтиже қорытындылары, жалпы алғанда, мысалы, СҚ ЛФ, диабеттік статус немесе бүйрек функциясы (еШСЖ 20 мл/мин/1,73 м2дейін) бойынша жіктелген алдын ала белгіленген қосалқы топтарда сәйкес болды. Бүйректің созылмалы ауруы Рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (EMPA-KIDNEY) тәулігіне бір рет 10 мг дозадағы эмпаглифлозинмен стандартты емге толықтыру ретінде жүрек-бүйрек нәтижелерін бағалау үшін бүйректін созылмалы ауруы (≥ 200 мг/г несептегі альбумин-креатинин арақатынасымен (UACR) еШСЖ ≥ 20 - < 45 мл/мин/1,73 м2; немесе еШСЖ ≥ 45 - < 90 мл/мин/1,73 м2) бар 6 609 пациентте жүргізілді. Бастапқы соңғы нүкте бүйрек ауруы үдеген алғашқы жағдайға дейінгі уақыт (рандомизациядан кейінгі еШСЖ ≥ 40% тұрақты төмендеуі, еШСЖ < 10 мл/мин/1,73 м² тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалдық сатысы немесе бүйректен болатын өлім) немесе жүрек-қантамырлық өлім болды. Жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсудің бірінші жағдайы немесе жүрек-қантамырлық өлім, кез келген себеппен ауруханаға түсу (бастапқы және қайталамалы) және барлық себептерден өлімге ұшырау растау тестісін өткізгенде қамтылды. Базалық емде ренин-ангиотензин жүйесінің тежегішін (85,2% АӨФ (ангиотензин өзгертуші фермент) тежегішін немесе ангиотензин рецепторларының блокаторын) тиісінше қолдану қамтылды. Жалпы жиынтығы, 3 304 пациент (плацебо: 3 305) 10 мг эмпаглифлозин дозасы үшін рандомизацияланды және, орта есеппен, 24,3 ай бойы қадағаланды. Зерттелетін қауымның 66,8%-ы ерлерден және 33,2%-ы әйелдерден құралды, орта жасы - 63,3 жас (диапазон: 18-94 жас), 23,0%-ы 75 жаста және одан асқан шамада болды. Зерттелетін тұрғылықты халықтың 58,4%-ы еуропалық нәсілді, 36,2%-ы азиат және 4,0%-ы қара нәсілді/афроамерикалықтар болды. Бастапқы деңгейде еШСЖ орташа деңгейі 37,3 мл/мин/1,73 м2 құрады, пациенттердің 21,2%-да еШСЖ ≥ 45 мл/мин/1,73 м2, 44,3%-да 30-дан < 45 мл/мин/1,73 м2 дейін және 34,5%-да < 30 мл/мин/1,73 м2 болды, еШСЖ < 20 мл/мин/1,73 м2 болатын 254 пациентті қоса. Несептегі альбумин-креатинин арақатынасының орташа деңгейі (UACR) 329 мг/г, пациенттердің 20,1%-да несептегі альбумин-креатинин арақатынасының (UACR) < 30 мг/г деңгейі болды, 28,2%-да несептегі альбумин-креатинин арақатынасының деңгейі (UACR) 30-дан ≤ 300 мг/г дейін болды, ал 51,7%-да несептегі альбумин-креатинин арақатынасының деңгейі (UACR) > 300 мг/г болды; пациенттердің 41,1%-да несептегі альбумин-креатинин арақатынасының деңгейі (UACR) < 200 мг/г болды. БСА негізгі себептері диабеттік нефропатия/диабеттік бүйрек ауруы (31%), гломерулалық ауру (25%), гипертензия/бүйрек-тамыр ауруы (22%) және басқалар/белгісіздер болды (22%). Эмпаглифлозин бастапқы біріктірілген соңғы нүкте – бүйрек ауруының үдеуі немесе жүрек-қантамырлық өлім қаупін төмендетуде плацебодан артық болды (14 кестені қараңыз). Бұдан бөлек, эмпаглифлозин барлық себептермен ауруханаға түсу (бастапқы және қайталамалы) қаупін едәуір төмендетті. 14 кесте: Алдын ала белгіленген растайтын тест өткізуде қамтылған бастапқы құрамдас соңғы нәтижеге, оның компоненттеріне және екі негізгі салдарлы соңғы нәтижелерге емдеу тиімділігінің көрсеткіші Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 3 305 — 3 304 Бүйрек ауруы алғаш үдеген жағдайдың басталуына дейінгі уақыт (рандомизациядан кейінгі еШСЖ ≥ 40% тұрақты төмендеуі, еШСЖ < 10 мл/мин/1,73 м2 тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалдық сатысы* (БАТС) немесе бүйректен болатын өлім немесе ЖҚА себебінен өлім, N (%) — 558 (16.9) — 432 (13.1) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (99.83% СА) — 0.72 (0.59, 0.89) Р мәні артықшылық үшін — <0.0001 Рандомизациядан кейінгі еШСЖ ≥ 40% тұрақты төмендеуі, N (%) — 474 (14.3) — 359 (10.9) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95% СА) — 0.70 (0.61, 0.81) Р мәні — <0.0001 БАТС* немесе тұрақты еШСЖ <10 мл/мин/1,73 м2, N (%) — 221 (6.7) — 157 (4.8) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95% СА) — 0.69 (0.56, 0.84) Р мәні — 0.0003 Бүйректен болатын өлім, N (%)** — 4 (0.1) — 4 (0.1) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95% СА) Р мәні ЖҚА себебінен өлім N (%) — 69 (2.1) — 59 (1.8) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95% СА) — 0.84 (0.60, 1.19) Р мәні — 0.3366 БАТС немесе ЖҚА себебінен өлім, N (%)# — 217 (6.6) — 163 (4.9) Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (95% СА) — 0.73 (0.59, 0.89) Р мәні — 0.0023 Барлық себептер бойынша ауруханаға түсу (бастапқы және қайталамалы) жиілігі, оқиғалар саны — 1 895 — 1 611 Қауіптер қатынасы, плацебомен салыстырғанда (99.03% СА) — 0.86 (0.75, 0.98) Р мәні — 0.0025 ЖҚА = жүрек-қантамыр ауруы, ЖЖА = жүрек жеткіліксіздігі себебімен ауруханаға түсу, еШСЖ = шумақтық сүзілу жылдамдығы * Бүйрек ауруының терминалдық сатысы (БАТС) демеуші диализдің басталуы ретінде немесе бүйрек ауыстырып салу сәтінен бастап айқындалады. ** Бүйрек өлімінің жағдайлары сенімді қауіп коэффициентін есептеу үшін тым аз болды. # Алдын ала жоспарланған аралық талдауда тоқтап қалуының екі критерийлерінің бірі ретінде алдын ала белгіленді. 4 сурет. Бүйрек ауруының алғашқы үдеу жағдайына немесе анықталған жүрек-қантамырлық өлімге дейінгі уақыт, жалпы ауруға шалдығуды есептеу функциясы Бастапқы құрамда соңғы нәтижесінің қорытындылары, жалпы алғанда, еШСЖ, бүйрек ауруының негізгі себептері, диабет статусы немесе РАЖ тежегіштерін негізгі пайдалану санаттарын қоса, алдын ала белгіленген қосалқы топтарда сәйкес болды. Емдеу артықшылықтары альбуминурия деңгейі өте жоғары пациенттерде айқынырақ болды. Емделген уақытта уақыт өтуімен эмпаглифлозин тобында еШСЖ деңгейінің төмендеуі, плацебо тобымен салыстырғанда, баяулау болды (5 сурет). Қорытынды бақылау мақсатында қаралатын сәтке дейін және клиникада 2 ай тексерілген уақытта алынған барлық еШСЖ өлшеуінің алдын ала белгіленген талдауы негізінде эмпаглифлозин, плацебомен салыстырғанда, еШСЖ жылдық төмендеу жылдамдығын 1,37 мл/мин/1,73 м2/жыл баяулатты (95% СА 1.16, 1.59). Эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде алдымен еШСЖ төмендеуі байқалды, ол емдеуді тоқтатудан кейін бастапқы деңгейіне оралды, бұл гемодинамикалық өзгерістердің эмпаглифлозиннің еШСЖ тарапына әсерінде рөл атқаратынын растап, эмпаглифлозиннің бірнеше зерттеуінде көріністелді. 5 сурет. еШСЖ уақытша өзгерістері* * еШСЖ (CKD-EPI) (мл/мин/1,73 м2). Уақытына қарай рандомизацияланған топ, қайталанған MMRM өлшемдерінің аралас модель қорытындылары. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік 2 типті қант диабеті бар балалар қауымының бір немесе бірнеше қосалқы тобында жүргізілген зерттеулер нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз). Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік жүрек жеткіліксіздігі бар педиатриялық қауымның барлық қосалқы топтарында препаратқа жүргізілген зерттеулер нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз). Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік бүйректің созылмалы ауруы бар педиатриялық қауымның барлық қосалқы топтарында препаратқа жүргізілген зерттеулер нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз).

Ересектер мен 10 жастағы және одан үлкен балаларға ұсынылатын Эмпадил дозалары. Ересектер мен 10 жастағы және одан үлкен балалар үшін ұсынылатын бастапқы доза монотерапия және диабетті емдеуге арналған басқа дәрілік препараттармен бірге қосымша біріктірілген ем кезінде тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозин құрайды. Күніне 10 мг дозадағы және eШСЖ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 болатын эмпаглифлозин жағымдылығы жақсы пациенттер үшін, егер қатаңдау гликемиялық бақылау қажет болған жағдайда дозаны тәулігіне бір рет 25 мг дейін арттыруға болады. Ең жоғары тәуліктік доза 25 мг құрайды. Жүрек жеткіліксіздігі Ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозин құрайды. Барлық көрсетілімдер Эмпаглифлозинді сульфонилмочевина туындыларымен немесе инсулинмен біріктірілімде қолдану кезінде гипогликемия қаупін төмендету үшін сульфонилмочевина туындысының немесе инсулиннің дозаларын азайтуға болады. Дозаны өткізіп алғанда пациент бұл жөнінде өзі еске түсірген бойда препаратты қабылдау керек, бір күнде препараттың екі есе дозасын қабылдауға рұқсат етілмейді. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер 2 типті қант диабеті бар пациенттерде эмпаглифлозиннің гликемиялық тиімділігі бүйрек функциясына байланысты. Жүрек-қантамыр ауруларының қаупін төмендету үшін стандартты емге қосымша eШСЖ 60 мл/мин/1,73 м2 төмен пациенттерде тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозин дозасын қолдану керек (1 кестені қараңыз). Эмпаглифлозиннің гипогликемиялық тиімділігі бүйрек жеткіліксіздігі орташа пациенттерде төмендегендіктен және бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде болмауы ықтималды екендіктен, гликемияны әріқарай бақылау қажет болса, гипергликемияға қарсы басқа дәрілерді қосу мүмкіндігін қарастыру керек. Дозаны eШСЖ немесе креатинин клиренсіне сәйкес түзету жөніндегі ұсынымдарды 1 кестеден қараңыз. 1 кесте: Дозаны түзету жөніндегі ұсынымдар Көрсетілім — eШСЖ [мл/мин/1,73 м²] немесе креатинин клиренсі [мл/ мин ] — Жалпы тәуліктік доза 2 типті қант диабеті — ≥ 60 — 10 мг эмпаглифлозиннен бастау 10 мг дозадағы эмпаглифлозин жағымдылығы жақсы және қосымша гликемиялық бақылау қажет болатын пациенттерде дозаны 25 мг дейін арттыруға болады. 45-тен < 60 дейін — 10 мг эмпаглифлозиннен бастау. ЭМПАДИЛ қабылдап жүрген пациенттер эмпаглифлозинді 10 мг дозада қабылдауды жалғастырады. 30-дан < 45 дейін — емді 10 мг эмпаглифлозиннен бастау. ЭМПАДИЛ қабылдап жүрген пациенттер эмпаглифлозинді 10 мг дозада қабылдауды жалғастырады. < 30 — Эмпаглифлозин ұсынылмайды Жүрек жеткіліксіздігі (2 типті қант диабетімен немесе онсыз) — ≥ 20 — Ұсынылатын тәуліктік доза 10 мг эмпаглифлозин құрайды < 20 — Эмпаглифлозин ұсынылмайды еШСЖ 20 мл/мин/1,73 м² немесе креатинин клиренсі 20 мл/мин деңгейіне дейінгі 2 типті қант диабетімен немесе онсыз пациенттерде жүрек жеткіліксіздігін емдеу үшін 10 мг эмпаглифлозиннен бастауға немесе оны қабылдауды жалғастыруға болады . Бүйректің созылмалы жеткіліксіздігінің (БСЖ) терминалдық сатысындағы пациенттерге немесе диализде жүрген пациенттерге эмпаглифлозинді қабылдауға болмайды. Осындай пациенттерде эмпаглифлозин қолдану жөнінде жеткілікті деректер жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Эмпаглифлозин әсері бауыр функциясының ауыр бұзылуында күшейеді. Бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде эмпаглифлозинді емдік қолдану тәжірибесі шектеулі, сондықтан да пациенттердің осы тобында ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер Жас шамасы негізінде дозаны түзету қажет емес. 75 жастағы және одан асқан пациенттерде айналымдағы қан көлемінің (АҚК) жоғары төмендеу қаупін ескеру керек. Балалар Балалар мен жасөспірімдерде эмпаглифлозинді қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі әлі анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі және жолы Таблетканы ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Таблетканы су іше отырып, тұтастай жұту керек. Қолдану уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Таблетканы ас ішуге байланыссыз тәуліктің белгілі бір уақытында қабылдау керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Дозаны өткізіп алғанда пациент өзі бұл жөнінде еске түсірген бойда препаратты қабылдау керек, алайда, бір күнде препараттың екі есе дозасын қабылдауға рұқсат етілмейді. Тоқтату симптомдары қаупінің болуына көрсетілім Дәрігермен алдын ала кеңесіп алмай, ЭМПАДИЛ қабылдауды тоқтатпаңыз. Егер сізде 2 типті қант диабеті болса, ЭМПАДИЛ препаратын қабылдауды тоқтатудан кейін қандағы қант деңгейі көтерілуі мүмкін. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар ЭМПАДИЛ препаратын қолданар алдында дәрігермен кеңесу қажет.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Жағымсыз құбылыстар жиілігін белгілеу келесі критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), сирек (≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) Өте жиі • гипогликемия (сульфонилмочевинамен немесе инсулинмен бірге қолданғанда) • АҚК төмендеуі Жиі • қынаптық кандидоз, вульвовагинит, баланит және жыныс мүшелерінің басқа инфекциялары • несеп шығару жолдарының инфекциялары (пиелонефрит және уросепсисті қоса) • шөлдеу • іш қату • қышыну (жайылған) • бөртпе • несептің көп бөлінуі • сарысудағы липидтердің жоғары деңгейі Жиі емес - кетоацидоз* • есекжем • ангионевроздық ісіну • дизурия • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы /шумақтық сүзіліс жылдамдығының төмендеуі, жоғары гематокрит Сирек • шаттың некрозданатын фасцииті (Фурнье гангренасы) Өте сирек - Тубуло-интерстициальді нефрит Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Зерттеу барысында гипогликемия жиілігі 2 КЕСТЕДЕ көрсетілген. Гипогликемия жиілігі эмпаглифлозинді сульфонилмочевинамен қолдану кезінде жоғарылады. 2 кесте. Плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде жалпы a және ауыр b гипогликемия жағдайларының жиілігі Монотерапия (24 апта) — Плацебо (n = 229) — Эмпаглифлозин 10 мг (n = 224) — Эмпаглифлозин 25 мг (n = 223) Жалпы (%) — 0.4 — 0.4 — 0.4 Күрделі (%) — 0 — 0 — 0 а. Жалпы гипогликемиялық құбылыстар: плазмадағы немесе капиллярлардағы глюкоза деңгейі 70 мг/дл-ден аз немесе оған тең. b. Ауыр гипогликемиялық құбылыстар: қандағы глюкоза деңгейіне қарамастан көмек қажет болады. c. Өңделген тұтастық (зерттелетін препараттың, ең болмаса, бір дозасын алған пациенттер) 2 типті қант диабеті бар ересектердегі гликемияны бақылау бойынша клиникалық зерттеулердегі басқа жағымсыз реакциялар Генитальді микоздық инфекциялар Плацебо-бақыланатын бес клиникалық зерттеуден алынған пулда генитальді микоздық инфекциялардың (мысалы, қынаптық микоздық инфекция, қынаптық инфекция, зеңді генитальді инфекция, вульва-қынаптық кандидоз және вульвит) туындау жиілігінің, плацебомен салыстырғанда, эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде артуы болды, бұл бес плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулер тобында байқалды. Пациенттердің 0,9%, 4,1% және 3,7%-ы, тиісінше, плацебо, 10 мг эмпаглифлозин және 25 мг эмпаглифлозин топтарына рандомизацияланды. Генитальді инфекция салдарынан зерттеуге қатысуды тоқтату плацебо қабылдаған пациенттердің 0%-да және эмпаглифлозинді 10 немесе 25 мг дозада қабылдаған пациенттердің 0,2%-да болды. Генитальді микоздық инфекциялар, ер жынысты пациенттерге қарағанда, әйелдерде жиірек кездесті (1 КЕСТЕНІ қараңыз). Фимоз, плацебоға (0%) қарағанда, 10 мг эмпаглифлозин (0,1%-дан аз) және 25 мг эмпаглифлозин (0,1%) қабылдаған ер жынысты пациенттерде жиірек туындады. Несеп шығару жолдарының инфекциялары Плацебо-бақыланатын бес клиникалық зерттеулер жиынтығында несеп шығару жолдарының инфекциялары (мысалы, несеп шығару жолдарының инфекциялары, симптомсыз бактериурия және цистит) жиілігінің, плацебомен салыстырғанда, эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде артуы болды (1 КЕСТЕНІ қараңыз). Анамнезінде несеп шығару жолдарының созылмалы немесе қайталамалы инфекциялары бар пациенттер несеп шығару жолдарының инфекциясы ауруына жиірек шалдықты. Несеп шығару жолдарының инфекциялары салдарынан емдеуді тоқтату жиілігі плацебо, 10 мг эмпаглифлозин және 25 мг эмпаглифлозин үшін, тиісінше, 0,1%, 0,2% және 0,1% құрады. Несеп шығару жолдарының инфекциялары әйел жынысты пациенттерде жиірек туындады. Плацебо, 10 мг эмпаглифлозин және 25 мг эмпаглифлозин топтарына рандомизацияланған пациент әйелдерде несеп шығару жолдары инфекцияларының жиілігі, тиісінше, 16,6%, 18,4% және 17,0% құрады. Плацебо, 10 мг эмпаглифлозин және 25 мг эмпаглифлозин топтарына рандомизацияланған ер жынысты пациенттерде несеп шығару жолдары инфекцияларының жиілігі, тиісінше, 3,2%, 3,6% және 4,1% құрады. Зертханалық сынақтар Сарысу креатининінің көтерілуі және eШСЖ төмендеуі Эмпаглифлозин қолданудың басталуы ем басталған соң бірнеше апта ішінде сарысуда креатинин деңгейінің жоғарылауын және eШСЖ төмендеуін тудырады, ал одан кейін бұл өзгерістер тұрақтанады. Бүйрек жеткіліксіздігі орташа пациенттер зерттеуінде өте маңызды орташа өзгерістер байқалды. Тығыздығы төмен липопротеиндер холестерині (ТТЛП-Х) деңгейінің жоғарылауы Эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде тығыздығы төмен липопротеиндер холестерині (ТТЛП-Х) деңгейінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды. Плацебо, 10 мг эмпаглифлозин және 25 мг эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде ТТЛП-Х деңгейі, тиісінше, 2,3%, 4,6% және 6,5% жоғарылады. ТТЛП-Х орташа бастапқы деңгейлерінің диапазоны емдеу топтарында 90,3-тен 90,6 мг/дл дейін құрады. Гематокрит артуы Плацебо-бақыланатын төрт зерттеу пулында орташа гематокрит плацебо тобында 1,3% төмендеді, ал 10 мг дозадағы эмпаглифлозин тобында 2,8% және 25 мг дозадағы эмпаглифлозин тобында 2,8% жоғарылады. Емдеу аяқталғанда пациенттердің 0,6%, 2,7% және 3,5%-да бастапқыда референттік диапазон шегінде болатын гематокрит плацебо, 10 мг эмпаглифлозин және 25 мг эмпаглифлозин қолдану кезінде референстік диапазонның жоғарғы шекарасынан жоғары мәндерде болды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: бақыланатын клиникалық зерттеулерде дені сау еріктілерде эмпаглифлозиннің 800 мг дейінгі (ұсынылатын ең жоғары тәуліктік дозадан 32 есе асып кететін) бір реттік дозасын және 2 типті қант диабеті бар пациенттерде 100 мг дейінгі (ұсынылатын ең жоғары тәуліктік дозадан 4 есе асып кететін) көп реттік дозаларын қабылдау кезінде уыттылығы анықталмады. Эмпаглифлозин глюкозаның несеппен бөлінуін арттырады, бұл несеп көлемінің артуына алып келеді. Несеп көлемінің байқалған артуы доза шамасына тәуелді емес және клиникалық мәнді болмайды. Адамдарда 800 мг-ден асатын дозаларын қолдану тәжірибесі жоқ. Емдеу: артық дозалану жағдайында пациенттің клиникалық жай-күйіне сәйкес келетін емдеуді бастау керек. Эмпаглифлозиннің гемодиализ арқылы шығарылуы зерттелмеген.

Кетоацидоз Эмпаглифлозинді қоса, SGLT2 тежегіштерімен ем қабылдаған қант диабеті бар пациенттерде диабеттік кетоацидоз (ДKA), оның ішінде өмірге қауіп төндіретін және өліммен аяқталатын сирек жағдайлары хабарланды. Бірқатар жағдайларда кетоацидоз көрінісі типтік емес сипатта, тек қандағы глюкозаның 14 ммоль/л төмен орташа жоғарылаған мәндерінде (250 мг/дл) болды. Эмпаглифлозин дозасын арттыру кезінде кетоацидоз жиілігі жоғарылай ма, жоқ па – белгісіз. Жүрек айну, құсу, анорексия, іштің ауыруы, шамадан тыс шөлдеу, тыныс тарылуы, сананың шатасуы, әдеттен тыс қажу немесе ұйқышылдық сияқты спецификалық емес симптомдар дамыған жағдайда кетоацидоз туындау қаупі болуы мүмкін. Аталған симптомдар туындағанда, қандағы глюкоза деңгейіне қарамастан, пациентті кетоацидоз дамуы тұрғысынан дереу қарап тексеру керек. Кетоацидоз диагнозы қойылған немесе күмән тудыратын пациенттерде эмпаглифлозин қолданумен емдеуді дереу тоқтату керек. Күрделі хирургиялық араласу немесе күрделі жедел аурулар себебімен ауруханаға жатқызылған пациенттерде емдеу тоқтатылуы тиіс. Осы пациенттерде қандағы кетон денелерін бақылауды мониторингтеуге, дұрысы, оны несепте өлшеуге кеңес беріледі. Эмпаглифлозинмен емдеу кетон деңгейі қалыпқа түскенде және пациенттің жай-күйі тұрақтанғанда қалпына келуі мүмкін. Эмпаглифлозин қолданумен емдеуді бастар алдында пациент анамнезіндегі кетоацидоз туындауына бейімдеуі мүмкін факторларды ескеру керек. Кетоацидоздың өте жоғары қаупіне бета-жасушалар функциясының қоры төмен пациенттер (мысалы, 2 типті диабеті және төмен С-пептид деңгейі немесе ересектердің жасырын аутоиммундық диабеті (LADA) бар пациенттер немесе анамнезінде панкреатит бар пациенттер), тамақты шектеулі тұтынуға алып келетін немесе ауыр сусыздануға алып келетін пациенттер, инсулин дозалары төмендетілген пациенттер және жедел аурумен, хирургиялық араласумен немесе алкоголизммен байланысты инсулинге қажеттіліктері жоғары пациенттер бейім. Бұл пациенттерде SGLT2 тежегіштерін сақтықпен қолдану керек. SGLT2 тежегішін қолданумен емдеу кезінде кетоацидозды өткерген пациенттерге, егер айқын түрткі болатын басқа фактор анықталмаса және жойылмаса, SGLT2 тежегіштерін қолданумен емдеуді жаңғырту ұсынылмайды. ЭМПАДИЛ препаратын 1 типті қант диабеті бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға болмайды. 1 типті қант диабеті бар пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеулер бағдарламасының деректері, плацебомен салыстырғанда, инсулинге қосымша ретінде 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде кетоацидоздың жалпы көрініс беру жиілігінің артуын көрсетті. Бүйрек жеткіліксіздігі 2 типті қант диабеті көрсетілімі үшін: еШСЖ 60 мл/мин/1,73 м2 төмен немесе креатинин клиренсі < 60 мл/мин пациенттерде эмпаглифлозиннің тәуліктік дозасы 10 мг дейін шектеледі. Егер еШСЖ 30 мл/мин/1,73 м2 немесе креатинин клиренсі 30 мл/мин төмен болса, эмпаглифлозин ұсынылмайды. Жүрек жеткіліксіздігі көрсетілімі үшін: Эмпаглифлозин еШСЖ 20 мл/мин/1,73 м2 төмен пациенттерге ұсынылмайды. Эмпаглифлозинді СБЖ терминалдық сатысындағы пациенттерге немесе диализде жүрген пациенттерге тағайындауға болмайды. Осындай пациенттерде қолдану жөнінде жеткілікті деректер жоқ. Бүйрек функциясын мониторингтеу Бүйрек функциясына келесі үлгіде бағалау жүргізу ұсынылады: • эмпаглифлозинмен емдеуді бастар алдында және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл, яғни, жылына бір реттен сиретпей; • бүйрек функциясына теріс әсер етуі мүмкін кез келген қатарлас дәрілік препаратпен емдеуді бастар алдында. АҚК төмендеуінің даму қаупі SGLT2 тежегіштерінің әсер ету механизмі негізінде емдік гликозуриямен қатар жүретін осмостық диурез артериялық қысымның орташа төмендеуіне әкелуі мүмкін. Сол себепті анамнездегі гипотензия жағдайларымен гипертензияға қарсы ем алып жүрген жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерді немесе эмпаглифлозин қолдану артериялық қысымның төмендеу қаупін тудыруы мүмкін 75 жастағы және одан асқан пациенттерді емдеу кезінде ерекше сақтық таныту керек. Организмнің сұйықтық жоғалтуына әкелуі мүмкін жай-күйлер (мысалы, асқазан-ішек жолының бұзылысы) туындағанда эмпаглифлозин қабылдап жүрген пациенттер үшін сусыздану дәрежесін және электролит деңгейін (мысалы, физикалық тексеру, артериялық қысымды өлшеу, гематокритті қоса, зертханалық зерттеулер) мұқият қадағалауға кеңес беріледі. Организмдегі су теңгерімі түзетілетін сәтке дейін эмпаглифлозинмен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Бауыр функциясының бұзылулары Эмпаглифлозин клиникалық зерттеулері барысында бауыр функциясының бұзылу жағдайлары болды. Эмпаглифлозин қабылдау мен бауыр функциясының бұзылулары арасындағы себеп-салдарлы байланыс анықталмады. Гематокрит жоғарылауы Эмпаглифлозинмен емдеу кезінде гематокрит жоғарылауы байқалды («Жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Асқынуларымен бірге несеп шығару жолдарының инфекциялары Эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде, пиелонефрит пен уросепсисті қоса, несеп шығару жолдарының асқынған инфекциялары білінді. Несеп шығару жолдарының асқынған инфекциялары бар пациенттерде эмпаглифлозин қабылдауды уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Шаттың некрозданатын фасцииті (Фурнье гангренасы) SGLT2 тежегішін қабылдап жүрген қант диабеті бар әйел және ер жынысты пациенттерде шаттың некрозданатын фасцииті (Фурнье гангренасы ретінде де белгілі) жағдайлары тіркелді. Бұл – шұғыл хирургиялық араласуды және антибиотиктермен емдеуді талап ететін сирек, бірақ күрделі және өмірге зор қатерлі ахуал. Пациенттер, егер оларда қызбамен және дімкәстанумен біріккен ауырсыну, жоғары сезімталдық, эритема немесе жыныс мүшелері немесе шат аумағындағы ісіну сияқты симптомдар біріктірілімі байқалса, дереу дәрігерге қаралу қажет. Некрозданатын фасциит ізашары урогенитальді инфекция немесе шат абсцесі болуы мүмкін екенін есте ұстау керек. Егер Фурнье гангренасына күмән туындаса, эмпаглифлозин қабылдауды тоқтату және кідіріссіз емдеуді (антибиотиктер қабылдау мен хирургиялық араласуды қоса) бастау қажет. Аяқ ампутациялары Басқа SGLT2 тежегішін қолдану кезінде аяқты (ең алдымен, аяқ башпайларын) ампутациялау жағдайлары санының көбеюі байқалды. Бұл класқа тән әсер ме, жоқ па - белгісіз. Диабетпен барлық пациенттер жағдайындағы сияқты, пациенттерге табанға күнделікті профилактикалық күтім жасау жөнінде кеңес беру маңызды. Бауыр зақымдануы Эмпаглифлозин клиникалық зерттеулерінде бауырдың зақымдану жағдайлары байқалды. Эмпаглифлозин қабылдау мен бауырдың зақымдануы арасындағы себеп-салдарлы байланыс анықталмады. Жоғары гематокрит Эмпаглифлозинмен емдеу кезінде гематокрит жоғарылауы білінді. Бүйректің созылмалы ауруы Альбуминуриямен де, онсыз да бүйректің созылмалы ауруы (еШСЖ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2) бар пациенттерде диабетті емдеу үшін эмпаглифлозинді қолдану тәжірибесі бар. Альбуминурия бар пациенттерде эмпаглифлозинмен емдеу тиімділігі артық болуы мүмкін. Инфильтрациялық ауру немесе Такоцубо кардиомиопатиясы Инфильтрациялық ауруы немесе Такоцубо кардиомиопатиясы бар пациенттер арнайы зерттелмеген. Сондықтан бұл пациенттерде тиімділігі анықталмаған. Несептің зертханалық зерттеулері Препараттың әсер ету механизміне байланысты эмпаглифлозин қабылдап жүрген пациенттерде несептегі глюкозаны анықтау кезінде оң нәтижелер білінеді. 1,5 ангидроглюцитол (1,5-АГ) анықтауға әсері SGLT2 тежегіштерін қабылдап жүрген пациенттерде гликемиялық бақылауды бағалау кезінде 1,5-AG өлшемдері сенімсіз болғандықтан, гликемиялық бақылауды 1,5-AG анықтау көмегімен мониторингтеу ұсынылмайды. Гликемиялық бақылауды мониторингтеу үшін баламалы әдістерді пайдалануға кеңес беріледі. Арнайы сақтандырулар Егде жастағы пациенттер Эмпаглифлозиннің глюкозаның несеппен бөлінуіне әсері осмостық диурезмен байланысты, бұл су теңгеріміне ықпал етуі мүмкін. 75 жастағы және одан асқан пациенттер АҚК жоғары төмендеу қаупіне бейім. Эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде, плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, АҚК төмендеуімен байланысты жағымсыз құбылыстардың ең көп саны байқалды («Жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Сондықтан АҚК төмендеуіне әкелуге қабілетті дәрілік препараттарды (мысалы, диуретиктер, ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері) біріктіріп қолдану кезінде ішілетін сұйықтық көлеміне ерекше көңіл бөлу керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері ЭМПАДИЛ препараты автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне мардымсыз әсер етеді. ЭМПАДИЛ препаратын (әсіресе, сульфонилмочевина туындыларымен және/немесе инсулинмен біріктірілімде) қолдану кезінде гипогликемия дамуы мүмкін екендіктен, пациенттерге көлік құралдарын және механизмдерді басқару кезінде сақтық шарасын қадағалау қажеттілігі ескертілген болуы тиіс.

Жүкті әйелдерде эмпаглифлозинді қолдану деректері жоқ. Алдын ала сақтану шарасы ретінде ЭМПАДИЛ препаратын жүктілік кезінде қабылдауға кеңес берілмейді. Эмпаглифлозиннің емшек сүтіне бөлінуі туралы қандай да бір деректер жоқ. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. ЭМПАДИЛ препаратын бала емізу кезінде қабылдауға кеңес берілмейді.

Диуретиктер. Эмпаглифлозин тиазидті және ілмекті диуретиктердің диурездік әсерін күшейтуі мүмкін, сондай-ақ сусыздану мен гипотензия қаупін арттыруы мүмкін. Инсулин және инсулин секрециясының стимуляторлары. Инсулин және сульфонилмочевина туындылары сияқты инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемия қаупін арттыруы мүмкін. Сондықтан гипогликемия қаупін төмендету үшін оларды эмпаглифлозинмен біріктіріп қолдану кезінде инсулин немесе инсулин секрециясының стимуляторлары дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Басқа дәрілік препараттардың эмпаглифлозинге әсері Деректер эмпаглифлозиннің негізгі метаболизмдік жолы UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 және UGT2B7 уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазалары арқылы глюкурондану түрінде жүреді деп қорытындылауға мүмкіндік береді. Эмпаглифлозин – адамның OAT3, OATP1B1 және OATP1B3 үшін қармау тасымалдағыштары субстраты, бірақ OAT1 және OCT2 үшін емес. Эмпаглифлозин – P-гликопротеиннің (P-gp ) және сүт безі обырына төзімділік ақуызының (BCRP) субстраты. Эмпаглифлозинді УДФ-ферменттер мен OAT3 тежегіші – пробенецидпен бірге қабылдау эмгалглифлозиннің плазмадағы шыңдық концентрациясының (Cmax ) 26% жоғарылауына және қисық астындағы ауданының (ҚАА) 53% артуына алып келеді. Бұл өзгерістер клиникалық мәнді болып саналмайды. УДФ индукциясының (мысалы, рифампицинмен немесе фенитоинмен индукциялау) эмпаглифлозинге әсері зерттелмеген. Тиімділік төмендеуінің ықтималды қаупіне байланысты белгілі УДФ-фермент индукторларымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. УДФ-ферменттер индукторларымен бірге қабылдау қажет болса, эмпаглифлозинге жауапты бағалау үшін гликемиялық мониторингтеу мақсатқа сай болады. OAT3 және OATP1B1/1B3 тасымалдаушыларының тежегіші –гемфиброзилмен in vitro дәрілік өзара әрекеттесу зерттеуі бірге қабылдаудан кейін эмпаглифлозин Cmax 15% және ҚАА 59% жоғарылауын көрсетті. Бұл өзгерістер клиникалық мәнді болып саналмайды. Препаратты рифампицинмен біріктіріп қабылдаумен OATP1B1/1B3 тасымалдаушыларын тежеу эмпаглифлозин Cmax көрсеткішінің 75% және ҚАА көрсеткішінің 35% артуын тудырды. Бұл өзгерістер клиникалық мәнді болып саналмайды. Р-gp тежегіші – верапамилді біріктіріп қабылдаумен немесе онсыз эмпаглифлозин әсерінің бірдей екені білінді, бұл P-gp тежелісінің эмпаглифлозинге клиникалық мәнді ықпалын тигізбейтінін айғақтайды. Дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулері препаратты метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин, варфарин, верапамил, рамиприл, симвастатин, торсемидпен және гидрохлоротиазидпен біріктіріп қабылдаудың эмпаглифлозин фармакокинетикасына ықпал етпейтінін көрсетті. Эмпаглифлозиннің басқа дәрілік препараттарға әсері. Эмпаглифлозин литийдің бүйрекпен шығарылуын арттыруы және қандағы литий деңгейін төмендетуі мүмкін. Сарысудағы литий концентрациясын эмпаглифлозин қабылдауды бастаудан және дозасын өзгертуден кейін жиірек бақылап отыру керек. Қан сарысуындағы литий концентрациясын бақылау үшін пациентті литий тағайындайтын дәрігерге жіберуді өтінеміз. In vitro зерттеулері негізінде эмпаглифлозин CYP450 изотүрлерін тежемейді, белсенділігін жоймайды немесе индукцияламайды. Эмпаглифлозин UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 немесе UGT2B7 тежемейді. Сол себепті эмпаглифлозин мен осы ферменттердің олармен бірге қабылданатын субстраттары арасындағы негізгі CYP450 және UGT изотүрлерінің қатысуымен дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы аз болып саналады. Эмпаглифлозин емдік дозаларда P-gp тежемейді. In vitro зерттеулері негізінде эмпаглифлозиннің P-gp субстраттары болып табылатын белсенді заттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз. P-gp субстраты – дигоксин мен эмпаглифлозинді біріктіріп қабылдау дигоксин ҚАА 6% және Cmax 14% артуына алып келді. Бұл өзгерістер клиникалық мәнді болып саналмайды. Эмпаглифлозин плазмадағы клиникалық мәнді концентрацияларында OAT3, OATP1B1 және OATP1B3 сияқты адамның қармау тасымалдағыштарын in vitro тежемейді. Сол себепті осындай қармау тасымалдағыштары субстраттарымен дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы аз болып саналады. Эмпаглифлозин метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин, симвастатин, варфарин, рамипирил, дигоксин, диуретиктердің және ішуге арналған контрацептивтердің фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсерін көрсетпейді.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!