Элафра таблетки 20 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 20.0 мг лефлуномид, қосымша заттар: лактоза моногидраты, орын алмасуы төмен дәрежедегі гидроксипропилцеллюлоза, шарап қышқылы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты, үлбірлі қабық: поливинил спирті, титанның қостотығы (Е 171), тальк, лецитин, ксантан шайыры. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Екі беті дөңес дөңгелек пішінді, ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында сызығы бар таблеткалар.

Лефлуномид ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген: • ревматоидты артриттің белсенді түрі «ауру түрлендіретін ревматизмге қарсы препараттар» ретінде (АТАРП), • псориаздық артриттің белсенді түрі. Гепатоуытты немесе гематоуытты АТАРП (мысалы, метотрексат) алдында немесе бір мезгілде қолданғанда ауыр жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупі артуы мүмкін; сондықтан лефлуномидпен емдеуді бастамас бұрын пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет. Сонымен қатар, лефлуномидті емнен «шайып кетіру» емшарасын жүргізусіз басқа АТАРП емдеуге ауысқанда, ауысқаннан кейін ұзақ уақыт өткеннен кейін де ауыр жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупі артуы мүмкін.

Адамдағы фармакологиясы Лефлуномид-антипролиферативті қасиеттері бар ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы дәрілік зат болып табылады. Жануарлардағы фармакологиясы Лефлуномидтің тиімділігі жануарларда артриттің және басқа аутоиммунды аурулардың эксперименттік модельдерінде, сондай-ақ мүшелерді трансплантациялау кезінде, негізінен сенсибилизация фазасына енгізілгенде дәлелденді. Лефлуномид иммуномодуляциялық/иммуносупрессиялық қасиеттерге ие, антипролиферативті дәрі ретінде әсер етеді және қабынуға қарсы қасиеттерді көрсетеді. Лефлуномидтің жануарлардағы аутоиммунды аурулардың эксперименттік модельдерінде айқын қорғаныс әсері оны аурудың дамуының ерте кезеңдерінде қолданған кезде байқалады. In vivo лефлуномид белсенді in vitro болып табылатын А771726 дейін тез және толық дерлік метаболизденеді; А771726 дәрілік заттың емдік әсерін дамытуға жауапты болып табылады деп саналады. Әсер ету механизмі Лефлуномид А771726 белсенді метаболиті адамда дигидрооротатдегидрогеназа (ДГОДГ) ферментін тежейді және антипролиферативті әсер етеді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Ревматоидты артрит Ревматоидты артритті (РА) емдеудегі лефлуномидтің тиімділігі 4 бақыланатын сынақта көрсетілді (біреуі II фазада және үшеуі III фазада). II фазада YU203 зерттеуінде плацебо (n=102), лефлуномид 5 мг (n=95), 10 мг (n=101) немесе тәулігіне 25 мг (n=104) қабылдаған РА белсенді түріндегі 402 пациент рандомизацияланған. Емдеу ұзақтығы - 6 ай. Клиникалық сынақтардың III фазасында лефлуномид тағайындалған барлық пациенттер 3 күн ішінде күніне 100 мг жүктеме дозасын қабылдады. MN301 зерттеуде күніне 20 мг (n=133) лефлуномид немесе сульфасалазин күніне 2.0 г (n=133) немесе плацебо (n=92) қабылдаған белсенді РА бар 358 пациент рандомизацияланған. Емдеу ұзақтығы - 6 ай. MN303 клиникалық сынақ MN301 зерттеудің қосымша 6 айлық плацебо-бақыланбайтын жалғасы болды, оның нәтижесі 12 ай бойы лефлуномид пен сульфасалазиннің тиімділігін салыстыру болды. MN302 клиникалық сынақтамада күніне 20 мг (n=501) лефлуномид немесе аптасына 7.5-тен 15 мг-ге дейін өсетін дозада метотрексат (n=498) алған белсенді РА бар 999 пациент рандомизацияланған. Пациенттердің 10% қосымша фолий қышқылын қабылдады. Емдеу уақыты 12 ай болды. US301 клиникалық зерттеуде белсенді РА бар 482 пациент рандомизацияланған. Пациенттер лефлуномид күніне 20 мг дозада (n=182), немесе аптасына 7.5-тен 15 мг-ға дейін метотрексат (n=182), немесе плацебо (n=118) алды. Барлық науқастар күніне екі рет 1 мг фолий қышқылын қабылдады. Емдеу ұзақтығы 12 айды құрады. Лефлуномид 10 мг дозада (YU203 зерттеуінде 10-нан 25 мг-ға дейін, US301 және MN301 зерттеулерінде 20 мг) барлық 3 плацебо-бақыланатын зерттеулерде ревматоидты артриттің симптоматикасын жақсартуда плацебодан статистикалық маңызды асып түсті. YU203 зерттеуде ACR (American College of Rheumatology - Америкалық ревматология колледжі) жауабы плацебо тобында 27.7%, 31.9% тәулігіне 5 мг үшін, 50.5% тәулігіне 10 мг үшін және 54.5% тәулігіне 25 мг үшін. III фазада ACR жауабы лефлуномид үшін тәулігіне 20 мг 54.6% қарсы болды плацебо 28.6% (MN301 зерттеу) және 49.4% қарсы 26.3% (US301 зерттеу) болды. Белсенді емдеу кезінде 12 айдан кейін лефлуномид қабылдаған пациенттерде ACR жауабы 52.3% (MN301/303 зерттеулер), 50.5% (MN302 зерттеу) және 49.4% (US301 зерттеу) сульфасалазин қабылдаған 53.8% (MN301/303 зерттеулер), 64.8% (MN302 зерттеу) және 43.9% (US301 зерттеу). метотрексат қабылдаған пациенттермен салыстырғанда. MN302 зерттеуде лефлуномид метотрексатқа қарағанда әлдеқайда тиімсіз болды. Дегенмен, US301 зерттеуінде негізгі тиімділік параметрлерінде лефлуномид пен метотрексат арасында ешқандай елеулі айырмашылықтар байқалмады. Лефлуомид пен сульфасалазин арасында ешқандай айырмашылық байқалмады (MN301 зерттеуі). Лефлуномидпен емдеу әсері 1 ай ішінде айқын, 3-тен 6 айға дейін тұрақтанады және бүкіл емдеу курсы бойы жалғасты. Рандомизацияланған, қос соқыр зерттеу, параллель топтарда лефлуномидтің екі түрлі 10 мг және 20 мг тәуліктік демеуші дозаларының салыстырмалы тиімділігін анықтау үшін жүргізілді. Нәтижеден 20 мг доза тиімділігінің нәтижелері неғұрлым қолайлы болды деген қорытынды жасауға болады, екінші жағынан, қауіпсіздік нәтижелері күнделікті 10 мг демеуші дозасы пайдасына болды. Балаларда қолдану Лефлуномид ювенильді ревматоидты полиартриттен (ЮРА) зардап шегетін 94 пациенттің (47 жұп буын) қатысуымен бір көпорталықты, рандомизацияланған, қос соқыр бақыланатын зерттеуде зерттелді. Науқастардың жасы басталу түріне қарамастан және бұрын метотрексат немесе лефлуномид алмаған ювенильді ревматоидты артриттің белсенді полиартикулярлы ағымымен 3-17 жас болды. Бұл сынақта лефлуномидтің демеуші дозасы үш салмақ санатына негізделген: <20 кг, 20-40 кг және >40 кг. 16 аптадан кейін жауап жиілігінің айырмашылығы ЮРА (DOI) ≥ 30% (p=0.02) жақсартуды анықтау кезінде метотрексат пайдасына статистикалық маңызды болды. Емдік әсері бар пациенттерде бұл реакция 48 апта бойы сақталған (4.2- тармақты қараңыз). Лефлуномид пен метотрексаттың жанама әсерлерінің сипаты ұқсас, бірақ жеңіл пациенттер үшін қолданылатын дозалар салыстырмалы түрде төмен әсерге әкелді (5.2- тармақты қараңыз). Бұл деректер тиімді және қауіпсіз дозаны ұсынуға мүмкіндік бермейді. Псориаздық артрит Лефлуномидтің тиімділігі 3L01 бақыланатын, рандомизацияланған, қос соқыр зерттеуде псориатикалық артриті бар күніне 20 мг 188 пациенттің қатысуымен көрсетілді. Емдеу ұзақтығы 6 айды құрады. Лефлуномид күніне 20 мг псориатикалық артриті бар пациенттерде артрит симптомдарының төмендеуінде плацебодан айтарлықтай асып түсті: PsARC жауап реакциялары (Псориатикалық артритті емдеу тиімділігінің критерийлері) 6 ай ішінде лефлуномид тобында 59% - ды және плацебо тобында 29.7% - ды құрады (p<0.0001). Лефлуномидтің функцияны жақсартуға және терінің зақымдануын азайтуға әсері қарапайым болды. Постмаркетингтік зерттеулер Рандомизацияланған қос соқыр зерттеуде бастапқы үш күндік кезеңде екі параллель топтарда не 20 мг, не 100 мг лефлуномид алған ерте ревматоидты артриті бар ағысын түрлендіретін, ревматоидты дәрілік заттарды (DMARD) бұрын қабылдамаған пациенттерде (n=121) жауап жиілігінің клиникалық тиімділігін бағалады. Бастапқы кезеңнен кейін үш ай бойы дозаны ұстап тұру кезеңі болды, сол уақытта екі топ күнделікті 20 мг лефлуномид алды. Зерттелген популяцияда жүктеме дозасы режимін пайдаланғанда пайданың қосымша өсуі байқалған жоқ. Екі емдеу тобынан алынған қауіпсіздік жөніндегі деректер лефлуномид қауіпсіздігінің белгілі бейініне сәйкес келді, дегенмен, асқазан-ішек жолының жағымсыз құбылыстары және бауыр ферменттерінің жоғарылау жиілігі, әдетте, 100 мг лефлуномидтің жүктеме дозасын алған емделушілерде жоғары болды.

Дозалау режимі • Ревматоидты артрит: емдеу, әдетте, 3 күн бойы тәулігіне бір рет 100 мг лефлуномидтің жүктеме дозасын қолданудан басталады. Жүктеме дозасын өткізіп алған кезде жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупі төмендеуі мүмкін. Ұсынылатын демеуші доза аурудың ауырлық деңгейіне (белсенділігіне) байланысты тәулігіне бір рет лефлуномидтің 10 мг-ден 20 мг-ге дейінді құрайды. • Псориаздық артрит: емдеу 3 күн бойы тәулігіне бір рет 100 мг лефлуномидтің жүктеме дозасын қолданудан басталады. Ұсынылатын демеуші дозасы тәулігіне бір рет 20 мг лефлуномидті құрайды. Емдік әсер әдетте 4-6 аптадан кейін байқалады және кейінірек 4-6 айға дейін артуы мүмкін. Енгізу әдісі және жолы Таблеткаларды ішке қабылдайды, оларды сұйықтықтың жеткілікті мөлшерімен іше отырып, тұтастай жұту керек. Препаратты тамақпен бірге қабылдаған кезде лефлуномидтің сіңірілу дәрежесі өзгермейді. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Дәрілік препаратты қолданар алдында медициналық қызметкерден кеңес сұраңыз.

- әсер етуші затқа (әсіресе, егер анамнезінде Стивенс-Джонсон синдромының, уытты эпидермальді некролиздің, мультиформалы эритеманың даму жағдайлары байқалса), негізгі белсенді метаболит терифлуномидке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық ; - бауыр функциясының бұзылуы; - ауыр иммун тапшылығы жағдайлары (мысалы, жүре пайда болған иммун тапшылығы синдромы (ЖИТС)); - сүйек кемігі функциясының елеулі бұзылулары немесе айқын анемия, лейкопения, нейтропения немесе тромбоцитопения, олардың пайда болуы ревматоидты немесе псориаздық артритті қоспағанда, қандай да бір себептермен байланысты; - ауыр инфекциялар; - орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (клиникалық қолдану тәжірибесінің жеткіліксіздігі); - ауыр гипопротеинемия (мысалы, нефроздық синдром кезінде); - жүктілік, лефлуномидпен емдеу кезінде және одан кейін қан плазмасындағы белсенді метаболит концентрациясы 0.02 мг/л-ден асқанға дейін контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын бала тууға қабілетті әйелдер; - бала емізу кезеңі.

Жиі (≥ 1/100-ден < 1/10-ға дейін) - лейкопения (қандағы лейкоциттер саны 2 г/л) - әлсіз айқын аллергиялық реакциялар - креатинфосфокиназа (КФК) деңгейінің жоғарылауы - парестезия, бас ауыруы, бас айналуы, шеткері нейропатия - артериялық қысымның әлсіз айқын жоғарылауы - микроскопиялық колитті қоса, колит, мысалы, лимфоцитарлы колит, коллагенозды колит, диарея, жүрек айну, құсу, ауыз қуысы шырышты қабығының тарапынан бұзылулар (мысалы, афтозды стоматит, ауыз қуысында ойық жараның түзілуі), іштің ауыруы - бауырдың функционалды көрсеткіштері мәнінің жоғарылауы (трансаминазалардың, (әсіресе, АЛТ), сирек – гамма-ГТ, сілтілік фосфатаза, билирубин) - шаш түсуінің күшеюі, экзема, бөртпе (оның ішінде макулопапулезді бөртпе), қышыну, терінің құрғауы - тендосиновит - анорексия, дене салмағының төмендеуі (әдетте елеусіз), астения. Жиі емес (≥ 1/1000-ден < 1/100-ге дейін) • анемия, әлсіз айқын тромбоцитопения (тромбоциттер саны <100 г/л) • гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия • үрей • дәмнің бұзылуы • есекжем • сіңірлердің үзілуі. Сирек (<1/10000-ден < 1/1000-ға дейін) - өліммен аяқталуы мүмкін сепсисті қоса, ауыр инфекциялар - панцитопения, лейкопения (қандағы лейкоциттер саны <2 г/л), эозинофилия - қандағы лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейінің жоғарылауы - артериялық қысымның қатты айқын жоғарылауы - өліммен аяқталуы мүмкін өкпенің интерстициальді ауруы (интерстициальді пневмонитті қоса) - гепатит, сарғаю/холестаз. Өте сирек (<1/10000) - агранулоцитоз - ауыр анафилаксиялық/анафилактоидты реакциялар, терінің некроздаушы васкулитін қоса, васкулит - панкреатит - бауырдың ауыр зақымдануы, мысалы, бауыр жеткіліксіздігі және өлімге әкелуі мүмкін жедел бауыр некрозы - уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема. Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) - гипоурикемия - өкпе гипертензиясы - тері қызыл жегі, пустулезді псориаз немесе псориаз симптомдарының нашарлауы, эозинофилия және жүйелік симптомдары (DRESS) бар дәрілік реакция, терінің ойық жарасы - бүйрек жеткіліксіздігі - шауһат сұйықтығы концентрациясының, сперматозоидтардың жалпы санының және олардың қозғалғыштығының елеусіз (қайтымды) төмендеуі. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: іш ауыруы, жүрек айнуы, диарея, бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылауы, лейкопения, анемия, қышыну және бөртпе. Емі: артық дозаланған немесе уытты реакциялар дамыған жағдайда организмнің тазалануын тездету үшін колестирамин немесе белсендірілген көмір қабылдау ұсынылады.

Гепатоуытты немесе гематоуытты АТАРП (мысалы, метотрексат) бар Элафра препаратын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Лефлуномидтің белсенді метаболиті (A771726) ұзақ жартылай шығарылу кезеңіне иеленген, ол әдетте бірден төрт аптаға дейінді құрайды. Ауыр жағымсыз реакциялар (мысалы, гепатоуыттылық, гематоуыттылық немесе аллергиялық реакциялар, төменнен қараңыз) лефлуномидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін де пайда болуы мүмкін. Сондықтан, мұндай жағымсыз реакциялар дамыған кезде немесе А771726 организмнен шығару қажет болған жағдайда «шайып кетіру» емшарасын жүргізу керек. Емшараны клиникалық көрсеткіштер бойынша қайта жүргізуге болады. «Шайып кетіру» емшаралары және қалаған немесе байқаусызда жүктілік кезінде ұсынылатын басқа әрекеттер үшін «Арнайы сақтандырулар» бөлімін қараңыз. Бауыр тарапынан реакциялар Лефлуномидпен емдеу кезінде бауырдың ауыр зақымдануының сирек жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталуы туралы хабарланды. Бұл жағдайлардың көпшілігі емдеудің алғашқы алты айында тіркелген. Пациенттер бір мезгілде басқа гепатоуытты препараттарды жиі қабылдаған. Элафра препаратын қолданған кезде пациенттерді мониторингілеу бойынша ұсыныстарды қатаң сақтау қажет. Қандағы АЛТ (СГПТ) деңгейін лефлуномидпен емдеуді бастамас бұрын және емдеудің алғашқы алты айында, содан кейін әр 8 апта сайын толық қан талдауымен (екі апта сайын) бірдей жиілікте бақылау қажет. Егер қандағы АЛТ (СГПТ) концентрациясы қалыпты мәндердің жоғарғы шегенін 2-ден 3 есеге дейін асып кетсе, лефлуномид дозасын 20 мг-ден 10 мг-ге дейін төмендету мүмкіндігі туралы мәселені қарастыру керек, бұл ретте жоғарыда көрсетілген көрсетілімдерге апта сайын мониторинг жүргізу қажет. Егер қандағы АЛТ (СГПТ) концентрациясының мәндері қалыпты мәндердің жоғарғы шегінен 2 еседен астам тұрақты асып кетсе немесе қандағы АЛТ деңгейі қалыпты мәндердің жоғарғы шегінен 3 еседен астам асып кетсе, лефлуномидпен емдеуді тоқтатып, «шайып кетіру» емшарасын бастау керек. Лефлуномидті тоқтатқаннан кейін қандағы бауыр ферменттерінің деңгейін олар қалыпқа келгенге дейін бақылау ұсынылады Ықтимал аддитивті гепатоуытты әсерге байланысты пациенттерге лефлуномидпен емдеу кезінде алкогольді тұтынудан ұстану ұсынылады. Лефлуномидтің А771726 белсенді метаболитінің қан плазмасы ақуыздарымен байланысу дәрежесі жоғары болғандықтан және бауыр метаболизмі және өт секрециясы арқылы шығарылатындықтан, гипопротеинемиясы бар пациенттерде қан плазмасындағы А771726 концентрациясы жоғарылауы мүмкін деп болжануда. Элафра препаратын қолдану ауыр гипопротеинемиясы немесе бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге қарсы көрсетілген. Гематологиялық реакциялар Қандағы АЛТ деңгейімен бірге лефлуномидпен емдеуді бастамас бұрын, сондай-ақ емдеудің алғашқы алты айында әр 2 апта сайын, содан кейін әр 8 апта сайын лейкоциттік формуласы мен тромбоциттер санын анықтауды қоса, толық жалпы қан талдауын бақылау қажет. Бұрыннан анемиясы, лейкопениясы және/немесе тромбоцитопениясы бар пациенттерде, сүйек кемігі функциясының бұзылуы бар пациенттерде немесе сүйек кемігі функциясының бәсеңдеу қаупі бар пациенттерде гематологиялық бұзылулардың пайда болу ықтималдығы артады. Мұндай бұзылулар пайда болған кезде қан плазмасындағы А771726 деңгейін төмендету үшін «шайып кетіру» емшарасын жүргізу керек. Панцитопенияны қоса, ауыр гематологиялық жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда Элафра препаратын және кез келген қатарлас миелосупрессиялық емдеуді пайдалануды тоқтатып, «шайып кетіру» емшарасын жүргізуді бастау қажет. Басқа препараттармен бірге қолдану Лефлуномидті ревматизмдік ауруларды емдеу кезінде пайдаланылатын безгекке қарсы препараттармен (мысалы, хлорохин және гидроксихлорохин), алтын препараттарымен (пероральді түрлері және бұлшықет ішіне енгізуге арналған түрлері), D-пеницилламинмен, азатиопринмен және альфа ісік некрозы факторының тежегіштерін қоса, басқа иммуносупрессиялық препараттармен қолдану осы уақытқа дейін рандомизацияланған зерттеулерде (метотрексатты қоспағанда) жеткілікті зерттелмеген. Біріктірілген, әсіресе ұзақ мерзімді еммен байланысты қауіп белгісіз. Элафра препаратын басқа АТАРП (мысалы, метотрексат) бірге пайдалану ұсынылмайды, себебі бұл аддитивті немесе синергиялық уытты әсерге (мысалы, гепатоуыттылық немесе гематоуыттылық) әкелуі мүмкін. Терифлуномидті лефлуномидпен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені лефлуномид терифлуномидтің ізашары болып табылады. Басқа препараттармен емге ауысу Лефлуномид организмде ұзақ уақыт бойы болғандықтан, «шайып кетіру» емшарасынсыз басқа АТАРП (мысалы, метотрексат) еміне ауысқанда, ауысқаннан кейін ұзақ уақыт өткеннен кейін де (мысалы, фармакокинетикалық өзара әрекеттесу, органоуыттылық) аддитивті қауіптердің ықтималдығы артуы мүмкін. Сол сияқты, гепатоуытты немесе гематоуытты препараттармен (мысалы, метотрексат) алдыңғы емдеу кезінде лефлуномидті қабылдау аясында жағымсыз реакциялар саны артуы мүмкін, сондықтан лефлуномидпен емдеуді бастамас бұрын дәрілік затты пайдаланумен байланысты пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет, сондай-ақ ауысудан кейінгі бастапқы кезеңде пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Тері реакциялары Ойық жаралы стоматит дамыған жағдайда лефлуномидті қабылдауды тоқтату керек. Лефлуномидпен ем қабылдаған пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромының немесе уытты эпидермальді некролиздің және эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен (DRESS) дәрілік реакцияның өте сирек жағдайлары туралы хабарланды. Жоғарыда көрсетілген ауыр реакциялардың даму қаупімен байланысты тері реакциялары және/немесе шырышты қабықтар тарапынан реакциялар пайда болған жағдайда, Багеда препаратын пайдалануды тоқтату және осындай реакцияларды тудыруы мүмкін кез келген басқа ем қажет, сондай-ақ «шайып кетіру» емшарасын жүргізуді дереу бастау керек. Мұндай жағдайларда дәрілік затты организмнен толығымен шығару керек. Мұндай жағдайларда лефлуномидті қайта пайдалануға болмайды. Пустулезді псориаздың пайда болу жағдайлары және лефлуномидті қолданғаннан кейін псориаз симптомдарының нашарлауы туралы хабарланды. Мұндай жағдайларда пациенттің жағдайын және оның анамнезін ескере отырып, емдеуді тоқтату мүмкіндігі туралы мәселені қарастыру керек. Лефлуномидпен емдеу кезінде пациенттерде терінің ойық жаралары пайда болуы мүмкін. Лефлуномидпен байланысты терінің ойық жарасына күдік болса немесе егер тиісті емге қарамастан тері нің ойық жаралары сақталса, лефлуномидті қабылдауды тоқтатуды және толық «шайып кетіру» емшарасын қарастырған жөн. Терінің ойық жараларынан кейін лефлуномидпен емдеуді қалпына келтіру туралы шешім жараның адекватты жазылуын клиникалық бағалауға негізделуі тиіс. Инфекциялар Лефлуномид сияқты иммуносупрессиялық қасиеттері бар препараттарды қолданғанда пациенттер оппортунистік инфекцияларды қоса, инфекцияларға едәуір сезімтал болуы мүмкін екені белгілі. Инфекциялық аурулардың ағымы едәуір ауыр болуы мүмкін, сондықтан ерте және қарқынды емдеуді қажет етеді. Ауыр бақыланбайтын инфекциялық аурудың дамуы кезінде лефлуномидпен емдеуді тоқтату және «шайып кетіру» емшарасын жүргізу қажет болуы мүмкін. Лефлуномидті және басқа иммуносупрессанттарды қабылдаған пациенттерде Үдемелі Көп ошақты Лейкоэнцефалопатияның (ҮКЛ) пайда болуының сирек жағдайлары туралы хабарланды. Элафра препаратымен емдеуді бастамас бұрын барлық пациенттер жергілікті ұсыныстарға сәйкес туберкулездің белсенді және белсенді емес («жасырын») түріне тексеруден өтуі тиіс. Ол анамнез жинауды, туберкулезбен ауыратын науқастармен мүмкін болатын бұрынғы байланыстар туралы есептерді және/немесе тиісті скринингті, мысалы, өкпені рентгенологиялық тексеру, туберкулин сынамасы және/немесе нақты жағдайға байланысты гамма-интерферонның босап шығу тестін қамтуы мүмкін. Дәрігер, әсіресе ауруы ауыр пациенттерде немесе иммунитеті бұзылған пациенттерде терінің туберкулинді сынамаларының жалған теріс нәтижелерін алу қаупін ескеруі тиіс. Инфекцияның ықтимал реактивациясына байланысты анамнезінде туберкулезі бар пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу қажет. Тыныс алу ағзалары тарапынан реакциялар Лефлуномидпен емдеу кезінде өкпенің интерстициальді ауруының пайда болуы және өкпе гипертензиясының дамуының сирек жағдайлары туралы хабарланды. Бұл аурулардың пайда болу қаупі анамнезінде өкпенің интерстициальді ауруы бар пациенттерде артуы мүмкін. Өкпенің интерстициальді ауруы емдеу кезінде жедел түрде пайда болуы мүмкін потенциалды өлімге әкелетін ауру болып табылады. Жөтел және ентігу сияқты өкпе симптомдары емді тоқтатуға және қажет болған жағдайда әрі қарай тексеруге себеп болуы мүмкін. Шеткері нейропатия Лефлуномид қабылдаған пациенттерде шеткері нейропатияның даму жағдайлары туралы хабарланды. Дәрілік затты пайдалануды тоқтатқаннан кейін пациенттердің көпшілігінде жағдай жақсарды. Дегенмен, аурудың соңғы нәтижесі елеулі дәрежеде ауытқыды, яғни кейбір пациенттерде нейропатия жоғалды, ал кейбіреулерінде тұрақты симптомдар сақталды. 60 жастан асқан егде жастағы пациенттерде, бір мезгілде нейроуытты препараттарды қабылдайтын пациенттерде және қант диабеті бар пациенттерде шеткері нейропатияның пайда болу қаупі жоғарылауы мүмкін. Лефлуномидпен ем қабылдап жүрген пациентте шеткері нейропатия дамыған жағдайда дәрілік затты қабылдауды тоқтату және «шайып кетіру» емшарасын жүргізу туралы мәселені қарастырған жөн. Колит Лефлуномид қабылдаған пациенттерде микроскопиялық колитті қоса, колиттің даму жағдайлары туралы хабарланды. Лефлуномидті пайдалану аясында түсініксіз созылмалы диарея байқалатын пациенттерде тиісті диагностикалық тексеру жүргізу қажет. Артериялық қысым Лефлуномидпен емдеуді бастамас бұрын және емдеу барысында пациенттерде мезгіл-мезгіл артериялық қысымды бақылау қажет. Ұрпақты көбейту (ерлерге арналған ұсыныстар) Еркек пациенттер дәрілік заттың шаранаға уытты әсері туралы білуі тиіс, бұл ерлер организміне байланысты; олар лефлуномидпен емдеу кезінде контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы керек. Ерлердің организміне байланысты дәрілік заттың шаранаға уытты әсерінің қаупіне қатысты спецификалық деректер жоқ. Осы спецификалық қауіпті бағалауға мүмкіндік беретін жануарларға зерттеулер жүргізілген жоқ. Баланың әкесі болғысы келетін ер адамдар потенциалды қауіпті азайту үшін лефлуномидпен емдеуді тоқтатып, 11 күн бойы тәулігіне 3 рет 8 г дозада колестирамин немесе 11 күн бойы тәулігіне 4 рет 50 г дозада белсендірілген көмір ұнтағын қабылдауы керек. Жоғарыда аталған жағдайлардың кез келгенінде кейіннен қан плазмасындағы А771726 концентрациясын бірінен соң бірі екі өлшеу жүргізу керек (екінші өлшеу кем дегенде 14 күннен кейін жүргізілуі керек). Егер екі өлшеудегі қан плазмасындағы А771726 концентрациясының мәндері 0.02 мг/л кем болса, онда кем дегенде үш айлық күту кезеңінен кейін шарана уытты әсер ету қаупі өте төмен болып табылады. «Шайып кетіру» емшарасы Колестираминді 8 г дозада тәулігіне 3 рет пайдаланады. Баламалы нұсқа тәулігіне 4 рет 50 г дозада белсендірілген көмір ұнтағын қолдану болып табылады. Толық «шайып кетіру» емшарасының ұзақтығы, әдетте, 11 күнді құрайды, ол клиникалық немесе зертханалық көрсеткіштерге байланысты өзгеруі мүмкін. Қандағы иондалған кальций деңгейін анықтаудағы зерттеу нәтижелеріне әсері Қандағы иондалған кальций деңгейін өлшеу кезінде пайдаланылатын иондалған кальций анализаторының түріне байланысты лефлуномидпен және/немесе терифлуномидпен (лефлуномидтің белсенді метаболиті) емдеу кезінде жалған төмен көрсеткіштер байқалуы мүмкін (мысалы, қан газының анализаторы). Осы себепті лефлуномидпен немесе терифлуномидпен емдеу кезінде пациенттердегі қандағы иондалған кальций концентрациясының алынған төмен мәндерінің сенімділігі күмән тудыруы мүмкін. Өлшеу нәтижелері күмән тудыратын жағдайларда, жалпы альбумин бойынша түзетілген қан сарысуындағы кальций концентрациясын анықтау ұсынылады. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолдану Элафра препаратын қолдану 18 жасқа дейінгі балаларда ұсынылмайды, өйткені оның ювенильді ревматоидты артрит (ЮРА) кезінде тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Қосымша заттарға қатысты айрықша нұсқаулар Элафра құрамында лактоза бар. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (Лапп)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге қолдануға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауырлық дәрежесі жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзетудің қажеті жоқ. Препараттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Дәрілік затты қолдану аясында бас айналу сияқты жағымсыз реакциялар пайда болған кезде, пациенттерде зейін шоғырландыру қабілеті мен реакция жылдамдығы бұзылуы мүмкін. Мұндай жағдайларда пациенттер көлік құралдарын жүргізуден немесе механизмдерді басқарудан тартынғаны жөн.

Лефлуномид А771726 белсенді метаболиті жүктілік кезеңінде пайдаланған кезде ауыр туа біткен ақауларды тудырады деп болжануда. Жүкті әйелдерде Элафра препаратын қолдануға болмайды Бала тууға қабілетті әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін препаратпен емдеу кезінде және ол аяқталғаннан кейін екі жылға дейін немесе ол аяқталғаннан кейін 11 күнге дейін пайдаланылуы тиіс. Пациенттерге етеккірдің кешігуі басталғаннан кейін немесе жүктіліктің басталуын болжауға басқа себеп болса, олар дереу дәрігерге хабарлауы және жүктілікке тест өткізуі керек; егер жүктілікке тест нәтижесі оң болса, дәрігер пациентпен осы жүктіліктің потенциалды қауіптерін талқылауы тиіс. Төменде сипатталған етеккірдің кешігуінің алғашқы белгілерінде дәрілік затты организмнен шығару емшарасы көмегімен қандағы белсенді лефлуномид метаболитінің концентрациясының тез төмендеуі мүмкін, бұл оның шаранаға әсер ету қаупін төмендетуі мүмкін. Лефлуномидті қабылдайтын және жүкті болғысы келетін әйелдерде шарананың А771726 уытты концентрациясына (мақсатты концентрациясы 0.02 мг/л-ден төмен) ұшырамайтынын растау мақсатында төменде көрсетілген емшаралардың бірін жүргізу ұсынылады. Күту кезеңі Лефлуномидті ұзақ уақыт бойы қабылдаған кезде қан плазмасындағы А771726 концентрациясы 0.02 мг/л-ден жоғары болады деп күтуге болады. Концентрацияның 0.02 мг/л-ден төмен төмендеуі лефлуномидті қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2 жылдан кейін күтіледі. Қан плазмасындағы А771726 концентрациясының алғашқы өлшеуі екі жылдық күту кезеңінен кейін жүргізіледі. Осыдан кейін қан плазмасындағы А771726 концентрациясын кем дегенде 14 күннен кейін қайта өлшеу қажет. Егер екі жағдайда да концентрация мәні 0.02 мг/л-ден төмен болса, тератогендік қауіп күтілмейді. «Шайып кетіру» емшарасы Лефлуномидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін төмендегілерді қабылдау керек: • колестирамин 8 г дозада тәулігіне 3 рет 11 күн бойы; • балама нұсқа ретінде 11 күн бойы тәулігіне 4 рет 50 г дозада белсендірілген көмір ұнтағын пайдалануға болады. Салдарынан таңдалған «шайып кетіру" емшарасына қарамастан, кем дегенде 14 күн аралықпен екі бөлек зерттеуде қан плазмасындағы А771726 концентрациясын бағалау керек; сондай-ақ, қан плазмасындағы концентрация алғаш рет 0.02 мг/л-ден төмен болған сәттен бастап ұзақтығы бір жарым ай болуы тиіс күту кезеңін сақтау қажет, ұрықтанғанға дейін. Бала тууға қабілетті әйелдерге жүкті болуға тырыспас бұрын лефлуномидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 жыл өтуі керек екендігі туралы хабарлау қажет. Егер сенімді контрацепциямен екі жылдық күту кезеңі қолайсыз деп саналса, профилактикалық мақсатта «шайып кетіру» емшарасын жүргізу орынды болуы мүмкін. Колестирамин де, белсендірілген көмір де эстрогендер мен прогестогендердің сіңірілуіне әсер етуі мүмкін, сондықтан «шайып кетіру» емшарасын жүргізу кезінде пероральді ұрықтануға қарсы дәрілерді пайдалану кезінде сенімді контрацепция қамтамасыз етілмеуі мүмкін. Мұндай жағдайларда контрацепцияның балама әдістерін пайдалану ұсынылады. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде лефлуномид немесе оның метаболиттері емшек сүтіне енетіні анықталды. Бала емізу кезеңінде әйелдерде Элафра препаратын қолдануға болмайды.

Өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер тек ересектерде жүргізілді. Гепатоуытты немесе гематоуытты препараттарды бұрын немесе бір мезгілде пайдаланған кезде немесе бұл препараттарды қабылдауды «шайып кетіру» емшарасын жүргізусіз лефлуномидпен емдеуден кейін бастаған жағдайларда жағымсыз реакциялар саны артуы мүмкін. Сондықтан бір препараттан екіншісіне ауысқаннан кейін емдеудің бастапқы кезеңінде қандағы бауыр ферменттерінің деңгейін және гематологиялық параметрлерді мұқият бақылау ұсынылады. Метотрексат Шағын зерттеуде (30 пациент) лефлуномидті (тәулігіне 10-20 мг) және метотрексатты (аптасына 10-25 мг) бір мезгілде қолданғанда 5 пациентте қандағы бауыр ферменттерінің деңгейі 2-3 есе жоғарылаған. Қандағы бауыр ферменттерінің концентрациясы барлық жағдайларда қалыпты мәндер деңгейіне дейін төмендеді: 2 жағдайда - дәрілік заттардың біріктірілімімен емдеуді жалғастырған кезде, 3 жағдайда - лефлуномидті тоқтатқаннан кейін. Тағы 5 пациентте қандағы бауыр ферменттерінің деңгейі 3 еседен астам жоғарылаған. Сондай - ақ, барлық жағдайларда қандағы бауыр ферменттерінің концентрациясы қалыпты мәндер деңгейіне дейін төмендеді: 2 жағдайда - дәрілік заттардың біріктірілімімен емдеуді жалғастырған кезде, 3 жағдайда-лефлуномидті тоқтатқаннан кейін. Ревматоидты артриті бар пациенттерде лефлуномид (тәулігіне 10-20 мг) мен метотрексат (аптасына 10-25 мг) арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталмады. Вакцинация Лефлуномидпен емдеу кезінде вакцинацияның тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты клиникалық деректер жоқ, дегенмен тірі әлсіретілген вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. Элафра препаратын пайдалануды тоқтатқаннан кейін тірі әлсіретілген вакцинамен вакцинациялауды жоспарлау кезінде лефлуномидтің жартылай шығарылуының ұзақ кезеңін ескеру қажет. Варфарин және кумарин туындыларына жататын басқа антикоагулянттар Лефлуномид пен варфаринді бір мезгілде қолданғанда протромбин уақытының ұлғаю жағдайлары туралы хабарланды. Клиникаға дейінгі фармакологиялық зерттеуде варфарин мен А771726 арасындағы фармакодинамикалық өзара әрекеттесу анықталды. Осыған байланысты, Элафра препаратын варфаринмен немесе кумарин туындыларына жататын басқа антикоагулянттармен бір мезгілде қолданғанда пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу және халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) бақылау ұсынылады. Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД)/ кортикостероидтар Егер пациент ҚҚСД және/немесе кортикостероидтармен ем қабылдап жатса, оны лефлуномидпен емдеуді бастағаннан кейін жалғастыруға болады. Басқа дәрілік препараттардың лефлуномидке әсері Колестирамин немесе белсендірілген көмір Лефлуномидті қабылдайтын пациенттерде колестираминді немесе белсендірілген көмірді пайдалану ұсынылмайды, өйткені қан плазмасында А771726 (лефлуномидтің белсенді метаболиті) концентрациясының тез және айтарлықтай төмендеуі байқалады. Бұл бауырішілік рециркуляция және/немесе А771726 асқазан-ішек диализі процесінің бұзылуына байланысты деп болжанады. CYP450 тежегіштері мен индукторлары Адамның бауыр микросомаларындағы in vitro тежелу зерттеулерінің нәтижелері цитохром Р450 CYP1A2, CYP2C19 және CYP3A4 жүйесінің ферменттері лефлуномид метаболизміне қатысатынын көрсетеді. In vivo өзара әрекеттесу зерттеуі циметидиннің (Р450 цитохромының спецификалық емес әлсіз тежегіші) қан плазмасындағы А771726 концентрациясына айтарлықтай әсер етпейтінін анықтады. Субъектілерде рифампицинді көп рет қолдану (Р450 цитохромының спецификалық емес индукторы) және лефлуномидті бір реттік қабылдау аясында А771726 қан плазмасындағы ең жоғары концентрация (Cmax) шамамен 40% өсті, бұл ретте «концентрация-уақыт» (AUC) қисығының астындағы аудан көрсеткіші айтарлықтай өзгерген жоқ. Жоғарыда аталған өзгерістердің механизмі белгісіз. Лефлуномидтің басқа дәрілік препараттарға әсері: Пероральді контрацептивтер Лефлуномидпен бірге құрамында 30 мкг этинилэстрадиол бар үш фазалы оральді контрацептивтерді қабылдаған дені сау әйел еріктілермен жүргізілген зерттеуде соңғысының контрацептивтік әсерінің төмендеуі байқалмады, ал А771726 фармакокинетикалық параметрлері күтілетін ауқымда болды. А771726 мен пероральді контрацептивтер арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалды. Төменде А771726 (лефлуномидтің негізгі белсенді метаболиті) фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулерін зерттеу деректері атап көрсетілген. Ұсынылған дозаларда лефлуномид үшін мұндай дәрілік өзара әрекеттесулерді жоққа шығаруға болмайтындықтан, осы зерттеулердің нәтижелері мен тиісті ұсыныстарды пациенттерді Элафра препаратымен емдеу кезінде ескеру қажет. • Репаглинидке әсері (CYP2C8 субстраты) A771726 көп рет қолданғанда репаглинид үшін Cmax және AUC орташа мәндерінің жоғарылауы (тиісінше 1.7 есе және 2.4 есе) тіркелді, бұл in vivo CYP2C8 қатысты А771726 тежеуші әсерін көрсетеді. Осыған байланысты метаболизміне репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон немесе розиглитазон сияқты CYP2C8 қатысатын дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге мониторинг жүргізу ұсынылады, өйткені олардың жүйелік әсері күшеюі мүмкін. • Кофеинге әсері (CYP1A2 субстраты) A771726 көп рет қолданғанда кофеин үшін Cmax және AUC орташа мәндері (CYP1A2 субстраты) сәйкесінше 18% және 55% төмендеді, бұл in vivo CYP1A2 қатысты А771726 әлсіз индукциялық әсерін көрсетеді. Осыған байланысты метаболизмге CYP1A2 қатысатын препараттарды (дулоксетин, алосетрон, теофиллин және тизанидин сияқты) бір мезгілде пайдаланғанда сақ болу ұсынылады, өйткені олардың тиімділігі төмендеуі мүмкін. • 3 типті органикалық аниондарды тасымалдаушы субстраттарға әсері (OAT 3) A771726 көп рет қолданған кезде цефаклор үшін Cmax және AUC орташа мәндерінің жоғарылауы байқалды (тиісінше 1.43 есе және 1.54 есе), бұл in vivo OAT3 қатысты А771726 тежеуші әсерін көрсетеді. Осы себепті цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин сияқты ОАТ3 субстраттарын бір мезгілде қолданғанда сақ болу ұсынылады. • Сүт безі обырына төзімділік ақуызына (BCRP) және/немесе B1 және B3 (OATP1B1/B3) полипептидтерінің органикалық аниондарын тасымалдайтын субстраттарға әсері А771726 көп рет қолданған кезде розувастатин үшін Cmax және AUC орташа мәндерінің жоғарылауы (тиісінше 2.65 есе және 2.51 есе) тіркелді. Дегенмен, қан плазмасындағы розувастатин концентрациясының бұл жоғарылауы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) белсенділігіне елеулі әсер еткен жоқ. Бір мезгілде қолданған кезде розувастатин дозасы тәулігіне бір рет 10 мг аспауы тиіс. Басқа BCRP субстраттарын (мысалы, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) және OATP тұқымдасының ақуыз субстраттарын, әсіресе ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (мысалы, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) бірге қолданған кезде сақ болу керек. Жоғарыда аталған дәрілік препараттардың қан плазмасындағы концентрациясының елеулі артуының белгілері мен симптомдарын анықтау мәніне пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу және олардың дозалануын төмендету қажеттілігі туралы мәселені қарастыру қажет. • Оральді контрацептивтерге әсері (0.03 мг этинилэстрадиол және 0.15 мг левоноргестрел) Этинилэстрадиол үшін Cmax және AUC0-24 (тиісінше 1.58 есе және 1.54 есе) және А771726 көп рет қолданған кезде левоноргестрел үшін Cmax және AUC0-24 (тиісінше 1.33 есе және 1.41 есе) орташа мәндерінің жоғарылауы байқалды. Оральді контрацептивтерді бірге қолдану кезінде жоғарыда аталған өзара әрекеттесу соңғысының тиімділігіне теріс әсер етеді деп күтілмейді; дегенмен, пайдаланылатын оральді контрацептивтің түрін ескеру қажет. • Варфаринге әсері (CYP2C9 субстраты) Көп рет қолданған кезде A771726 S-варфарин фармакокинетикасына әсер етпеді, бұл CYP2C9 қатысты А771726 тежеуші немесе индукциялық әсерінің жоқтығын көрсетеді. Алайда, А771726 мен варфаринді бірге пайдаланған кезде, варфаринмен монотерапиямен салыстырғанда ХҚҚ ең жоғары мәндері 25% төмендеді, осыған байланысты варфаринді бір мезгілде қолданған кезде пациенттерге мұқият мониторингілеу және ХҚҚ бақылау ұсынылады.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 250С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!