Джардинс® таблетки 10 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – эмпаглифлозин, 10 мг немесе 25 мг, қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты; қабықтың құрамы Опадрай® сары 02В38190: гипромеллоза 2910, титанның қостотығы (Е171), тальк, макрогол 400, темірдің сары тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Таблетканың бір жағында «S10» бедері және екінші жағында компания логотипі бар бозғылт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, шеттері қиғашталған, екі жақ беті дөңес дөңгелек таблеткалар (10 мг доза үшін). Таблетканың бір жағында «S25» бедері және екінші жағында компания логотипі бар бозғылт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған екі жақ беті дөңес сопақша таблеткалар (25 мг доза үшін).

2 типті қант диабеті Джардинс® препараты жеткіліксіз бақыланатын 2 типті қант диабеті бар ересек пациенттерге және 10 жас пен одан асқан балаларға диетаға және физикалық жаттығуларға қосымша ретінде көрсетілген • метформин жақпаушылығы кезінде монотерапия ретінде • қант диабетін емдеуге арналған басқа препараттарға қосымша. Жүрек жеткіліксіздігі Джардинс® препараты симптоматикалық созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Бүйректің созылмалы ауруы Джардинс® препараты бүйректің созылмалы ауруы бар ересек пациенттерді емдеуге арналған.

Әсер ету механизмі Эмпаглифлозин қайтымды, жоғары белсенді (IC 50 1,3 нмоль) және 2 типті глюкозаның натрий-тәуелді тасымалдаушысының селективті бәсекелес тежегіші (SGLT2) болып табылады. Эмпаглифлозин шеткері тіндердегі глюкозаның басқа да маңызды тасымалдаушыларын тежемейді, ішекте глюкозаның сіңуіне жауап беретін негізгі тасымалдаушы SGLT1-ге қарағанда SGLT2-ге қатысты 5000 есе селективті. SGLT2 белсенділігі бүйректе жоғары, ал басқа тіндерде белсенділік жоқ немесе өте төмен. SGLT2-глюкозаның бүйрек гломерулаларынан қанға қайта сіңуіне жауап беретін негізгі тасымалдаушы. 2 типті ҚД және гликемиясы бар пациенттерде глюкозаның жоғары мөлшері сүзіледі және қайта сіңіріледі. Эмпаглифлозин бүйрек арқылы глюкозаның реабсорбциясын төмендету арқылы 2 типті қант диабеті бар пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсартады. Глюкуретикалық механизм арқылы бүйрек шығаратын глюкозаның мөлшері қандағы глюкоза мен ШСЖ концентрациясына байланысты. 2 типті қант диабеті және гипергликемиясы бар пациенттерде SGLT2 тежелуі несепте глюкозаның артық шығарылуына әкеледі. Сонымен қатар, эмпаглифлозинді қабылдаудың басталуы осмостық диурез және тамырішілік көлемнің төмендеуі нәтижесінде натрийдің жоғары бөлінуіне әкеледі. 2 типті қант диабеті бар пациенттерде глюкозаның несеппен шығарылуы тікелей эмпаглифлозиннің бірінші дозасын қабылдағаннан кейін артады және қабылдаулар арасындағы 24 сағаттық аралық бойы жалғасады. Несеппен глюкозаның шығарылуының артуы 4 апталық емдеу кезеңінің соңына дейін сақталып, орташа есеппен тәулігіне 78 г құрады. Несеппен глюкозаның көбеюі 2 типті қант диабеті бар пациенттерде плазмадағы глюкоза деңгейінің бірден төмендеуіне әкелді. Эмпаглифлозин қан плазмасындағы глюкоза концентрациясын ашқарынға да, тамақтан кейін де төмендетеді. Эмпаглифлозиннің әсер ету механизмі ұйқы безінің бета жасушаларының функционалдық жағдайына және инсулин метаболизміне тәуелді емес және гипогликемияның даму қаупіне төмендеуіне ықпал етеді. Эмпаглифлозиннің бета-жасуша функциясының суррогат маркерлеріне, соның ішінде HOMA-β индексіне (гомеостазды бағалау моделі-B) оң әсері байқалады. Сонымен қатар, глюкозаның несеппен шығарылуы калорияның жоғалуына әкеледі, бұл май тінінің көлемінің төмендеуімен және дене салмағының төмендеуімен бірге жүреді. Эмпаглифлозинді қолдану кезінде байқалатын глюкозурия диурездің жоғарылауымен бірге жүреді, бұл артериялық қысымның ұзақ және орташа төмендеуіне ықпал етуі мүмкін. Эмпаглифлозин сонымен қатар натрийдің реабсорбциясын төмендетеді және натрийдің дистальді өзекшелерге жеткізілуін арттырады. Бұл бірнеше физиологиялық функцияларға әсер етуі мүмкін, соның ішінде басқасын алғанда, тубулогломерулярлық кері байланыстың жоғарылауы және ішкі қысымның төмендеуі, жүрекке алдын-ала және кейінгі жүктемелердің төмендеуі, симпатикалық белсенділіктің төмендеуі және сол жақ қарыншаның жақтауларына қысымның төмендеуі, NT-proBNP төменгі мәндері және жүректің қалпына келуіне, толтыру қысымына және диастолалық функцияға, сондай-ақ бүйрек құрылымы мен функциясын сақтау үшін жағымды әсер ету мүмкіндігін куәландырады. Гематокриттің жоғарылауы, дене салмағының және артериялық қысымның төмендеуі сияқты басқа әсерлер жүрек пен бүйрекке пайдалы әсер етуі мүмкін. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік 2 типті қант диабеті Гликемиялық бақылауды жақсарту және жүрек-қантамыр аурулары мен өлім-жітімді азайту 2 типті қант диабетін емдеудің ажырамас бөлігі болып табылады. Гликемиялық тиімділік пен жүрек-қантамыр көрсеткіштері жалпы алғанда 12 салыстырмалы жасырын, плацебо- және белсенді бақыланатын клиникалық зерттеулерде ем қабылдаған 2 типті қант диабетіне шалдыққан 14 663 пациентте бағаланды, олардың 9295-і эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозин: 4165 пациент; 25 мг эмпаглифлозин: 5130 пациент) алды. Бес зерттеуде емдеу ұзақтығы 24 аптаны құрады; осы және басқа зерттеулердің жалғасында пациенттер 102 аптаға дейін эмпаглифлозин әсеріне ұшырады. Эмпаглифлозинді монотерапия ретінде және метформинмен, пиоглитазонмен, сульфонилмочевинамен, ДПП–4 тежегіштерімен және инсулинмен біріктіріп емдеу HbA1c деңгейінің, ашқарынға плазмадағы глюкоза деңгейінің (АГП), дене салмағының және систолалық және диастолалық артериялық қысымның клиникалық елеулі жақсаруына әкелді. 25 мг эмпаглифлозинді енгізу HbA1c нысаналы деңгейіне 7% - дан кем жеткен пациенттер үлесінің артуына және 10 мг эмпаглифлозин мен плацебомен салыстырғанда глюкоза деңгейін жедел түзетуді қажет ететін пациенттер санының төмендеуіне әкелді. HbA1c бастапқы деңгейінің жоғарылауы HbA1c деңгейінің төмендеуімен байланысты болды. Сонымен қатар, эмпаглифлозин стандартты медициналық емге қосымша ретінде 2 типті қант диабеті және белгіленген жүрек-қантамыр аурулары бар науқастарда жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімді азайтты. Монотерапия Эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі монотерапия ретінде бұрын ем алмаған пациенттерде ұзақтығы 24 апта салыстырмалы жасырын плацебо - және белсенді бақыланатын зерттеуде бағаланды. Эмпаглифлозинмен емдеу плацебомен (2-кесте) салыстырғанда HbA1c деңгейінің статистикалық маңызды (p < 0,0001) төмендеуіне, сондай-ақ АПГ (ашқарынға плазма глюкозасы) клиникалық маңызды төмендеуіне алып келді. Бастапқы HbA1c ≥ 8,5% пациенттерге алдын ала берілген талдауда (N = 201) емдеу бастапқы деңгеймен салыстырғанда HbA1c деңгейінің 10 мг эмпаглифлозин үшін -1,44% - ға, 25 мг эмпаглифлозин үшін -1,43% - ға, ситаглиптин үшін -1,04% - ға және плацебо үшін 0,01% - ға төмендеуіне әкелді. Салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын үздіксіз зерттеуде HbA1c деңгейінің, дене салмағының және артериялық қысымының төмендеуі 76 аптаға дейін сақталды. 2-кесте. Монотерапия ретінде эмпаглифлозинді 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеу тиімділігінің нәтижелеріa Плацебо — Джардинс — Ситаглиптин 10 мг — 25 мг — 100 мг N — 228 — 224 — 224 — 223 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 7,91 — 7,87 — 7,86 — 7,85 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 0,08 — −0,66 — −0,78 — −0,66 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -0,74* (−0,90, −0,57) — -0,85* (−1,01, −0,69) — -1,0 (−0,88, −0,59)3 N — 208 — 204 — 202 — 200 Базалық HbA1c ≥7% бар HbA1c <7% деңгейіне жеткен пациенттер (%)2 — 12,0 — 35,3 — 43,6 — 37,5 N — 228 — 224 — 224 — 223 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа) — 78,23 — 78,35 — 77,80 — 79,31 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — -0,33 — -2,26 — -2,48 — 0,18 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -1,93* (-2,48, -1,38) — -2,15* (-2,70,-1,60) — 0,52 (-0,04, 1,00)3 N — 228 — 224 — 224 — 223 САҚ (мм сын.бағ.)4 Бастапқы деңгей (орташа) — 130,4 — 133,0 — 129,9 — 132,5 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,3 — -2,9 — -3,7 — 0,5 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -2,6* (-5,2, -0,0) — -3,4* (-6,0, -0,9) — 0,8 (-1,4, 3,1)3 a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы бақылау (LOCF) деректерін тасымалдауды пайдалана отырып, толық талдау (FAS). • Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. • Статистикалық маңыздылығы дәйекті растайтын талдау емшараның нәтижесінде бағаланбады. • 95% СА • соңғы бақылау деректерін көшіру (LOCF), гипертензияға қарсы резервтік емнен кейін түзетілген мәндер * р-мәні < 0,0001. Біріктірілген ем Метформинмен, сульфонилмочевинамен, пиоглитазонмен ем кезінде қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозин Метформинмен, метформинмен және сульфонилмочевина туындысымен немесе метформинмен немесе онсыз пиоглитазонмен ем кезінде қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозин плацебомен салыстырғанда HbA1c деңгейінің және дене салмағының статистикалық маңызды (р< 0,0001) төмендеуіне алып келді (3-кесте). Сонымен қатар, бұл плацебоға қарағанда АПГ (ашқарынға плазма глюкозасы), систолалық және диастолалық артериялық қысымның клиникалық тұрғыдан төмендеуіне әкелді. Салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын үздіксіз зерттеуде HbA1c деңгейінің төмендеуі, дене салмағы және артериялық қысым 76-шы аптаға дейін сақталды. 3-кесте. 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеулер тиімділігінің нәтижелеріа Метформинмен емдеуге қосымша дәрі Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 207 — 217 — 213 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 7,90 — 7,94 — 7,86 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,13 — –0,70 — –0,77 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — –0,57 * (–0,72, –0,42) — –0,64 * (–0,79, –0,48) N — 184 — 199 — 191 Деңгейге жеткен пациенттер (%) HbA1c < 7% базалық — 12,5 — 37,7 — 38,7 HbA1c ≥7 %2 N — 207 — 217 — 213 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа) — 79,73 — 81,59 — 82,21 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,45 — –2,08 — –2,46 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -1,63* (-2,17, -1,08) — -2,01* (-2,56, -1,46) N — 207 — 217 — 213 САҚ (мм сын.бағ.) 2 Бастапқы деңгей (орташа) — 128,6 — 129,6 — 130,0 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,4 — –4,5 — –5,2 Плацебодан айырмашылығы 1 (95% СА) — -4,1* (-6,2, -2,1) — –4,8 * (–6,9, –2,7) Метформинмен және сульфонилмочевинамен емге қосымша дәрі Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 225 — 225 — 216 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 8,15 — 8,07 — 8,10 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,17 — –0,82 — –0,77 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — –0,64 * (–0,79, –0,49) — –0,59 * (–0,74, –0,44) N — 216 — 209 — 202 Деңгейге жеткен пациенттер (%) HbA1c < 7% базалық — 9,3 — 26,3 — 32,2 HbA1c ≥7 %2 N — 225 — 225 — 216 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа) — 76,23 — 77,08 — 77,50 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,39 — –2,16 — –2,39 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — –1,76 * (–2,25, –1,28) — –1,99 * (–2,48, –1,50) N — 225 — 225 — 216 САҚ (мм сын.бағ.) 2 Бастапқы деңгей (орташа) — 128,8 — 128,7 — 129,3 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –1,4 — –4,1 — –3,5 Плацебодан айырмашылығы 1 (95% СА) — –2,7 (–4,6, –0,8) — -2,1 (-4,0, -0,2) Пиоглитазонмен +/- метформинмен емге қосымша дәрі Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 165 — 165 — 168 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 8,16 — 8,07 — 8,06 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — - 0,11 — –0,59 — -0,72 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -0,48* (-0,69, -0,27) — -0,61* (-0,82, -0,40) N — 155 — 151 — 160 Деңгейге жеткен пациенттер (%) HbA1c < 7% базалық — 7,7 — 24 — 30 HbA1c ≥7 %2 N — 165 — 165 — 168 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа) — 78,1 — 77,97 — 78,93 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 0,34 — -1,62 — -1,47 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -1,95* (-2,64, -1,27) — -1,81* (-2,49, -1,13) N — 165 — 165 — 168 САҚ (мм сын.бағ.)3 Бастапқы деңгей (орташа) — 125,7 — 126,5 — 126 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 0,7 — –3,1 — -4,0 Плацебодан айырмашылығы 1 (95% СА) — -3,9 (-6,23, -1,50) — -4,7 (-7,08, -2,37) a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы бақылау (LOCF) деректерін тасымалдауды пайдалана отырып, толық талдау (FAS). • Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. • Статистикалық маңыздылығы дәйекті растайтын талдау емшараның нәтижесінде бағаланбады. • соңғы бақылау деректерін көшіру (LOCF), гипертензияға қарсы резервтік емнен кейін түзетілген мәндер *р-мәні <0,0001. Бұрын препарат алмаған пациенттерде метформинмен біріктірілімде Бұрын препарат алмаған пациенттерде эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін факторлық 24 апталық зерттеу жүргізілді. Метформинмен біріктірілімде эмпаглифлозинмен емдеу (5 мг және 500 мг; 5 мг және 1000 мг; 12,5 мг және 500 мг, сондай-ақ тәулігіне 12,5 мг және 1000 мг екі рет) HbA1c деңгейінің статистикалық маңызды жақсаруын қамтамасыз етті (4-кесте) және АГП (жекелеген компоненттермен салыстырғанда) және дене салмағының (метформинмен салыстырғанда) едәуір төмендеуіне әкелді. 4-кесте. Метформинмен және жекелеген компоненттермен біріктіріп эмпаглифлозинді салыстыру кезінде 24-аптадағы тиімділікті бағалау нәтижелері а 10 мг эмпаглифлозин b — 25 мг эмпаглифлозин b — Метформин с + Мет. 1000 мг c — + Мет. 2000 мг c — Мет./сіз — + Мет. 1000 мг c — + Мет. 2000 мг c — Мет./сіз — 1000 мг — 2000 мг N — 161 — 167 — 169 — 165 — 169 — 163 — 167 — 162 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 8,68 — 8,65 — 8,62 — 8,84 — 8,66 — 8,86 — 8,69 — 8,55 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –1,98 — –2,07 — –1,35 — –1,93 — –2,08 — –1,36 — –1,18 — –1,75 Эмпа. салыстр. орт. (95% СА) 1 — -0,63* — –0,72* — –0,57* — –0,72* (-0,86, — (-0,96, — (-0,81, — (-0,95, -0,40) — -0,49) — -0,34) — -0,48) Мет. салыстр. орт. (95% СА) 1 — –0,79* — –0,33* — -0,75* — –0,33* (-1,03, — (-0,56, — (-0,98 — (-0,56, -0,56) — -0,09) — -0,51) — -0,10) Мет = метформин, эмпа = эмпаглифлозин 1 Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. a Талдаулар толық көлемде (FAS) орындалды байқалған жағдайларды (OC) талдау b Метформинмен бірге қабылдау кезінде тәулігіне тең бөліктерге бөлінген екі дозаны ескере отырып с Тең бөліктерге бөлінген екі дозаны ескере отырып, тәулігіне HbA1c үшін * p ≤ 0,0062 Метформин мен линаглиптин есебінен бақылау жеткіліксіз пациенттердегі эмпаглифлозин Метформинді және 5 мг линаглиптинді қабылдау кезінде бақылау жеткіліксіз пациенттерде 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозинді қолданумен емдеу плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды (р < 0,0001) HbA1c деңгейінің және дене салмағының төмендеуіне әкелді (5-кесте). Сонымен қатар, бұл плацебоға қарағанда АПГ, систолалық және диастолалық артериялық қысымның клиникалық тұрғыдан төмендеуіне әкелді. 5-кесте. Метформин мен линаглиптин 5 мг жеткіліксіз бақылаудағы пациенттерде 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеу тиімділігінің нәтижелері Метформинмен және 5 мг линаглиптинмен емге қосымша дәрі Плацебо 5 — Эмпаглифлозин6 10 мг — 25 мг N — 106 — 109 — 110 HbA1c (%)3 Бастапқы деңгей (орташа) — 7,96 — 7,97 — 7,97 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 0,14 — –0,65 — –0,56 Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — –0,79 * (–1,02, –0,55) — –0,70 * (–0,93, –0,46) N — 100 — 100 — 107 Деңгейге жеткен пациенттер (%) HbA1c < 7% базалық — 17,0 — 37,0 — 32,7 HbA1c ≥7 %2 N — 106 — 109 — 110 Дене салмағы (кг) 3 Бастапқы деңгей (орташа) — 82,3 — 88,4 — 84,4 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,3 — –3,1 — –2,5 Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — –2,8 * (–3,5, –2,1) — –2,2 * (–2,9, –1,5) N — 106 — 109 — 110 САҚ (мм сын.бағ.)4 Бастапқы деңгей (орташа) — 130,1 — 130,4 — 131,0 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –1,7 — –3,0 — –4,3 Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — –1,3 (–4,2, 1,7) — –2,6 (–5,5, 0,4) • Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. • Статистикалық маңыздылығы бағаланбады; бұл бағалау екінші реттік түпкілікті көрсеткіштерді дәйекті растайтын талдау ресіміне кірмейді. • Бақыланатын жағдайлардың FAS талдауларының толық жиынтығында MMRM қайта өлшеудің аралас моделіне (OC) HbA1c бастапқы деңгейі, еШСЖ бастапқы деңгейі (MDRD), географиялық аймақ, келу, емдеу және емдеудің келуге тәуелділігі кірді. Дене салмағына бастапқы деңгейдегі дене салмағы да кірді. • MMRM моделіне бастапқы САҚ және бастапқы HbA1c дозаға тәуелсіз айнымалылар ретінде және бастапқы еШСЖ, географиялық аймақ, емдеу, келу және емдеудің белгіленген әсерге тәуелділігі ретінде кірді. • Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер метформин аясында плацебо плюс 5 мг линаглиптин алды. • 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозин алған топтарға рандомизацияланған пациенттер метформин аясында 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозин және 5 мг линаглиптин алды. *p мәні <0,0001. Бастапқы деңгейі HbA1c 8,5% - дан жоғары немесе оған тең пациенттердің алдын ала берілген қосалқы тобында бастапқы деңгеймен салыстырғанда 24-ші аптада HbA1c төмендеуі плацебо алған топпен салыстырғанда 10 мг немесе 25 мг эмпаглифлозин (p < 0,0001) қабылдаған кезде -1,3% құрады. Глимепиридпен салыстырғанда метформинге қосымша ем ретінде эмпаглифлозинді 24 айлық қолдану деректері Метформинмен монотерапия есебінен глюкоза деңгейін жеткіліксіз бақылайтын пациенттерде глимепиридпен (күніне 4 мг дейін) салыстырғанда 25 мг эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін салыстырмалы зерттеуде эмпаглифлозинді күнделікті қабылдау HbA1c деңгейінің айтарлықтай төмендеуіне (6-кесте) және глимепиридпен салыстырғанда ГПН клиникалық тұрғыдан елеулі төмендеуіне алып келді. Эмпаглифлозинді күнделікті қабылдау глимепиридпен салыстырғанда дене салмағының статистикалық маңызды төмендеуіне, систолалық және диастолалық артериялық қысымға және гипогликемиялық оқиғалары бар пациенттер үлесінің статистикалық маңызды төмендеуіне әкелді (эмпаглифлозин үшін 2,5%, глимепирид үшін 24,2%, р < 0,0001). 6-кесте.Метформинге қосымша ретінде эмпаглифлозинді глимепиридпен салыстыратын белсенді бақыланатын зерттеуде 104-аптадағы тиімділікті бағалау нәтижелері a 25 мг эмпаглифлозин — Глимепирид b N — 765 — 780 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 7,92 — 7,92 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –0,66 — –0,55 Глимепиридтен айырмашылығы 1 (97,5% СА) — –0,11 * (–0,20, –0,01) N — 690 — 715 Бастапқы HbA1c ≥ 7% 2 кезінде HbA1c < 7% деңгейіне жеткен пациенттер (%) — 33,6 — 30,9 N — 765 — 780 Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа) — 82,52 — 83,03 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –3,12 — 1,34 Глимепиридтен айырмашылығы 1 (97,5% СА) — –4,46 ** (–4,87, –4,05) N — 765 — 780 САҚ (мм сын.бағ.) 2 Бастапқы деңгей (орташа) — 133,4 — 133,5 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — –3,1 — 2,5 Глимепиридтен айырмашылығы 1 (97,5% СА) — –5,6 ** (–7,0, –4,2) a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы бақылау (LOCF) деректерін тасымалдауды пайдалана отырып, толық талдау (FAS). b 4 мг глимепиридке дейін. • Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. • соңғы бақылау деректерін көшіру (LOCF), гипертензияға қарсы резервтік емнен кейін түзетілген мәндер *р мәні < 0,0001 кем емес тиімділік үшін, р мәні = 0,0153 жоғары тиімділік үшін. **p мәні <0,0001. Инсулинді қолданумен емдеуге арналған қосымша дәрі Инсулинді күнделікті бірнеше рет қолданған кездегі қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозин Эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі метформинмен қатар жүретін немесе онсыз инсулинді бірнеше рет күнделікті қабылдауға қосымша ем ретінде ұзақтығы 52 апта болатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Алғашқы 18 аптада және соңғы 12 аптада инсулин дозасы тұрақты болды, алайда 19-шы және 40-шы апталар аралығында ол < 100 мг/дл [5,5 ммоль/л] тамақ ішкенге дейін глюкоза деңгейіне және < 140 мг/дл [7,8 ммоль/л] тамақ ішкеннен кейін глюкоза деңгейіне қол жеткізу мақсатында түзетілді. 18-ші аптада эмпаглифлозин плацебоға қарағанда HbA1c статистикалық маңызды жақсаруды қамтамасыз етті (7-кесте). 52-ші аптада эмпаглифлозинмен емдеу HbA1c деңгейінің статистикалық маңызды төмендеуіне және плацебоға қарағанда инсулин үнемдеуге, сондай-ақ ГПН мен дене салмағының төмендеуіне әкелді. 7-кесте.Метформинмен немесе онсыз инсулинді бірнеше рет күнделікті қабылдауға қосымша ем ретінде эмпаглифлозинді плацебо-бақыланатын зерттеуде 18-ші және 52-ші апталардағы тиімділік нәтижелері Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 188 — 186 — 189 18-ші аптада HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 8,33 — 8,39 — 8,29 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — -0,50 — -0,94 — -1,02 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -0,44* (-0,61, -0,27) — -0,52* (-0,69, -0,35) N — 115 — 119 — 118 52-ші аптада HbA1c (%) 2 Бастапқы деңгей (орташа) — 8,25 — 8,40 — 8,37 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — -0,81 — -1,18 — -1,27 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -0,38*** (-0,62, -0,13) — -0,46* (-0,70, -0,22) N — 113 — 118 — 118 Бастапқы HbA1c ≥ 7 кезінде 52-ші аптада HbA1c < 7% деңгейіне жеткен пациенттер (%) — 26,5 — 39,8 — 45,8 N — 115 — 118 — 117 52-ші аптада инсулин дозасы (ХБ/күн) 2 Бастапқы деңгей (орташа) — 89,94 — 88,57 — 90,38 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 10,16 — 1,33 — -1,06 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -8,83# (-15,69, -1,97) — -11,22** (-18,09, -4,36) N — 115 — 119 — 118 52-ші аптадағы дене салмағы (кг) 2 Бастапқы деңгей (орташа) — 96,34 — 96,47 — 95,37 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 0,44 — -1,95 — -2,04 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -2,39* (-3,54, -1,24) — -2,48* (-3,63, -1,33) • Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. • 19-40 апта: глюкоза деңгейінің берілген шамасына қол жеткізу үшін инсулин дозасын түзету схемасы (тамақ ішкенге дейін < 100 мг/дл (5,5 ммоль/л), тамақ ішкеннен кейін < 140 мг/дл (7,8 ммоль/л)). • p мәні <0,0001. ** p = 0,0003 мәні *** p = 0,0005 мәні • p = 0,0040 мәні Эмпаглифлозин базальді инсулинді қолданумен ем кезінде қосымша дәрі ретінде Эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі метформинмен және/немесе сульфонилмочевинамен немесе онсыз базальді инсулинге қосымша ем ретінде ұзақтығы 78 апта болатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Алғашқы 18 аптада инсулин дозасы тұрақты болып қалды, алайда келесі 60 апта ішінде ол АГП< 110 мг/дл жету үшін түзетілді. 18-ші аптада эмпаглифлозин HbA1c статистикалық маңызды жақсаруын қамтамасыз етті (8-кесте). 78-ші аптада эмпаглифлозинмен емдеу HbA1c деңгейінің статистикалық маңызды төмендеуіне және плацебоға қарағанда инсулин үнемдеуге әкелді. Сонымен қатар, эмпаглифлозинді қабылдау АПГ, дене салмағы мен артериялық қысымның төмендеуіне әкелді. 8-кесте:Метформинмен немесе сульфонилмочевинамен немесе оларсыз базальды инсулинге қосымша ем ретінде эмпаглифлозинді плацебо-бақыланатын зерттеуде 18-ші және 78-ші апталарда тиімділікті бағалау нәтижелері а Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг — Эмпаглифлозин 25 мг N — 125 — 132 — 117 18-ші аптада HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 8,10 — 8,26 — 8,34 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — - 0,01 — -0,57 — -0,71 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — –0,56* (-0,78, -0,33) — -0,70* (-0,93, -0,47) N — 112 — 127 — 110 78-ші аптада HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 8,09 — 8,27 — 8,29 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — -0,02 — -0,48 — -0,64 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -0,46* (-0,73, -0,19) — -0,62* (-0,90, -0,34) N — 112 — 127 — 110 78-ші аптада базальды инсулиннің дозасы (ХБ/күн) Бастапқы деңгей (орташа) — 47,84 — 45,13 — 48,43 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 5,45 — -1,21 — -0,47 Плацебодан айырмашылығы 1 (97,5% СА) — -6,66** (-11,56,-1,77) — -5,92** (-11,00, -0,85) a Толық талдау (FAS) — гликемиялық резервтік терапияға дейін соңғы бақылау (LOCF) деректерін тасымалдауды пайдалана отырып, зерттеуді аяқтаған пациенттер 1 Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. * p мәні < 0,0001. ** p мәні < 0,025. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер, 52 апталық плацебо-бақыланатын зерттеу деректері Эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі диабетке қарсы емге қосымша ретінде ұзақтығы 52 апта болатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде бағаланды. Эмпаглифлозинді қолданумен емдеу HbA1c деңгейінің статистикалық маңызды төмендеуіне (9-кесте) және 24-аптадағы плацебомен салыстырғанда ГПН клиникалық маңызды жақсаруына әкелді. HbA1c, дене салмағының және артериялық қысымның жақсаруы 52 аптаға дейін сақталды. 9-кесте.2 типті қант диабеті және бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде эмпаглифлозинді плацебо-бақыланатын зерттеудің 24-аптасындағы нәтижелерa Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг — Эмпаглифлозин 25 мг — Плацебо — Эмпаглифлозин 25 мг еШСЖ ≥60-тан < 90 мл/мин/1,73 м 2 дейін — еШСЖ ≥30-дан < 60 мл/мин/1,73 м 2 дейін N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа) — 8,09 — 8,02 — 7,96 — 8,04 — 8,03 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 0,06 — -0,46 — -0,63 — 0,05 — -0,37 Плацебодан айырмашылығы 1 (95% СА) — -0,52* (-0,72, -0,32) — -0,68* (-0,88, -0,49) — -0,42* (-0,56, -0,28) N — 89 — 94 — 91 — 178 — 175 Бастапқы HbA1c ≥ 7% 2 кезінде HbA1c < 7% деңгейіне жеткен пациенттер (%) — 6,7 — 17,0 — 24,2 — 7,9 — 12,0 N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 Дене салмағы (кг)2 Бастапқы деңгей (орташа) — 86,00 — 92,05 — 88,06 — 82,49 — 83,22 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — -0,33 — -1,76 — -2,33 — -0,08 — -0,98 Плацебодан айырмашылығы 1 (95% СА) — -1,43 (-2,09, -0,77) — -2,00 (-2,66, -1,34) — -0,91 (-1,41, -0,41) N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 САҚ (мм сын.бағ.) 2 Бастапқы деңгей (орташа) — 134,69 — 137,37 — 133,68 — 136,38 — 136,64 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 1 — 0,65 — -2,92 — -4,47 — 0,40 — -3,88 Плацебодан айырмашылығы 1 (95% СА) — -3,57 (-6,86, -0,29) — -5.12 (-8,41, -1,82) — -4,28 (-6,88, -1,68) a Гликемиялық резервтік емге дейін соңғы бақылау (LOCF) деректерін тасымалдауды пайдалана отырып, толық талдау (FAS). • Бастапқы мәнге түзетілген орташа мән. • Статистикалық маңыздылығы дәйекті растайтын талдау емшараның нәтижесінде бағаланбады. * p < 0,0001 Жүрек-қантамыр көрсеткіштері Салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде 10 мг және 25 мг эмпаглифлозиннің біріктірілген дозаларын плацебомен 2 типті қант диабеті және белгіленген жүрек-қантамыр ауруларына шалдыққан пациенттерде стандартты емге қосымша ретінде салыстырды. Жалпы алғанда 7020 пациент ем алды (10 мг эмпаглифлозин: 2345, 25 мг эмпаглифлозин: 2342, плацебо: 2333); бақылау медианасы 3,1 жылды құрады. Орташа жас 63 жасты құрады, HbA1c орташа деңгейі 8,1%, субъектілердің 71,5% ер адамдар болды. Бастапқы деңгейде пациенттердің 74 % — ы метформин, 48 % — ы инсулин, 43%-ы сульфонилмочевина алды. Пациенттердің шамамен жартысында (52,2 %) еШСЖ 60-90 мл/мин/1,73 м 2, 17,8 %-да — 45-60 мл/мин/1,73 м2 және 7,7% - да-30-45 мл/мин/1,73 м2 құрады. Зерттеудің 12-ші аптасында сәйкесінше 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин алған топтарда плацебо тобында 0,11% (0,02), 0,65% (0,02) және 0,71% (0,02) тең бастапқы деңгеймен салыстырғанда HbA1c түзетілген орташа (SE) жақсаруы байқалды. Алғашқы 12 аптадан кейін гликемиялық бақылау зерттелетін емге қарамастан оңтайландырылды. Зерттеудің 94-ші аптасында бұл әсер жойылды, HbA1c түзетілген орташа (SE) жақсаруы плацебо тобында 0,08% (0,02), 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин алған топтарда 0,50% (0,02) және 0,55% (0,02) болды. Эмпаглифлозин плацебоға қарағанда бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге, жүрек-қантамырға байланысты өлімінің алдын алуға, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісіне немесе өлімге әкелмейтін инсультқа қатысты жақсы нәтижелер берді. Емдеудің әсері миокард инфарктісінің немесе инсульттің өлім-жітімсіз жиілігінің айтарлықтай өзгеруінсіз жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім-жітімнің айтарлықтай төмендеуіне байланысты болды. Жүрек - қантамыр ауруларынан болатын өлім деңгейінің төмендеуі 10 мг және 25 мг эмпаглифлозинмен салыстырылды (1-сурет) және жалпы өміршеңдік деңгейінің жақсаруымен расталды (10-кесте). EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде эмпаглифлозиннің жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі немесе өлімге әкелетін инсульт сияқты бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге әсері едәуір дәрежеде гликемиялық бақылауға немесе бүйрек функциясына (еШСЖ) байланысты емес және тұтастай алғанда еШСЖ деңгейіне дейін 30 мл/мин/1,73 м2 еШСЖ деңгейлерімен келісілді. Жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім-жітімнің алдын алу тиімділігі эмпаглифлозин мен ДПП-4 тежегіштерін бір уақытта қабылдайтын пациенттерде немесе негроидты нәсілдерде анықталған жоқ, себебі бұл топтар EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде шектеулі түрде ұсынылды. 10-кесте.Біріктірілген соңғы нүктеге емдеу тиімділігінің көрсеткіші, оның компоненттері және өлім-жітім а Плацебо — Эмпаглифлозинb N — 2333 — 4687 ЖҚ ауруынан, миокард инфарктісінен немесе инсульттен өлімге әкелетін бірінші нәтиже басталғанға дейінгі уақыт, N (%) — 282 (12,1) — 490 (10,5) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95,02% СА)* — 0,86 (0,74, 0,99) Артықшылық үшін p мәні — 0,0382 ЖҚ ауруларынан болатын өлім, N (%) — 137(5,9) — 172 (3,7) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,62 (0,49, 0,77) p мәні — < 0,0001 Өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі, N (%) — 121 (5,2) — 213 (4,5) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,87 (0,70, 1,09) p мәні — 0,2189 Өлімге әкелмейтін инсульт, N (%) — 60 (2,6) — 150 (3,2) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 1,24 (0,92, 1,67) p мәні — 0,1638 Кез келген себептер бойынша өлім-жітім, N (%) — 194 (8,3) — 269 (5,7) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,68 (0,57, 0,82) p мәні — < 0,0001 ЖҚ жүйесімен байланысты емес себептер бойынша өлім-жітім, N (%) — 57 (2,4) — 97 (2,1) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,84 (0,60, 1,16) ЖҚ = жүрек-қантамыр, МИ = миокард инфарктісі а Ем қабылдаған популяция (TS), яғни зерттелетін препараттың кем дегенде бір дозасын алған пациенттер. b 10 мг және 25 мг эмпаглифлозиннің біріктірілген дозалары * Осы зерттеудің деректері аралық талдауға енгізілгендіктен, маңыздылығы p мәні 0,0498-ден төмен болатын екі жақты 95,02% сенімді аралық қолданылды. 1-сурет.EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде жүрек-қантамыр ауруынан қайтыс болғанға дейінгі уақыт Плацебомен салыстырғанда эмпаглифлозиннің жекелеген дозалары Қауіпке ұшырағандардың саны ЭМПАГЛИФЛОЗИН 10 мг — 2,345 — 2,327 — 2,305 — 2,274 — 2,055 — 1,542 — 1,303 — 847 — 201 ЭМПАГЛИФЛОЗИН 25 мг — 2,342 — 2,324 — 2,303 — 2,282 — 2,073 — 1,537 — 1,314 — 875 — 213 Плацебо — 2,333 — 2,303 — 2,280 — 2,243 — 2,012 — 1,503 — 1,281 — 825 — 177 Ауруханаға жатқызуды қажет ететін жүрек жеткіліксіздігі EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде эмпаглифлозин плацебоға қарағанда ауруханаға жатқызуды қажет ететін жүрек жеткіліксіздігінің қаупін азайтты (эмпаглифлозин — 2,7%, плацебо — 4,1%, ҚҚ— 0,65, 95% СА - 0,50, 0,85). Нефропатия EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде ҚҚ нефропатияның бірінші жағдайына дейінгі уақыт плацебоға (18,8%) қарағанда эмпаглифлозин жағдайында (12,7%) 0,61 (95% СА-0,53, 0,70) болды. Бұдан басқа, эмпаглифлозин плацебоға (28,8%) қарағанда бастапқы макроальбуминуриясы бар пациенттерде анағұрлым жоғары (ҚҚ— 1,82, 95% СА— 1,40, 2,37) тұрақты нормо- немесе микроальбуминурияның (49,7%) көрінісін көрсетті. Ашқарынға плазма глюкозасы Төрт плацебо-бақыланатын зерттеулерде эмпаглифлозинді монотерапия немесе метформинге, пиоглитазонға немесе метформинге плюс сульфонилмочевинаға қосымша ем ретінде қолдану 25 мг үшін 10 мг и -23,2 мг / дл [-1,29 ммоль / л] эмпаглифлозин үшін бастапқы деңгейден -20,5 мг / дл [-1,14 ммоль / л] салыстырғанда АГП орташа өзгеруіне әкелді эмпаглифлозин плацебомен салыстырғанда (7,4 мг/дл [0,41 ммоль / л]). Бұл әсер 24 аптадан кейін байқалды және 76 апта бойы сақталды. Тамақтанғаннан кейін 2 сағаттан кейін глюкоза деңгейі Метформинмен немесе метформинмен және сульфонилмочевинамен ем кезінде қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозинді қолданумен емдеу 24-ші аптада тамақ ішкеннен кейін 2 сағаттан кейін глюкоза деңгейінің клиникалық мәнді төмендеуіне әкелді (тамаққа төзімділік тесті) (метформинмен ем кезінде қосымша дәрі, плацебо: +5,9 мг/дл, 10 мг эмпаглифлозин: -46,0 мг/дл, 25 мг эмпаглифлозин: -44,6 мг/дл, қосымша ем: -44,6 мг/дл, метформинге және сульфонилмочевинаға: плацебо: -2,3 мг/дл, 10 мг эмпаглифлозин: -35,7 мг/дл, 25 мг эмпаглифлозин: -36,6 мг/дл). HbA1c >10% бастапқы деңгейі жоғары пациенттер Ауыр гипергликемиясы бар пациенттерде 25 мг эмпаглифлозинді қолдана отырып, ашық режимде емдеудің 3 фазасының берілген бірлескен талдауында (N = 184, HbA1c орташа бастапқы деңгейі 11,15 %) 24-аптадағы бастапқы деңгеймен (3,27 %) салыстырғанда HbA1c деңгейінің клиникалық мәнді төмендеуіне әкелді; плацебо немесе 10 мг эмпаглифлозин алған топтар зерттеу деректеріне енгізілмеген. Дене салмағы Берілген 4 плацебо бақыланатын зерттеулердің бірлескен талдауында эмпаглифлозинді емдеу 24-ші аптадағы плацебоға қарағанда дене салмағының төмендеуіне әкелді (52-ші аптаға дейін сақталған плацебо үшін -0,24 кг, 10 мг эмпаглифлозин үшін -2,04 кг және 25 мг эмпаглифлозин үшін -2,26 кг) (плацебо үшін -0,16 кг, 10 мг эмпаглифлозин үшін -1,96 кг және 25 мг эмпаглифлозин үшін -2,25 кг). Артериялық қысым Эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі 2 типті қант диабеті және артериялық қысымы жоғары, түрлі диабетке қарсы дәрілерді және гипертензияға қарсы 2 препарат қабылдаған пациенттерде ұзақтығы 12 апта салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Күніне бір рет эмпаглифлозинмен емдеу амбулаториялық артериялық қысымды бақылауға сәйкес HbA1c деңгейінің және орташа тәуліктік систолалық және диастолалық артериялық қысымның статистикалық маңызды жақсаруына әкелді (11-кесте). Эмпаглифлозинмен емдеу отыру жағдайында САҚ пен ДАҚ-тың төмендеуін қамтамасыз етті. 11-кесте.2 типті қант диабеті және артериялық қысымы бақыланбайтын пациенттерде эмпаглифлозинді плацебо-бақыланатын зерттеудің 12-ші аптасында тиімділікті бағалау нәтижелері а Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 271 — 276 — 276 HbA1c (%) 12-ші аптада 1 Бастапқы деңгей (орташа) — 7,90 — 7,87 — 7,92 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 2 — 0,03 — -0,59 — -0,62 Плацебодан айырмашылығы 2 (95% СА) — -0,62* (-0,72, -0,52) — -0,65 * (-0,75, -0,55) 12-ші аптада тәулік бойы САҚ 3 Бастапқы деңгей (орташа) — 131,72 — 131,34 — 131,18 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 4 — 0,48 — –2,95 — –3,68 Плацебодан айырмашылық 4 (95% СА) — -3,44 * (-4,78, -2,09) — -4,16 * (-5,50, -2,83) 12-ші аптада тәулік бойы ДАҚ 3 Бастапқы деңгей (орташа) — 75,16 — 75,13 — 74,64 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс 5 — 0,32 — –1,04 — –1,40 Плацебодан айырмашылық 5 (95% СА) — -1,36 ** (-2,15, -0,56) — -1,72* (-2,51, -0,93) а Толық талдау (FAS) • соңғы бақылау деректерін көшіру (LOCF), диабетке қарсы резервтік емнен кейін түзетілген мәндер • Бастапқы HbA1c, бастапқы еШСЖ, географиялық өңірге және бірқатар гипертензияға қарсы дәрілік заттарға түзетілген орташа мәні • соңғы бақылаудың (LOCF) деректерін ауыстыру, диабетке қарсы резервтік емнен немесе гипертензияға қарсы резервтік емнің ауысуынан кейін түзетілген мәндер. • Бастапқы БАҚ-қа, бастапқы HbA1c, бастапқы еШСЖ, географиялық аймаққа және бірқатар гипертензияға қарсы дәрілік заттарға түзетілген орташа мән. • Бастапқы ДАҚ, бастапқы HbA1c, бастапқы еШСЖ, географиялық өңірге және бірқатар гипертензияға қарсы дәрілік заттарға түзетумен орташа мәні. * p мәні < 0,0001. ** p мәні < 0,001. Алдын ала анықталған 4 плацебо-бақыланатын бірлескен талдауда эмпаглифлозинмен емдеу 24-ші аптадағы плацебоға (-0,5 мм сын.бағ.) қарағанда плацебо (−0,5 мм рт. ст.) мен диастолалық артериялық қысыммен (10 мг эмпаглифлозин: -1,8 мм сын.бағ.; 25 мг эмпаглифлозин: -2,0 мм сын. бағ.) салыстырғанда систолалық артериялық қысымның (10 мг эмпаглифлозин: -3,9 мм сын.бағ.; 25 мг эмпаглифлозин: -4,3 мм сын.бағ.) төмендеуіне әкелді, ол 52-ші аптаға дейін сақталды. Жүрек жеткіліксіздігі Лықсудың төмендетілген фракциясы бар жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эмпаглифлозинді қолдану Жүрек жеткіліксіздігін емдеуге арналған стандартты емге қосымша ретінде тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (СЖЖ) (Нью-Йорк жүрек ассоциациясының жіктеуі бойынша II-IV класс [NYHA]) және төмендетілген лықсу фракциясы (СҚЛФ ≤40%) бар 3730 пациентке салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (EMPEROR-Reduced) жүргізілді. Бастапқы соңғы нүкте жүрек-қантамыр ауруларынан (ЖҚА) немесе жүрек жеткіліксіздігіне (ЖЖ) ауруханаға жатқызудан болатын алғашқы өлім уақыты болды. Жүрек жеткіліксіздігі және еШСЖ (CKD-EPI формуласы бойынша) cr бойынша ауруханаға жатқызудың расталған жағдайынан (бастапқы және қайталама) туындаған бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеру қисығының көлбеуі растау сынағына енгізілді. Жүрек жеткіліксіздігінің бастапқы еміне АӨФ (ангиотензин өзгертуші фермент) тежегіштері / ангиотензин рецепторларының блокаторлары / ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіші (88,3%), бета-блокаторлар (94,7%), минералокортикоидтар рецепторларының антагонистері (71,3%) және диуретиктер (95,0%) кірді. Жалпы алғанда, 1863 пациент 10 мг эмпаглифлозин тобына рандомизацияланды (плацебо: 1867) және орта есеппен 15,7 ай ішінде байқалды. Зерттелген халықтың 76,1% - ы ер адамдардан және 23,9% - ы орташа жасы 66,8 жастан асқан әйелдерден (ауқымы: 25-94 жас), 26,8% - ы 75 жастан асқан болды. Зерттелген халықтың 70,5%-ы ақ нәсілді, 18,0%-ы азиялық және 6,9%-ы негроидты нәсіл / афроамерикандықтар болды. Рандомизация кезінде пациенттердің 75,1% - ы II класқа, 24,4% - ы III класқа және 0,5% - ы NYHA бойынша IV класқа жатқызылды. СҚЛФ орташа мәні 27,5%-ды құрады. Орташа еШСЖ бастапқы көрсеткіштері 62,0 мл / мин / 1,73 м2, ал несепте альбумин-креатинин арақатынасының орташа деңгейі (UACR) 22 мг/г құрады. Пациенттердің жартысына жуығы (51,7%) еШСЖ ≥60 мл / мин / 1,73 м2, 24,1% 45-тен <60 мл / мин / 1,73 м2 дейін 30-дан <45 мл / мин / 1,73 м2 дейін 18,6% және 20-дан <30 мл / мин / 1,73 м2 дейін 5,3% болды. Эмпаглифлозин негізгі түпкілікті нәтиже - жүрек-тамыр ауруларынан қайтыс болу немесе жүрек жеткіліксіздігіне ауруханаға жатқызу қаупін төмендетуде плацебодан асып түседі. Сонымен қатар, эмпаглифлозин жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу (бастапқы және қайталама) қаупін және еШСЖ төмендеу жылдамдығын едәуір төмендетті (12-кесте; 2-сурет). 12-кесте: Алдын ала анықталған растау тестілеуіне енгізілген бастапқы құрамдас түпкілікті нәтижеге, оның компоненттеріне және екі негізгі қайталама түпкілікті нәтижеге емдеу тиімділігінің көрсеткіші Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 1867 — 1863 ЖҚА-дан немесе жүрек жеткіліксіздігінен (ЖЖ) ауруханаға жатқызудан алғашқы өлім басталғанға дейінгі уақыт, N (%) — 462 (24,7) — 361 (19,4) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА)* — 0.75 (0,65, 0,86) Артықшылық үшін p мәні — <0.0001 ЖҚА-дан болған өлім, N (%) — 202 (10,8) — 187 (10,0) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0.92 (0,75, 1,12) Жүрек жеткіліксіздігіне (ЖЖ) байланысты ауруханаға жатқызу (бастапқы), N (%) — 342 (18,3) — 246 (13,2) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,69 (0,59, 0,81) Жүрек жеткіліксіздігіне (ЖЖ) байланысты ауруханаға жатқызу (бастапқы және қайталама), N-ші жағдай — 553 — 388 Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,70 (0,58, 0,85) p мәні — 0.0003 еШСЖ (CKD EPI формуласы бойынша) креатинин қисығы**, төмендеу жылдамдығы (мл / мин/ 1,73 м2 / жыл) — -2,28 — -0,55 Плацебомен салыстырғанда емдеудегі айырмашылық (95% СА) — 1,73 (1,10, 2,37) p мәні — p< 0,0001 ЖҚА= жүрек-қантамыр ауруы, ЖЖ=жүрек жеткіліксіздігі, еШСЖ= шумақтық сүзілу жылдамдығы, CKD EPI=созылмалы бүйрек ауруының эпидемиологиясы бойынша ынтымақтастық жасаған формула * ЖҚА-дан қайтыс болу және ЖЖ-ға байланысты ауруханаға жатқызу жағдайларын тәуелсіз клиникалық құбылыстар комитеті қарады және рандомизацияланған теру арқылы талданды. ** еШСЖ қисығы емделген топтың мәліметтері бойынша талданды. Қиылысу нүктесі плацебо үшін -0,95 мл / мин / 1,73 м 2 және эмпаглифлозин үшін -3,02 мл / мин / 1,73 м 2. Қиылысу нүктесі еШСЖ-ға жедел әсерін көрсетеді, ал көлбеу ұзақ мерзімді әсерді білдіреді. 2-сурет. ЖҚА-дан немесе жүрек жеткіліксіздігінен (ЖЖ) ауруханаға жатқызудан алғашқы өлім басталғанға дейінгі уақыт Бастапқы құрамдас түпкілікті нәтиженің нәтижелері тұтастай алғанда жүрек жеткіліксіздігі бар, 2 типті қант диабеті бар немесе жоқ, сондай-ақ бүйрек жеткіліксіздігі бар немесе онсыз пациенттерді қоса алғанда, алдын ала анықталған қосалқы топтарда 1-ден төмен қауіптер арақатынасына (HR) сәйкес келді (еШСЖ 20 мл / мин / 1,73 м2 дейін). Лықсу фракциясы сақталған жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эмпаглифлозинді қолдану Жүрек жеткіліксіздігін емдеуге арналған стандартты емге қосымша ретінде тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (СЖЖ) (Нью-Йорк жүрек ассоциациясының жіктеуі бойынша II-IV класс [NYHA]) және төмендетілген лықсу фракциясы (СҚЛФ 40 %) бар 5 988 пациентке салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (EMPEROR-Preserved) жүргізілді. Бастапқы соңғы нүкте жүрек-қантамыр ауруларынан (ЖҚА) қайтыс болғанға дейін немесе жүрек жеткіліксіздігіне (ЖЖ) ауруханаға түскенге дейінгі уақыт болды. Жүрек жеткіліксіздігі және еШСЖ (CKD-EPI формуласы бойынша)cr бойынша ауруханаға жатқызудың расталған жағдайынан (бастапқы және қайталама) туындаған бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеру қисығының көлбеуі растау сынағына енгізілді. Жүрек жеткіліксіздігінің бастапқы еміне АӨФ (ангиотензин өзгертетін фермент тежегіштері / ангиотензин рецепторларының блокаторлары / ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіші (80,7%), бета-блокаторлар (86,3%), минералокортикоидтар рецепторларының антагонистері (37,5%) және диуретиктер (86,2%) кірді. Жалпы алғанда, 2 997 пациент 10 мг эмпаглифлозин тобына (плацебо: 2 991) рандомизацияланды және орташа есеппен 26,2 ай бойы байқалды. Зерттелген халықтың 55,3% - ы ер адамдардан және 44,7% - ы орташа жасы 71,9 жас (диапазоны: 22-100 жас), 43,0% - ы 75 жастан асқан әйелдерден тұрды. Зерттелген халықтың 75,9% - ы ақ нәсілді, 13,8% - ы азиялық және 4,3% - ы негроидты нәсіл / афроамерикандықтар болды. Рандомизация кезінде пациенттердің 81,5% - ы II класқа, 8,1% - ы III класқа және 0,3% - ы NYHA бойынша IV класқа жатқызылды. EMPEROR-Preserved зерттеу популяциясына СҚЛФ <50% (33,1%), СҚЛФ 50-ден <60% (34,4%) және СҚЛФ ≥60% (32,5%) пациенттер кірді. Орташа еШСЖ бастапқы көрсеткіштері 60,6 мл / мин / 1,73 м 2 құрады, несептегі альбумин-креатинин арақатынасының орташа деңгейі (UACR) 21 мг/г. Пациенттердің жартысына жуығы (50,1%) еШСЖ ≥60 мл / мин / 1,73 м 2, 26,1% - 45-тен <60 мл-ге дейін / мин / 1,73 м 2, 18,6% - 30-дан <45 мл / мин / 1,73 м 2 дейін және 4,9% 20-дан <30 мл / мин / 1,73 м 2 дейін болды. Эмпаглифлозин плацебоға қарағанда жүрек - қантамыр ауруларынан қайтыс болу немесе жүрек жеткіліксіздігіне ауруханаға жатқызу қаупін төмендетуде плацебодан асып түседі. Сонымен қатар, эмпаглифлозин жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу (бастапқы және қайталама) қаупін және еШСЖ төмендеу жылдамдығын едәуір төмендетті (13-кесте; 3-сурет). 13-кесте: Алдын ала анықталған растау тестілеуіне енгізілген бастапқы құрамдас түпкілікті нәтижеге, оның компоненттеріне және екі негізгі қайталама түпкілікті нәтижеге емдеу тиімділігінің көрсеткіші Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 2 991 — 2 997 ЖҚА-дан немесе жүрек жеткіліксіздігінен (ЖЖ) ауруханаға жатқызудан алғашқы өлім басталғанға дейінгі уақыт, N (%) — 511 (17,1) — 415 (13,8) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА)* — 0,79 (0,69, 0,90) Артықшылық үшін p мәні — 0,0003 ЖҚА-дан болған өлім, N (%) — 244 (8,2) — 219 (7,3) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0.91 (0,76, 1,09) Жүрек жеткіліксіздігіне (ЖЖ) байланысты ауруханаға жатқызу (бастапқы), N (%) — 352 (11,8) — 259 (8,6) Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,71 (0,60, 0,83) Жүрек жеткіліксіздігіне (ЖЖ) байланысты ауруханаға жатқызу (бастапқы және қайталама), N-ші жағдай — 541 — 407 Плацебомен салыстырғанда қауіптің қатынасы (95% СА) — 0,73 (0,61, 0,88) p мәні — 0,0009 еШСЖ (CKD EPI формуласы бойынша) креатинин қисығы**, төмендеу жылдамдығы (мл / мин/ 1,73 м2 / жыл) — -2,62 — -1,25 Плацебомен салыстырғанда емдеудегі айырмашылық (95% СА) — 1,36 (1,06, 1,66) p мәні — < 0,0001 ЖҚА= жүрек-қантамыр ауруы, ЖЖ=жүрек жеткіліксіздігі, еШСЖ= шумақтық сүзілу жылдамдығы, CKD EPI=созылмалы бүйрек ауруының эпидемиологиясы бойынша ынтымақтастық жасаған формула * ЖҚА-дан қайтыс болу және ЖЖ-ға байланысты ауруханаға жатқызу жағдайларын тәуелсіз клиникалық құбылыстар комитеті қарады және рандомизацияланған теру арқылы талданды. ** еШСЖ қисығы емделген топтың мәліметтері бойынша талданды. Қиылысу нүктесі плацебо үшін -0,18 мл / мин / 1,73 м 2 және эмпаглифлозин үшін -3,02 мл / мин / 1,73 м 2. Қиылысу нүктесі еШСЖ-ға жедел әсерін көрсетеді, ал көлбеу ұзақ мерзімді әсерді білдіреді. 3-суретЖҚА-дан немесе жүрек жеткіліксіздігінен (ЖЖ) ауруханаға жатқызудан алғашқы өлім басталғанға дейінгі уақыт Бастапқы құрамдас түпкілікті нәтиженің нәтижелері тұтастай алғанда алдын ала анықталған қосалқы топтарға сәйкес келді, мысалы, СҚЛФ, диабеттік мәртебе немесе бүйрек функциясы (еШСЖ 20 мл / мин / 1,73 м2 дейін). Бүйректің созылмалы ауруы Бүйректің созылмалы ауруы бар 6 609 пациентте тәулігіне бір рет 10 мг дозада рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын (несепте еШСЖ ≥20 - <45 мл/мин/1,73 м2; немесе еШСЖ ≥45 - < 90 мл/мин/1,73 м2 альбумин-креатинин арақатынасымен (UACR) ≥200 мг/г) эмпаглифлозинді зерттеу (EMPA-KIDNEY) стандартты емге қосымша ретінде жүрек-бүйрек нәтижелерін бағалау үшін жүргізілді. Бастапқы соңғы нүкте бүйрек ауруы үдеуінің бірінші жағдайына дейінгі уақыт болды (еШСЖ ≥40% рандомизациядан кейінгі тұрақты төмендеу, еШСЖ <10 мл/мин/1,73 м2 тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалды сатысы немесе бүйрек өлімі) немесе жүрек-қантамырлардан болатын өлім. Жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қантамырлардан өлім болатын ауруханаға жатқызудың бірінші жағдайы, кез келген себеппен ауруханаға жатқызу (бастапқы және қайталама) және барлық себептерден болатын өлім растайтын тестілеуге енгізілді. Негізгі ем ренин-ангиотензин жүйесінің тежегіштерін (85,2% AӨФ тежегіші (ангиотензин өзгертетін фермент) немесе ангиотензин рецепторларының блокаторын) тиісті қолдануды қамтыды. Эмпаглифлозиннің 10 мг дозасы үшін барлығы 3 304 пациент (плацебо: 3 305) рандомизацияланған және орташа есеппен 24,3 ай бақыланған. Зерттеу популяциясы 66,8% ерлер мен 33,2% әйелдерді құрады, орташа жасы 63,3 жас (диапазоны: 18-94 жас), 23,0% 75 жас және одан үлкен жаста болған. Зерттелетін халықтың 58,4%-ы еуропалық нәсілдер, 36,2%-ы азиялықтар және 4,0%-ы қара нәсілділер/афроамерикалықтар болды. Бастапқы деңгейде еШСЖ орташа деңгейі 37,3 мл/мин/1,73 м2, пациенттерінің 21,2% еШСЖ ≥45 мл/мин/1,73 м2, 44,3% — 30-дан <45 мл/мин/1,73 м2 және 34,5% - <30 мл / мин / 1,73 м2 болған, оның ішінде еШСЖ <20 мл/мин/1,73 м2 болатын 254 пациент бар. Несептегі альбумин-креатинин арақатынасының (UACR) орташа деңгейі 329 мг/г құрады, пациенттердің 20,1% несептегі альбумин-креатинин арақатынасы (UACR) <30 мг/г, 28,2% несепте альбумин-креатинин арақатынасы (UACR) 30-дан ≤300 мг/г-ға дейін және 51,7% несепте альбумин-креатинин арақатынасы (UACR) >300 мг/г болды; пациенттердің 41,1% несептегі альбумин-креатинин арақатынасы (UACR) <200 мг/г болды. БСА негізгі себептері диабеттік нефропатия/диабеттік бүйрек ауруы (31%), гломерулярлық ауру (25%), гипертония/бүйрек-қантамырлар аурулары (22%) және басқалары/белгісіздер (22%) болды. Эмпаглифлозин бүйрек ауруы немесе жүрек-қантамырлардан өлім дамуының бастапқы біріктірілген соңғы нүктесінің қаупін төмендетуде плацебодан асып түсті (14-кестені қараңыз). Сонымен қатар, эмпаглифлозин барлық себептерге байланысты (бастапқы және қайталама) ауруханаға жатқызу қаупін едәуір төмендеткен. 14-кесте: Бастапқы құрама соңғы нәтижеге, оның компоненттеріне және алдын ала анықталған растайтын тестілеуіне енгізілген екі негізгі қайталама соңғы нәтижеге емдеу тиімділігінің көрсеткіші Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 3 305 — 3 304 Бүйрек аурулары өршуінің бірінші жағдайының басталуына дейінгі уақыт (рандомизациядан кейін еШСЖ ≥40%-ға тұрақты төмендеуі, еШСЖ <10 мл/мин/1,73 м2 тұрақты төмендеуі, бүйрек ауруының терминалды сатысы* (БАТС) немесе бүйректен болатын өлім немесе ЖҚА болатын өлім, N (%) — 558 (16.9) — 432 (13.1) Плацебомен салыстырмалы қауіптер арақатынасы (99.83% СА) — 0.72 (0.59, 0.89) Артықшылық үшін p мәні — <0.0001 Рандомизациядан кейінгі еШСЖ ≥40% тұрақты төмендеуі, N (%) — 474 (14.3) — 359 (10.9) Плацебомен салыстырмалы қауіптер арақатынасы (95% СА) — 0.70 (0.61, 0.81) p мәні — <0.0001 БАТС* немесе тұрақты еШСЖ <10 мл/мин/1,73 м2, N (%) — 221 (6.7) — 157 (4.8) Плацебомен салыстырмалы қауіптер арақатынасы (95% СА) — 0.69 (0.56, 0.84) p мәні — 0.0003 Бүйректен болатын өлім, N (%)** — 4 (0.1) — 4 (0.1) Плацебомен салыстырмалы қауіптер арақатынасы (95% СА) p мәні ЖҚА болатын өлім N (%) — 69 (2.1) — 59 (1.8) Плацебомен салыстырмалы қауіптер арақатынасы (95% СА) — 0.84 (0.60, 1.19) p мәні — 0.3366 БАТС немесе ЖҚА болатын өлім, N (%)# — 217 (6.6) — 163 (4.9) Плацебомен салыстырмалы қауіптер арақатынасы (95% СА) — 0.73 (0.59, 0.89) p мәні — 0.0023 Барлық себептер бойынша ауруханаға жатқызу жиілігі (бастапқы және қайталама), оқиғалар саны — 1 895 — 1 611 Плацебомен салыстырмалы қауіптер арақатынасы (99.03% СА) — 0.86 (0.75, 0.98) p мәні — 0.0025 ЖҚА= жүрек-қантамыр ауруы, ЖЖАЖ= жүрек жеткіліксіздігінен ауруханаға жатқызу, еШСЖ = шумақтық сүзілу жылдамдығы * Бүйрек ауруының терминалды сатысы (БАТС) демеуші диализдің басталуы ретінде немесе бүйректі алмастыру сәтінен анықталады ** Сенімді қауіп коэффициентін есептеу үшін бүйректен болатын өлім жағдайлары өте аз болды. # Алдын ала жоспарланған аралық талдауда тоқтаудың екі критерийінің бірі ретінде алдын ала анықталған. 4-сурет. Бүйрек аурулары немесе жүрек-қантамырлар өлімінің алғашқы жағдайына дейінгі уақыт, жалпы аурудың болжамды функциясы Бастапқы құрама соңғы нәтиженің қорытындылары, жалпы алғанда, еШСЖ санаттарын, бүйрек ауруларының негізгі себептерін, диабет статусы немесе РАС тежегіштерін фондық пайдалануды қоса, алдын ала анықталған кіші топтарда сәйкес келді. Емдеудің артықшылығы альбуминурия деңгейі жоғары пациенттерде айқынырақ болды. Емдеу кезінде плацебо тобымен салыстырғанда эмпаглифлозин тобында уақыт өте келе еШСЖ төмендеуі баяу болды (5-сурет). Эмпаглифлозин клиникаға 2 айлық бару кезінде және соңғы бақылау сапары сәтіне дейін алынған барлық еШСЖ өлшемдерін алдын ала берілген талдау негізінде плацебомен салыстырғанда 1,37 мл/мин/1,73 м2/жылға (95% ci 1.16, 1.59) еШСЖ жылдық төмендеу жылдамдығын баяулатты. Эмпаглифлозинмен емделген пациенттерде бастапқыда еШСЖ төмендеуі байқалды, ол емдеуді тоқтатқаннан кейін бастапқы деңгейіне оралды, бұл гемодинамикалық өзгерістер эмпаглифлозиннің еШСЖ-ға әсерінде басты рөл атқаратынын растай отырып, эмпаглифлозиннің бірнеше зерттеулерінде көрсетілген. 5-суретеШСЖ-дағы уақытша өзгерістер* * еШСЖ (CKD-EPI) (мл/мин/1,73 м2). Аралас қайта өлшеу моделінің MMRM нәтижелері уақыт бойынша рандомизацияланған топ. Балалар . 2 типті қант диабеті Тәулігіне бір рет эмпаглифлозин (10 мг дозаны 25 мг-ге дейін арттыруы мүмкіншілігі) және линаглиптин (5 мг) қабылдаудың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі 2 типті қант диабеті бар10 жастан 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қауіпсіздік кезеңін 52 аптаға дейін ұзарту мүмкіндігі бар 26 апталық плацебо-бақыланатын сынақта (DINAMO) зерттелген. Диета мен жаттығудан басқа фондық емге (51%) метформин, метформин мен инсулиннің комбинациясы (40,1%), (3,2%) инсулин немесе (5,7%) емнің болмауы кірді. Топтар арасында 26-аптадағы эмпаглифлозиннің (N=52) және плацебоның (N=53) түзетілген орташа HbA1c (-0,84%-ға) мәні, клиникалық және статистикалық маңызды болды (95% CI -1,50, -0,19; p=0,0116). Сонымен қатар, эмпаглифлозинмен емдеу ГПН-нің клиникалық маңызды (плацебомен салыстырғанда) түзетілген орташа өзгеруіне -35,2 мг/дл (95% CI -58,6, -11,7) [-1,95 ммоль/л (-3,25, -0,65)]. Жүрек жеткіліксіздігі және бүйрек ауруы Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Джардинс препаратын жүрек жеткіліксіздігі және созылмалы бүйрек ауруы бар педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтары бойынша зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда қолдану туралы ақпаратты 4.2-бөлімнен қараңыз)

Дозалау режимі 2 типті қант диабеті Ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне бір рет монотерапия және қант диабетін емдеуге арналған басқа дәрілік препараттармен үйлесімде қосымша біріктірілген ем кезінде 10 мг эмпаглифлозинді (10 мг дозалы 1 таблетка) құрайды. Күніне 10 мг және еШСЖ ≥60 мл/мин/1,73 м2 дозасында эмпаглифлозинге жағымдылығы жақсы пациенттер үшін, егер қатаң гликемиялық бақылау қажет болса, доза тәулігіне бір рет 25 мг (25 мг дозалы 1 таблетка) дейін ұлғайтылуы мүмкін. Ең жоғары тәуліктік доза 25 мг құрайды. Жүрек жеткіліксіздігі Ұсынылатын доза - тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозин Бүйректің созылмалы ауруы Ұсынылатын доза - тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозин. Барлық көрсетілімдер Гипогликемия қаупін азайту үшін сульфонилмочевина туындыларымен немесе инсулинмен біріктіріп эмпаглифлозинді қолданғанда сульфонилмочевина туындысының немесе инсулиннің дозасын төмендетуге болады. Дозаны өткізіп алған кезде пациент препаратты ол бұл туралы есіне түскеннен кейін қабылдауы керек, сол күні препараттың екі дозасын қабылдауға жол берілмейді. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозинді құрайды. Тәулігіне бір рет 10 мг эмпаглифлозинді көтеретін және қосымша гликемиялық бақылауды қажет ететін пациентттерде дозаны тәулігіне бір рет 25 мг дейін арттыруға мүмкін. Балаларға еШСЖ <60 мл/мин/1,73 м² бар және 10 жасқа жетпеген балалар үшін деректер жоқ. Эмпаглифлозиннің 18 жасқа дейінгі балалардағы жүрек жеткіліксіздігін немесе созылмалы бүйрек ауруын емдеудегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер Жас негізінде дозаны түзету қажет емес. 75 жастағы және одан асқан пациенттерде айналымдағы қан көлемінің төмендеу қаупінің жоғарылығын ескеру керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді. Эмпаглифлозиннің әсері бауыр функциясының ауыр бұзылуымен күшейеді. Бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде эмпаглифлозинді қолданудың емдік тәжірибесі шектеулі, сондықтан пациенттердің осы тобында ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Тәжірибе шектеулі болғандықтан, еШСЖ <20 мл/мин/1,73м2 пациенттерінде эмпаглифлозинмен емдеуді бастау ұсынылмайды. 2 типті қант диабеті бар пациенттерде эмпаглифлозиннің глюкоза деңгейі төмендеуіне қатысты эмпаглифлозиннің тиімділігі еШСЖ <45 мл/мин/1,73 м2 кезінде төмендейді және еШСЖ <30 мл/мин/1,73 м2 бар пациенттерде болмауы мүмкін. Осылайша, егер еШСЖ 45 мл/мин/1,73 м2-ден төмен түссе, қажет болған жағдайда глюкозаны төмендету үшін қосымша емдеу қажеттілігі туралы мәселені қарастыру керек. Енгізу әдісі мен жолы Таблеткаларды тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Таблетканы су іше отырып, тұтастай жұту керек. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Таблетканы тамақтануға қарамастан тәуліктің бір уақытында қабылдау керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Дозаны өткізіп алған кезде пациент препаратты ол бұл туралы есіне түскеннен кейін қабылдауы керек, бір күнде препараттың екі дозасын қабылдауға жол берілмейді. Тоқтату симптомдары қаупінің болуын көрсету Егер сіздің өзіңізде кетоацидоз бар болу мүмкіншілігі туралы күдігіңіз болмаса, Джардинс® препаратын қабылдауды тоқтатпаңыз ( “Қолдану кезінде қажетті сақтандыру шаралары” бөліміндегі “Кетоацидоз” қараңыз). Егер сізде 2 типті қант диабеті болса, Джардинс® препаратын қабылдауды тоқтатқаннан кейін қандағы қант деңгейі жоғарылауы мүмкін. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Джардинс® препаратын қолданар алдында дәрігермен кеңесу керек.

• әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық («Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде атап көрсетілген).

Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау мынадай критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректердің негізінде баға беру мүмкін емес) Өте жиі • гипогликемия (сульфонилмочевинамен немесе инсулинмен бірге қолданғанда)а • АҚК төмендеуі а Жиі • қынаптық кандидоз, вульвовагинит, баланит және жыныс мүшелерінің басқа да инфекциялары а • несеп шығару жолдарының инфекциялары (пиелонефрит пен уросепсисті қоса алғанда)а • шөлдеу • іш қату • қышыну (жайылған) • бөртпе • несеп шығарудың артуы • сарысудағы липидтердің жоғары деңгейі a Жиі емес - кетоацидоз* • есекжем • ангионевроздық ісіну • дизурия • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы / шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуі а • жоғары гематокрит а Сирек • шаттың некроздалған фасцииті (Фурнье гангренасы)* Өте сирек - Тубуло-интерстициальді нефрит a Қосымша ақпарат алу үшін төмендегі бөлімдерді қараңыз. * «Арнайы ескертулер» бөлімін қараңыз Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Гипогликемия Гипогликемия жиілігі тиісті зерттеулерде фондық емге байланысты болды және эмпаглифлозин мен плацебоны монотерапия ретінде, метформинді қолдану кезінде қосымша дәрі ретінде, метформинмен немесе онсыз пиоглитазонды қолдану кезінде қосымша дәрі ретінде, линаглиптин мен метформинді қолдану кезінде қосымша дәрі ретінде қабылдау кезіндегі және бұрын осы препараттарды қабылдамаған пациенттерде жекелеген компоненттер түріндегі эмпаглифлозин мен метформинді қабылдаумен салыстырғанда, эмпаглифлозиннің метформинмен біріктірілімін қабылдау кезіндегі жиілікке ұқсас болды. Метформинмен және сульфонилмочевина туындысымен емдеу кезінде қосымша дәрі ретінде (10 мг эмпаглифлозин: 16,1%; 25 мг эмпаглифлозин: 11,5%, плацебо: 8,4%), метформинмен немесе онсыз және сульфонилмочевина туындысымен немесе онсыз базальді инсулинді қолдану кезінде қосымша дәрі (10 мг эмпаглифлозин: 19,5%, 25 мг эмпаглифлозин: 28,4%, плацебо: 20.6% инсулин дозасын түзету мүмкін болмаған кезде ұзақтығы 18 апта емдеудің бастапқы кезеңі кезінде; 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин: 36,1%, 78 апталық зерттеу ішінде плацебо 35,3%) ретінде қолданған кезде және метформині бар немесе онсыз MDI-инсулинді қолдану кезінде қосымша дәрі ретінде (10 мг эмпаглифлозин: 39,8%, 25 мг эмпаглифлозин: 41,3%, плацебо: 37.2% инсулин дозасын түзету мүмкін болмаған кезде ұзақтығы 18 апта емдеудің бастапқы кезеңі кезінде; 10 мг эмпаглифлозин: 51,1%, 25 мг эмпаглифлозин: 57,7%, плацебо: 52 апталық зерттеу барысында 58% жоғары жиілік) байқалды. EMPEROR жүрек жеткіліксіздігін зерттеуде сульфонилмочевинаға немесе инсулинге қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозинді қабылдау кезінде гипогликемияның осындай жиілігі байқалды (эмпаглифлозин 10 мг: 6,5%, плацебо: 6,7%). Ауыр гипогликемия (медициналық көмек көрсетуді талап ететін құбылыстар) Ауыр гипогликемияның жиілігі монотерапия ретінде, метформинді қолданған кезде қосымша дәрі ретінде, метформинді және сульфонилмочевинаны қолданған кезде қосымша дәрі ретінде, метформинмен немесе онсыз пиоглитазонды қолданған кезде қосымша дәрі ретінде, линаглиптин мен метформинді қолданған кезде қосымша дәрі ретінде, стандартты ем кезінде қосымша дәрі ретінде және бұрын осы препараттарды қабылдамаған пациенттерде эмпаглифлозиннің метформинмен біріктірілімін қабылдаған кезде жоғарыламаған, жеке компоненттер түрінде эмпаглифлозин мен метформинді қабылдаумен салыстырғанда. Метформинмен немесе онсыз және сульфонилмочевинамен немесе онсыз базальды инсулинге қосымша дәрі (10 мг эмпаглифлозин: 0%, 25 мг эмпаглифлозин: 1,3%, плацебо: инсулин дозасын түзету мүмкін болмаған кезде 18 аптаға созылатын емдеудің бастапқы кезеңі кезінде 0%; 10 мг эмпаглифлозин: 0%, 25 мг эмпаглифлозин: 1,3%, плацебо 0% 78 апталық зерттеу ішінде) ретінде қолданған кезде жоғары жиілік байқалды; және метформинмен немесе онсыз MDI-инсулинді қолдану кезінде қосымша дәрі ретінде (10 мг эмпаглифлозин: 0,5 %, 25 мг эмпаглифлозин: 0,5%, плацебо: 18 апта ұзақтығымен емдеудің бастапқы кезеңі кезінде 0,5%, инсулин дозасын түзету мүмкін болмаған кезде; 10 мг эмпаглифлозин: 1,6%, 25 мг эмпаглифлозин: 0,5%, плацебо: 52 апталық зерттеу ішінде 1,6%). EMPEROR жүрек жеткіліксіздігін зерттеуде сульфонилмочевинаға немесе инсулинге қосымша дәрі ретінде эмпаглифлозин мен плацебо қабылдаған кезде қант диабеті бар пациенттерде ауыр гипогликемияның ұқсас жиілігі байқалды (эмпаглифлозин 10 мг: 2,2%, плацебо: 1,9 %). Қынаптық кандидоз, вульвовагинит, баланит және жыныс мүшелерінің басқа инфекциялары Плацебоға қарағанда (1,0%) қынаптық кандидоз, вульвовагинит, баланит және жыныс мүшелерінің басқа да инфекциясы эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозин: 4,0%, 25 мг эмпаглифлозин: 3,9%) қабылдаған пациенттерде жиі тіркелді. Бұл инфекциялар плацебоға қарағанда эмпаглифлозинді қабылдаған кезде әйел пациенттерде жиі тіркелді; ер пациенттердегі жиіліктің айырмашылықтары аз байқалды. Жыныс жолдарының инфекциясы қарқындылығы жеңіл және орташа болды. Эмпаглифлозинді қабылдау кезінде EMPEROR жүрек жеткіліксіздігін зерттеуде бұл инфекциялар плацебоға қарағанда қант диабеті жоқ пациенттерге қарағанда (эмпаглифлозин 10 мг: 2,3%, плацебо: 0,8 %) қант диабеті бар пациенттерде анағұрлым айқын болды (эмпаглифлозин 10 мг: 1,7 %, плацебо: 0,7 %). Жыныс мүшелерінің инфекцияларымен біріктірілген фимоз/жүре пайда болған фимоз жағдайлары тіркелді және кейбір жағдайларда циркумзиция қажет болды. Несеп шығарудың артуы Плацебоға қарағанда (1,4%), эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозин: 3,5%, 25 мг эмпаглифлозин: 3,3%) емделген пациенттерде несеп шығарудың артуы (алдын ала берілген «поллакиурия», «полиурия» және «ноктурия» терминдерін қоса алғанда) жиі байқалды. Жоғары несеп шығару жағдайларының көпшілігі жеңіл немесе орташа болды. Тіркелген ноктурияның жиілігі плацебо мен эмпаглифлозинге ұқсас болды (<1%). Эмпаглифлозин мен плацебо қабылдайтын пациенттерде EMPEROR жүрек жеткіліксіздігін зерттеуде несеп бөлінуінің жоғарылау жиілігі ұқсас болды (эмпаглифлозин 10 мг: 0,9%, плацебо: 0,5 %). Несеп шығару жолдарының инфекциялары Жағымсыз құбылыс ретінде несеп шығару жолдарының инфекциясы туралы хабарламалардың жалпы жиілігі 25 мг эмпаглифлозин мен плацебо (7,0% және 7,2%) қабылдаған пациенттерде ұқсас болды және 10 мг эмпаглифлозин (8,8%) алған пациенттерде жоғарылады. Плацебоға ұқсас, созылмалы немесе қайталанатын несеп шығару жолдарының инфекциясы бар пациенттерде эмпаглифлозинді қолдану кезінде несеп шығару жолдарының инфекциясы жиі тіркелді. Эмпаглифлозин мен плацебо қабылдаған пациенттерде несеп шығару жолдарының инфекциясының ауырлығы (жеңіл, орташа, ауыр) ұқсас болды. Плацебоға қарағанда эмпаглифлозин қабылдаған әйелдерде несеп шығару жолдарының инфекциясы жиі тіркелді; ерлерде бұл айырмашылықтар болмады. АҚК төмендеу қаупі АҚК төмендеуінің жалпы жиілігі (алдын ала берілген «төмен артериялық қысым» (амбулаториялық), «төмен систолалық артериялық қысым», «сусыздану», «гипотензия», «гиповолемия», «ортостаздық гипотензия» және «естен тану» терминдерін қоса) эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозин: 0,6%, 25 мг эмпаглифлозин: 0,4%) және плацебо (0,3%) қабылдаған пациенттерде ұқсас болды. АҚК төмендеу жиілігі плацебомен (2,1%) салыстырғанда 10 мг эмпаглифлозин (2,3%) немесе 25 мг эмпаглифлозин (4,3%) алған 75 және одан жоғары жастағы пациенттерде жоғарылаған. Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы / шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуі Пациенттерде қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауының және шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуінің жалпы жиілігі эмпаглифлозин және плацебо топтарында ұқсас болды (қандағы креатининнің жоғары деңгейі: 10 мг эмпаглифлозин — 0,6%, 25 мг эмпаглифлозин – 0,1%, плацебо – 0,5%, шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуі: 10 мг эмпаглифлозин – 0,1%, 25 мг эмпаглифлозин – 0%, плацебо – 0,3%). Эмпаглифлозин алған пациенттерде креатинин деңгейінің бастапқы артуы және есептік шумақтық сүзілу жылдамдығының бастапқы төмендеуі әдетте үздіксіз емдеу жағдайларында уақытша немесе препаратты тоқтатқаннан кейін қайтымды болды. Осыған ұқсас EMPA-REG OUTCOME зерттеуінде эмпаглифлозин алған пациенттерде еШСЖ деңгейінің бастапқы төмендеуі байқалды (орташа мәні: 3 мл/мин/1,73 м2). Кейіннен еШСЖ үздіксіз емдеу барысында осы деңгейде сақталды. еШСЖ орташа мәні емдеу тоқтатылғаннан кейін негізгіге оралды, бұл бүйрек функциясының өзгеруін түсіндіретін гемодинамикадағы жедел өзгерістердің белгілі бір рөлін болжайды. Бұл құбылыс EMPEROR жүрек жеткіліксіздігі зерттеуінде және EMPA-KIDNEY зерттеуінде де байқалды. Сарысудағы липидтердің жоғарылауы Жалпы холестерин үшін бастапқы деңгейден орташа пайыздық ұлғаю: 10 мг және 25 мг эмпаглифлозинді қабылдаған кезде - 4,9% және 5,7%; плацебо үшін -3,5%; ТЖЛП холестерин үшін: 10 мг және 25 мг эмпаглифлозинді қабылдаған кезде - 3,3% және 3,6%; плацебо - 0,4%; ТТЛП- холестерин үшін: 10 мг және 25 мг эмпаглифлозинді қабылдаған кезде - 9,5% және 10,0% плацебо - 7,5%; триглицеридтер: 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин қабылдағанда - 9,2% және 9,9%; плацебо-10,5%. Жоғарылаған гематокрит Гематокриттің бастапқы деңгейінен орташа өзгерістер плацебо үшін 0,1% - бен салыстырғанда 10 мг эмпаглифлозин үшін - 3,4% және 25 мг эмпаглифлозин үшін-3,6% құрады. EMPA-REG нәтижелерін зерттеуді кейінгі бақылау кезеңінде гематокрит мәндері емдеуді тоқтатқаннан кейін 30 күн ішінде бастапқы мәндерге оралды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық деректер базасына хабарласу керек: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: бақыланатын клиникалық зерттеулерде дені сау еріктілерде 800 мг-ға дейінгі эмпаглифлозиннің бір реттік дозасын және 2 типті қант диабеті бар пациенттерде 100 мг-ға дейінгі көп реттік дозаларды қабылдаған кезде уыттылығы анықталған жоқ. Эмпаглифлозин несеппен глюкозаның бөлінуін арттырады, бұл несеп көлемінің ұлғаюына әкеледі. Несеп көлемінің байқалатын ұлғаюы дозаның шамасына тәуелді емес және клиникалық маңызы жоқ. 800 мг асатын адамдарда дозаны қолдану тәжірибесі жоқ. Емі: артық дозаланған жағдайда пациенттің клиникалық жағдайына сәйкес емдеуді бастау керек. Гемодиализдің көмегімен эмпаглифлозиннің шығарылуы зерттелмеген.

Жалпы Джардинс® препаратын 1 типті қант диабеті бар пациенттерге қабылдауға ұсынылмайды Кетоацидоз Эмпаглифлозинді қоса алғанда, SGLT2 тежегіштерімен ем қабылдаған қант диабеті бар пациенттерде кетоацидоздың сирек, оның ішінде өмірге қауіпті және өліммен аяқталған даму жағдайлары туралы хабарланды. Кейбір жағдайларда кетоацидоздың көрінісі әдеттен тыс болды, тек 14 ммоль/л (250 мг/дл) төмен қандағы глюкозаның орташа жоғарылауы. Эмпаглифлозин дозасы жоғарылаған кезде кетоацидоз жиілігі жоғарылайтыны белгісіз. Қант диабеті жоқ пациенттерде кетоацидоздың даму ықтималдығы аздау болғанымен, мұндай пациенттерде де кетоацидоз тіркелген жағдайлар болды. Кетоацидоздың пайда болу қаупі жүрек айну, құсу, анорексия, іштің ауыруы, шамадан тыс шөлдеу, тыныс алудың қиындауы, сананың шатасуы, ерекше қажу немесе ұйқышылдық сияқты спецификалық емес симптомдар пайда болған жағдайда орын алуы мүмкін. Осы симптомдар пайда болған кезде пациентті қандағы глюкоза деңгейіне қарамастан кетоацидоздың дамуына дереу тексеру керек. Кетоацидоз диагнозы бар немесе оған күдікті пациенттерде емді эмпаглифлозинмен дереу тоқтату керек. Ауыр хирургиялық араласу немесе ауыр жедел аурулар себебінен ауруханаға жатқызылған пациенттерде емдеу тоқтатылуы тиіс. Бұл пациенттерде қандағы кетон денелерін бақылау ұсынылады, олардың несептегі мөлшерін өлшеген дұрыс. Джардинс® препаратымен емдеу кетон денелерінің деңгейі қалыпқа келіп, пациенттің жағдайы тұрақтанған кезде қалпына келтірілуі мүмкін. Емді эмпаглифлозинді қолданумен бастар алдында пациенттің анамнезінде кетоацидоздың туындауына бейім болуы мүмкін факторларды назарға алу керек. Эмпаглифлозинді қолданғанда ұзаққа созылған кетоацидоз және ұзақ уақыттық глюкозурия байқалды. Кетоацидоз эмпаглифлозинді тоқтатқаннан кейін препараттың плазмадан жартылай шығарылу кезеңіне қарағанда ұзағырақ сақталуы мүмкін. Инсулин тапшылығы сияқты эмпаглифлозинге қатысы жоқ факторлар кетоацидоздың ұзаққа созылуына әсер етуі мүмкін. Бета-жасуша функциясының төмен қоры бар пациенттер (мысалы, 2 типті қант диабеті және C-пептидтің төмен деңгейі немесе ересектердің жасырын аутоиммунды диабеті (LADA) немесе анамнезінде панкреатит бар пациенттер), тамақты шектеулі тұтынуға немесе ауыр сусыздануға әкелетін жағдайлары бар пациенттер, инсулин дозалары төмендеген пациенттер және жедел ауруға, хирургиялық араласуға немесе алкоголизмге байланысты инсулинге қажеттілігі жоғары пациенттер кетоацидоздың жоғары қаупіне ұшырайды. SGLT2 тежегіштерін осы пациенттерде сақтықпен қолдану керек. SGLT2 тежегішін қолданумен емдеу кезінде кетоацидозды бастан өткерген пациенттерге, егер басқа айқын қоздырушы фактор анықталмаса және жойылмаса, SGLT2 тежегішін қолданумен емдеуді қалпына келтіру ұсынылмайды. Джардинс® 1 типті қант диабеті бар пациенттерді емдеу үшін қолданылмайды. 1 типті қант диабеті бар пациенттердегі клиникалық зерттеулердің осы бағдарламалары плацебомен салыстырғанда инсулинге қосымша ретінде 10 мг және 25 мг эмпаглифлозин алған пациенттерде кетоацидоз көріністерінің жалпы жиілігінің ұлғаюын көрсетті. Бүйрек жеткіліксіздігі Тәжірибе шектеулі болғандықтан, еШСЖ <20 мл/мин/1,73 м2 пациенттерде эмпаглифлозинмен емдеуді бастау ұсынылмайды. Эмпаглифлозиннің тәуліктік дозасы еШСЖ<60 мл/мин/1,73 м2 пациенттерде 10 мг құрайды («Дозалау режимі» қараңыз). Эмпаглифлозиннің глюкоза деңгейі төмендеуіне қатысты тиімділігі бүйрек функциясына байланысты және еШСЖ <45 мл/мин/1,73 м2 болатын пациентерде төмендейді, әрі еШСЖ <30 мл/мин/1,73 м2 пациенттерде болмауы ықтимал. Бүйрек функциясының мониторингі Бүйрек функциясын келесідей бағалау ұсынылады: • эмпаглифлозинмен емдеуді бастар алдында және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл, яғни жылына кемінде бір рет; • бүйрек функциясына теріс әсер етуі мүмкін кез келген қатар жүретін дәрілік препаратпен емдеуді бастар алдында. АҚК төмендеуінің даму қаупі SGLT2 тежегіштерінің әсер ету механизміне сүйене отырып, емдік глюкозуриямен бірге жүретін осмостық диурез артериялық қысымның қалыпты төмендеуіне әкелуі мүмкін. Осы себепті жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерді, анамнезінде гипотензия жағдайлары бар гипертензияға қарсы ем қабылдап жүрген пациенттерді немесе эмпаглифлозинді қолдану артериялық қысымның төмендеу қаупін тудыруы мүмкін 75 жастағы және одан асқан пациенттерді емдеу кезінде ерекше сақтық таныту керек. Организмде сұйықтықтың жоғалуына әкелетін жағдайлар туындаған кезде (мысалы, асқазан-ішек жолының бұзылуы), эмпаглифлозин қабылдайтын пациенттер үшін сусыздану дәрежесі (яғни физикалық тексеру, артериялық қысымды өлшеу, гематокритті қоса зертханалық зерттеулер) мен электролиттер деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Организмнің су теңгерімі түзетілгенге дейін эмпаглифлозинмен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Бауыр функциясының бұзылуы Эмпаглифлозинді клиникалық зерттеу барысында бауыр функциясының бұзылу жағдайлары байқалды. Эмпаглифлозин қабылдау мен бауыр функциясының бұзылуы арасындағы себеп-салдарлық байланыс анықталған жоқ. Гематокриттің жоғарылауы Эмпаглифлозинмен емдеу кезінде гематокриттің жоғарылауы байқалды («Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Асқынулармен несеп шығару жолдарының инфекциялары Эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде пиелонефрит пен уросепсисті қоса, несеп шығару жолдарының асқынған инфекциялары жағдайлары белгілі болған. Несеп шығару жолдарының асқынған инфекциялары бар пациенттерде эмпаглифлозин қабылдауды уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Шаттың некроздалған фасцииті (Фурнье гангренасы) SGLT2 тежегіштерін, соның ішінде эмпаглифлозинді қабылдайтын әйелдер мен ер пациенттерде шаттың некроздалған фасцииті (Фурнье гангренасы деп те аталады) жағдайлары тіркелді. Бұл сирек кездесетін, бірақ ауыр және өмірге қауіпті жағдай, жедел хирургиялық араласуды және антибиотикпен емдеуді қажет етеді. Пациенттер, егер оларда ауырсыну, жоғары сезімталдық, эритема немесе жыныс мүшелерінің немесе шат аумағында қызбамен және дімкәстікпен бірге ісіну қатар болса, дереу дәрігерге қаралуы керек. Некроздалған фасциитің ізашары урогенитальді инфекция немесе шаттың абсцессі болуы мүмкін екенін есте сақтаған жөн. Фурнье гангренасына күдік туған жағдайда Джардинс® препаратын қабылдауды тоқтатып, дереу емдеуді (антибиотиктерді қабылдауды және хирургиялық араласуды қоса) бастау қажет. Аяқты ампутациялау Ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулерде басқа SGLT2 тежегішін (негізінен аяқ башпайларын) қолдану кезінде аяқты ампутациялау жағдайлары санының өсуі байқалды. Бұл класты әсер ма жоқ па, мұнысы белгісіз. Қант диабетімен ауыратын барлық пациенттер сияқты, пациенттерге күнделікті профилактикалық аяқ күтімі туралы кеңес беру керек. Бауырдың зақымдануы Эмпаглифлозиннің клиникалық зерттеулерінде бауырдың зақымдану жағдайлары байқалды. Эмпаглифлозин қабылдау мен бауырдың зақымдануы арасындағы себеп-салдарлық байланыс анықталмаған. Жоғарылаған гематокрит Эмпаглифлозинмен емдеу кезінде гематокриттің жоғарылауы байқалды («Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Гематокриттің айқын жоғарылауы бар пациенттер бақылауда болуы және негізгі гематологиялық аурудың бар-жоғына тексеруден өтуі тиіс. Бүйректің созылмалы ауруы Альбуминуриямен ауыратын пациенттерде эмпаглифлозинмен емдеудің тиімділігі жоғары болады. Инфильтрациялық ауру немесе Такоцубо кардиомиопатиясы Инфильтрациялық ауруы немесе Такоцубо кардиомиопатиясы бар пациенттер арнайы зерттелмеген. Сондықтан бұл пациенттердің тиімділігі анықталған жоқ. Несепті зертханалық зерттеу Джардинс® қабылдайтын пациенттерде препараттың әсер ету механизміне байланысты несептегі глюкозаны айқындау кезінде оң нәтижелер байқалатын болады. 1,5 ангидроглюцитолды (1,5-АГ) анықтауға әсері 1,5-АГ анықтау арқылы гликемиялық бақылауды мониторингілеу ұсынылмайды, себебі SGLT2 тежегішін қабылдайтын пациенттерде гликемиялық бақылауды бағалау кезінде 1,5-АГ өлшеу сенімсіз. Гликемиялық бақылауды мониторингілеу үшін баламалы әдістерді қолдану ұсынылады. Арнайы ескертулер Егде жастағы пациенттер Эмпаглифлозиннің несеппен глюкозаның бөлінуіне әсері осмостық диурезмен байланысты, бұл су теңгеріміне әсер етуі мүмкін. 75 жастағы және одан асқан пациенттер АҚК төмендеудің жоғары қаупіне ұшырайды. Эмпаглифлозин қабылдаған пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда АҚК-нің төмендеуімен байланысты жағымсыз құбылыстардың ең көп саны байқалды («Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Сондықтан, АҚК төмендеуіне алып келуі мүмкін дәрілік препараттарды біріктіріп қолданған кезде тұтынылатын сұйықтық көлеміне ерекше назар аудару керек (мысалы, диуретиктер, ангиотензин өзгертетін фермент тежегіштері). Лактоза мөлшері Джардинс® препаратының құрамында лактоза бар. Галактоза көтере алмаушылығымен, жалпы лактаза жақпаушылығымен, глюкоза-галактоза мальабсорбциясымен байланысты тұқым қуалайтын бұзылулары бар пациенттер осы дәрілік препаратты қабылдамауы тиіс. Натрий мөлшері Джардинс® препаратының әрбір таблеткасының құрамында 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде натрийден бос болып саналады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Джардинс® препараты автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз әсер етеді. Пациенттерге көлік құралдары мен механизмдерді басқару кезінде сақ болу қажеттігі туралы ескертілуі тиіс, өйткені Джардинс® препаратын (әсіресе сульфонилмочевина туындыларымен және/немесе инсулинмен біріктірілімде) қолдану кезінде гипогликемия дамуы мүмкін.

Жүкті әйелдердің эмпаглифлозинді қолданғаны туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, эмпаглифлозин жүктіліктің кеш кезеңінде плацента арқылы өте шектеулі дәрежеде өтеді, бірақ препараттың эмбриональді ерте дамуына тікелей немесе жағымсыз зиянды әсерін көрсетпейді. Дегенмен, жануарларға жүргізілген зерттеулер туғаннан кейінгі дамумен байланысты жағымсыз құбылыстарды анықтады. Сақтық шарасы ретінде Джардинс® препаратын жүктілік кезінде қабылдау ұсынылмайды. Емшек сүтіне эмпаглифлозиннің бөлінуі туралы қандай да бір деректер жоқ. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Джардинс® препаратын бала емізу кезінде қабылдау ұсынылмайды.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі Диуретиктер. Эмпаглифлозин тиазидті және ілмекті диуретиктердің диуретикалық әсерін күшейтуі мүмкін, сондай-ақ сусыздану мен гипотензия қаупін арттыруы мүмкін. Инсулин және инсулин секрециясының стимуляторлары. Инсулин және сульфонилмочевина туындылары сияқты инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемия қаупін арттыруы мүмкін. Сондықтан гипогликемия қаупін азайту үшін инсулин дозасын немесе инсулин секрециясын стимуляторларды эмпаглифлозинмен бірге қолданған кезде азайту қажет болуы мүмкін. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі Басқа препараттардың эмпаглифлозинге әсері Деректері эмпаглифлозиннің негізгі метаболизмдік жолы UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 және UGT2B7 уридин-5-дифосфоглюкуронозилтрансферазалары арқылы глюкурондау болып табылады деп қорытынды жасауға мүмкіндік береді. Эмпаглифлозин - OAT3, OATP1B1 және OATP1B3 адам тасымалдаушыларының субстраты, бірақ OAT1 және OCT2 емес. Эмпаглифлозин - Р-гликопротеиннің (Р-gp) және сүт безінің обырының резистенттілік ақуызының (BCRP) субстраты. УДФ-ферменттерінің тежегіші және OAT3 пробенецидпен бірге эмпаглифлозинді қабылдау плазмадағы эмпаглифлозиннің ең жоғары концентрациясының (Cmax) 26% — ға артуына және қисық астындағы ауданның (ҚАА) 53%-ға ұлғаюына әкеледі. Бұл өзгерістер клиникалық маңызды болып саналмайды. УДФ индукциясының (мысалы, рифампицин немесе фенитоин индукциясы) эмпаглифлозинге әсері зерттелген жоқ. Тиімділіктің төмендеу әлеуетті қаупіне байланысты УДФ-ферменттерінің белгілі индукторларымен бірге қабылдау ұсынылмайды. УДФ-ферменттерінің индукторларымен бірге қабылдау қажет болған жағдайда Джардинс® препаратына жауапты бағалау үшін гликемиялық бақылауды мониторингілеу орынды болып табылады. OAT3 және OATP1B1/1B3 in vitro тасымалдаушы тежегіші гемфиброзилмен дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу Cmax бірге қабылдағаннан кейін эмпаглифлозиннің 15%-ға, ал ҚАА-ның 59%-ға артқанын көрсетті. Бұл өзгерістер клиникалық маңызды болып саналмайды. Рифампицинмен препаратты біріктіріп қабылдаумен OATP1B1/1B3 тасымалдауыштарының тежелуі эмпаглифлозиннің Cmax көрсеткішінің 75%-ға ұлғаюына және ҚАА көрсеткішінің 35%-ға ұлғаюына себеп болды. Бұл өзгерістер клиникалық маңызды болып саналмайды. Верапамилді, Р-gp тежегіштерін біріктіріп қабылдаумен немесе онсыз эмпаглифлозиннің бірдей әсері байқалды, бұл Р-gp тежелуі эмпаглифлозинге клиникалық маңызды әсер етпейтінін көрсетеді. Дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу, эмпаглифлозиннің фармакокинетикасына метформинмен, глимепиридпен, пиоглитазонмен, ситаглиптинмен, линаглиптинмен, варфаринмен, верапамилмен, рамиприлмен, симвастатинмен, торасемидпен және гидрохлоротиазидпен препаратты біріктіріп қабылдау әсер етпейтінін көрсетті. Эмпаглифлозиннің басқа дәрілік препараттарға әсері. Эмпаглифлозин литийдің бүйрек арқылы шығарылуын арттырады және қандағы литий деңгейін төмендетеді. Сарысудағы литий концентрациясын эмпаглифлозин қабылдау басталғаннан және доза өзгергеннен кейін жиі бақылау керек. Өтініш, қан сарысуындағы литий концентрациясын бақылау үшін пациентті литий тағайындаған дәрігерге жіберіңіз. In vitro зерттеулер негізінде эмпаглифлозин CYP450 изоформаларын тежемейді, белсенділігін жоймайды және индукцияламайды. Эмпаглифлозин UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 немесе UGT2В7 тежемейді. Осы себепті эмпаглифлозин мен онымен бірге қабылданған осы ферменттердің субстраттары арасындағы CYP450 және UGT негізгі изоформаларының қатысуымен дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдылығы аз болып саналады. Эмпаглифлозин емдік дозаларда Р-gp тежемейді. In vitro зерттеулерінің негізінде эмпаглифлозиннің Р-gp субстраты болып табылатын белсенді заттармен өзара әрекеттесу ықтималдылығы аз. Дигоксинді, Р-gp субстратын және эмпаглифлозинді біріктіріп қабылдау дигоксиннің ҚАА 6%-ға және Cmax 14% ұлғаюына әкелді. Бұл өзгерістер клиникалық маңызды болып саналмайды. Эмпаглифлозин плазмадағы клиникалық маңызды концентрацияларда OAT3, OATP1B1 және OATP1B3 in vitro сияқты адамның қармау тасымалдаушыларын тежемейді. Осы себепті мұндай қармау векторларының субстраттарымен дәрілік әрекеттесу екіталай болып саналады. Эмпаглифлозиннің метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин, симвастатин, варфарин, рамиприл, дигоксин, диуретиктер және оральді контрацептивтер фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етпейтінін көрсетеді. Балалар Өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер тек ересектерге жүргізілген.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!