Джакави® таблетки 5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - руксолитиниб фосфаты, 6.60 мг, 19.80 мг немесе 26.40 мг (5 мг, 15 мг немесе 20 мг руксолитинибке баламалы), қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий крахмалы гликоляты (А типі), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, бір жағында «NVR» және екінші жағында «L5» өрнегі бар, диаметрі шамамен 7.5 мм (5 мг доза үшін) ақтан ақ дерлік түске дейінгі таблеткалар. Сопақша пішінді, бір жағында «NVR» және екінші жағында «L15» өрнегі бар, ұзындығы шамамен 15.0 мм және ені шамамен 7.0 мм (15 мг доза үшін) ақтан ақ дерлік түске дейінгі таблеткалар. Ұзынша пішінді, бір жағында «NVR» және екінші жағында «L20» өрнегі бар, ұзындығы шамамен 16.5 мм және ені шамамен 7.4 мм (20 мг доза үшін) ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі таблеткалар.

Миелофиброз (МФ) - спленомегалиямен немесе бастапқы миелофиброз симптомдарымен (сондай-ақ созылмалы идиопатиялық миелофиброз ретінде белгілі) байланысты ауруларда, нағыз полицитемия салдарынан немесе ересек пациенттерде эссенциальды тромбоцитемия нәтижесінде дамыған миелофиброз кезінде емдеу. Нағыз полицитемия (НП) - гидроксикарбамидке төзімділікпен немесе жақпаушылықпен қатар жүретін нағыз полицитемиясы бар пациенттерді емдеу. «Трансплантант қожайынға қарсы» реакциясы (ТҚҚР) - кортикостероидтарға немесе басқа жүйелік емге жеткіліксіз жауап байқалатын «трансплантант қожайынға қарсы» жедел реакциясы немесе «трансплантант қожайынға қарсы» созылмалы реакциясы бар 12 және одан жоғары жастағы пациенттерді емдеу.

Әсер ету механизмі Руксолитиниб янус-киназаның (JAK) JAK1 және JAK2 (JAK1 және JAK2 ферменттері үшін IC50 мәні сәйкесінше 3,3 нмоль және 2,8 нмоль) селективті тежегіші болып табылады. Бұл ферменттер қан өндіру мен иммундық жүйе үшін маңызды цитокиндер мен өсу факторларының сигналдарын беруде делдал болып табылады. Миелофиброз және нағыз полицитемия - бұл миелопролиферативті ісіктер, олар JAK1 және JAK2 сигналдарының берілуін реттеудің бұзылуымен бірге жүреді. Реттеудің бұзылуының негізінде функцияны алу үшін JAK-STAT мутациясының жолын белсендіретін айналымдағы цитокиндердің жоғары деңгейлері жатыр, мысалы, JAK2V617F мутациясы, сонымен қатар теріс реттеуші механизмдердің жоққа шығаруға әкеледі. МВ бар пациенттерде JAK2V617F мутация мәртебесіне қарамастан JAK сигналдарын беруде реттеудің бұзылуы байқалады. JAK2-де (V617F немесе экзон 12) белсенді мутация НП бар пациенттердің > 95%-ында байқалады. Руксолитиниб 80-320 нмоль диапазонында IC50-мен мутацияланған JAK2V617F ақуызын экспрессиялау арқылы гематологиялық қатерлі ісіктердің цитокинге тәуелді жасушалық модельдерінде, сондай-ақ цитокинге тәуелсіз Ba/F3 пролиферациялық жасушаларына айналған JAK-STAT- жолы бойынша сигнал беруді және жасушалардың пролиферациясын тежейді. JAK-STAT сигнал беру жолдары ТҚҚР патогенезі үшін маңызды иммундық жасушалардың бірнеше түрлерінің дамуын, көбеюін және белсенділігін реттеуде маңызды рөл атқарады. Фармакодинамикалық әсерлері Руксолитиниб дені сау адамдардың, МФ бар пациенттердің және НП бар пациенттердің жаңа алынған қанында цитокинмен индукцияланатын STAT3 фосфорлануын тежейді. Руксолитинибті қолдану дені сау адамдарда да, МФ бар пациенттерде де 8 сағаттан кейін бастапқы деңгейге жақын мәндерге фосфорлану көрсеткіштерін қайтара отырып, препарат дозасын қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң STAT3 фосфорлануының барынша бәсеңдеуіне әкеледі, бұл бастапқы препараттың немесе белсенді метаболиттердің жинақталуының жоқтығын көрсетеді. Бастапқы кезеңде МФ бар пациенттерде ФНПα, ИЛ-6 және СРБ сияқты жүйелі симптомдардың пайда болуымен байланысты қабыну маркерлерінің жоғарылауы руксолитинибпен емдеуден кейін төмендеді. Уақыт өте келе МФ бар пациенттерде руксолитинибпен емдеудің фармакодинамикалық әсеріне төзімділік белгілері дамымаған. Осыған ұқсас НП бар пациенттерде бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда қабыну маркерлерінің деңгейі жоғарылаған және осы маркерлердің деңгейі руксолитинибпен емделгеннен кейін төмендеген. Сау қатысушыларда QT-аралығы шамасын мұқият зерделеу кезінде руксолитинибті бір реттік дозада 200 мг терапиялық дозадан асқанға дейін қолданғанда QT/QTc ұзаруының ешқандай белгілері табылған жоқ, бұл руксолитинибтің жүрек реполяризациясына ешқандай әсер етпейтінін көрсетеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Миелофиброз 3-фазаның (COMFORT-I және COMFORT-II) екі рандомизацияланған зерттеулері МФ (бастапқы МФ, шынайы полицитемия фонында МФ немесе эссенциалдық тромбоцитемия аясында МФ) бар пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Екі зерттеуде де пациенттерде қабырға доғасынан кем дегенде 5 см төмен пальпация жасалатын спленомегалия байқалды және пациенттер Халықаралық жұмыс тобы (IWG) анықтаған бірыңғай критерийлер негізінде тәуекелдің аралық 2-санатына немесе тәуекелдің жоғары санатына жатады. Джакави препаратының бастапқы дозасы тромбоциттер санын ескере отырып анықталды. Тромбоциттер саны ≤ 100 000 / мм3 болатын пациенттер COMFORT зерттеулеріне қосу критерийлеріне сәйкес келмеді, бірақ 69 пациент EXPAND зерттеуіне, МФ (бастапқы МФ, шынайы полицитемия аясында МФ немесе эссенциалдық тромбоцитемия аясында МФ) және тромбоциттердің бастапқы саны ≥ 50 000 және < 100 000/мм3 пациенттерде дозаны іріктеу бойынша Ib фазасындағы ашық зерттеуге енгізілді. COMFORT-I зерттеуі салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған, плацебо бақыланатын зерттеу болды, ол 309 пациенттің қатысуымен жүргізілді, олар қолжетімді емге төзімді немесе қолжетімді ем алуға үміткер емес болды. Тиімділік бойынша күтілетін бастапқы нәтиже магниттік-резонанстық томография (МРТ) немесе компьютерлік томография (КТ) арқылы бағалауға сәйкес 24 аптадан кейін көкбауыр көлемі көрсеткіштерінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда ≥ 35% - ға төмендеген пациенттердің үлесі болды. Салдарлы күтілетін нәтижелерге көкбауыр көлемінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда > 35 % азаюын ұстап тұрудың ұзақтығы жатады; симптомдарды жалпы бастапқы бағалаумен салыстырғанда > 50 %-ға азайтуға қол жеткізген пациенттер үлесі; пациент күнделігін қолданумен бағалауға сәйкес 24 аптадан кейінгі симптомдарын жалпы бағалаудың өзгерістері, миелофиброз (MFSAF) симптомдарын v2.0 нұсқа, сондай-ақ жалпы тірі қалу көрсеткіштерін бағалаудың модификацияланған Формасын көрсететін. COMFORT-II зерттеулері 219 пациент қатыстырылған ашық рандомизацияланған зерттеу болып табылады. Пациенттер руксолитиниб қабылдау және қолжетімді ең жақсы ем арқылы емдеуге 2 : 1 арақатынасында рандомизацияланған. Емнің ең жақсы қолжетімді тобындағы 47 % пациенттер гидроксимочевина алған, ал 16 % пациент глюкокортикоид қабылдаған. Тиімділігі бойынша бастапқы күтілетін нәтиже МРТ немесе КТ көмегімен бағалауға сәйкес 48 аптадан кейін бастапқы деңгеймен салыстырғанда көкбауыр көлемінің ≥ 35% азаюына қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Салдарлық күтілетін нәтижелер 24 аптадан кейін бастапқы деңгеймен салыстырғанда көкбауыр көлемінің ≥ 35% азаюына қол жеткізген пациенттердің үлесін және бастапқы деңгеймен салыстырғанда көкбауыр көлемінің ≥ 35% төмендеуін ұстап тұру ұзақтығын қамтыды. COMFORT-I және COMFORT-II зерттеулерінде пациенттердің бастапқы демографиялық көрсеткіштері мен аурудың сипаттамалары емдеу топтары арасында салыстырмалы болды. 6-кесте. COMFORT-I зерттеулеріндегі 24 сағаттан кейінгі және COMFORT-II (ITT) зерттеулеріндегі 48 аптадан кейінгі бастапқы деңгеймен салыстырғанда көкбауыр көлемі > 35 % кішірейген пациенттердің пайызы COMFORT-I — COMFORT-II Джакави (n = 155) — Плацебо (n = 153) — Джакави (n = 144) — Ең жақсы қолжетімді терапия (n = 72) Уақытты бақылау сәттері — 24-апта — 48-апта Көкбауыр көлемі ≥ 35%-ға кішірейген пациенттердің саны (%) — 65 (41.9) — 1 (0.7) — 41 (28.5) — 0 Сенімділік аралығы 95 % — 34.1, 50,1 — 0, 3.6 — 21.3, 36.6 — 0.0, 5.0 P мәні — < 0.0001 — < 0.0001 Джакави препаратын қолдану тобындағы пациенттердің едәуір үлкен үлесі бастапқы деңгеймен салыстырғанда көкбауыр көлемінің > 35% - ға (6-кесте), JAK2V617F (7-кесте) мутациясының немесе аурудың кіші түрінің болуына немесе болмауына қарамастан­ (бастапқы МФ, нағыз полицитемия аясындағы МФ, эссенциалдық тромбоцитемия аясындағы МФ) төмендеуіне қол жеткізді. 5-кесте.JAK мутация статусын ескере отырып, бастапқы деңгеймен салыстырғанда көкбауыр көлемі > 35% кішірейген пациенттердің пайызы (қауіпсіздік бойынша деректер жиынтығы) COMFORT-I — COMFORT-II «Джакави» — Плацебо — «Джакави» — Ең жақсы қолжетімді терапия JAK мутациясы бойынша пациенттің статусы — Оң (n = 113) n (%) — Теріс (n = 40) n (%) — Оң (n = 121) n (%) — Теріс (n = 27) n (%) — Оң (n = 110) n (%) — Теріс (n = 35) n (%) — Оң (n = 49) n (%) — Теріс (n = 20) n (%) Көкбауыр көлемі ≥ 35% ­кішірейген пациенттердің саны (%) — 54 (47.8) — 11 (27.5) — 1 (0.8) — 0 — 36 (32.7) — 5 (14.3) — 0 — 0 Уақыттың бақылау сәті — 24 аптадан кейін — 48 аптадан кейін Джакави қабылдаған кезде көкбауыр тарапынан реакцияны (> 35% кему) кем дегенде 24 апта бойы ұстап тұру ықтималдығы COMFORT-I зерттеуінде 89%-ды және COMFORT-II зерттеуінде 87% - ды құрады; 52% - да COMFORT-II зерттеуінде көкбауыр тарапынан реакцияны қолдау кем дегенде 48 апта сақталды. COMFORT-I зерттеуінде Джакави препаратын қабылдау тобындағы қатысушылардың 45,9%-ы 24 аптадан кейін симптомдарды жалпы бағалаудың бастапқы деңгейімен салыстырғанда ≥ 50% жақсаруға жетті ( MFSAF v2.0 пациенттің күнделігі арқылы жүргізілді), плацебо тобындағы 5,3% - бен салыстырғанда (хи-шаршы критерийін пайдалана отырып, p< 0,0001). Обыр ауруларын емдеу саласындағы зерттеулердің еуропалық ұйымының (EORTC QLQ C30) өмір сүру сапасын бағалауға арналған сауалнаманың көмегімен бағаланған 24 аптадан кейін денсаулықтың жалпы жағдайындағы орташа өзгеріс Джакави препаратын алған топ үшін +12,3 және плацебо тобы үшін -3,4 (p< 0,0001) құрады. COMFORT-I зерттеуінде кейінгі бақылаудың орташа кезеңі 34,3 ай өткеннен кейін руксолитиниб қабылдау тобына рандомизацияланған пациенттерде өлім коэффициенті плацебо тобына рандомизацияланған пациенттерде 35,1%–бен салыстырғанда 27,1% - ды құрады; ТҚ (сәттік тәуекелдер қатынасы) 0,687; 95% сенімділік аралығы (СА) 0,459-1,029; p = 0,0668. COMFORT-I зерттеуінде кейінгі бақылаудың орташа кезеңі 61,7 ай өткеннен кейін руксолитиниб қабылдау тобына рандомизацияланған пациенттерде өлім-жітім коэффициенті плацебо тобына рандомизацияланған пациенттерде 53,2% - бен (154 пациенттің 82-і) салыстырғанда 44,5% - ды (155 пациенттің 69-ы) құрады. Руксолитиниб қабылдау тобында плацебо тобымен салыстырғанда өлім қаупінің 31%–ға азайғаны анықталды (ТҚ 0,69; 95% СА 0,50-0,96; p = 0,025). COMFORT-II зерттеуінде кейінгі бақылаудың орташа кезеңі 34,7 ай өткеннен кейін руксолитиниб қабылдау тобына рандомизацияланған пациенттерде өлім коэффициенті ең жақсы қолжетімді ем (ЕҚЕ) алу тобына рандомизацияланған пациенттерде 30,1%-бен салыстырғанда 19,9% - ды құрады; ТҚ 0,48; 95% СА 0,28-0,85; p = 0,009. Екі зерттеуде де руксолитиниб алу­ тобында байқалған өлім-жітімнің неғұрлым төмен коэффициенттері негізінен нағыз полицитемия және эссенциалды тромбоцитемия аясында дамыған ауруы бар пациенттердің­ қосалқы топтарында алынған нәтижелермен­ негізделген. COMFORT-II зерттеуінде кейінгі бақылаудың орташа кезеңі 55,9 ай өткеннен кейін руксолитиниб қабылдау тобына рандомизацияланған пациенттерде өлім коэффициенті ең жақсы қолжетімді терапия (ЖҚТ) алу тобына рандомизацияланған пациенттерде 47,9% - бен (73-тен 35 пациент) салыстырғанда 40,4% - ды (146-дан 59 пациент) құрады. Руксолитиниб қабылдау тобында ЖҚТ тобымен салыстырғанда өлім қаупінің 33%–ға төмендеуі анықталды (ТҚ 0,67; 95% СА 0,44-1,02; p = 0,062). Нағыз полицитемия Белсенді препарат бойынша рандомизацияланған ашық бақыланатын 3-фазаны зерттеу (RESPONSE) LeukemiaNet (ELN) Еуропалық желісінің халықаралық жұмыс тобы жариялаған жарияланған критерийлер негізінде айқындалған гидроксимочевинге резистенттілігі немесе оған төзімсіздігі бар 222 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Руксолитиниб қабылдау тобына 110 пациент және ЖҚТ тобына 112 пациент­ рандомизацияланды. Джакави препаратының бастапқы дозасы тәулігіне 2 рет 10 мг құрады. Содан кейін жекелеген пациенттердегі дозалар ең жоғары дозасы тәулігіне 2 рет 25 мг емнің төзімділігі­ мен тиімділігі негізінде түзетілді. ЖҚТ-ны зерттеуші пациенттердің жеке ерекшеліктерін ескере отырып таңдады және гидроксимочевина (59,5 %), интерферон/пегилденген интерферон (11,7 %), анагрелид (7,2 %), пипоброман (1,8 %) және бақылаулар (15,3%) болды. Пациенттердің бастапқы демографиялық деректері мен аурудың сипаттамалары емдеудің екі тобы арасында­ салыстырмалы болды. Орташа жасы 60 жасты құрады (диапазон 33-тен 90 жасқа дейін). Руксолитиниб қабылдау тобындағы пациенттер анамнезінде орта есеппен 8,2 жыл бойы НП болған және бұрын орта есеппен шамамен 3 жыл бойы гидроксимочевина алған. Пациенттердің көпшілігі (>80 %) іріктеудің алдында 24 апта ішінде кем дегенде екі қан алудан өтті. Ұзақ мерзімді өмір сүру және аурудың асқыну жиілігі туралы салыстырмалы мәліметтер жоқ. Бастапқы біріктірілген күтілетін нәтиже 32 аптадан кейін бастапқы деңгеймен салыстырғанда қан алуда қажеттілік өлшемдерінің (гематокриттің бақылау көрсеткіші) болмауына және көкбауыр көлемінің ≥ 35% кішіреюіне қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Қан алу қажеттілігі критерийлері гематокриттің расталған көрсеткіші ретінде > 45 %, яғни гематокриттің бастапқы мәнінен кемінде 3 пайыздық тармаққа жоғары немесе гематокриттің расталған көрсеткіші > 48%, қай мән аз болғанына байланысты анықталды. Негізгі қайталама күтілетін нәтижелерге 48 аптадан кейін бастапқы күтілетін нәтижеге қол жеткізілген және үдеу байқалмаған пациенттердің үлесі, сондай-ақ 32 аптадан кейін толық гематологиялық ремиссияға жеткен пациенттердің үлесі кірді. Зерттеу өзінің негізгі мақсатына жетті және Джакави препаратын қабылдаған топтағы пациенттердің жоғары пайызы бастапқы біріктірілген күтілетін нәтижеге және жеке күтілетін нәтижелердің әрқайсысына қол жеткізді. Джакави препаратын қабылдаған пациенттердің едәуір көпшілігінде (23%) ЖҚТ тобымен (0,9%) салыстырғанда бастапқы жауап (p< 0,0001) байқалды. Гематокриттің бақылау көрсеткішіне Джакави препаратын алған топтағы пациенттердің 60%-ында ЖҚТ тобындағы 18,8%-бен салыстырғанда қол жеткізілді және көкбауыр көлемінің ≥ 35%-ы Джакави препаратын алған топтағы пациенттердің 40%-ында ЖҚТ тобындағы 0,9%-бен салыстырғанда байқалды (1-сурет). Сондай-ақ, күтілген екі негізгі салдарлық нәтижеге қол жеткізілді. Толық гематологиялық ремиссияға жеткен пациенттердің үлесі Джакави препаратын алған топта ЖҚТ тобындағы 8,0% - бен (p = 0,0013) салыстырғанда 23,6% - ды құрады, ұзақ мерзімді бастапқы жауабы бар пациенттердің үлесі 48 аптадан кейін Джакави препаратын алу тобында ЖҚТ тобындағы 0,9% - бен (p < 0,0001) салыстырғанда 20% - ды құрады. 1-сурет. 32 аптадан кейін негізгі күтілетін нәтижеге және негізгі күтілетін нәтиженің компоненттеріне жеткен пациенттер Симптомдардың субъективті төзімділігі 14 сұрақтан тұратын MPN-SAF симптомдарының (TSS) жалпы бағасын ескеретін пациенттің электронды күнделігін қолдану арқылы бағаланды. 32 аптадан кейін руксолитиниб қабылдаған пациенттердің 49 және 64%-ы ЖҚТ тобындағы пациенттердің тек 5 және 11%-ымен салыстырғанда сәйкесінше TSS-14 және TSS-5 ≥ 50% - ға төмендеді. Емдеудің артықшылықтарын қабылдау пациенттің өз жағдайының өзгеруі туралы жалпы әсерін бағалау сауалнамасы (PGIC) арқылы бағаланды. Руксолитиниб ­қабылдаған пациенттердің 66% - ы, ЖҚТ алған пациенттердің 19% - ы емдеу басталғаннан кейін төрт аптадан кейін жақсарғаны туралы хабарлады. Емдеудің артықшылығына қатысты­ әсерді жақсарту 32 аптадан кейін руксолитиниб қабылдаған пациенттерде де жоғары болды (33% - бен салыстырғанда 78 %). RESPONSE зерттеуінде алынған мәліметтерге қосымша талдау рандомизациядан кейін 80 және 256 аптадан кейін терапияға жауап беру ұзақтығын бағалау үшін жүргізілді. 32-аптада терапияға алғашқы жауап берген 25 пациенттің 3-інде 80-аптада аурудың өршуі, 6 пациентте - 256-аптада байқалды. 32- және 80- және 256-аптада терапияға жауаптың сақталу ықтималдығы сәйкесінше 92 және 74%-ды құрады (8-кестені қараңыз). 8-кесте RESPONSE зерттеуінде терапияға бастапқы жауапты сақтау ұзақтығы 32-апта — 80-апта — 256-апта 32* n/N аптасында алынған бастапқы жауап (%) — 25/110 (23 %) — қ/е — қ/е Терапияға бастапқы жауапты сақтаған пациенттер — қ/е — 22/25 — 19/25 Терапияға бастапқы жауапты сақтау ықтималдығы — қ/е — 92 % — 74 % * Емге алғашқы жауапқа қол жеткізу критерийлеріне сәйкес (құрамдас соңғы нүкте): қан алуға қажеттіліктің болмауы (гематокрит көрсеткішін бақылау) және бастапқы деңгеймен салыстырғанда көкбауыр көлемінің ≥35% кішіреюі; қ/е — қатысты емес. Екінші, белсенді бақылаумен (RESPONSE 2) 3b фазасын рандомизацияланған, ашық зерттеуге гидроксимочевинаға төзімділігі немесе көтере алмаушылығы бар, бірақ пальпацияланбайтын спленомегалиясыз НП бар 149 пациент қосылды. 28 аптадан кейін (Джакави қабылдау тобында 62,2% және ЖҚТ тобында 18,7%) гематокриттің бақылау көрсеткішіне (қан алуға қажеттілік критерийлерінің болмауы) жеткен пациенттердің пайызы түрінде бастапқы соңғы нүктеге жетті. 28 аптадан кейін толық гематологиялық ремиссияға жеткен пациенттердің пайызы түрінде екінші реттік соңғы нүктеге жетті (Джакави қабылдау тобында 23,0% және ЖҚТ тобында 5,3%). «Трансплантат қожйынға қарсы» реакциясы 3-фазаның рандомизацияланған екі ашық көп орталықты зерттеулерінде Джакави препараты жедел ТҚҚР (REACH2) және созылмалы ТҚҚР (REACH3) бар 12 жастан асқан пациенттерде гемопоэздік бағаналы жасушаларды аллогендік трансплантациялаудан кейін (аллоТСК) және кортикостероидтарға және/немесе басқа жүйелік емдеу әдістеріне жеткіліксіз жауап берді. Джакави препаратының бастапқы дозасы тәулігіне 2 рет 10 мг құрады. «Трансплантант қожайынға қарсы» жедел реакциясы REACH2 зерттеуінде кортикостероидтарға резистентті жедел ІІ–ІV дәрежелі ТҚҚР 309 пациентті Джакави немесе ҚЖТ тобына 1:1 рандомизациялады. Пациенттер рандомизация кезінде жедел ТҚҚР ауырлық дәрежесі бойынша стратификацияланған. Кортикостероидтарға рефрактерлілік пациенттерде кемінде 3 күннен кейін аурудың өршуі, 7 күннен кейін жауаптың болмауы немесе кортикостероидтардың дозасын төмендетудің тиімсіздігі байқалған кезде анықталды. ҚЖТ -ны зерттеуші әр пациент үшін жеке таңдады және оған антитимоцитарлық глобулин (АТГ), экстракорпоралды фотоферез (ЭКФ), мезенхималық стромальді жасушалар (МСК), метотрексаттың төмен дозалары (МТХ), Микофенолат мофетил (ММФ), МР тежегіштері (эверолимус немесе сиролимус), этанерцепт немесе инфликсимаб кірді. Джакави немесе ҚЖТ қосымша пациенттер инфекцияға қарсы дәрілік препараттар мен қан құюды қоса, бағаналы жасушаларды аллогенді трансплантациялаудан кейін стандартты демеуші емді алуы мүмкін. Руксолитиниб кортикостероидтарды және/немесе циклоспорин немесе такролимус сияқты кальциневрин тежегіштерін (ИКТ) ұзақ қолдану және/немесе мекеменің ұсынымдарына сәйкес кортикостероидтармен жергілікті немесе ингаляциялық терапия аясында қосылды. Кортикостероидтар мен кальциневрин тежегіштерінен басқа, бұрын бір жүйелі ем қабылдаған пациенттер жедел ТҚҚР себебі бойынша зерттеуге қосу үшін жарамды болып саналды. Кортикостероидтар мен кальциневрин тежегіштерінен басқа, алдыңғы жүйелі дәрілік препаратты жедел ТҚҚР емдеу үшін қолдануды, егер ол жалпы қабылданған медициналық практикаға сәйкес жедел ТҚҚР (яғни оны қабылдау жедел ТҚҚР диагнозы қойылғанға дейін басталған) алдын алу үшін пайдаланылған жағдайда ғана жалғастыруға рұқсат етілді. ҚЖТ алған пациенттер, егер олар келесі өлшемдерге сәйкес келсе, 28-ші күннен кейін руксолитинибке ауыса алады: • 28-ші күні бастапқы соңғы нүктенің (толық жауап [ТЖ] немесе ішінара жауап [ІЖ]) жауабын анықтауға сәйкессіздік; немесе • Осыдан кейін жауаптың жоғалуы және жедел rtp жаңа қосымша жүйелі иммуносупрессивті емдеуді қажет ететін прогрессия, анық емес жауап немесе жауап бермеу өлшемдеріне сәйкестігі және • Созылмалы ТҚҚР белгілері/симптомдары жоқ. Джакави дозасын төмендетуге емделуге жауап берген пациенттер үшін 56-шы күні келгеннен кейін рұқсат етілді. Пациенттердің бастапқы демографиялық деректері мен аурудың сипаттамалары емдеудің екі тобы арасында салыстырмалы болды. Орташа жасы 54 жыл болды (12-ден 73 жасқа дейін). Зерттеуге жасөспірімдердің 2,9%, ерлердің 59,2% және ақ пациенттердің 68,9% кірді. Пациенттердің көпшілігінде қатерлі негізгі ауру болды. Джакави және ҚЖТ топтарында жедел ТҚҚР II дәрежелі 34% және 34 %, III дәрежелі 46% және 47% және IV дәрежелі 20% және 19% болды. Джакави және ҚЖТ топтарындағы кортикостероидтарға пациенттердің жеткіліксіз жауап беруінің себептері мыналар болды: i) кортикостероидтармен емделген 7 күннен кейін жауапқа қол жеткізе алмау (тиісінше 46,8% және 40,6%), ii) кортикостероидтар дозасын төмендетудің тиімсіздігі (тиісінше 30,5% және 31,6%) немесе iii) емнің 3 күнінен кейін аурудың өршуі (тиісінше 22,7% және 27,7%). % сәйкесінше). Барлық пациенттердің ішінде жедел ТҚҚР кезінде зардап шеккен ең жиі органдар тері (54,0 %) және асқазан-ішек жолдарының төменгі бөліктері (68,3%) болды. Джакави тобындағы пациенттердің көпшілігінде ҚЖТ тобымен салыстырғанда (тері: 47,7% және бауыр: 16,1%) терінің (60,4%) және бауырдың (23,4%) зақымдануы бар жедел ТҚҚР болды. Бұрын жедел ТҚҚР жүйелік емінде жиі қолданылатын кортикостероидтар + кальцинурин тежегіштері болды (Джакави тобында 49,4% және ҚЖТ тобында 49,0%). Бастапқы соңғы нүкте Harris et al критерийлеріне сәйкес зерттеушінің бағалауы негізінде неғұрлым ерте үдеудің, екіұшты жауаптың немесе жауаптың болмауының салдарынан қосымша жүйелік емнің қажеттілігінсіз толық жауабы (ТЖ) немесе ішінара жауабы (ІЖ) бар әрбір топтағы пациенттердің үлесі ретінде айқындалатын 28-ші күнге жалпы жауаптың (ЖЖЖ) жиілігі болды әл. (2016). Негізгі екінші соңғы нүкте 28-ші күні ТЖ немесе ІЖ жеткен және 56-шы күні ТЖ немесе ІЖ сақтаған пациенттердің үлесі болды. REACH 2 зерттеуі бастапқы мақсатқа жетті. 28-ші емдеу күнінде ЖЖЖ Джакави тобында (62,3 %) ҚЖТ тобымен (39,4%) салыстырғанда жоғары болды. Емдеу топтары арасында статистикалық маңызды айырмашылық болды (Кокран-Мантель-Хензельдің стратификацияланған критерийі p<0,0001, екі жақты, ОР: 2,64; 95% СА: 1,65, 4,22). Сондай-ақ, Джакави тобында толық жауап берген пациенттердің үлесі (34,4 %) ҚЖТ тобымен салыстырғанда (19,4%) жоғары болды. 28-ші күні ІІ дәрежелі ТҚҚР үшін 76%, ІІІ дәрежелі ТҚҚР үшін 56% және Джакави тобындағы ІV дәрежелі ТҚҚР үшін 53%, ІІ дәрежелі ТҚҚР үшін 51%, ІІІ дәрежелі ТҚҚР үшін 38% және НДТБ тобындағы ІV дәрежелі ТҚҚР үшін 23% құрады. Джакави және ҚЖТ топтарында 28-ші күні жауап алмаған пациенттердің 2,6% және 8,4% сәйкесінше аурудың өршуіне ие болды. Жалпы нәтижелер 9-кестеде келтірілген. 9-кесте REACH 2 зерттеуіндегі 28-ші күнге жалпы жауаптың жиілігі Джакави N=154 — ҚЖТ N=155 n (%) — 95 % СА — n (%) — 95 % ДИ Жалпы жауаптың жиілігі — 96 (62,3) — 54,2, 70,0 — 61 (39,4) — 31,6, 47,5 ОР (95 % СА) — 2,64 (1,65, 4,22) p-мәні (2 жақты) — p<0,0001 Толық жауап — 53 (34,4) — 30 (19,4) Ішінара жауап — 43 (27,9) — 31 (20,0) Зерттеу бастапқы деректерді талдау негізінде негізгі екінші нүктеге жетті (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2019 жылғы 25 шілде). Тұрақты ЖЖЖ 56-шы күні Джакави тобында 39,6 % (95% СА: 31,8, 47,8) және ҚЖТ тобында 21,9 % (95% СА: 15,7; 29,3) құрады. Емдеудің екі түрі арасында статистикалық маңызды айырмашылықтар байқалды (ОР: 2,38; 95% СА: 1,43, 3,94; p=0,0007). ТЖ жеткен пациенттердің пайызы Джакави тобында 26,6% құрады, бұл ҚЖТ тобындағы 16,1% - бен салыстырғанда. Жалпы, бастапқыда ҚЖТ тобына рандомизацияланған 49 пациент (31,6%) Джакави тобына өтті. Созылмалы «трансплантат қожайынға қарсы реакция» REACH3 зерттеуінде кортикостероидтарға резистентті орташа және ауыр дәрежелі созылмалы ТҚҚР 329 пациентті Джакави немесе ҚЖТ тобына 1:1 рандомизациялады. Пациенттер рандомизация кезінде созылмалы ТҚҚР ауырлық дәрежесі бойынша стратификацияланған. Кортикостероидтарға рефрактерлілік пациенттерде 7 күннен кейін аурудың өршуі немесе 4 апта ішінде аурудың персистенциясы немесе кортикостероидтардың дозасын екі есе төмендету кезінде тиімсіздігі байқалған кезде анықталды. ҚЖТ зерттеуші әр пациент үшін жеке таңдады және оған экстракорпоралды фотоферез (ЭКВ), метотрексаттың төмен дозалары (МТХ), микофенолат мофетил (ММФ), mTOR тежегіштері (эверолимус немесе сиролимус), инфликсимаб, ритуксимаб, пентостатин, иматиниб немесе ибрутиниб кірді. Джакави немесе ҚЖТ қосымша пациенттер инфекцияға қарсы дәрілік препараттар мен қан құюды қоса, бағаналы жасушаларды аллогенді трансплантациялаудан кейін стандартты демеуші емді алуы мүмкін. Циклоспорин немесе такролимус сияқты кортикостероидтарды және/немесе кальциневрин тежегіштерін (КНТ) және/немесе кортикостероидтармен жергілікті немесе ингаляциялық емді ұзақ қолдануға мекеменің ұсынымдарына сәйкес рұқсат етілді. Бұрын кортикостероидтардан және/немесе кальциневрин тежегіштерінен басқа бір жүйелі ем қабылдаған пациенттер созылмалы ТҚҚР себебі бойынша зерттеуге қосу үшін жарамды деп саналды. Кортикостероидтар мен кальциневрин тежегіштерінен басқа, созылмалы ТҚҚР емдеу үшін алдыңғы жүйелі дәрілік препаратты қолдануды, егер ол созылмалы ТҚҚР профилактикасы үшін пайдаланылса (яғни оны қабылдау созылмалы ТҚҚР диагнозы қойылғанға дейін басталған болса), жалпы қабылданған медициналық практикаға сәйкес жалғастыруға рұқсат етілді. ҚЖТ алған пациенттер 7-ші циклдің 1-ші күнінде руксолитиниб қабылдауға және одан әрі аурудың өршуі, екіұштылық немесе өзгермеген жауап, ҚЖТ уыттылығы немесе созылмалы ТҚҚР өршуі салдарынан ауыса алады. Кортикостероидтардың дозасын төмендетпей және қандай да бір жүйелі емдеусіз белсенді жедел ТҚҚР созылмалы ТҚҚР көшетін пациенттерде тиімділігі белгісіз. Донорлық лимфоциттерді (DLI) инфузиядан кейін жедел немесе созылмалы ТҚҚР және стероидтармен емдеуге төзбеушілік байқалған пациенттерде тиімділігі белгісіз. Джакави дозасын төмендетуге циклдің 1-ші сапарының 7-ші күнінен кейін рұқсат етілді. Пациенттердің бастапқы демографиялық деректері мен аурудың сипаттамалары емдеудің екі тобы арасында салыстырмалы болды. Орташа жасы 49 жас (12-ден 76 жасқа дейін). Зерттеуге жасөспірімдердің 3,6%, ерлердің 61,1% және ақ пациенттердің 75,4% кірді. Пациенттердің көпшілігінде қатерлі негізгі ауру болды. Кортикостероидтарға рефрактерлі созылмалы ТҚҚР диагнозын қою кезіндегі ауырлық дәрежесі емдеудің екі тобы арасында теңгерілген: тиісінше Джакави және ҚЖТ топтарында 41% және 45% орташа дәрежеде және 59% және 55% ауыр дәрежеде. Джакави және ҚЖТ топтарындағы пациенттерде кортикостероидтарға жеткіліксіз жауап I) жауабының болмауымен немесе преднизон баламаларының тәулігіне 1 мг/кг дозада кемінде 7 күн бойы кортикостероидтармен емдеуден кейін аурудың өршуімен (тиісінше 37,6% және 44,5%), ii) тәулігіне 0,5 мг/кг дозада (35,2% және 25,6%) 4 аптадан кейін ауру персистенциясымен сипатталды, немесе III) кортикостероидтарға тәуелді (тиісінше 27,3% және 29,9%). Барлық пациенттердің 73% және 45% - ы Джакави тобында тері мен өкпеге зақым келтірді, бұл ҚЖТ тобындағы 69% және 41% - бен салыстырғанда. Бұрын созылмалы ТҚҚР жүйелік емінде жиі қолданылатын кортикостероидтар (Джакави тобындағы 43% және ҚЖТ тобындағы 49%) және кортикостероидтар + кальцинурин тежегіштері (Джакави тобындағы пациенттердің 41% және ҚЖТ тобындағы 42%) болды. Бастапқы соңғы нүкте ұлттық денсаулық сақтау институтының (NIH) өлшемдеріне сәйкес зерттеушінің бағалауы негізінде неғұрлым ерте үдеудің, бір мәнді емес жауаптың немесе жауаптың болмауының салдарынан қосымша жүйелік емнің қажеттілігінсіз әрбір ТЖ немесе ІЖ тобындағы пациенттердің үлесі ретінде айқындалатын 7-ші циклдің 1-ші күніне ЖЖЖ болды. Негізгі қайталама соңғы нүкте емнің сәтсіздігінсіз өміршеңдік (FFS), оқиғаға дейінгі аралас соңғы уақыт нүктесі болды, ол келесі оқиғалардың ең ерте кезеңін қамтиды: i) негізгі аурудың қайталануы немесе қайта дамуы немесе негізгі аурудың салдарынан өлім; ii) қайталанусыз өлім немесе iii) созылмалы ТҚҚР басқа жүйелік терапияның қосылуы немесе басталуы. REACH 3 зерттеуі бастапқы мақсатқа жетті. Бастапқы талдау кезінде (деректерді жинауды аяқтау күні: 2020 жылғы 08 мамыр) ЖЖЖ 24-ші аптада Джакави тобында (49,7%) ҚЖТ тобымен (25,6%) салыстырғанда жоғары болды. Емдеу топтары арасында статистикалық маңызды айырмашылық болды (Кокран-Мантель-Хензельдің стратификацияланған критерийі p < 0,0001, екі жақты, ОР: 2,99; 95% ДИ: 1,86, 4,80). Нәтижелер 10-кестеде келтірілген. Джакави және ҚЖТ топтарында 7 циклдің 1-ші күніне жауап бермеген пациенттердің 2,4% және 12,8% сәйкесінше аурудың өршуіне ие болды. 10-кесте REACH 3 зерттеуіндегі 7-циклдің 1-ші күніне жалпы жауаптың жиілігі Джакави N=165 — ҚЖТ N=164 n (%) — 95 % СА — n (%) — 95 % СА Жалпы жауаптың жиілігі — 82 (49,7) — 41,8, 57,6 — 42 (25,6) — 19,1, 33,0 ОР (95 % СА) — 2,99 (1,86, 4,80) p-мәні (2 жақты) — p<0,0001 Толық жауап — 11 (6,7) — 5 (3,0) Ішінара жауап — 71 (43,0) — 37 (22,6) Негізгі салдарлы реттік соңғы нүкте, FFS, ҚЖТ салыстырғанда Джакавиді қолдану кезінде тәуекелдің 63% - ға статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті (ОР: 0,370; 95% СА: 0,268, 0,510, p<0,0001). 6 айдан кейін FFS оқиғаларының көпшілігі «басқа ТҚҚР жүйелік емнің қосылуы немесе басталуы» болды (бұл оқиғаның ықтималдығы сәйкесінше Джакави топтары мен ҚЖТ үшін 48,5% - бен салыстырғанда 13,4% құрады). «Негізгі аурудың қайталануы» және рецидивсіз өлім-жітім (NRM) нәтижелері Джакави мен ҚЖТ топтарындағы 2,46% - бен салыстырғанда 2,57% және 9,19% құрады. Егер тек NRM ескерілсе, емдеу топтары арасындағы кумулятивтік сырқаттанушылықта ешқандай айырмашылық байқалмады. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Джакави препаратын МФ және НП емдеу кезінде бала жастағы пациенттердің барлық субпопуляцияларында зерттеу нәтижелерін беру жөніндегі міндеттемеден бас тартты. RTP бар балаларда (12 және одан жоғары) Джакави препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 3 REACH2 және REACH3 фазаларының рандомизацияланған зерттеулерінің деректерімен расталады (балаларда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2-бөлімді қараңыз). REACH2 зерттеуінде жауаптар 28-ші күні руксолитиниб тобында жедел ТҚҚР (3-і ТЖ және 1 ІЖ) бар жасөспірім пациенттердің 4/5-інде және ҚЖТ тобында жасөспірім пациенттердің 3/4-інде (3-і ПО) байқалды. REACH 3 зерттеуінде жауаптар 1-ші циклдің 7-ші күнінде созылмалы ТҚҚР бар жасөспірімдердің 3/4-інде (барлығы ТЖ болған) руксолитиниб тобында және 2/8 жасөспірім пациенттерде (екеуі де cho болған) НДТБ тобында байқалды.

Джакави® препаратымен емдеуді бастағанға дейін қандағы лейкоциттердің дифференциалды есептеуін қоса, жалпы қан талдауын жүргізген жөн. Қандағы лейкоциттердің дифференциалды есептеуін қоса, жалпы қан талдауының көрсеткіштерін Джакави® препаратының тиісті дозасы таңдалғанға дейін, одан әрі клиникалық көрсеткіштер бойынша әрбір 2-4 апта сайын бақылау қажет. Дозалау режимі Бастапқы доза Миелофиброзды (МФ) емдеу үшін Джакави® препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы тромбоциттер саны тәуелді болады (1 кестені қараңыз): 1 кестеМиелофиброз кезіндегі бастапқы доза Тромбоциттер мөлшері — Бастапқы доза > 200 000/мм3 — тәулігіне екі рет 20 мг пероральді 100 000/мм3 -нан 200 000/мм3 дейін — тәулігіне екі рет 15 мг пероральді 75 000 -нан <100 000/мм3 дейін — тәулігіне екі рет 10 мг пероральді 50 000 -нан <75 000/мм3 дейін — тәулігіне екі рет 5 мг пероральді Нағыз полицитемиясы (НП) бар пациенттерде ұсынылатын Джакави® препаратының бастапқы дозасы тәулігіне пероральді екі рет, 10 мг құрайды. Джакави® препаратының жедел және созылмалы «трансплантант қожайынға қарсы» (ТҚҚР) реакциясы кезінде ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне 2 рет 10 мг құрайды. Джакави® препаратын кортикостероидтарды және/немесе кальциневрин тежегіштерін (КНТ) одан әрі қолдануға қосымша ретінде қабылдауға болады. Дозаны түзету Дозаларды емнің тиімділігі мен қауіпсіздігін ескере отырып титрлеуге болады. Миелофиброз және нағыз полицитемия Егер тиімділік жеткіліксіз деп қаралса, ал қанның формалы элементтерінің саны жеткілікті болып табылса, қабылданатын дозаларды тәулігіне 2 рет 5 мг-ға дейін, тәулігіне 2 рет ең жоғары 25 мг дейінгі дозаға арттыруға болады. Препараттың бастапқы дозасын емдеудің алғашқы төрт аптасы ішінде арттырмау керек, одан кейін оны 2 апта аралықты сақтау отырып жоғарлатуға болады. Тромбоциттер саны 50.000/м3 кем анықталған кезде немесе нейтрофилдердің абсолюттік саны 500/мм3 кем төмендеген кезде емдеу тоқтатыла тұруы керек. НП емдеу кезінде гемоглобин деңгейі 8 г/дл-ден төмен болса, препаратты қолдану тоқтатылуы тиіс. Қанның формалы элементтерінің саны осы көрсеткіштерден асатын деңгейге дейін қалпына келтіргеннен кейін препаратты қолдану 5 мг дозада тәулігіне 2 рет жаңартылуы мүмкін, бұл ретте лейкоциттерін дифференциалды есептеуді қоса, жалпы қан талдауы көрсеткіштерінің мұқият мониторинг жүргізу негізінде бұдан әрі доза біртіндеп артуы мүмкін. Тромбоцитопенияның дамуы салдарынан препаратты қолданудың үзілуін болдырмау үшін егер тромбоциттер саны 2 кестеде көрсетілгендей азайған кезде дозаны төмендету қарастырылуы мүмкіншілігі ұсынылады. 2 кесте Тромбоцитопения кезінде МФ бар пациенттер үшін дозалау жөніндегі ұсынымдар Тромбоциттер санының төмендеуі кезіндегі доза Тәулігіне екі рет 25 мг — Тәулігіне екі рет 20 мг — Тәулігіне екі рет 15 мг — Тәулігіне екі рет 10 мг — Тәулігінеекі рет 5 мг Тромбоциттер мөлшері — Жаңа доза 100 000 -нан <125 000/мм3 — Тәулігіне екі рет 20 мг — Тәулігіне екі рет 15 мг — Өзгеріссіз — Өзгеріссіз — Өзгеріссіз 75 000 -нан <100 000/мм3 дейін — Тәулігіне екі рет 10 мг — Тәулігіне екі рет 10 мг — Тәулігіне екі рет 10 мг — Өзгеріссіз — Өзгеріссіз 50 000 -нан <75 000/мм3 дейін — Тәулігіне екі рет 5 мг — Тәулігіне екі рет 5 мг — Тәулігіне екі рет 5 мг — Тәулігіне екі рет 5 мг — Өзгеріссіз 50 000/мм3 кем — Қабылдауды тоқтату — Қабылдауды тоқтату — Қабылдауды тоқтату — Қабылдауды тоқтату — Қабылдауды тоқтату НП емдеуде, егер гемоглобин деңгейі 12 г/дл-ден төмен түссе дозаны төмендету туралы шешім қабылдануы мүмкін және егер гемоглобин деңгейі 10 г/дл-ден төмен болса дозаны төмендету ұсынылады. «Трансплантант қожайынға қарсы» реакциясы Дозаның төмендеуі және емдеудегі уақытша үзілістер өсу факторларын, инфекцияға қарсы емді және қан құюды қоса, стандартты демеуші емнен кейін тромбоцитопениясы, нейтропениясы бар немесе жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы бар ТҚҚР бар пациенттерге қажет болуы мүмкін. Доза деңгейін төмендетудің бір кезеңі ұсынылады (тәулігіне екі рет 10 мг-дан тәулігіне екі рет 5 мг-ға дейін немесе тәулігіне екі рет 5 мг-дан тәулігіне бір рет 5 мг-ға дейін). Джакави® препаратына тәулігіне бір рет 5 мг дозада шыдамайтын пациенттерге емдеуді тоқтатқан жөн. Дозалау бойынша толық ұсынымдар 3-кестеде келтірілген. 3-кесте ТҚҚР және тромбоцитопениясы, нейтропениясы немесе жалпы билирубин деңгейі жоғары пациенттерде руксолитинибпен емдеу кезінде дозалау жөніндегі ұсынымдар Зертханалық көрсеткіштер — Дозалау бойынша ұсынымдар Тромбоциттер саны < 20 000/мм3 — Джакави® препаратының дозасын бір деңгейге төмендету. Егер тромбоциттер саны жеті күн ішінде = 20 000/м3 болса, дозаны бастапқы деңгейге дейін арттыруға болады, әйтпесе төмендетілген дозаны сақтаңыз. Тромбоциттер саны < 15 000/мм3 — Джакави® қабылдауды тромбоциттер саны ≥20 000/мм3 болғанға дейін тоқтата тұру, содан кейін бір деңгейге төмендетілген дозаны қабылдауды қайта бастау керек. Нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) > 500/мм3 – < 750/мм3 — Джакави® препаратының дозасын бір деңгейге төмендету. Егер НАС > 1000/мм3 болса, қабылдауды бастапқы доза деңгейінде жаңарту. Нейтрофилдердің абсолютті саны < 500/мм3 — НАС >500/мм3 болғанша Джакави® қабылдауды тоқтата тұру, содан кейін бір деңгейге төмендетілген дозаны қабылдауды қайта бастау. Егер НАС > 1000/мм3 болса, қабылдауды бастапқы доза деңгейінде жаңарту. Жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы, ТҚҚР туындатпаған (бауырдың ТҚҚР-сыз) — > 3,0-5,0 x қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ): Джакави® препаратының дозасын ≤3,0 x ҚЖШ дейін бір деңгейге төмендетуді қабылдауды жалғастырыңыз. > 5,0-10,0 x ҚЖШ: Джакави® қабылдауды жалпы билирубин деңгейі ≤ 3,0 х ҚЖШ болғанша 14 күнге дейінгі кезеңге тоқтата тұру керек. Егер жалпы билирубин деңгейі ≤3,0 x ҚЖШ болса, препаратты қабылдауды ағымдағы дозада жаңартуға болады. Егер 14 күннен кейін жалпы билирубин деңгейі ≤ 3,0 x ҚЖШ болмаса, бір деңгейге төмендетілген дозаны қабылдауды жалғастырыңыз. > 10,0 × ҚЖШ: Жалпы билирубин деңгейі ≤3,0 x ҚЖШ болғанша Джакави® қабылдауды тоқтата тұру, содан кейін бір деңгейге төмендетілген дозаны қабылдауды қайта бастау. Жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы, ТҚҚР туындатқан (бауырдың ТҚҚР) — > 3,0 × ҚЖШ: Жалпы билирубин деңгейі ≤ 3,0 x ҚЖШ болмайынша Джакави® препаратының бір деңгейіне төмендетілген дозасын қабылдауды жалғастырыңыз. CYP3A4 ферментінің күшті әсер ететін тежегіштерімен немесе CYP2C9/3A4 ферменттерінің екі компонентті тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету Егер руксолитинибті CYP3A4 күшті әсер ететін тежегіштерімен немесе CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерінің екі компонентті тежегіштерімен (мысалы, флуконазол) бір мезгілде қолданылса, руксолитинибтің стандартты дозасы тәулігіне екі рет қабылдаған кезде дозаны тиісінше төмендету жолымен шамамен 50%-ға төмендеуі тиіс. Руксолитинибты тәулігіне 200 мг асатын флуконазол дозаларымен бір мезгілде қабылдаудан аулақ болу керек. CYP3A4 күшті әсер ететін тежегіштерін немесе CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерінің екі компонентті тежегіштерін қабылдау басталған кезде руксолитинибті қабылдаумен байланысты гематологиялық параметрлер және клиникалық симптомдардың жағымсыз реакцияларының неғұрлым жиі (мысалы, аптасына екі рет) мониторингі ұсынылған. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Джакави® препаратының 18 жасқа дейінгі МФ және НП бар балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. ТҚҚР бар балаларда (12 жас және одан жоғары) Джакави® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған зерттеулердің деректерімен расталады. Джакави® дозасы 12 және одан жоғары жастағы ТҚҚР бар балаларда ересектердегідей. Джакави® препаратын 12 жасқа дейінгі пациенттер үшін қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде препараттың дозасын қосымша түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылған МФ бар пациенттерде тромбоциттер саны негізінде айқындалған ұсынылатын бастапқы дозаны шамамен 50% - ға азайту және тәулігіне 2 рет қабылдау қажет. Препараттың кейінгі дозаларын емнің қауіпсіздігі мен тиімділігін мұқият мониторингілеу нәтижелерін ескере отырып түзету керек. НП бар пациенттерде ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 2 рет 5 мг құрайды. Бауыр функциясының бұзылуы диагнозы қойылған пациенттерге руксолитиниб қолданған кезде руксолитинибпен емдеу басталғаннан кейінгі алғашқы 6 апта ішінде кем дегенде бір-екі апта сайын, ал содан кейін бауыр функциясы мен қан көрсеткіштері тұрақтанғанға дейін клиникалық көрсетілімдер бойынша қан лейкоциттерін сараланған есептеуді қоса, жалпы қан талдауын жүргізу қажет. Руксолитиниб дозасын цитопенияның пайда болу қаупін азайту мақсатында титрлеуге болады. Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежесі бар, ТҚҚР-мен байланысты емес пациенттерде руксолитинибтің бастапқы дозасын шамамен 50% - ға азайту қажет. ТҚҚР салдарынан бауырдың зақымдануы және жалпы билирубин деңгейінің ҚЖШ 3 еседен астам жоғарылауы бар пациенттерге уыттылық мәніне қан талдауын жиі жүргізген жөн, бұл ретте дозаны бір деңгейге төмендету ұсынылады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге препарат дозасын арнайы түзету талап етілмейді. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде (креатинин клиренсі <30 мл/мин кем) МФ бар пациенттерде тромбоциттер санына негізделген ұсынылатын бастапқы дозаны шамамен 50% - ға төмендету қажет және тәулігіне екі рет қолдану керек. Ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігімен НП және ТҚҚР бар пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 2 рет 5 мг құрайды. Руксолитинибпен емдеу кезінде пациенттерге тиімділік пен емнің қауіпсіздігіне мұқият бақылау жүргізу қажет. Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы (БЖТС) бар гемодиализдегі пациенттер үшін дозалаудың оңтайлы режимін анықтау жөніндегі деректер шектеулі. Фармакокинетикалық/фармакодинамикалық параметрлерді модельдеу нәтижелері осы пациенттердің санаты үшін қолда бар деректер БЖТС-мен МФ бар пациенттерді емдеуді гемодиализдің әрбір рәсімінен кейін және оны жүргізу күнінде ғана алынатын 12 сағаттық аралықпен 15-20 мг бір реттік дозаны қабылдаудан немесе 10 мг дозаны екі рет қабылдаудан бастау керек. Тромбоциттер саны 100 000/мм3-тен 200 000/мм3-ке дейінгі МФ бар пациенттерге 15 мг бір реттік доза ұсынылады. Тромбоциттер саны > 200 000/мм3 болатын МФ бар пациенттерге бір реттік 20 мг дозаны қабылдау немесе 12 сағаттық аралықпен 10 мг дозаны екі рет қабылдау ұсынылады. Кейінгі дозалар (бір реттік дозаны қабылдау немесе 12 сағаттық аралықпен 10 мг дозаны екі рет қабылдау) гемодиализдің әрбір рәсімінен кейін және оны жүргізу күндері ғана қабылдануы тиіс. Гемодиализде БЖТС-мен МФ бар пациенттерді емдеу үшін гемодиализ емшарасынан кейін және оны жүргізу күнінде ғана алынатын 12 сағаттық аралықпен бастапқы бір реттік 10 мг доза немесе екі реттік 5 мг доза қабылдау ұсынылады. Бұл дозалау бойынша ұсыныстар модельдеу нәтижелеріне негізделген, содан кейін БЖТС бар жекелеген пациенттерде дозаның кез келген өзгерістерінен кейін емдеудің қауіпсіздігі мен тиімділігін мұқият бақылау қажет. Перитонеальді диализдегі немесе ұзақ вена-веноздық гемофильтрациядағы пациенттерде дозалауға қатысты деректер жоқ. ТҚҚР және БЖТС бар пациенттерде препаратты қолдану бойынша деректер жоқ. Емдеуді тоқтату МФ және НҚ емдеу пайда мен қауіптің арақатынасы оң болғанша жалғасуы мүмкін. Алайда, егер ем басталғаннан кейін көкбауыр мөлшерінің азаюы немесе симптомдардың жеңілдеуі байқалмаса, емдеуді 6 айдан кейін тоқтату қажет. Клиникалық жақсарудың белгілі бір дәрежесі байқалатын пациенттерге, егер оларда бастапқы өлшеммен салыстырғанда көкбауыр мөлшерінің 40%-ға тұрақты ұлғаюы байқалса (бұл көкбауыр көлемінің 25%-ға ұлғаюына шамамен баламалы болса), сондай-ақ аурумен байланысты симптомдардың одан әрі елеулі жеңілдеуі болмаса, руксолитинибпен емдеуді тоқтату ұсынылады. ТҚҚР кезінде Джакави® препараты дозасының төмендеуі емдеуге жауабы бар пациенттерде және кортикостероидтарды қабылдауды тоқтатқаннан кейін қаралуы мүмкін. Джакави® препаратының дозасын әрбір екі айда 50% - ға төмендету ұсынылады. Егер ТҚҚР белгілері немесе симптомдары Джакави® дозасын төмендету кезінде немесе одан кейін қайталанса, дозаны қайтадан күшейту мүмкіндігін қарастырған жөн. Енгізу әдісі мен жолы Джакави® препараты тамақ ішуге байланыссыз ішке қабылданады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Препараттың кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алған жағдайда пациент қосымша доза қабылдамауы және келесі дозаны әдеттегі жазылған уақытында қабылдауы керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінен кеңес алу бойынша ұсынымдар Джакави® препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер ғана тағайындауы тиіс.

• белсенді субстанцияға немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық • жүктілік және лактация кезеңі

Клиникалық зерттеулер нәтижесінде анықталған МФ және НП (4-кесте) және жедел және созылмалы ТҚҚР (5-кесте) жағымсыз дәрілік реакциялар (3-кесте) MedDRA сөздігіне сәйкес жүйелік-ағзалық кластар бойынша келтіріледі. Әрбір жүйелік-ағзалық класта ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар бірінші кезекте келтіріледі. 4-кесте МФ және НП бар пациенттерде 3-фазаны зерттеу барысында тіркелген жағымсыз дәрілік реакциялардың пайда болу жиілігінің санаты Препаратқа жағымсыз реакция — МФ бар пациенттер үшін жиілік санаты — НП бар пациенттер үшін жиілік санаты Инфекциялар және инвазиялар Несеп шығару жолының инфекциялары d — Өте жиі — Өте жиі Белдемелі герпес d — Өте жиі — Өте жиі Пневмония — Өте жиі — Жиі Сепсис — Жиі — Жиі емес Туберкулез — Жиі емес — Белгісіз e ВГВ реактивациясы — Белгісіз e — Жиі емес Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар a, d Анемия a CTCAE c, 4-ші дәреже (< 6,5 г/дл) — Өте жиі — Жиі емес CTCAE c, 3- ші дәреже (< 8,0–6,5 г/дл) — Өте жиі — Жиі CTCAE c бойынша кез-келген дәреже — Өте жиі — Өте жиі Тромбоцитопения a CTCAE c, 4- ші дәреже (< 25 000/мм3) — Жиі — Жиі емес CTCAE c, 3- ші дәреже (50 000–25 000/мм3) — Өте жиі — Жиі CTCAE c бойынша кез-келген дәреже — Өте жиі — Өте жиі Нейтропения a CTCAE c, 4-ші дәреже (< 500/мм3) — Жиі — Жиі емес CTCAE c, 3-ші дәреже (< 1000–500/мм3) — Жиі — Жиі емес CTCAE c бойынша кез-келген дәреже — Өте жиі — Жиі Панцитопения a, b — Жиі — Жиі Қан кетулер (бассүйекішілік қан құйылу, асқазан- ішектен қан кету, гематомалар және басқа қан кетулерді қоса, кез келген қан кетулер) — Өте жиі — Өте жиі Асқазан- ішектен қан кету — Өте жиі — Жиі Гематомалар — Өте жиі — Өте жиі Бассүйекішілік қан құйылулар — Жиі — Жиі емес Басқа қан кетулер (операциядан кейінгі мұрыннан қан кетулерді, қан кетулерді және гематурияны қоса) — Өте жиі — Өте жиі Метаболизм және тамақтану бұзылулары Гиперхолестеринемия a CTCAE c, кез-келген дәреже — Өте жиі — Өте жиі Гипертриглицеридемия a CTCAE c, кез-келген дәреже — Өте жиі — Өте жиі Салмақ жинау a — Өте жиі — Өте жиі Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Бас айналу — Өте жиі — Өте жиі Бас ауыру — Өте жиі — Өте жиі Асқазан-ішек бұзылулары Липаза деңгейінің жоғарылауы, CTCAE c кез-келген дәреже — Өте жиі — Өте жиі Іш қату — Өте жиі — Өте жиі Метеоризм — Жиі — Жиі Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Аланинаминотрансферазаның жоғары деңгейі a CTCAE d, 3-ші дәреже (> 5x – 20 x ҚЖШ) — Жиі — Жиі Любая степень по CTCAE d бойынша кез-келген дәреже — Өте жиі — Өте жиі Аспартатаминотрансферазаның жоғарылауы b CTCAE d бойынша кез-келген дәреже — Өте жиі — Өте жиі Қан тамырлары тарапынан бұзылулар Гипертензия a — Өте жиі — Өте жиі aЖиілік бастапқы деңгеймен салыстырғанда жаңа немесе нашарлаған зертханалық ауытқуларға негізделген. bПанцитопения сол зертханалық бағалауда бір мезгілде гемоглобиннің < 100 г/л, тромбоциттердің < 100х109/л және нейтрофилдердің < 1,5х109/л (немесе нейтрофилдердің саны белгісіз болса, лейкоциттердің 2-дәрежелі төмен деңгейі) деңгейі ретінде айқындалады. cЖағымсыз құбылыстарды білдіретін терминологияның жалпы критерийлері (СТСАЕ), 3.0 нұсқасы; 1-ші дәреже = жеңіл, 2-ші дәреже = орташа, 3-ші дәреже = ауыр, 4-ші дәреже = өмірге қауіпті. dБұл ЖДР мәтінде сипатталған. eЖДР туралы мәліметтер тіркеуден кейінгі қолдану барысында алынды. Препаратты тоқтатқаннан кейін пациенттерде шаршау, сүйек ауыруы, қызба, қышыну, түнгі тершеңдік, симптоматикалық спленомегалия және дене салмағының жоғалуы сияқты МФ симптомдарының қайтуы байқалуы мүмкін. МФ бар пациенттер қатысқан клиникалық зерттеулерде МФ симптомдары бойынша жалпы бағалау препаратты қолдануды тоқтатқаннан кейін 7 күн ішінде бастапқы деңгей мәндеріне біртіндеп оралды. 5-кесте ТҚҚР бар пациенттерде 3-фазаны зерттеу барысында тіркелген жағымсыз дәрілік реакциялардың пайда болу жиілігінің санаты Жедел ТҚҚР (REACH2) — Созылмалы ТҚҚР(REACH3) Препаратқа жағымсыз реакция — Жиілік санаты — Жиілік санаты Инфекциялар және паразиттер ЦМВ инфекциясы — Өте жиі — Жиі СТСАЕ 3, дәрежесі ≥ 3 — Өте жиі — Жиі Сепсис — Өте жиі — — СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — Өте жиі — — Несеп шығару жолдарының инфекциясы — Өте жиі — Жиі СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — Жиі — Жиі BK-вирустың инфекциясы — — — Жиі СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — — — Жиі емес Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Тромбоцитопения 1 — Өте жиі — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — Өте жиі — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — Өте жиі — Өте жиі Анемия 1 — Өте жиі — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — Өте жиі — Өте жиі Нейтропения 1 — Өте жиі — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — Өте жиі — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — Өте жиі — Жиі Панцитопения 1,2 — Өте жиі — — Метаболизм және тамақтану бұзылулары Гиперхолестеринемия 1 — Өте жиі — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — Жиі — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — Жиі — Жиі емес Дене салмағының жоғарылауы — — — Жиі СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — — — НП 5 Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Бас ауыру — Жиі — Өте жиі СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — Жиі емес — Жиі Қантамырлар тарапынан Гипертензия — Өте жиі — Өте жиі СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — Жиі — Жиі Асқазан-ішек бұзылулары Липаза деңгейінің жоғарылауы 1 — — — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — — — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — — — Жиі емес Амилаза деңгейінің жоғарылауы 1 — — — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — — — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — — — Жиі Жүрек айнуы — Өте жиі — — СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — Жиі емес — — Іш қату — — — Жиі СТСАЕ, дәрежесі ≥ 3 — — — НП 5 Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Аланинаминотрансферазаның жоғары деңгейі 1 — Өте жиі — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — Өте жиі — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — Жиі — Жиі емес Аспартатаминотрансферазаның жоғары деңгейі 1 — Өте жиі — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — Жиі — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — НП 5 — Жиі емес Сүйек-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы 1 — — — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — — — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — — — Жиі Бүйрек және несеп шығару жолы тарапынан Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы 1 — — — Өте жиі СТСАЕ, 3 дәреже — — — Жиі СТСАЕ, 4 дәреже — — — НП 5 Жиілік бастапқы деңгеймен салыстырғанда жаңа немесе нашарлаған зертханалық ауытқуларға негізделген. Панцитопения сол зертханалық бағалауда бір мезгілде гемоглобиннің < 100 г/л, тромбоциттердің < 100 х 109/л және нейтрофилдердің < 1,5 х 109/л (немесе нейтрофилдердің саны белгісіз болса, лейкоциттердің 2-дәрежелі төмен деңгейі) деңгейі ретінде айқындалады. 3 СТСАЕ, 4.03 нұсқа. 4 ≥ 3 дәрежелі сепсис 5 дәрежелі 20 (10%) құбылысты қамтиды. Қатысты емес: ешқандай жағдай туралы хабарланған жоқ Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Джакави® препаратының артық дозалануы кезінде антидот белгісіз. 200 мг-ге дейінгі бір реттік дозаларды қолданған кезде қолайлы қысқа мерзімді төзімділік байқалды. Ұсынылған бірнеше дозадан асып кету лейкопенияны, анемияны және тромбоцитопенияны қоса, миелосупрессия деңгейінің жоғарылауымен байланысты болды. Мұндай жағдайларда тиісті демеуші ем қолданылады. Гемодиализ жүргізу организмнен руксолитинибтің шығарылуын жеделдетеді деп күтілмейді.

Миелосупрессия Джакави препаратымен емдеу тромбоцитопения, анемия және нейтропенияны қоса, гематологиялық жағымсыз дәрілік реакциялар дамуына әкелуі мүмкін. Джакави препаратымен емдеу басталғанша қанның лейкоциттерін дифференциалды санауды қамтитын жалпы қан талдауын жасау қажет. Тромбоциттер саны 50 000/мм3 кем немесе нейтрофилдердің абсолюттік саны 500/мм3 кем болған кезде МФ бар пациенттерді емдеуді тоқтату керек. Емнің басында тромбоциттер саны төмен (<200 000/м3) МФ бар пациенттер емдеу кезінде тромбоцитопенияның дамуына неғұрлым бейім екендігі атап өтілді. Тромбоцитопения көп жағдайда қайтымды сипатқа ие және дозаның төмендеуімен немесе Джакави препаратын қабылдауды уақытша тоқтатумен түзетіледі. Алайда клиникалық көрсетілімдер бойынша тромбоциттік массаны құю қажет болуы мүмкін. Пациенттерде анемия дамыған кезде қан құю қажет болуы мүмкін. Сонымен қатар, анемия дамыған пациенттер үшін дозаны түзету немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет. Гемоглобин деңгейі 10,0 г/дл төмен пациенттерде ем басында гемоглобиннің бастапқы деңгейі неғұрлым жоғары (30,1%-бен салыстырғанда 79,3%) пациенттерге қарағанда емдеу кезінде гемоглобин мөлшері 8,0 г/дл-ге дейін төмендеу қаупі жоғары болады. Гемоглобиннің бастапқы деңгейі 10,0 г/дл-ден төмен пациенттерде гематологиялық көрсеткіштер мен препаратқа жағымсыз реакциялармен байланысты клиникалық белгілер мен симптомдарға неғұрлым жиі мониторинг жүргізу ұсынылған. Көптеген жағдайларда нейтропения (нейтрофилдердің абсолютті саны <500) қайтымды сипатта болды және Джакави препаратын қабылдауды уақытша тоқтатумен түзетілді. Клиникалық көрсетілімдерге сәйкес жалпы қан талдауының көрсеткіштерін бақылау және қажеттілігіне қарай дозаны түзету керек. Инфекциялар Джакави препаратымен емделетін пациенттерде ауыр бактериялық, микробактериялық, зеңдік және вирустық инфекциялар пайда болды. Пациенттерді ауыр инфекциялардың даму қаупі мәніне бағалау қажет. Дәрігер инфекция белгілері мен симптомдарының дамуын анықтау үшін Джакави препаратын қабылдайтын пациенттерді мұқият бақылауды жүзеге асыруы және қажет болған жағдайда тиісті емдеуді дереу бастауы тиіс. Джакави препаратымен емдеу ауыр белсенді инфекциялық процесс жойылғанға дейін басталмауы тиіс. Джакави препаратын қабылдаған пациенттерде туберкулездің даму жағдайлары туралы хабарланды. Емдеуді бастар алдында пациенттерді жергілікті ұсынымдарға сәйкес туберкулездің белсенді немесе белсенді емес («жасырын») түрін дамыту мүмкіндігін анықтау мақсатында тексеру қажет. Бұл тексеру аурудың тарихын, осының алдында туберкулез жұқтырғандармен болуы мүмкін қатынастарды және/немесе, жағдайларға қарай, мысалы, флюорография, туберкулиндік сынама немесе гамма-интерферонның босап шығуына негізделген талдау арқылы тиісті скрининг өткізуді қамтуы мүмкін. Ем тағайындайтын мамандар, әсіресе, сырқаты ауыр немесе иммунитеті әлсіреген пациенттерде туберкулиндік тері сынамасының жалған теріс нәтижелер қаупі туралы естен шығармауы тиіс. Созылмалы B вирустық гепатиті (ВВГ) бар пациенттерде аланинаминотрансфераза және аспартатаминотрансфераза белсенділігінің тиісінше артуымен және жоғарыламауымен қандағы ВВГ вирусының (ВВГ ДНҚ титрі) концентрациясының артқаны туралы хабарланды. Джакави препаратымен емді бастар алдында DUB болуына скринингтен өту ұсынылады. DUB созылмалы инфекциясы бар пациенттерді клиникалық ұсыныстарға сәйкес емдеу және бақылау қажет. Белдемелі герпес Дәрігерлер пациенттерге белдемелі герпестің ерте белгілері мен симптомдарын уақтылы анықтауға үйретуі тиіс, емдеуді мүмкіндігінше ертерек бастау керек. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия Джакави препаратымен емдеу кезінде үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) дамуы туралы хабарланды. Дәрігерлер пациенттер байқамауы мүмкін ҮМЛ дамуын жорамалдауға мүмкіндік беретін симптомдарға (мысалы, когнитивтік, психоневрологиялық симптомдар немесе белгілерге) ерекше қырағылық танытуы тиіс. Пациенттер жоғарыда атап көрсетілген симптомдар немесе белгілердің білінуі немесе өршуі тұрғысынан қадағаланып, ал егер ондай симптомдар/белгілер туындаса, невропатологқа жіберілуі және ҮМЛ анықтау тұрғысынан тиісті диагностикадан өтуі тиіс. ҮМЛ күдік туындағанда, әрі қарай препарат дозасын қабылдауды ҮМЛ жоққа шығарылған сәтке дейін тоқтату керек. Терінің меланомалы емес обыры Джакави препаратын қабылдаған пациенттерде базальді жасушалық карциноманы, жалпақ жасушалы карциноманы және Меркель жасушаларынан алынған карциноманы қоса, терінің меланомалы емес обыры (ТМЕО) жағдайлары тіркелді. МФ және НП бар пациенттердің көпшілігінде анамнезінде гидроксимочевинамен ұзақ уақыт емделген, сондай-ақ алдыңғы ТМЕО зақымдары немесе терінің обыр алдындағы зақымданулары болған. Тері обырының даму қаупі жоғары топтағы пациенттер үшін теріні мезгіл-мезгіл зерттеу ұсынылады. Липидті бейін көрсеткіштерінің бұзылуы/жоғарылауы Джакави препаратын қабылдау жалпы холестеринді, холестериннің тығыздығы жоғары липопротеидтерін (ТЖЛП), тығыздығы төмен липопротеидтерін (ТТЛП) және триглицеридтерді қоса, липидті бейіннің жоғарылауымен байланысты болды. Липидті бейіннің көрсеткіштеріне мониторинг жүргізу және дислипидемияны клиникалық хаттамаларға сәйкес түзету ұсынылады. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауыр дәрежелі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде Джакави препаратының бастапқы дозасы төмендетілуі тиіс. Гемодиализдегі бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар пациенттер үшін бастапқы доза МФ бар пациенттердегі тромбоциттер санына негізделуі тиіс, ал ұсынылатын бастапқы доза ИА бар пациенттер үшін бір рет 10 мг құрайды. Кейінгі дозалар (20 мг бір реттік дозаны қабылдау немесе 12 сағаттық аралықпен 10 мг дозаны екі рет қабылдау; 10 мг бір реттік дозаны қабылдау немесе НП бар пациенттерде 12-сағаттық аралықпен 5 мг дозаны екі рет қабылдау) гемодиализдің әрбір емшарасынан кейін және оның жүргізу күндері ғана қабылдануы тиіс. Препарат дозасын қосымша түзету ем қауіпсіздігі мен тиімділігін мұқият мониторингілеу нәтижелерін ескере отырып жүзеге асырылуы тиіс. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылған МФ және НП бар пациенттерде Джакави препаратының бастапқы дозасын шамамен 50% азайту қажет. Препараттың дозасын одан әрі түзету емнің қауіпсіздігі мен тиімділігін ескере отырып жүзеге асырылуы тиіс. Бауыр жеткіліксіздігі бар ТҚҚР байланысты емес ТҚҚР пациенттерде Джакави препаратының бастапқы дозасын шамамен 50% - ға азайту керек. Өзара әрекеттесулер Джакави препаратын CYP3A4 ферментінің күшті әсер ететін тежегіштерімен немесе CYP3A4 және CYP2C9 ферменттерінің екі компонентті тежегіштерімен (мысалы, флуконазолмен) бір мезгілде қолданған жағдайда, Джакавидің стандартты дозасын шамамен 50% - ға азайтып, тәулігіне 2 рет қабылдаған жөн. Циторедуктивті емдеуді немесе гемопоэтикалық өсу факторларын және Джакави препаратын бір мезгілде қолдану зерттелмеген. Мұндай біріктірілімдер арқылы емнің қауіпсіздігі мен тиімділігі белгісіз. Тоқтату синдромы Джакави препаратымен емді тоқтатқаннан немесе үзілістен кейін МФ симптомдары шамамен бір апта ішінде қайтуы мүмкін. Джакави препаратын елеулі жанама әсерлері, атап айтқанда, жедел интеркуррентті ауру болған кезде пайда болған пациенттердің қабылдауды тоқтату жағдайлары байқалды. Джакави препаратын қабылдауды күрт тоқтату осы құбылыстардың туындауына ықпал ететіні анықталған жоқ. Егер препаратты қабылдауды күрт тоқтату талап етілмесе, дозаны біртіндеп төмендетудің клиникалық маңыздылығы расталмағанмен, Джакави дозасын біртіндеп төмендетуді қарастыруға болады. Арнайы сақтандырулар Қосымша заттар Джакави препаратының құрамында лактоза бар. Лактоза жақпаушылығының тұқым қуалайтын проблемалары, лактаза тапшылығы және глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге осы дәрілік препаратты қабылдамаған жөн. Бұл дәрілік препараттың құрамында бір таблеткаға шаққанда 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни құрамында натрий жоқ деуге болады. Препараттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Джакави® препараты седативті әсер етпейді немесе өте аз әсер етеді. Дегенмен, Джакави® препаратын қабылдағаннан кейін бас айналуды бастан кешіретін пациенттер көлік құралдарын басқарудан немесе басқа механизмдермен жұмыс істеуден бас тартқан жөн.

Джакави® препаратын жүкті әйелдердің қолдануы туралы деректер жоқ. Сақтандыру шарасы ретінде Джакави® препаратын жүктілік кезінде қолдану ұсынылмайды. Бала туу жасындағы әйелдер Джакави® препаратымен емделу кезінде контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс. Джакави® препаратымен емдеу кезінде жүктілік басталған жағдайда шарана үшін ықтимал қауіпке қатысты мұқият кеңес бере отырып, қауіп/пайда туралы жеке бағалау жүргізу қажет. Джакави® препараты бала емізу кезеңінде қолданылмауы тиіс, сондықтан егер емдеу басталса, бала емізуді тоқтату керек. Руксолитиниб және/немесе оның метаболиттері емшек сүтіне бөлінетіні, не бөлінбейтіні белгісіз. Емшектегі сәби үшін қаупі жоққа шығарылмайды. Руксолитинибтің адамдардың репродуктивті функциясына әсері туралы деректер жоқ.

Руксолитиниб CYP3A4 және CYP2C9 ферменттері катализдейтін метаболизм жолымен шығарылады. Осылайша, бұл ферменттердің белсенділігін тежейтін дәрілік заттар руксолитиниб әсерін ұлғайтуы мүмкін. Дозаны азайтуға себеп болатын өзара әрекеттесулер CYP3A4 ферментінің тежегіштері CYP3A4 ферментінің күшті әсер ететін тежегіштері (бұлардан басқа, боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) CYP3A4 ферментінің күшті әсер ететін тежегіштерімен бір мезгілде руксолитиниб қабылдаған кезде руксолитинибтің стандартты дозасын шамамен 50% - ға төмендетіп, тәулігіне екі рет қабылдау керек. Пациенттерді (мысалы, аптасына екі рет) цитопения тұрғысынан мұқият бақылауды жүзеге асыру және емнің қауіпсіздігі мен тиімділігі көрсеткіштерін ескере отырып, дозаны титрлеу қажет. CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерінің екі компонентті тежегіштері CYP2C9 және CYP3A4 (мысалы, флуконазол) ферменттерінің екі компонентті тежегіштері болып табылатын дәрілік заттарды қабылдаған кезде дозаны 50% - ға төмендетуді қарастыру қажет. Руксолитинибті флуконазолмен тәулігіне 200 мг асатын дозада бір мезгілде қабылдаудан аулақ болу керек. Ферменттердің индукторлары CYP3A4 ферментінің индукторлары (басқалармен қатар, авазимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), шайқурай (Hypericum perforatum)) Пациенттерді мұқият бақылауды жүзеге асыру және емнің қауіпсіздігі мен тиімділігі көрсеткіштерінің негізінде дозаны титрлеу қажет. Жекелеген пациенттерде руксолитинибпен және ферменттердің күшті индукторымен бір мезгілде емдеудің басында руксолитиниб дозасын арттыру талап етілуі мүмкін. Руксолитинибке әсер ететін басқа да өзара әрекеттесулер CYP3A4 ферментінің жеңіл және орташа тежегіштері (басқалармен қатар, ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин) Жеңіл немесе орташа CYP3A4 тежегіштерімен (мысалы, эритромицинмен) руксолитинибті бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету ұсынылмайды. Дегенмен, руксолитинибпен және CYP3A4 ферментінің орташа тежегішімен біріктірілген емнің басында пациенттер цитопенияның пайда болуына мұқият бақылауда болуы тиіс. Руксолитинибтің басқа дәрілік заттарға әсері P-гликопротеин немесе басқа тасымалдаушылар тасымалдайтын заттар Руксолитиниб ішекте P-гликопротеин мен сүт безі обырының резистенттілігі ақуызының (СБОРА) белсенділігін бәсеңдетуі мүмкін. Бұл дабигатран этексилаты, циклоспорин, розувастатин және мүмкін дигоксин сияқты осы тасымалдаушылардың субстраттарының жүйелік әсерінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Емдік дәрілік мониторингті (ЕДМ) немесе әсер ететін субстраттардың клиникалық мониторингін жүзеге асыру ұсынылады. Егер препараттарды қабылдау арасындағы уақыт аралығы мүмкіндігінше ұзақ болса, ішекте Р-гликопротеин мен СБОРА ықтимал басылуын барынша азайтуға болады. Зерттеу көрсеткендей, руксолитиниб мидазоламның CYP3A4 пероральді субстратының метаболизмін баспаған. Осыны ескере отырып, CYP3A4 субстраттарының әсерін олар руксолитинибпен бір мезгілде қабылдаған кезде ешқандай ұлғайту көзделмейді. Тағы бір зерттеу көрсеткендей, руксолитиниб құрамында этинил эстрадиол мен левоноргестрел бар пероральді контрацептивтің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Демек, руксолитиниб бір мезгілде қолданған кезде осы біріктірілімнің контрацептивтік әсерін азайтады деп күтілмейді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!