Долутегравир таблетки 50 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 52.6 мг натрий долутегравирі 50 мг долутегравирге баламалы, қосымша заттар: маннитол2, микрокристалды целлюлоза (РН 101), натрий крахмал гликолаты (А типі), повидон К30, тазартылған су, натрий крахмал гликолаты (А типі), натрий стеарил фумараты, үлбірлі қабық: опадрай II қоңыр 85F565142 4, тазартылған су3, Opadry II brown 85F565142 құрамы@: поливинил спирті - ішінара гидролизденген, титанның қостотығы (Е 171), макрогол /ПЭГ 4000, тальк, темірдің қызыл тотығы (Е 172), темірдің тотығы / темірдің қара тотығы (Е172) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, жиектері қиғашталған, таблетканың бір жағында M және екінші жағында DT5 таңбалануы бар таблеткалар

- ересектерде, жасөспірімдерде және 6 жастан асқан балаларда АИТВ-инфекциясын басқа ретровирусқа қарсы препараттармен біріктірілімде емдеу

ATХ коды J05A J03 Әсер ету механизмі Долутегравир АИТВ репликация цикліне қажетті ретровирустық дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) интеграциясы кезінде интегразаның белсенді аймағымен байланысу және тізбекті тасымалдау қадамын бөгей отырып, АИТВ интегразасын тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері Жасуша өсіріндісіндегі вирусқа қарсы белсенділік ТК (тежеуші концентрация) 50 әр түрлі зертханалық штаммдардағы Долутегравирге арналған MКПК 0.5 нМ құрады, ал MT-4 жасушаларын пайдаланған кезде ол 0.7-ден 2 нМ-ге дейін ауытқыды. ТК 50 клиникалық изоляттар үшін ұқсас болды, қосалқы типтер арасында қандай да бір айтарлықтай айырмашылықтар жоқ; A, B, C, D, E, F және G топтарынан және O тобынан 24 АИТВ-1 изоляттары тобында ТК 50 орташа мәні 0.2 нМ (0.02–2.14 НМ диапазоны) болды. АИТВ-2 үш изоляты үшін ТК 50 орташа мәні 0.18 нМ (диапазон 0.09–0.61 нМ) болды. Басқа вирусқа қарсы препараттармен біріктірілімде вирусқа қарсы белсенділік Долутегравирді және басқа ретровирусқа қарсы зерттелетін препараттарды: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок және ралтегравирді қолданғанда in vitro жағдайларда антагонизм болған жоқ. Сонымен қатар, адефовирдің долутегравирге антагонизмі байқалмады, ал рибавирин долутегравирдің белсенділігіне айтарлықтай әсер етпеді. Резистенттілік In vitro жағдайындағы резистенттілік NL432 штаммын пайдалана отырып, E92Q (өзгеру еселігі, FC 3) және G193E (сонымен қатар FC 3) мутациялары таңдалды. E92Q мутациясы бар Ралтегравирге резистенттілігі бар пациенттерде таңдалды, содан кейін олар Долутегравирмен ем қабылдады (Долутегравир үшін салдарлы мутация ретінде көрсетілген). B, C және A/G қосалқы типінің клиникалық изоляттарын пайдалану кезінде R263K және G118R (C және A/G) R263K интегразасын АРВТ қабылдаған, интеграза тежегіштерін қабылдамаған, клиникалық бағдарламада B және C қосалқы типтері бар, бірақ зертханалық жағдайда Долутегравирге сезімталдыққа әсер етпейтін екі пациентте ауыстыру туралы хабарланды. G118R сайтқа тән мутанттардағы (FC 10) Долутегравирге сезімталдықты төмендетеді, бірақ III кезең бағдарламасының шеңберінде Долутегравир қабылдаған пациенттерде табылған жоқ. Ралтегравир/Элвитегравирдің бастапқы мутациялары (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q және T66I) зертханалық жағдайда Долутегравирге сезімталдыққа жекелеген мутация түрінде әсер етпейді. Интеграза тежегіштерімен астасқан салдарлы мутациялар ретінде атап көрсетілген мутациялар (Ралтегравир/Элвитегравир үшін) сайт-спецификалық мутанттық эксперименттерде осы бастапқы мутацияларға қосылғанда, Q148-мутация жағдайын қоспағанда, Долутегравирге сезімталдық өзгеріссіз қалады (FC < 2 жабайы вируспен салыстырғанда), мұндағы FC (өзгеру еселігі) белгілі бір салдарлы мутациялардың біріктірілімінде 5-10 немесе одан жоғарыны құрайды. Q148 мутациясының (H/R/K) әсері сайт-спецификалық мутанттармен пассирлеу бойынша эксперименттерде де расталды. Құрамында N155H немесе E92Q бар сайт-спецификалық мутанттардан бастап NL432 штаммымен дәйекті пассирлеу кезінде одан әрі резистенттілік селекциясы болған жоқ (өзгеріссіз FC шамамен 1). Керісінше, Q148H (FC 1) мутациясын тасымалдайтын мутанттардан бастап, көптеген салдарлы мутациялар байқалды, содан кейін FC > 10 мәндеріне дейін өсті. Клиникалық елеулі фенотиптік шекті мән (жабайы типті вируспен салыстырғанда FC) анықталмады; генотиптік резистенттілік нәтиженің ең жақсы болжамды факторы болды. Ралтегравир қабылдаған пациенттердің Ралтегравирге резистентті изоляттарының Долутегравирге сезімталдығын талдау кезінде Долутегравирдің деңгейі 705 клиникалық изоляттың 94% қарсы 10 FC-ден кем немесе оған тең болды. In vivo жағдайындағы резистенттілік Клиникалық зерттеулерде Долутегравир + 2 НИОТ қабылдаған бұрын ем қабылдамаған пациенттерде интеграза тежегіштерінің класына да, НИОТ (n=48-96 аптаға созылатын 1118 бақылау) класына да резистенттілік дамымаған. Алдыңғы ретровирусқа қарсы емдеу нәтиже бермеген және интеграза тежегішін қабылдамаған пациенттерде Долутегравирді зерттеуші таңдаған негізгі сызба бойынша қабылдаған 4/354 пациентте (бақылау кезеңі 48 апта) интеграза тежегішін ауыстыру орын алды. Осы төрт пациенттің екеуінде ең жоғары FC мәні 1,93 болатын R263K интегразасын бірегей ауыстыру болды, біреуінде ең жоғары FC мәні 0,92 болатын V151V/I интегразасын полиморфты ауыстыру болды және біреуінде бар интеграза мутациялары болды және интеграза тежегішіне ұшыраған немесе интеграза тежегішіне төзімді вирус жұқтырған деп болжануда. R263К мутациясы зертханалық жағдайда да таңдалды (жоғарыдан қараңыз). Интеграза тежегіштерінің класына резистентілік болған кезде келесі мутациялар 24 аптадан кейін хаттамамен (PDVF) анықталған вирусологиялық жеткіліксіздігі бар және жұптасқан генотиптері бар 32 пациенттен таңдалды (барлығы күніне екі рет 50 мг дозада Долутегравир алды + оңтайландырылған фондық препараттар): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), and N155H (n=1) and E157E/Q (n=1) және E157E/Q (n=1). Емдеу кезінде пайда болатын интеграза тежегіштеріне резистенттілік әдетте Q148 мутациясы бар пациенттерде (бастапқы немесе анамнездік) пайда болды. Тағы бес сыналатын адамда 24-48 апта аралығында PDVF (хаттамамен анықталған вирологиялық жеткіліксіздік) болды және осы 5 адамның 2 жүргізілетін емдеуге байланысты потенциалды мутациялар болды. Емдеу нәтижесінде пайда болатын мутациялар немесе мутация қоспалары L74I (n=1), N155H (n=2) болды. Долутегравир қабылдаған (плюс оңтайландырылған фондық ем) скрининг кезінде интеграза тежегіштеріне бастапқы генотиптік төзімділігі бар 30 пациентте емдеу нәтижесінде пайда болған мутациялар осы нәтижелерге сәйкес келді. Электрокардиограмма көрсеткіштеріне әсері Клиникалық дозадан 3 есе жоғары дозаларда QTc аралығына ешқандай айтарлықтай әсер байқалмады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бұрын ем қабылдамаған пациенттер Долутегравирдің тиімділігі екі рандомизацияланған халықаралық салыстырмалы жасырын белсенді бақыланатын зерттеу бойынша 96 апталық деректерді талдауға негізделген. Бұл 96 апталық ашық рандомизацияланған және белсенді бақыланатын зерттеудің деректерімен және 144 аптаға дейінгі бір зерттеудің қосымша ашық фазалық деректерімен расталады. Осы зерттеулерде емдеу барысында Долутегравир қабылдаған пациенттерде интеграза немесе нуклеозидті кері транскриптаза тежегіштерімен емдеу нәтижесінде пайда болатын бастапқы резистенттілік жағдайлары байқалмады. Абакавирмен/ламивудинмен немесе Тенофовир дизопроксилімен/Эмтрицитабинмен күніне бір рет 50 мг дозада Долутегравирді қабылдаған ем қабылдамаған АИТВ-инфекциясы бар ересек пациенттерде вирустық жүктеме (АИТВ-1 РНҚ) 96 апталық емдеуден кейін пациенттердің 80%-ында 50 көшірме/мл-ге дейін төмендеді және 144 аптадан кейін бір зерттеуде 71% құрады. Вирустық супрессия салыстыру топтарына қарағанда бірдей немесе үлкен болды. Интеграза тежегішін қоспаған сызбалар бойынша бұрын ем қабылдаған пациенттер Бір зерттеуге бұрын ретровирусқа қарсы ем қабылдаған АИТВ-1 бар 719 ересек пациент қатысты. Пациенттер күніне бір рет 50 мг дозада Долутегравирді немесе 2 ретровирусқа қарсы препаратты қамтитын зерттеуші таңдаған фондық режимі бойынша күніне екі рет 400 мг дозада Ралтегравирді қабылдады. 48 аптадан кейін вирустық жүктеме құрамында Ралтегравир бар біріктірілімді қабылдаған пациенттердің 64% салыстырғанда, құрамында Долутегравир бар біріктірілімлі қабылдаған пациенттердің 71%-ында 50 көшірме/мл-ге дейін төмендеді. Интеграза тежегіші жұмыс істемеген пациенттер (интеграза тежегіштеріне резистентті АИТВ-1 бар пациенттер) Бір зерттеуге ретровирусқа қарсы емдеу нәтиже бермеген және Ралтегравирге, Элвитегравирге немесе екі препаратқа резистенттілік дамыған АИТВ-1 бар 183 ересек пациент қатысты. 48 аптадан кейін Долутегравирмен күніне екі рет 50 мг дозада емдеуден кейін және оңтайландырылған фондық ем кезінде пациенттердің 63%-ында вирустық жүктеме 50 көшірме/мл-ден кем болды. Q148 мутациясы бар пациенттерде тиімділік төмен болды, әсіресе ол екі немесе одан да көп салдарлы мутациялармен қатар жүрсе. Басқа зерттеуге интеграза тежегіштеріне бастапқы генотиптік төзімділігі бар АИТВ-1 инфекциясы бар 30 ересек пациент қатысты. Пациенттер күніне екі рет 50 мг Долутегравирді немесе 7 күн бойы ағымдағы тиімсіз сызба бойынша плацебо қабылдады. 8-ші күннің бастапқы соңғы нүктесі күніне екі рет 50 мг дозадағы Долутегравирдің плацебоға қарағанда тиімдірек екенін көрсетті, қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ бастапқы деңгейімен салыстырғанда түзетілген орташа емдеу айырмашылығымен -1.2 log10 көшірме/мл. Барлық пациенттерді күніне екі рет 50 мг Долутегравирмен емдегеннен кейін және оңтайландырылған фондық емнен кейін 48-ші аптадағы пациенттердің 40%-ында 50 көшірме/мл-ден кем болды. Бала жасындағы пациенттер 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер арасында жүргізілген зерттеу басқа ретровирусқа қарсы препараттармен біріктірілімде күнделікті шамамен 1 мг/кг дозада тағайындалған Долутегравирдің фармакокинетикасын, жағушылығын және тиімділігін зерттеді. Пациенттер әрқайсысы 23 пациенттен тұратын екі когортқа бөлінді; бірінші когортқа 12-ден 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер кірді, ал екіншісіне - 6-дан 12 жасқа дейінгі пациенттер. 24 аптадан кейін вирустық жүктеме бірінші когорттағы пациенттердің 70%-ында және екінші когорттағы пациенттердің 61%-ында 50 көшірме/мл-ден аз болды.

Дозалау режимі Долутегравир препаратымен емдеу АИТВ-инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс. Ересектер Интеграза тежегіштеріне төзімді емес АИТВ-1 инфекциясы бар ересектерге арналған доза күніне бір рет 50 мг Долутегравирді (бір таблетка) құрайды. Доза күніне екі рет 50 мг құрауы тиіс, егер: • Долутегравир Эфавиренз, Невирапин, Типранавир/Ритонавир немесе Рифампицин сияқты дәрілермен бірге қолданылады (4.5 бөлімін қараңыз) • пациентте АИТВ-1 инфекциясы интеграза тежегіштеріне төзімді екені белгілі немесе күдікті АИТВ-1 генотипіне тестілеу болған кезде және емдеу мүмкіндіктері шектеулі пациенттер үшін (2-ден аз белсенді ретровирусқа қарсы препараттар) үдемелі мультикластық резистенттілікке байланысты Долутегравирдің едәуір жоғары дозасы қарастырылуы мүмкін. Мұндай резистенттілікке G140A/C/S, E138A/K/T, L74I екі немесе одан да көп салдарлы мутациялары бар Q148 кіруі мүмкін. Мұндай пациенттерде Долутегравирді қолдану туралы шешім интегразға төзімділік бейінін ескере отырып қабылдануы тиіс. Мұндай пациенттерге Долутегравирді кейбір дәрілік заттармен бірге тағайындамаған жөн (мысалы, Эфавиренз, Невирапин, Типранавир/Ритонавир немесе Рифампицин); 4.5 бөлімін қараңыз. Салмағы кемінде 40 кг жасөспірімдер Интеграза тежегіштеріне төзімді емес АИТВ-1 инфекциясы бар дене салмағы кемінде 40 кг жасөспірімдерге арналған доза күніне бір рет 50 мг Долутегравирді (бір таблетка) құрайды. Интеграза тежегіштеріне резистентті АИТВ-1 инфекциясы бар жасөспірімдерде Долутегравирді қолдану туралы ақпарат жеткіліксіз. Балалар 6 жастан асқан балаларға арналған Долутегравирдің дозасы баланың дене салмағына байланысты (шамамен 1 мг/кг). Алайда, салмағы 40 кг-ден кем балалар үшін Долутегравирдің аз мөлшері бар басқа препараттар қажет. 6 жасқа дейінгі балаларда Долутегравирді қолдану туралы ақпарат жеткіліксіз. Енгізу әдісі және жолы Пероральді. Долутегравир препаратын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде, Долутегравирдің әсер ету (әсіресе Q148 мутациясы бар пациенттерде) қарқындылығы күшеюі үшін тамақтану кезінде қабылдау керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Өткізіп алған дозалар Егер пациент Долутегравир препаратының кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алса, препаратты келесі қабылдауға дейінгі уақыт 4 сағаттан артық болған жағдайда, ол өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс. Егер келесі дозаға дейінгі уақыт 4 сағаттан аз болса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы тиіс, бірақ препаратты қабылдаудың әдеттегі режимін қайта бастауы керек.

- препараттың құрамына кіретін әсер етуші затқа немесе 6.1-бөлімде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық. - дофетилид, пилсикаинид немесе фампридинді қоса, бірақ шектелмей (сондай-ақ далфампридин ретінде белгілі) органикалық катион тасымалдаушысы 2 (OCT2) субстраттары болып табылатын тар емдік терезелері бар дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану

Өте жиі - бас ауыруы - жүрек айнуы, диарея Жиі - ұйқысыздық, ерекше түстер - депрессия - мазасыздық - бас айналу - құсу, метеоризм, іштің жоғарғы бөлігіндегі ауыру, асқазан аймағындағы ауыру, асқазан аймағындағы жайсыздық - бөртпе, қышыну - қажу - аланинаминотрансфераза (AЛТ) және/немесе аспартатаминотрансфераза (AСT) белсенділік деңгейінің жоғарылауы - креатинфосфокиназа (КФК) белсенділігінің артуы Жиі емес -аса жоғары сезімталдық - иммундық реактивация синдромы - суицидтік ойлар, суицид әрекеті (әсіресе анамнезінде депрессия немесе психикалық ауруы бар пациенттерде) - гепатит - артралгия - миалгия Сирек - бауырдың жедел жеткіліксіздігі Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Долутегравирдің артық дозалану тәжірибесі шектеулі. Дені сау сыналушыларда 250 мг-ге дейінгі бір реттік дозалар жағымсыз реакциялар ретінде атап көрсетілгенді қоспағанда, ешқандай спецификалық симптомдар мен белгілерді анықтаған жоқ. Долутегравирдің артық дозалануының спецификалық емі жоқ. Артық дозаланғанда пациент қажет болған жағдайда тиісті бақылаумен және мүмкіндігінше ұлттық токсикология орталығынан кеңес ала отырып, демеуші ем қабылдауы тиіс. Диализ кезінде Долутегравирдің қандай да бір елеулі дәрежеде шығу ықтималдығы аз, өйткені ол қан плазмасы ақуыздарымен жақсы байланысады.

Ретровирусқа қарсы емнің көмегімен вирусты тиімді бәсеңдету инфекцияның жыныстық жолмен берілу қаупін едәуір төмендететіні туралы дәлелдерге қарамастан, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Инфекцияның таралуының алдын алу үшін ұлттық талаптарға сәйкес сақтық шаралары қабылдануы тиіс. Ерекше маңызы бар интеграза тежегіштеріне резистенттілік Интеграза тежегіштеріне резистенттілік болған кезде долутегравирді қолдану туралы шешімді G140A/C/S, E138A/К/Т, L74I учаскелерінде Q148 + ≥2 салдарлы мутациялары бар вирустық штамдарға қатысты долутегравирдің белсенділігі елеулі төмендейтінін ескере отырып қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне осындай резистенттілік болған кезде долутегравирдің қосымша тиімділікті қамтамасыз ету дәрежесі түсініксіз болып қалады. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Долутегравирді қабылдау кезінде аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы туралы хабарланды, олар бөртпелермен, жүйелік бұзылулармен, ал кейде бауырдың ауыр реакцияларын қоса, ағзалардың дисфункциясымен сипатталды. Аса жоғары сезімталдық белгілері немесе симптомдары пайда болған кезде (қоса, бірақ онымен шектелмей, бауыр ферменттерінің жоғарылауымен қатар жүретін ауыр дәрежелі бөртпе немесе бөртпе, қызба, жалпы дімкәстік, шаршау, бұлшықеттердің немесе буындардың ауыруы, буллезді зақымданулар, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы, конъюнктивит, беттің ісінуі, эозинофилия, ангионевроздық ісіну), долутегравирді және ұқсас реакцияларды туындатуға қабілетті басқа дәрілік препараттарды қабылдауды дереу тоқтату керек. Клиникалық жағдайды, оның ішінде бауыр аминотрансферазалары мен билирубиннің көрсеткіштерін бақылау керек. Долутегравирмен немесе басқа күдікті белсенді затпен емдеуді тоқтатуды кейінге қалдыру аса жоғары сезімталдық пайда болғаннан кейін пациенттің өміріне қауіп төндіретін аллергиялық реакцияға әкелуі мүмкін. Иммунитеттің реактивация синдромы Ауыр иммунитет тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген ретровирусқа қарсы емді (БРҚЕ) қабылдау кезінде күрделі клиникалық ауруларды немесе симптомдардың нашарлауын тудыруы мүмкін симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар БРҚЕ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше аптада немесе айларда байқалды. Жарамды мысалдар цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii туындаған пневмония болып табылады. Қабынудың кез-келген симптомдары бағалануы тиіс және қажет болған жағдайда оларды емдеу тағайындалуы керек. Иммундық реактивация кезінде пайда болатын аутоиммунды бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммунды гепатит) туралы да хабарланды; дегенмен, олардың басталу уақыты жеткілікті кең ауқымда өзгереді және мұндай құбылыстар емдеуді бастағаннан кейін бірнеше айдан кейін кездесуі мүмкін. В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде долутегравирмен емдеудің басында иммунитетті қалпына келтіру синдромына сәйкес келетін бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы байқалды. В гепатиті және/немесе С коинфекциясы бар пациенттерде бауырдың биохимиялық көрсеткіштерін бақылау ұсынылады. В гепатиті емінің бастапқы кезеңінде немесе оның тиімділігін (емдеу хаттамасына жүгініңіз) сақтау үшін В гепатиті коинфекциясы бар пациенттерде долутегравирмен емдеуді сақтықпен бастау керек Оппортунистік инфекциялар Пациенттерге долутегравир немесе кез келген басқа ретровирусқа қарсы ем АИТВ-инфекциясын емдемейтіні туралы хабарлау керек, олар әлі де оппортунистік инфекциялар мен АИТВ-инфекциясының басқа асқынуларын дамытуы мүмкін. Сондықтан пациенттер АИТВ-мен байланысты ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің мұқият клиникалық бақылауында болуы тиіс. Инфекцияның берілуі Ретровирусқа қарсы емнің көмегімен вирусты тиімді бәсеңдету жыныстық жолмен берілу қаупін айтарлықтай төмендететіні дәлелденгенімен, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Берілудің алдын алу үшін сақтық шаралары ұлттық басқарушы нұсқауларға сәйкес қабылдануы тиіс. Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін факторлардан аулақ болу керек. Оларға долутегравирдің (мысалы, құрамында магний/алюминий бар антацидтер, құрамында темір мен кальций бар тағамдық қоспалар, мультидәрумендер мен индукциялық агенттер, этравирин (протеаза тежегіштерін күшейтусіз), типранавир/ритонавир, рифампицин, шайқурай және кейбір эпилепсияға қарсы препараттар) әсерін төмендететін препараттарды бірлесіп қолдану жатады Долутегравир метформин концентрациясын арттырады. Гликемиялық бақылауды демеу үшін долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдаудың басында және тоқтатқан кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру қажет. Метформин бүйрек арқылы шығарылады, сондықтан долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде бүйрек функциясын бақылау маңызды. Бұл біріктірілім орташа дәрежелі (3а сатысы, креатинин клиренсі [КК] 45-59 мл/мин) бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде лактоацидоз қаупін арттыруы мүмкін, сондықтан оны сақтықпен тағайындау ұсынылады. Метформин дозасын азайту мүмкіндігін мұқият қарастыру қажет. Остеонекроз Этиология көп факторлы (кортикостероидтарды, бисфосфанаттарды қолдануды, алкогольді тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғарылауын қоса) деп саналғанымен, остеонекроз жағдайлары туралы әсіресе АИТВ үдемелі ауруы бар пациенттерде және/немесе БРҚЕ ұзақ уақыт бойы қабылдау хабарланды. Пациенттерге егер олар буындардың ауыруы, буындарда қозғалыстың шектелуі немесе қозғалыста қиындықтар туындаса, дәрігерге жүгінуді ұсыну керек. Ламивудин және долутегравир Екі препаратты қабылдау сызбасы: тәулігіне бір рет 50 мг долутегравир және тәулігіне бір рет 300 мг ламивудин, екі ірі рандомизацияланған және жасырын GEMINI 1 және GEMINI 2 зерттеулерінде зерттелген. Бұл сызба интеграза тежегіштерінің класына немесе ламивудинге белгілі немесе болжамды төзімділік болмаған кезде АИТВ-1 инфекциясын емдеуге ғана жарамды. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер тек ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Бала тууға қабілетті әйелдер Бала туу қабілеті бар әйелдерге контрацепцияның тиімді шараларын қарастыруды қоса, долутегравирді қабылдау кезінде шарананың жүйке түтігі ақауларының потенциалды даму қаупі туралы (төменде қараңыз) кеңес беру керек. Егер әйел жүктілікті жоспарласа, пациентпен долутегравирмен емдеуді жалғастырудың пайдасы мен қауіптерін талқылау керек. Жүктілік Босану нәтижелерін зерттеу деректері бойынша Ботсванада жүйке түтігі ақауларының жиілігінің шамалы өсуі байқалды; ұрықтану кезінде құрамында долутегравир бар емді қабылдаған аналарда 3591 босануға 7 жағдай (0,19%; 95% СА 0,09%, 0,40%), ал ұрықтану кезінде долутегравирсіз емді қабылдаған аналарда 19 361 босануға 21 жағдай (0,11%: 95% СА 0,07%, 0,17%). Жалпы қауымдағы жүйке түтігі ақауларының жиілігі 1000 тірі туғанға шаққанда 0,5-тен 1 жағдайға дейін (0,05-0,1%) ауытқиды. Жүйке түтігінің ақауларының көпшілігі ұрықтанудан (соңғы етеккірден кейін шамамен 6 аптадан кейін) кейінгі эмбриональды дамудың алғашқы 4 аптасында дамиды. Долутегравирді қабылдау кезінде бірінші триместрдегі жүктілікті растаған кезде, шарананың жасын және жүйке түтігі ақауының дамуының қатер шегіндегі кезеңін ескере отырып, ретровирусқа қарсы емнің басқа сызбасына ауысумен салыстырғанда долутегравирді қабылдауды жалғастырудың пайдасы мен қауіптерін пациентпен талқылау керек. Жүкті әйелдердегі ретровирусқа қарсы препараттар Тізілімінен алынған деректерді талдау жүктілік кезінде долутегравирді қабылдаған 600-ден астам әйелде күрделі туа біткен ақаулардың даму қаупінің жоғарылауын көрсетпейді, бірақ қазіргі уақытта мұндай деректер жүйке түтігі ақауларының даму қаупін жою үшін жеткіліксіз. Жануарлардың репродуктивті уыттылығын зерттеу ұрықтың дамуына, соның ішінде жүйке түтігінің ақауларына жағымсыз әсер етпеді (5.3 бөлімін қараңыз). Долутегравирдің жануарларда плацента арқылы өтетіні анықталды. Жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде долутегравирді қолданғаннан кейін эмбриональды немесе неонатальды даму қаупінің жоғарылауын растамайтын жүктіліктің 1000-нан астам нәтижелері бар. Егер күтілетін пайда шарана үшін потенциалды қауіпті ақтаса, долутегравирді жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде қолдануға жол беріледі. Бала емізу Долутегравир аз мөлшерде емшек сүтімен бөлінеді. Долутегравирдің жаңа туған нәрестелерге немесе емшек еметін жастағы балаларға әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. АИТВ жұқтырған әйелдерге АИТВ-ның таралуын болдырмау үшін ешбір жағдайда балаларын емізбеу ұсынылады. Фертильділік Долутегравирдің ерлер немесе әйелдердің фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер долутегравирдің ерлердің немесе әйелдердің фертильділігіне әсерінің жоқтығын көрсетеді (5.3 бөлімін қараңыз). Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пациенттерге долутегравирмен емдеу кезінде бас айналу сезімі туралы хабарланғаны туралы хабарлау керек. Пациенттің көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетін бағалау кезінде оның клиникалық жағдайын, сондай-ақ долутегравирдің жағымсыз реакцияларының бейінін ескеру қажет.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін барлық факторлардан аулақ болу керек. Долутегравир негізінен глюкуронозилтрансфераза уридиндифосфаты (UGT) 1Al метаболизмі арқылы шығарылады. Долутегравир сонымен қатар UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеин (P-gp) және сүт безі обырына төзімділік ақуызының (BCRP) субстраты болып табылады; осылайша, осы ферменттерді индукциялайтын дәрілік препараттар плазмадағы долутегравирдің концентрациясын төмендетіп, долутегравирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін (3-кестені қараңыз). Долутегравирді және көрсетілген ферменттерді тежейтін басқа да дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдағанда қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясының жоғарылауы мүмкін (3-кестені қараңыз). Кейбір қышқылға қарсы препараттар долутегравирдің сіңірілу дәрежесін төмендетеді (3-кестені қараңыз). Долутегравирдің басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсері In vivo жағдайында долутегравир мидазоламға, цитохром P450 3A4 (CYP3A4) көрсеткішіне әсер етпеді. In vivo және/немесе in vitro деректеріне сүйене отырып, долутегравирдің CYP3A4, CYP2C9 және P-gp сияқты кез келген негізгі ферменттің немесе тасымалдаушының субстраттары болып табылатын дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері күтілмейді (қосымша ақпарат алу үшін 5.2-бөлімді қараңыз). In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондардың бүйрек ақуыз-тасымалдаушысы 2 (OCT2) және дәрілік препараттар мен токсиндердің (МАТЕ) экструзия ақуыз-тасымалдаушысын тежеді. In vivo жағдайында пациенттерде креатинин клиренсінің 10-14% төмендеуі байқалды (секреторлық фракция ОСТ2 және MATE-1 тасымалына байланысты). In vivo жағдайында долутегравир қан плазмасындағы дәрілік препараттардың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, олардың шығарылуы OCT2 немесе MATE-1-ге байланысты (мысалы, фампридин [далфампридин деп те аталады], метформин) (3-кестені қараңыз). In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондарды (OAT1) және ОАТ3 тасымалдаушыларының бүйрекпен сіңуін тежеді. Тенофовир субстратының OАТ фармакокинетикасына in vivo әсерінің болмауына сүйене отырып, OAT1 in vivo тежелу ықтималдығы аз деген қорытынды жасауға болады. OAT3 тежелуі in vivo жағдайында зерттелмеген. Долутегравир қан плазмасындағы дәрілік препараттардың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, олардың шығарылуы OAT3 байланысты. Жеке ретровирусқа қарсы және басқа дәрілік заттармен белгіленген және теориялық өзара әрекеттесулер 3-кестеде атап көрсетілген. Өзара әрекеттесу кестесі 3-кестеде долутегравир мен басқа бір мезгілде қабылданатын дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуі атап көрсетілген (ұлғаю «↑» деп көрсетілген, «↓» ретінде өзгеріссіз, «↔» ретінде азаяды, концентрацияның уақытқа тәуелділік қисығының астындағы аудан "AUC" ретінде, ең көп бақыланатын концентрация «Сmax», дозалау аралығының соңындағы концентрациялармен – «Сτ»). 3-кесте:Дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі Емдік бағыттар бойынша дәрілік препараттар — Өзара әрекеттесу кезіндегі өзгерістің орташа геометриялық мәні (%) — Бір мезгілде қолдану жөніндегі нұсқаулар Ретровирусқа қарсы дәрілік препараттар Нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіштері Күшейтілген протеаза тежегіштері жоқ этравирин — Долутегравир AUC ↓ 71% Cmax 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз этравирин қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясын төмендетті. Этравиринді күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз қабылдайтын пациенттер үшін долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Атазанавирді/ритонавирді, дарунавирді/ритонавирді немесе лопинавирді/ритонавирді бір мезгілде қабылдамай этравирин қабылдайтын интеграза тежегіштеріне (ИнТ) резистенттілігі бар пациенттерге долутегравирді қабылдау ұсынылмайды (бұдан әрі кестеден қараңыз). Лопинавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Дарунавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Эфавиренз — Долутегравир AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% 75% Эфавиренз ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде эфавиренз препаратымен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Егер интеграза класына төзімділік болса, эфавирензді қамтымайтын баламалы біріктірілімді қарастыру қажет Невирапин — Долутегравир (зерттелмеген, индукция салдарынан эфавирензбен байқалғанға ұқсас әсердің төмендеуі күтіледі) — Ересектерде невирапинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегравирдің дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Егер интеграза класына төзімділік болса, невирапинді қамтымайтын баламалы біріктірілімді қарастыру қажет. Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері (КТНТ) Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Протеаза тежегіштері Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тиісті деректердің жеткіліксіздігіне байланысты атазанавирмен бір мезгілде қолданғанда Тивикайды тәулігіне екі рет 50 мг артық дозада қабылдауға болмайды. Атазанавир/ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тиісті деректердің жеткіліксіздігіне байланысты атазанавирмен бір мезгілде қолданғанда Тивикайды тәулігіне екі рет 50 мг артық дозада қабылдауға болмайды. Типранавир/ритонавир — Долутегравир AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (UGT 1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде долутегравирдің ұсынылатын дозасы типранавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интегразалар класына төзімділік болған кезде, бұл біріктірілімді қабылдаудан аулақ болу керек. Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир — Долутегравир AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Интеграза класына төзімділік болған кезде дозаны түзету қажет емес. Егер интеграза класына төзімділік болса, фосампренавирді/ритонавирді қамтымайтын баламалы біріктірілімді қарастыру қажет. Дарунавир/ритонавир — Долутегравир AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Лопинавир/ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Дозаны түзету қажет емес. Басқа вирусқа қарсы дәрілер Боцепревир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Боцепревир ↔ (тарихи бақылау топтары) — Дозаны түзету қажет емес. Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясын клиникалық елеулі дәрежеде өзгерткен жоқ. Долутегравир қан плазмасындағы даклатасвир концентрациясын өзгерткен жоқ. Дозаны түзету қажет емес. Басқа дәрілер Калий өзекшелерінің блокаторлары Фампридин (сондай-ақ далфампридин ретінде белгілі) — Фампридин ↑ — Долутегравирмен бірге қолдану ОСТ2 тасымалдаушысын тежеу арқылы плазмадағы фампридин концентрациясының жоғарылауына байланысты құрысуларды тудыруы мүмкін; бірге қолдану зерттелмеген. Фампридинді долутегравирмен бірге қолдануға болмайды. Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — Ересектерде карбамазепинмен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне резистенттілігі бар пациенттер мүмкіндігінше карбамазепинге баламалы препараттарды пайдалануы керек. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир (зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдағанда байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтілуде) — Ересектерде осы метаболизм индукторларымен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Балаларға тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. ИнТ резистенттілігі бар пациенттер мүмкіндігінше метаболизм индукторларынсыз баламалы біріктірілімдерді пайдалануы керек. Азол тобының антимикотиктері Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (зерттелмеген) — Дозаны түзету қажет емес. Басқа CYP3A4 тежегіштерінен алынған деректер негізінде айтарлықтай өсу күтілмейді. Өсімдік дәрілік заттар Шайқурай — Долутегравир (зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдағанда байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтілуде) — Ересектерде шайқураймен бір мезгілде қолданған кезде долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. ИнТ резистенттілігі бар пациенттер мүмкіндігінше шайқурайсыз баламалы біріктірілімдерді пайдалануы керек. Антацидтер және тағамдық қоспалар Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер — Долутегравир AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер долутегравирді (қабылдаудан кемінде 2 сағат бұрын немесе 6 сағаттан кейін) қабылдау уақытынан бөлек қабылдануы тиіс. Кальцийдің тағамдық қоспалары — Долутегравир AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында кальций және/немесе темір бар тағамдық қоспалар, сондай-ақ мультидәрумендер долутегравирді (қабылдаудан кемінде 2 сағат бұрын немесе 6 сағаттан кейін) қабылдау уақытынан бөлек қабылдануы тиіс. Темірдің тағамдық қоспалары — Долутегравир AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) Мультидәрумендер — Долутегравир AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% Кортикостероидтар Преднизолон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Дозаны түзету қажет емес Гипогликемиялық препараттар Метформин — Метформин ↑ Долутегравирмен бір мезгілде 50 мг дозада тәулігіне 1 рет қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Долутегравирмен бір мезгілде 50 мг дозада тәулігіне 2 рет қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Гликемиялық бақылауды демеу үшін долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдаудың бастапқы кезеңінде және аяқталу сатысында метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастырған жөн. Орташа дәрежелі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде метформин концентрациясының жоғарылауынан туындаған орташа дәрежелі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде лактатацидоздың даму қаупінің жоғарылауына байланысты долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастырған жөн). Микобактерияларға қарсы препараттар Рифампицин — Долутегравир AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде рифампицинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегравирдің ұсынылатын дозасы интеграза класына төзімділік болмаған кезде тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Балаларға тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза класына төзімділік болған кезде, осы біріктірілімді қабылдауды жоққа шығару керек. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Пероральді контрацептивтер Этинилэстрадиол (ЭЭ) және норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир лютеиндеуші гормонның (ЛГ), фолликула стимуляциялайтын гормонның (ФСГ) және прогестеронның фармакодинамикасына әсер етпеді. Долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде пероральді контрацептивтердің дозасын түзету қажет емес. Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Дозаны түзету қажет емес.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!