ДИФАКТРА таблетки 50 мг/200 мг/25 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді заттар: 50 мг долутегравир, 52,600 мг натрий долутегравиріне баламалы, 200 мг эмтрицитабин, 25 мг тенофовир алафенамиді, 28,043 мг тенофовир алафенамиді гемифумаратына баламалы, қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (Avicel-PH 112), натрий кроскармеллозасы (Ac-di-sol), магний стеараты (Ligamed MF-2-V-VEG), микрокристалды целлюлоза (Avicel-PH 101), маннитол, натрий крахмалы гликоляты А типі (Primogel), повидон (Коллидон 30), натрий стеарилі фумараты, қабық құрамы: Opadry II white 85F18422 (поливинил спирті –гидролизденген бөлігі (Е 1203), титанның қостотығы (Е 171), макрогол/ПЭГ (Е 1521), тальк). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Капсула тәрізді пішінді, бір жағында «Т47» және екінші жағында «Н» өрнегі бар ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

ДИФАКТРА препараты: - ересектерде және дене салмағы 35 кг-ден кем емес 12 жастағы және одан үлкен балаларда 1 типті адамның иммундық тапшылық вирусы инфекциясын (АИТВ-1) емдеуге арналған басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілімде көрсетілген. Емді АИТВ инфекциясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер бастауы тиіс.

Әсер ету механизмі Долутегравир АИТВ репликациясы циклына қажетті ретровирустық дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) ықпалдасуы кезінде интегразаның белсенді бөлігімен байланысып, тізбектердің ауысу сатысын бөгей отырып, АИТВ интегразасын тежейді. Эмтрицитабин – кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіші (NRTI) және 2'-дезоксицитидиннің нуклеозидті аналогы. Эмтрицитабин жасушалық ферменттер арқылы фосфорланып, эмтрицитабинтрифосфат түзілуі болады. Эмтрицитабин трифосфаты АИТВ кері транскриптазасымен (RT) вирустық дезоксирибонуклеин қышқылы (ДНҚ) құрылымына кірігу жолымен АИТВ репликациясын тежейді, бұл ДНҚ тізбегінің үзілуіне әкеледі. Эмтрицитабиннің АИТВ-1, АИТВ-2 және HBV қатысты белсенділігі жоқ. Тенофовир алафенамиді – кері транскриптазаның нуклеотидті тежегіші (NtRTI) және тенофовирдің фосфонамидатты ізашар дәрісі (2'-дезоксиаденозинмонофосфат аналогы). Тенофовир алафенамиді жасушаларға өтеді, әрі плазмадағы жоғары тұрақтылығы және А катепсинімен гидролиздену есебінен жасуша ішінде белсенділенуі арқасында тенофовир шеткері қанның мононуклеарлы жасушаларында (PBMC) немесе лимфоциттер мен макрофагтарды қоса, АИТВ нысана-жасушаларында шоғырланғанда тенофовир алафенамиді тенофовир дизопроксилі фумаратынан тиімдірек. Жасуша ішіндегі тенофовир кейіннен фармакологиялық белсенді метаболиті – тенофовир дифосфатына дейін фосфорланады. Тенофовир дифосфаты АИТВ RT арқылы вирустық ДНҚ құрылымына кірігумен АИТВ репликациясын тежейді, бұл ДНҚ тізбегінің үзілуіне әкеледі. Тенофовирдің АИТВ-1, АИТВ-2 және HBV қатысты белсенділігі бар. Фармакодинамикалық әсерлері Долутегравир: электрокардиограммаға әсері: рандомизацияланған плацебо-бақыланатын айқаспалы зерттеуде дені сау 42 субъект плацебо, 250 мг долутегравир (экспозициясы тепе-тең күйінде тәулігіне бір рет 50 мг дозасынан шамамен 3 есе асып кетеді) және 400 мг моксифлоксацин (белсенді бақылау) суспензиясының бір реттік пероральді дозасын кездейсоқ бірізділікпен қабылдады. Бастапқы деңгейін және плацебоны түзетуден кейін долутегравир үшін Фридерик түзету әдісі (QTcF) бойынша QTc барынша орташа өзгерісі 2,4 мсек құрады (1 тарапты 95% жоғарғы СА: 4,9 мсек). Долутегравир қабылдаудан кейін 24 сағат ішінде QTc аралығын ұзартпады. Бүйрек функциясына әсері: долутегравирдің бүйрек функциясына әсері 14 күн бойы долутегравирді тәулігіне бір рет 50 мг (n = 12), долутегравирді тәулігіне екі рет 50 мг (n = 13) дозада немесе тәулігіне бір рет плацебо (n = 12) қабылдаған дені сау субъектілердің (n = 37) 3 тобымен ашық, рандомизацияланған, қатарлас, плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Тәулігіне бір рет 50 мг (9% төмендеуі) және тәулігіне екі рет 50 мг (13% төмендеуі) қабылдаған субъектілерде 14 күн емделуден кейін долутегравирдің екі дозасын қолдану кезінде 24 сағат ішіндегі несепті жинаумен анықталған креатинин клиренсінің төмендеуі байқалды. Долутегравир дозаларының бір де бірі, плацебомен салыстырғанда, шумақтық сүзілудің нақты жылдамдығына (зондтаушы дәрілік зат - йогексол клиренсімен айқындалған) немесе тиімді бүйректік плазмалық ағынына (зондтаушы дәрілік зат - пара-аминогиппурат клиренсімен айқындалған) едәуір ықпалын тигізді. Эмтрицитабин және Тенофовир алафенамиді: жүрек электрофизиологиясы: дені сау 48 субъект қатысуымен QT/QTc мұқият зерттеуінде тенофовир алафенамиді ұсынылатын дозасында немесе ұсынылуынан 5 есе асып кететін дозада QT/QTc аралығына әсер етпеді және PR аралығын ұзартпады. Басқа компонент – эмтрицитабин мен тенофовир алафенамиді, эмтрицитабин немесе эмтрицитабин мен тенофовир алафенамиді біріктірілімінің QT аралығына әсері белгісіз.

Дозалау режимі ДИФАКТРА препаратын қабылдауды бастар алдында тестілеу ДИФАКТРА препаратын қабылдауды бастар алдында пациенттер гепатит вирусының инфекциясына тестілеуден өту қажет, креатинин клиренсіне, глюкозаның бар-жоғына және деңгейіне бағалау жүргізген жөн, сондай-ақ пациенттердің бәрінде ем кезінде мониторинг өткізу қажет. ДИФАКТРА препараты құрамында 50 мг долутегравир, 200 мг эмтрицитабин және 25 мг тенофовир алафенамиді бар үш компоненттің бекітілген дозасымен біріктірілген препарат түрінде болады. ДИФАКТРА препаратының ұсынылатын дозасы ересектер мен дене салмағы кемінде 40 кг және креатинин клиренсі 30 мл/минуттан кем емес балаларға тамақпен немесе тамақсыз тәулігіне бір рет пероральді қабылданатын 1 таблетка құрайды. ДИФАКТРА препаратын бір мезгілде қабылданатын препараттармен дозалау жөніндегі нұсқаулар Бір мезгілде қабылданатын препарат — Дозалау жөніндегі ұсынымдар Этравирин күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз Эфавиренз Невирапин — Долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. ДИФАКТРА препаратынан бөлек 12 сағат аралықпен 50 мг дозада долутегравирдің қосымша дозасын қабылдау керек. Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Исавуконазол — Аталған препараттарды қабылдау қан плазмасындағы тенофовир алафенамидінің концентрациясын арттыруы мүмкін. Теновофир алафенамидін 25 мг дозада қолдану ұсынылмайды. Фампридин (дальфампридин ретінде де белгілі) Карбамазепин Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) Рифабутин Рифампицин Рифапентин Типранавир/ритонавир — ДИФАКТРА препаратының жекелеген компоненттерімен үйлесімсіздігі салдарынан бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Жас субъектілермен салыстырғанда, 65 жастағы және одан аcқан пациенттерде дозалау жөніндегі ұсынымдар мен емге жауап реакциясы бойынша деректер жоқ. Долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидін қабылдау бауыр, бүйрек немесе жүрек функциясының көбірек төмендеу жиілігін, сондай-ақ қатарлас аурулардың немесе басқа дәрілік емнің күшеюін көріністейтіндіктен, препарат егде жастағы пациенттерге тағайындалғанда сақ болу керек. Бүйрек жеткіліксіздігі ДИФАКТРА препараты бекітілген дозамен біріктірілім түрінде болып, әр компонент дозасын түзету мүмкін болмағандықтан, бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (есептік креатинин клиренсі < 30 мл/мин) пациенттерге ДИФАКТРА препаратын қабылдау ұсынылмайды. Жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар (есептік креатинин клиренсі (КК) ≥ 30 мл/мин) пациенттерге ДИФАКТРА препаратының дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі Жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В класы) бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ДИФАКТРА препаратының дозасын түзету ұсынылмайды. Бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіндегі (Чайльд-Пью жіктеуі бойынша С класы) пациенттерде ДИФАКТРА препаратының фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ, демек, пациенттердің аталған тобында препаратты қабылдау ұсынылмайды. Енгізу әдісі және жолы Пероральді. ДИФАКТРА препаратын ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер пациент ДИФАКТРА препаратын қабылдауды, оны әдеттегі қабылдау уақытынан кейінгі 18 сағат ішінде өткізіп алса, препаратты мүмкіндігінше тезірек қабылдау және дағдылы дозалау режимін жаңғырту керек. Егер пациент ДИФАКТРА препаратын қабылдауды 18 сағаттан көп өткізіп алса, пациентке өткізіп алған дозаны екі еселеуге болмайды және жай ғана дағдылы дозалау режимін жаңғыртқан жөн.

- долутегравир, эмтрицитабин немесе тенофовир алафенамидіне немесе қосымша заттардың кез келгеніне осының алдында аса жоғары сезімталдық реакциясы болған пациенттерге; - дофетилидтің плазмадағы концентрациясының болжамды жоғарылауы мен күрделі және/немесе өмірге қауіпті оқиғалар қаупіне орай, дофетилид қабылдау; - 2 органикалық катиондар тасымалдағышының субстраттары болып табылатын емдік ауқымы тар дәрілік препараттар, фампридинді қоса; - 12 жасқа дейінгі балалар; - АИТВ-1 статусы белгісіз тұлғаларға.

Долутегравир қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы Жекелеген пациентте байқалған ең көп ауыр жағымсыз реакция бөртпе мен бауырдың ауыр зақымдануын қамтитын аса жоғары сезімталдық реакциясы болды. Емдеу кезінде ең көп жиі туындаған жағымсыз реакциялар жүрек айну (13%), диарея (18%) және бас ауыру (13%) болды. 2 кесте. Долутегравир қабылдау кезіндегі жағымсыз реакциялар Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Аса жоғары сезімталдық Жиі емес — Иммундық қайта белсенділену синдромы* Психикалық бұзылыстар — Жиі — Ұйқысыздық Жиі — Қалыптан тыс түстер көру Жиі — Депрессия Жиі — Үрейлену Жиі емес — Үрейлі шабуыл Жиі емес — Суицидтік ойлар*, өзін-өзі өлтіру әрекеттері* * Әсіресе, бұрын депрессия болған немесе психикалық аурулары бар пациенттерде Сирек — Өзін-өзі өлтірудің жүзеге асуы* * Әсіресе, бұрын депрессия болған немесе анамнезінде психикалық аурулары бар пациенттерде Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Бас ауыру Жиі — Бас айналу Асқазан-ішек бұзылулары — Өте жиі — Жүрек айну Өте жиі — Диарея Жиі — Құсу Жиі — Метеоризм Жиі — Іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы Жиі — Іштің ауыруы Жиі — Іштің жайсыздануы Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі — Аланинаминотрансфераза (АЛТ) және/немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы Жиі емес — Гепатит Сирек — Бауырдың жедел жеткіліксіздігі, билирубин жоғарылауы*** Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Жиі — Бөртпе Жиі — Қышыну Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Буындар ауыруы Жиі емес — Бұлшықеттер ауыруы Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар — Жиі — Қалжырау Зертханалық және құралмен тексеру деректері — Жиі — Креатинфосфокиназа (КФК) деңгейінің жоғарылауы, салмақтың артуы ** төменнен «Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасын» қараңыз; *** трансаминазалардың жоғары деңгейімен біріктірілімде. Долутегравир қабылдау кезіндегі жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Зертханалық биохимиялық көрсеткіштердің өзгеруі Долутегравирмен емделудің алғашқы аптасының ішінде сарысуда креатинин деңгейінің жоғарылауы болды және 48 аптаның ішінде тұрақты күйде қалды. Бастапқы деңгейімен салыстырғанда, 9.96 мкмоль/л орташа өзгерісі 48 апта емделуден кейін байқалды. Әртүрлі негізгі сызбаларда креатинин артуы салыстырмалы болды. Бұл өзгерістер, шумақтық сүзілу жылдамдығының өзгергенін көрсетпейтіндіктен, клиникалық мәнді болып саналмайды. В немесе С гепатитімен біріккен инфекция III фаза зерттеуінде бауырдың бастапқы биохимиялық көрсеткіштері қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 5 еседен артық аспаған жағдайда В және/немесе С гепатитінің біріккен инфекциясы бар пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Жалпы, В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттердегі қауіпсіздік бейіні, барлық емдеу топтары үшін В және С гепатиті немесе С коинфекциясы бар қосалқы топта АСТ және АЛТ бұзылуларының жиілігі жоғары болса да, В немесе С гепатитінің коинфекциясы жоқ пациенттерде байқалатын қауіпсіздік бейініне ұқсас болды. Долутегравирмен емнің басында В және/немесе С гепатитінің біріккен инфекциясы бар кейбір пациенттерде, әсіресе, В гепатитіне қарсы ем тоқтатылғандарда иммунитеттің қалпына келу синдромына сәйкес келетін бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы байқалды. Иммундық қайта белсенділену синдромы Ауыр иммундық тапшылығы бар АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) басталу сәтінде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Аутоиммундық аурулар туралы да (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит) хабарланды; алайда, басталуына дейінгі мәлімделген уақыт өте өзгергіш, ал осы құбылыстар емдеу басталғаннан кейін көп ай өткен соң туындауы мүмкін. Метаболизмдік параметрлер Антиретровирустық ем кезінде салмақ, липидтер мен қандағы глюкоза деңгейі жоғарылауы мүмкін. Балалар Ағымдағы P1093 (ING112578) және ODYSSEY (201296) зерттеулерінің қолда бар деректері негізінде тәулігіне бір рет үлбірлі қабықпен таблеткалардың немесе ұсақталатын таблеткалардың ұсынылатын дозаларын қабылдаған 172 сәби, бала және жасөспірімде (4 апталық жастағы және одан үлкен және 18 жасқа дейінгі және салмағы кемінде 3 кг) ересек тұрғылықты қауымда байқалғандарынан тыс, жағымсыз реакциялардың қосымша типтері байқалмады. Эмтрицитабин және тенофовир алафенамидінің қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы АИТВ-1 инфекциясын емдеу: Жағымсыз реакцияларын бағалау АИТВ-1 инфекциясына шалдыққан пациенттер құрамында эмтрицитабин мен тенофовир алафенамиді бар препараттарды қабылдаған 2 және 3 фаза зерттеулерінің бәрінде және маркетингтен кейінгі тәжірибеде алынған қауіпсіздік деректеріне негізделген. Емдеу қабылдамаған, эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін элвитегравирмен және кобицистатпен 144 апта бойы 150 мг элвитегравир/150 мг кобицистат/200 мг эмтрицитабин/10 мг тенофовир алафенамидінің (фумарат түрінде) (E/C/F/TAF) бекітілген дозасымен біріктірілген таблетка түрінде қабылдаған ересек пациенттердің клиникалық зерттеулерінде диарея (7%), жүрек айну (11%) және бас ауыру (6%) сияқты жағымсыз реакциялар ең көп жиі білінді. Жанасуға дейінгі АИТВ профилактикасы: АИТВ-1 инфекциясын жұқтырмаған 5 387 цисгендерлік ер және ерлермен жыныстық қатынаста болған трансгендерлік әйел АИТВ-1 профилактикасы үшін күніне бір рет Descovy немесе эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумаратын (FTC/TDF) қабылдаған 96 апта бойы жалғасқан салыстырмалы жасырын рандомизацияланған плацебо-бақыланатын зерттеу (GS-US-412-2055) барысында Descovy жаңа қолайсыз реакциялар анықталмады. Descovy қабылдаған ең көп таралған жағымсыз реакция диарея (5%) болып, ол жүрек айнуға (4%), бас ауыруына және шаршауға (тиісінше, 2%) ұласты. Бүйрек пен сүйек ауруларының биомаркерлеріне әсерлер Descovy препаратымен АИТВ-1 емдеуі кезінде байқалғандарымен ұқсас болды. Ашық зерттеулерде Descovy препаратын қабылдаған қатысушыларда 96-144 апталар аралығында Descovy препаратына ешқандай қосымша жағымсыз реакциялар анықталмады. 3 кесте. Эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін қабылдау кезіндегі жекелеген жағымсыз реакциялар1 Психикалық бұзылыстар — Жиі — Қалыптан тыс түстер көру Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиі — Бас ауыру Жиі — Бас айналу Асқазан-ішек бұзылулары — Өте жиі — Жүрек айну Жиі — Диарея Жиі — Құсу Жиі — Іштің ауыруы Жиі — Метеоризм Сирек — Диспепсия Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Сирек — Анемия2 Тері және тері асты шелі тарапынан бұзылулар — Жиі — Бөртпе Сирек — Квинке ісінуі3,4, қышыну, есекжем4 Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар — Жиі — Қажу Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар — Сирек — Буындар ауыруы 1 Ангионевроздық ісінуді, анемия мен есекжемді қоспағанда (2, 3 және 4 сілтемені қараңыз), барлық қолайсыз реакциялар құрамында F/TAF бар препараттардың клиникалық зерттеулері барысында анықталды. Кездесу жиілігі ем қабылдамаған 866 ересек пациентте E/C/F/TAF 3 фазасының клиникалық зерттеулері (GS-US-292-0104 және GS-US-292-0111) барысында 144 апта емделу кезінде алынды. 2 Бұл қолайсыз реакция құрамында F/TAF бар препараттардың клиникалық зерттеулерінде байқалмады, бірақ эмтрицитабинмен клиникалық зерттеулер немесе маркетингтен кейінгі қадағалау барысында оны басқа антиретровирустық препараттармен пайдалану кезінде анықталды. 3 Аталған қолайсыз реакция құрамында эмтрицитабин бар препараттарды маркетингтен кейінгі қадағалау барысында анықталды. 4 Аталған қолайсыз реакция құрамында тенофовир алафенамиді бар препараттарды маркетингтен кейінгі қадағалау барысында анықталды. Эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін қабылдау кезіндегі жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Иммундық қайта белсенділену синдромы БАРЕ қабылдау басталған сәтте айқын иммундық тапшылығы бар АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Аутоиммундық бұзылыстар туралы да (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит) хабарланды; алайда, олардың туындауына дейінгі уақыт өте өзгергіш, ал осы құбылыстар емдеу басталғаннан кейін көп ай өткен соң туындауы мүмкін. Остеонекроз Остеонекроз жағдайлары, әсіресе, АИТВ ауруы үдеп кеткен немесе ұзақ уақыт БАРЕ қабылдайтын жалпыға ортақ қауіп факторлары бар пациенттерде хабарланды. Осындай жағдайлар жиілігі белгісіз. Липидтердің зертханалық көрсеткіштеріндегі өзгерістер Ем қабылдамаған пациенттер арасында жүргізілген зерттеулерде құрамында тенофовир алафенамиді фумараты мен тенофовир дизопроксилі фумараты бар екі топта да емдеудің 144-ші аптасында, көрсеткіштердің бастапқы деңгейімен салыстырғанда, жалпы холестерин, тығыздығы төмен (ТТЛП) және жоғары (ТЖЛП) липопротеиндер холестерині, сондай-ақ триглицеридтердің артуы байқалды. Осы көрсеткіштердің бастапқы деңгеймен салыстырылатын жоғарылау медианасы E/C/F/TAF тобында, 150 мг элвитегравир/150 мг кобицистат/200 мг эмтрицитабин/245 мг тенофовир дизопроксилі (фумарат түрінде) (E/C/F/TDF) тобымен салыстырғанда, 144 аптада жоғары болды (аш қарындағы жалпы холестерин, ТТЛП және ТЖЛП тікелей холестерині мен триглицеридтер үшін емдеу топтары арасындағы айырма p < 0,001). Бастапқы деңгеймен салыстырғанда, жалпы холестерин мен ТЖЛП холестерині арақатынасының өзгеру медианасы (Q1, Q3) 144-ші аптада E/C/F/TAF тобында 0,2 (-0,3, 0,7) және E/C/F/TDF тобында 0,1 (-0,4, 0,6) құрады (емдеу топтары арасындағы айырма үшін p = 0,006). Үшінші антиретровирустық препараттың сақталуымен эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумаратынан Descovy препаратына ауысқан вирусологиялық бәсеңдеген пациенттер зерттеуінде (GS-US-311-1089 зерттеуі), Descovy препараты тобында, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумараты тобындағы мардымсыз өзгерістермен салыстырғанда, аш қарындағы липидтер - жалпы холестерин, ТТЛП холестерині және триглицеритер көрсеткіштерінің бастапқы деңгейімен салыстырмалы артуы байқалды (бастапқы деңгеймен салыстырғанда, емдеу топтары арасындағы өзгеріс айырмасы p ≤ 0. 009). Емдеудің 96-шы аптасында аш қарындағы ТЖЛП холестерині мен глюкозаның орташа мәндері, сондай-ақ жалпы холестерин мен ТЖЛП холестеринінің арақатынасы екі топта да, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, іс жүзінде өзгермеді. Өзгерістердің бір де бірі клиникалық мәнді болып танылмады. Үшінші антиретровирустық препараттың сақталуымен абакавир/ламивудиннен Descovy препаратына ауысқан вирусологиялық супрессиясы бар ересек пациенттер зерттеуінде (GS-US-311-1717 зерттеуі) липидтік көрсеткіштер өзгерістері тым аз болды. Метаболизмдік параметрлер Қандағы липидтер мен глюкозаның салмағы мен деңгейі антиретровирустық ем кезінде артуы мүмкін. Балалар АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған 12-ден < 18 жасқа дейінгі педиатриялық пациенттер бекітілген дозасымен біріктірілген таблетка түрінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін элвитегравирмен және кобицистатпен біріктірілімде қабылдаған ашық клиникалық зерттеудің (GS-US-292-0106) 48 аптасы ішінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің қауіпсіздігі бағаланды. Жасөспірімдік кезеңдегі 50 пациентте эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің элвитегравирмен және кобицистатпен біріктірілімде қауіпсіздік бейіні ересектердегі қауіпсіздік бейініне ұқсас болды. Тұрғылықты халықтың басқа ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің қауіпсіздігі ем қабылдамаған (n = 6) немесе вирусологиялық бәсеңдеген (n = 242) жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі (Коккрофт-Голт әдісі бойынша есептік шумақтық сүзілу жылдамдығы [eGFRCG]: 30-69 мл/мин) бар АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған 248 пациент бекітілген дозасымен біріктірілген таблетка түрінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін элвитегравирмен және кобицистатпен біріктірілімде қабылдаған ашық клиникалық зерттеудің (GS-US-292-0112) 144 аптасы ішінде бағаланды. Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар пациенттердегі қауіпсіздік бейіні бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі қауіпсіздік бейініне ұқсас болды. Эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің қауіпсіздігі ұзақ уақыт жүргізілетін гемодиализде жүрген бүйрек ауруының соңғы сатысындағы (ЭГФКГ < 15 мл/мин) АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған вирусологиялық бәсеңдеген 55 пациент бекітілген дозасымен біріктірілген таблетка түрінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін элвитегравирмен және кобицистатпен біріктірілімде қабылдаған ашық кестемен 48 апта бойы бір қолмен жүргізілген клиникалық зерттеуде (GS-US-292-1825) бағаланды. Ұзақ уақыт жүргізілетін гемодиализде жүрген бүйрек ауруының соңғы сатысындағы және бекітілген дозасымен біріктірілген таблеткалар түрінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін элвитегравирмен және кобицистатпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде жаңа қауіпсіздік мәселелері анықталмады. АИТВ және ВГВ (вирустық В гепатиті) коинфекциясы бар пациенттер Бекітілген дозасымен біріктірілген таблетка түрінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің элвитегравирмен және кобицистатпен біріктірілімі (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамидінің [E/C/F/TAF]) қауіпсіздігі ашық клиникалық зерттеу барысында (GS-US-292-1249) АИТВ емін қабылдап жүрген АИТВ және ВГВ коинфекциясы бар 72 пациентте басқа антиретровирустық сызбадан (72 пациенттің 69-да тенофовир дизопроксилі фумаратын [TDF] қамтыған) пациенттер E/C/F/TAF біріктіріліміне ауысқан 48-ші аптада бағаланды. Осы шектеулі деректер бойынша АИТВ/ВГВ коинфекциясы бар пациенттерде бекітілген дозасымен біріктірілген таблетка түрінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің элвитегравирмен және кобицистатпен біріктірілімдегі қауіпсіздік бейіні АИТВ-1 моноинфекциясы бар пациенттердегі қауіпсіздік бейініне ұқсас болды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz/

Долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидімен артық дозалану кезіндегі спецификалық емдеу белгілі. Артық дозалану жағдайында пациенттің жай-күйін қадағалау, ал қажет болса, стандартты демеуші ем қолдану керек. Долутегравир: долутегравир плазма ақуыздарымен берік байланысатындықтан, басым бөлігінің диализ кезінде шығарылу ықтималдығы аз. Эмтрицитабин: ұсынылуынан асып кететін дозаларында шектеулі клиникалық тәжірибе қолжетімді. Күрделі жағымсыз реакциялары хабарланбады. Жоғарырақ дозаларының әсерлері белгісіз. Гемодиализбен эмтрицитабин енгізуден кейін 1,5 сағат ішінде басталатын 3 сағаттық диализ кезеңінің ішінде эмтрицитабин дозасының 30% шамасы шығарылады (қан ағымының жылдамдығы 400 мл/мин және диализат ағынының жылдамдығы 600 мл/мин). Эмтрицитабиннің перитонеальді диализ көмегімен шығарылу мүмкіндігі белгісіз күйде қалады. Тенофовир алафенамиді: ұсынылуынан асып кететін артық дозалануының шектеулі клиникалық тәжірибесі бар, күрделі жағымсыз реакциялары хабарланбады. Өте жоғары дозаларының әсерлері белгісіз. Тенофовир экстракция коэффициенті шамамен 54% гемодиализ арқылы тиімді шығарылады.

Аталған препаратпен емді АИТВ инфекциясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер бастауы тиіс. Арнайы сақтандырулар Аса жоғары сезімталдық Бөртпемен, конституционалдық белгілермен және бауыр зақымдануын қоса, кейде ағзалар дисфункциясымен қатар жүретін аса жоғары сезімталдық реакциялары хабарланды. Аса жоғары сезімталдық реакцияларының белгілері немесе симптомдары (қатты бөртпе немесе қызбамен қатар жүретін бөртпе, жалпы дімкәстану, шаршау, бұлшықеттердің немесе буындардың ауыруы, күлбіреуіктер немесе терінің қабыршақтануы, күлбіреуіктер немесе ауыз қуысының зақымдануы, конъюнктивит, беттің ісінуі, гепатит, эозинофилия, ангионевроздық ісіну, тыныстың тарылуын қоса, бірақ олармен шектелмей) пайда болғанда ДИФАКТРА препаратын қабылдауды тоқтату қажет. Бауыр аминотрансферазалары көрсеткіштерін қоса, пациенттердің клиникалық жай-күйін бақылап отыру және тиісті емді бастау керек. Аса жоғары сезімталдық реакциясының туындауынан кейін ДИФАКТРА препаратының немесе басқа күмән тудыратын агенттердің тоқтатылуын кідірту өмірге қатерлі сипатта болуы болуы мүмкін. ДИФАКТРА препаратын қабылдау осының алдында аса жоғары сезімталдық реакциясы болған пациенттерге қарсы көрсетілімді. Гепатоуыттылық Құрамында долутегравир бар режимді қабылдаған пациенттерде бауыр тарапынан қолайсыз оқиғалар туралы хабарланды. B немесе C гепатиті бар пациенттер ДИФАКТРА препаратын қолдану кезінде трансаминазалар деңгейінің нашарлау немесе жоғарылау қаупіне ұшырауы мүмкін. Кейбір жағдайларда трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы, әсіресе, гепатитке қарсы емді тоқтату жағдайларында туындаған иммунитеттің қалыпқа келу синдромын немесе B гепатитінің қайта белсенділенуін айғақтады. Осының алдында бауыр ауруы немесе басқа анықталған қауіп факторлары болмаған, құрамында долутегравир бар емді қабылдаған пациенттерде қан сарысуындағы бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің артуын, гепатит пен бауырдың жедел жеткіліксіздігін қоса, гепатоуыттылық жағдайлары байқалды. Бауыр трансплантациясына алып келген абакавир, долутегравир мен ламивудиннің бекітілген дозаларымен препараттарды қабылдау салдарынан бауырдың зақымдану жағдайлары хабарланды. Гепатоуыттылық тұрғысынан мониторинг өткізуге кеңес беріледі. Нефроуыттылық Құрамында тенофовир алафенамиді бар препараттарды қолдану кезінде бүйректің жедел жеткіліксіздігін және бүйректің проксимальді тубулопатиясын қоса, маркетингтен кейінгі бүйрек функциясының бұзылу жағдайлары хабарланды. Тенофовир алафенамидімен бір мезгілде қабылдау кезінде тенофовирдің төмен деңгейлерінің ұзақ уақыт әсер етуі нәтижесінде болатын зор нефроуыттылық қаупін жоққа шығаруға болмайды. ДИФАКТРА препаратымен емдеуге дейін немесе емнің басында пациенттердің бәрінде бүйрек функциясын бағалауға, сондай-ақ егер бұл клиникалық тұрғыда мақсатқа сай болса, оны барлық пациентте ем кезінде бақылап отыруға кеңес беріледі. Бүйрек функциясының клиникалық мәнді төмендеуі немесе бүйректің проксимальді тубулопатиясының белгілері дамыған пациенттерге ДИФАКТРА препаратын тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Жағымсыз реакциялар немесе дәрілік өзара әрекеттесу салдарынан вирусологиялық жауапты жоғалту қаупі ДИФАКТРА препаратын басқа препараттармен бір мезгілде қолдану белгілі немесе маңызы зор дәрілік өзара әрекеттесулерге әкелуі мүмкін, олардың кейбірі: • ДИФАКТРА препаратының емдік әсерінің жоғалуына және төзімділігінің даму мүмкіндігіне • қатарлас препараттардың өте күшті әсер етуінен болуы мүмкін клиникалық мәнді жағымсыз реакцияларға түрткі болуы мүмкін. Өзара әрекеттесуін барынша азайтуға болатын қатарлас препараттарға қатысты, дозалау жөніндегі ұсынымдарды қоса, болжамды және белгілі маңызды дәрілік өзара әрекеттесулерді болдырмау немесе бақылау қадамдары туралы 1 кестеден қараңыз. ДИФАКТРА препаратымен емдеуге дейін және ем кезінде дәрілік өзара әрекеттесу мүмкіндігін қарастыру; ДИФАКТРА препаратымен ем кезінде қатарлас препараттарды қабылдауды қайта қарау; әрі қатарлас препараттарды қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды қадағалау керек. Интеграза класына төзімділік Интеграза класына төзімділігі болса, долутегравир қолдану шешімін қабылдағанда долутегравир белсенділігінің құрамында G140A/C/S, E138A/K/ L74I қатарынан T Q148+≥2 салдарлы мутациялары бар вирустық штаммдарға қатысты едәуір төмендейтінін есепке алу керек. Осы интеграза класына төзімділігі болса, қосымша тиімділігін долутегравирдің қандай дәрежеде қамтамасыз ететіні белгісіз. Оппортунистік инфекция Пациенттерді долутегравир немесе кез келген басқа антиретровирустық емнің АИТВ инфекциясынан айықтырмайтыны, әрі оларда оппортунистік инфекциялар мен АИТВ инфекциясының басқа асқынулары әлі де дамуы мүмкін екенінен хабардар ету керек. Осылайша, пациенттер осы АИТВ-мен астасқан ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің мұқият клиникалық қадағалауында қалуы тиіс. Остеонекроз Этиологиясы көп факторлы болып саналса да (кортикостероидтар, бисфосфанаттар қолдануды, алкоголь тұтынуды, ауыр иммуносупрессия, өте жоғары дене салмағының индексін қоса), АИТВ ауруы үдеп кеткен және/немесе біріктірілген антиретровирустық ем ұзақ уақыт әсер ететін пациенттерде остеонекроз жағдайлары хабарланды. Пациенттерге, егер олар буындар сырқырауын, буындар сіресуін немесе қимыл-қозғалыс қиындауын сезінсе, дәрігерге қаралуға кеңес беру керек. Салмақ артуы және метаболизмдік бұзылулар Антиретровирустық ем кезінде дене салмағының, қандағы липидтер мен глюкоза деңгейлерінің артуын байқауға болады. Ондай өзгерістер ішінара ауруды бақылау мен өмір сүру салтына байланысты болуы мүмкін. Липидтер және дене салмағына қатысты, кейбір жағдайларда емдік әсерінің дәлелдері бар. Қан липидтерін және глюкоза деңгейін мониторингтеу кезінде АИТВ емдеуі бойынша белгіленген нұсқауларды жетекшілікке алу керек. Липидтік алмасу бұзылуын клиникалық көрсетілімдерге сәйкес бақылап отыру керек. Жатыр ішінде әсер етуінен кейінгі митохондриялық функция Nucleos(t)ide аналогтары ставудин, диданозин мен зидовудин қолдану кезінде ең көп айқын білінетін митохондриялар функциясына әртүрлі дәрежеде ықпал ете алады. Нуклеозидтер аналогтарының жатыр ішіндегі және/немесе туудан кейінгі әсеріне ұшыраған АИТВ нәтижесі теріс сәбилердегі митохондриялық дисфункция туралы хабарламалар келіп түсті; негізінен олар құрамында зидовудин бар емдеу сызбаларына қатысты болды. Негізгі тіркелген жағымсыз реакциялар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизмдік бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болып табылады. Бұл құбылыстар көбінесе уақытша сипатта болды. Кейінгі неврологиялық бұзылыстар (гипертония, құрысулар, қалыптан тыс мінез-құлық) туралы сирек мәлімделді. Неврологиялық бұзылыстар уақытша немесе тұрақты бола ма, қазіргі уақытта белгісіз. Бұл деректерді этиологиясы белгісіз ауыр клиникалық, әсіресе, неврологиялық көріністері бар nucleos(t)ide аналогтарының жатыр ішіндегі әсеріне ұшыраған кез келген сәбиге қатысты ескеру керек. Бұл деректер тікелей АИТВ берілуін болдырмау үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық ем қолдану жөніндегі ағымдағы ұлттық нұсқауларға ықпал етпейді. Үштік нуклеозидті ем Күніне бір рет ламивудинмен және абакавирмен, сондай-ақ ламивудинмен және диданозинмен біріктірілген тенофовир дизопроксилін қабылдау кезінде АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған пациенттерде вирусологиялық сәтсіздіктердің жоғары жиілігі және ерте сатыдағы төзімділік туындауы туралы хабарламалар келіп түсті. Демек, егер ДИФАКТРА препараты нуклеозидтің үшінші аналогымен тағайындалса, сол мәселелер тағы туындауы мүмкін. АИТВ-1 инфекциясын және В гепатиті вирусын бір мезгілде жұқтырған пациенттерде ауыр түрдегі В гепатитінің өршуі АИТВ-1 бар пациенттерді антиретровирустық емді бастар алдында созылмалы В гепатиті вирусының (HBV) бар-жоғына тексеру өткізу қажет. В гепатитінің ауыр өршуінің жедел ағымы болатын жағдайлар (мысалы, бауыр декомпенсациясы және бауыр жеткіліксіздігі) АИТВ-1 инфекциясын және В гепатиті вирусын қайта жұқтырған пациенттерде, сондай-ақ құрамында тенофовир дизопроксилі фумараты бар препараттарды қабылдауды тоқтатқан пациенттерде тіркелді. Аталған реакциялар ДИФАКТРА препаратымен емді тоқтатқанда туындауы мүмкін. ДИФАКТРА препаратын қабылдауды тоқтатқан АИТВ-1 инфекциясын және В гепатиті вирусын қайта жұқтырған пациенттерде емді тоқтатудан кейін ұзақ уақыт бойы әрі клиникалық, әрі зертханалық қадағалаумен мұқият мониторинг өткізілуі тиіс. Қажет болса, әсіресе, бауырдың үдемелі ауруы немесе циррозы бар пациенттерде В гепатиті вирусына қарсы емді бастау қажет болуы мүмкін, өйткені емнен кейін гепатиттің өршуі бауыр декомпенсациясына және бауыр жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Иммундық қайта белсенділену синдромы Долутегравир мен эмтрицитабин, долутегравирдің екі компоненті, эмтрицитабин мен тенофовир алафенамиді қамтылған біріктірілген антиретровирустық ем қабылдаған пациенттерде иммунитеттің қалыпқа келу синдромы хабарланды. Емге жауап ретінде иммундық реакциясы болған пациенттердегі біріктірілген антиретровирустық емдеудің бастапқы сатысында күрделі клиникалық жай-күйлерді немесе симптомдар нашарлауын (мысалы, Mycobacterium avium инфекциясы, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii [PCP] тудырған пневмония немесе туберкулез сияқты) тудырған симптомсыз немесе қалдық шартты-патогенді микроорганизмдерге қабыну жауабы дамуы мүмкін, бұл әріқарай тексеру мен емдеуді талап етеді. Аутоиммундық аурулар (Грейвс ауруы, полимиозит және Гийена-Барре синдром сияқты), мәлімделгендей, иммунитеттің қалыпқа келу жағдайларында да туындайды; алайда, аурудың басталуына дейінгі уақыт тым өзгергіш және емдеу басталуынан кейін ұзақ уақыт өткен соң басталуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігінің жаңа басталуы немесе нашарлауы Бүйрек функциясының бұзылуы жөнінде, бүйректің жедел жеткіліксіздігі мен Фанкони синдромы (ауыр гипофосфатемиямен бүйрек өзекшелерінің зақымдануы) жағдайларын қоса, жануарлардағы токсикологиялық зерттеулерде де, ерікті адамдарда жүргізілген зерттеулерде де тенофовир ізашар дәрілерін пайдалану кезінде хабарланды. Осы қауымдағы деректердің жеткіліксіз болуына орай, есептік креатинин клиренсі 30 мл/минуттан төмен пациенттерге ДИФАКТРА препаратын қабылдауға кеңес берілмейді. Бүйрек функциясының бұзылуымен тенофовирдің ізашар дәрілерін қабылдап жүрген пациенттер және қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды қоса, нефроуытты препараттар қабылдап жүрген пациенттер бүйрек тарапынан жағымсыз реакциялардың жоғары даму қаупіне ұшырайды. ДИФАКТРА препаратымен емдеуді бастар алдында және ем кезінде пациенттердің бәрінде креатинин клиренсіне, глюкоза мен несептегі ақуыз деңгейіне бағалау жүргізген жөн. Бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттерде тенофовирдің ізашар дәрілерін қабылдағанда қан сарысуындағы фосфор деңгейін бақылап отыру керек, өйткені олар көп дәрежеде Фанкони синдромының жоғары даму қаупіне ұшырайды. Бүйрек функциясының клиникалық мәнді төмендеуі немесе Фанкони синдромының белгілері байқалатын пациенттерде ДИФАКТРА препаратын қабылдауды тоқтату керек. Лактоацидоз және стеатозбен бірге ауыр гепатомегалия Нуклеозидтер аналогтарын, эмтрицитабинді, таблеткалар түріндегі долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидін, тенофовир дизопроксилі фумаратын, тенофовирдің басқа ізашар дәрілерін қоса, бөлек немесе басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілімде қолдану кезінде, өліммен аяқталуды қоса, лактоацидоз және стеатозбен бірге ауыр гепатомегалия жағдайлары хабарланды. ДИФАКТРА препаратымен емді лактоацидоздың дамыған клиникалық немесе зертханалық көрінісі немесе айқын гепатоуыттылық бар (тіпті трансаминазалар деңгейінің байқалатын жоғарылауы болмаған жағдайда да гепатомегалия мен стеатозды қамтитын) кез келген пациентте тоқтата тұру керек. Балалар ДИФАКТРА препаратын кемінде 35 кг дене салмағымен 12 жастағы және одан үлкен балаларға тағайындау керек, өйткені препарат компоненттерін түзету мүмкін болмайтын бекітілген дозалар біріктірілімі түрінде болады. Осы салмақ тобындағы жекелеген компоненттер үшін қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталды. Егде жастағы пациенттер Долутегравир: долутегравир зерттеулерінде жас субъектілермен салыстыру үшін 65 жастан бастап және одан асқан субъектілердің жеткілікті саны қамтылмады. Егде жастағы пациенттерге долутегравир тағайындалғанда сақ болу керек, бұл бауыр, бүйрек немесе жүрек функциясының төмендеуімен, сондай-ақ қатарлас аурулардың күшеюімен немесе басқа дәрілік еммен жиі қатар жүреді. Эмтрицитабин және Тенофовир алафенамиді: егде жастағы және 18-ден 65 жасқа дейінгі ересек пациенттер арасында қауіпсіздігі мен тиімділігінің ешқандай айырмашылықтары байқалмады. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ДИФАКТРА препаратының дозасын түзету ұсынылмайды. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігінің (Чайлд-Пью бойынша С класы) ДИФАКТРА препаратының фармакокинетикасына әсері зерттелмеген. Демек, ДИФАКТРА препараты бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттердің қолдануына ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер ДИФАКТРА препараты бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (есептік креатинин клиренсі < 30 мл/мин) пациенттерге қолдануға ұсынылмайды, өйткені препарат бекітілген дозалар біріктірілімі түрінде болады және әр компонентін түзету мүмкін болмайды. Жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (есептік креатинин клиренсі ≥ 30 мл/мин) препарат дозасын түзету ұсынылмайды. Препараттың көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсері Автокөлік жүргізу және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер етуіне қатысты ешқандай зерттеулер жүргізілмеді. Дегенмен де, ДИФАКТРА препаратымен емдеу кезінде бас айналу көрініс беруі мүмкін. Пациенттерге, егер оларда осындай симптомдар көрініс берген жағдайда, көлік жүргізу және аса қауіпті механизмдерді пайдалану сияқты аса қауіпті жұмыстардан аулақ болу керектігі ескертілуі тиіс.

Жүктілік кезеңінде долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидінің біріктірілімін қолдану туралы деректер препаратты қабылдаудың туа біткен ақаулармен және түсік тастаумен байланысын анықтау үшін жеткіліксіз. Жүкті әйелдерде тенофовир алафенамидін қолдану бағаланбады. Зерттеулерде долутегравир қабылдаумен байланысты қолайсыз даму нәтижелерінің ешқандай дәлелдері байқалмады. Клиникаға дейінгі зерттеулерде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін әр бөлек қабылдау кезінде қолайсыз оқиғалар байқалмады. Долутегравирдің адамның емшек сүтімен бөліну-бөлінбеуі, сүт өндірілуіне ықпал ету-етпеуі немесе емшекпен қоректенуде жүрген сәбиге әсерін тигізу-тигізбеуі белгісіз. Эмтрицитабиннің адамның емшек сүтімен бөліну-бөлінбеуі, тенофовир алафенамидінің осындай қасиетінің бар-жоғы белгісіз екені аталды. Тенофовир алафенамидінің адамда емшек сүтімен бөлінуі белгісіз күйде қалса да, эмтрицитабинде осы қасиеттің бар екенінің дәлелдері бар. Эмтрицитабинмен ем қабылдап жүрген пациент әйелдер емізіп жүрген балалар эмтрицитабинге вирустық төзімділіктің даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Эмтрицитабинмен ем қабылдап жүрген пациент әйелдер емізіп жүрген балаларға қатысты басқа қауіптер туралы ақпарат қазіргі таңда жоқ.

In vitro долутегравир OCT2 органикалық катиондарының бүйректік тасымалдаушыларын (IC50 = 1,93 мкм) және 1 мультидәрілік экструзиялық уыттар тасымалдағышын (MATE) (IC50 = 6,34 мкм) тежейді. In vivo долутегравир OCT2 және ықтималды түрде MATE1 тежей отырып, креатинин өзекшелік секрециясын тежейді. Долутегравир OCT2 немесе MATE1 арқылы шығарылған препараттардың (дофетилид пен метформин, 3 кестені қараңыз) қан плазмасындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. In vitro долутегравир негізгі-латеральді бүйрек тасымалдаушыларын, 1 органикалық аниондар тасымалдағышын (ОАТ) (IC50 = 2,12 мкм) және OAT3 (IC50=1,97 мкм) бәсеңдетті. Алайда in vivo долутегравир OAT1 және OAT3 субстраттары – тенофовир немесе пара-аминогиппурат плазмалық концентрацияларына ықпал етпеді. In vitro долутегравир келесі элементтерді (IC50 50 мкм мөлшерінен аса): P450 цитохромын (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, 1A1 уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронозилтрансферазаны (UGT1A1), UGT2B7, P-гликопротеинді (P-gp), сүт безі обырына төзімді ақуызды (BCRP), өт тұзын шығаруға арналған сорғыны (BSEP), органикалық аниондарды (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1 тасымалдау полипептидін, 2 көп түрлі дәрілерге төзімділік ақуызын (MRP) немесе MRP4 бәсеңдетпейді. In vitro долутегравир CYP1A2, CYP2B6 немесе CYP3A4 индукцияламады. Осы деректердің және дәрілік өзара әрекеттесу сынақтарының нәтижелері негізінде долутегравирдің аталған ферменттердің немесе тасымалдағыштардың субстраттары болып табылатын дәрілер фармакокинетикасына ықпалын тигізбеуі ықтималды. Дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулерінде долутегравир келесі препараттардың: даклатасвир, тенофовир, метадон, мидазолам, рилпивирин және құрамында норгестимат пен этинилэстрадиол бар пероральді контрацептивтер фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсер етпеді. Әрбір дәрілік өзара әрекеттесуге түсетін препарат үшін тарихи фармакокинетикалық деректермен айқаспалы салыстыруды пайдалана отырып, долутегравирдің келесі препараттар: атазанавир, дарунавир, эфавиренц, этравирин, фосампренавир, лопинавир, ритонавир және боцепревир фармакокинетикасына ықпал етпейтіні анықталды. Басқа агенттердің долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамиді фармакокинетикасына әсері Долутегравир: ДИФАКТРА препараты компоненттерінің бірі бола отырып, долутегравир аздаған CYP3A қатысуымен UGT1A1 арқылы метаболизденеді. Долутегравир in vitro UGT1A3, UGT1A9, BCRP және P-gp субстраты болып та табылады. Осы ферменттер мен тасымалдағыштарды индукциялайтын дәрілер плазмада долутегравир концентрациясының төмендеуіне ықпал етуі және долутегравирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін. Долутегравир мен аталған ферменттерді тежейтін басқа препараттарды бір мезгілде қабылдау плазмада долутегравир концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Этравирин қан плазмасындағы долутегравир концентрациясын едәуір төмендетті, бірақ этравирин әсері лопинавир/ритонавир немесе дарунавир/ритонавирді бір мезгілде қабылдаумен жеңілдетілді және күтілгендей атазанавир/ритонавир қабылдаумен жеңілдетілді (3 кестені қараңыз). In vitro долутегравир OATP1B1 немесе OATP1B3 субстраты емес. Дәрілік өзара әрекеттесу сынақтарының нәтижелерін негізге ала отырып, келесі препараттарды дозасын түзетусіз долутегравирмен біріктірілімде тағайындауға болады: атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, даклатасвир, боцепревир, элбасвир/гразопревир, құрамында метадон бар ішуге арналған контрацептивтер, құрамында мидазолам бар препараттар және этинилэстрадиол, преднизон, рифабутин, рилпивирин және софосбувир/велпатасвир. Эмтрицитабин және тенофовир алафенамиді: ДИФАКТРА препараты компоненттерінің бірі – тенофовир алафенамиді P-gp, BCRP, OATP1B1 және OATP1B3 субстраты болып табылады. P-gp және BCRP белсенділігіне елеулі ықпал ететін дәрілер тенофовир алафенамидінің сіңірілу өзгерістеріне әкелуі мүмкін (1 кестені қараңыз). P-gp белсенділігін индукциялайтын препараттар тенофовир алафенамидінің сіңірілуін азайтады, ал бұл плазмадағы тенофовир алафенамиді концентрациясының төмендеуіне әкеліп, ДИФАКТРА препаратының төзімділікті дамытуға емдік әсерінің жоғалуына әкелуі мүмкін деп болжанады. ДИФАКТРА препаратын P-gp және BCRP (сүт безі обырына төзімді ақуыз) тежейтін басқа препараттармен бірге қабылдау плазмадағы тенофовир алафенамидінің сіңірілуі мен концентрациясын арттыруы мүмкін. Тенофовир алафенамиді – CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 немесе UGT1A1 тежегіші емес. Тенофовир алафенамиді – in vitro CYP3A әлсіз тежегіші және in vivo CYP3A тежегіші немесе индукторы емес. Эмтрицитабинмен және тенофовир алафенамидімен жүргізілген дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулері негізінде эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидін келесі антиретровирустық препараттармен: ритонавирмен немесе кобицистатпен бірге атазанавир, дарунавир немесе ритонавир, кобицистат, долутегравир, эфавиренц, ледипасвир, лопинавир/ритонавир, маравирок, невирапин, ралтегравир, рилпивирин және софосбувирмен біріктіру кезінде клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесу байқалмады немесе күтілмейді. Эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің келесі препараттармен: бупренорфин, итраконазол, кетоконазол, лоразепам, метадон, мидазолам, налоксон, норбупренорфин, норгестимат/этинилэстрадиол және сертралинмен клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесуі байқалмады және күтілмейді. Анықталған және басқа ықтималдығы зор дәрілік өзара әрекеттесулер Долутегравир және эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидінің бекітілген дозасы немесе барлық үш компоненттің бекітілген дозалары біріктірілімінің дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулері жүргізілмеді. Долутегравирмен, эмтрицитабинмен және тенофовир алафенамидімен ықтималды дәрілік өзара әрекеттесу туралы ақпарат төменде 1 кестеде берілген. Аталған ұсынымдар дәрілік өзара әрекеттесу сынақтарына немесе өзара әрекеттесудің күтілетін шамасына және күрделі жағымсыз әсерлерінің немесе тиімділігінің жоғалу мүмкіндігіне орай болжанатын өзара әрекеттесулерге негізделген. 1 кесте. Долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидінің анықталған және басқа ықтималдығы зор дәрілік өзара әрекеттесулері: дозасын өзгертуді дәрілік өзара әрекеттесу сынақтары немесе болжанатын өзара әрекеттесу негізінде ұсынуға болады Қатарлас препараттар класы: Препарат атауы — Долутегравир, тенофовир алафенамиді және/немесе қатарлас препарат концентрациясына әсері — Клиникалық әсерлер Аритмияға қарсы: Дофетилид — ↑ Дофетилид — Долутегравирмен, эмтрицитабинмен және тенофовир алафенамидімен бірге қабылдау қарсы көрсетілімді. Микобактерияға қарсы препараттар: Рифабутин Рифампицин Рифапентин — ↓ Долутегравир ↓Тенофовир алафенамиді — Долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидін рифабутинмен, рифампицинмен немесе рифапентинмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіші: Этравирин күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз — ↓ Долутегравир — Долутегравир дозасын тәулігіне екі рет 50 мг дейін түзету қажет. ДИФАКТРА препаратынан дербес 12 сағат аралықпен долутегравирдің 50 мг қосымша дозасын қабылдау керек. Долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидін этравиринмен біріктіріп қабылдау атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир немесе лопинавир/ритонавирді бір мезгілде қабылдаусыз ұсынылмайды Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіші: Эфавиренц — ↓ Долутегравир — Долутегравир дозасын тәулігіне екі рет 50 мг дейін түзету қажет. ДИФАКТРА препаратынан дербес 12 сағат аралықпен долутегравирдің 50 мг қосымша дозасын қабылдау керек. Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіші: Невирапин — ↓ Долутегравир — Долутегравир дозасын тәулігіне екі рет 50 мг дейін түзету қажет. ДИФАКТРА препаратынан дербес 12 сағат аралықпен долутегравирдің 50 мг қосымша дозасын қабылдау керек. Протеаза тежегіштері: Типранавир/ ритонавир — ↓ Долутегравир ↓Тенофовир алафенамид — ДИФАКТРА препаратын типранавир/ритонавирмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Егер типранавир/ритонавир эмтрицитабинмен және тенофовир алафенамидімен біріктірілімде пайдаланылса, тенофовир алафенамидінің экспозициясы төмендейді деп күтіледі. Басқа біріктірілімдер Карбамазепин Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — ↓ Долутегравир ↓Тенофовир алафенамид — Құрысуға қарсы препараттардың баламалы нұсқасын қарастыру қажет Шайқурай (Hypericum perforatum) — ↓ Долутегравир ↓Тенофовир алафенамиді — ДИФАКТРА препаратын шайқураймен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Құрамында поливалентті катиондар бар препараттар (мысалы, магний немесе алюминий): құрамында катиондар бар антацидтер немесе құрамында сукральфатты буфер бар іш жүргізетін препараттар — ↓ Долутегравир — ДИФАКТРА препаратын құрамында поливалентті катиондар бар препараттарды қабылдауға дейін 2 сағат бұрын немесе одан кейін 6 сағат өткен соң тағайындау қажет. Құрамында кальций бар немесе темір бар пероральді түрдегі қоспалар, құрамында кальций немесе темір бар полидәрумендер — ↓ Долутегравир — ДИФАКТРА препаратын құрамында кальций немесе темір бар қоспаларды қабылдауға дейін 2 сағат бұрын немесе одан кейін 6 сағат өткен соң тағайындау қажет. Бәрінен тыс, долутегравир, эмтрицитабин және тенофовир алафенамидін және құрамында кальций немесе темір бар қоспаларды ас ішумен бірге қабылдауға болады. Метформин — ↑ Метформин — Бір мезгілде қолдану кезінде метформин немесе ДИФАКТРА препаратын қабылдаудың басында метформиннің жалпы тәуліктік дозасын 1000 мг дейін шектеу қажет. ДИФАКТРА препаратын қабвлдауды тоқтатқанда метформин дозасын түзету қажет болуы мүмкін. ДИФАКТРА препаратын бір мезгілде қолдану кезінде қандағы глюкоза деңгейіне мониторинг өткізуіне кеңес беріледі. Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Исавуконазол — ↑ Тенофовир алафенамиді — Теновофир алафенамидін 25 мг дозада қолдану ұсынылмайды. Бүйрек функциясына әсер ететін препараттар Эмтрицитабин мен тенофовир шумақтық сүзілу және белсенді өзекшелік секрецияның бірігуі есебінен көбінесе бүйрекпен шығарылатындықтан, ДИФАКТРА препаратын бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелесетін препараттармен бірге қолдану эмтрицитабин, тенофовир және бүйрек арқылы шығарылатын басқа препараттар концентрациясының жоғарылауына ықпал етуі мүмкін, бұл жағымсыз реакциялар қаупінің артуына түрткі болуы мүмкін. Мысалы, белсенді өзекшелік секрециямен шығарылатын кейбір препараттар мыналарды қамтиды, бірақ олармен шектелмейді. Оларға: ацикловир, цидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозидтер (мысалы, гентамицин), сондай-ақ көп түрлі ҚҚСП немесе үлкен дозалары жатады.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!