Босфит таблетки 125 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 125 мг бозентанға баламалы бозентан моногидраты; қосымша заттар: желатинделген крахмал, жүгері крахмалы, натрий крахмалы гликоляты (А типі), кросповидон (В типі), повидон (К- 90), глицерин дибегенаты, магний стеараты; қабықтың құрамы Insta moistshield ICE MS-0148: гипромеллоза, этилцеллюлоза, триацетин, тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі жағы дөңес, қызғылт сары-ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде 'К' және басқа жақ бетінде '22' өрнегі бар, сындыру сызығымен бөлінген таблеткалар.

ДДҰ жіктемесі бойынша III функционалдық класының пациенттерінде дене жүктемелеріне және симптомдар жақсаруына толеранттылықты жақсарту мақсатында өкпенің артериялық гипертензиясын (ӨАГ) емдеу. Препараттың тиімділігі мыналарда көрсетілген: - өкпенің бастапқы (идиопатиялық және тұқым қуалайтын) артериялық гипертензиясында; - өкпенің елеулі интерстициялық зақымдануы болмаған кезде, склеродермия аясындағы өкпенің салдарлы артериялық гипертензиясында; - операцияға жасауға болмайтын, туа біткен жүйелік-өкпе шунттарымен және Эйзенменгер физиологиясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясында. Сонымен бірге ДДҰ II функционалдық класты өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерінде кейбір жақсарулар анықталған. Босфит сондай-ақ жүйелі склеродермиясы және саусақтардың ойық жаралы зақымдануы жалғасып келе жатқан пациенттердегі саусақтағы жаңа ойық жараларының санын азайтуға арналған.

Әсер ету механизмі Бозентан А және В эндотелин (ETA және ETB) үшін тектестігі бар эндотелин рецепторларының (ERA) қосарлы антагонисі болып табылады. Бозентан өкпелік және жүйелік қантамырлық қарсыласуды азайтады, бұл жүректен қанды лықсытудың жүректің жиырылу жиілігін арттырмай-ақ артуына әкеледі. Эндотелий-1 (ЕТ-1) нейрогормоны қазіргі таңдағы белгілі вазоконстрикторлардың арасындағы өте қуаттыларының бірі болып табылады, оның сондай-ақ фиброзды, жасушалық пролиферацияны, гипертрофияны және миокардтың қайта модельденуін индукциялау қабілеті бар және қабынуға қарсы да белсенділік танытады. Бұл әсерлер қантамырлардың тегіс бұлшықеттерінің жасушаларына және эндотелийде орналасқан, ЕТА және ЕТВ рецепторларымен байланысқанда ЕТ-1 туындайды. Тіндерде және қан плазмасында кейбір жүрек-қантамыр ауруларында және дәнекер тіннің патологиясында, соның ішінде өкпенің артериялық гипертензиясында, склеродермияда, жүректің жедел және созылмалы жеткіліксіздігінде, миокард ишемиясында, жүйелі гипертензияда және атеросклерозда ЕТ-1 концентрациялары жоғарылайды, бұл осы аурулар пайда болуындағы ЕТ-1 патогендік рөліне болжам жасауға мүмкіндік береді. ӨАГ және жүрек жеткіліксіздігінде эндотелин рецепторлары антагонистерінің болмауы, ET-1 концентрацияларының артуы осы аурулардың ауырлығымен және болжамымен өзара қатты байланысты. Бозентан, ETB рецепторларына (Ki = 38-730 нМ) қарағанда, ETA (Ki = 4.1-43 нМ) рецепторларына жақындығы аздап жоғары болатын ETA және ETB рецепторлары сияқты басқа да ET пептидтерімен ЕТ-1 байланысқанда бәсекелеседі. Бозентан ЕТ рецепторларына анық қарсы әсер етеді және басқа рецепторлармен байланыспайды.. Тиімділігі Жануарлар моделі Жануарлар моделіндегі өкпе гипертензиясында бозентанның созылмалы пероральді енгізілуі өкпе тамырларының қарсылығын төмендетіп, өкпе тамырлары мен оң қарыншаның гипертрофиясын кері қалпына келтірді. Өкпе фиброзының жануарлар моделінде бозентан өкпеде коллаген шөгінділерін азайтты. Өкпе артериялық гипертензиясы бар ересек пациенттердегі тиімділік 32 (AC-052-351 зерттеуі) және 213 (AC -052-352 зерттеуі [BREATHE-1]) ДДҰ жіктеуі бойынша III-IV функционалдық класты өкпе артериялық гипертензиясы (ӨАГ) бар ересек пациенттерде екі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты, плацебо–бақыланатын зерттеулер жүргізілді (бастапқы өкпе гипертензиясы немесе өкпе гипертензиясы, негізінен склеродермаға қатысты екіншілік). 4 аптадан кейін бозентанды күніне екі рет 62,5 мг дозада қабылдағаннан кейін, осы зерттеулерде зерделенген қолдау дозалары күніне екі рет AC-052-351-де 125 мг, AC-052-352-де күніне екі рет 125 мг және күніне екі рет 250 мг құрады. Бозентан пациенттердің қазіргі терапиясына қосылды, ол эпопростенолдан басқасын, антикоагулянттардың біріктірілімдерін, вазодилататорларды (мысалы, кальций өзекшелерінің блокаторлары), диуретиктер, оттегі және дигоксин комбинациясын қамтуы мүмкін. Бақылау плацебо плюс ағымдағы терапия болды. Әрбір зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі бірінші зерттеу үшін 12 аптадан кейін және екінші зерттеу үшін 16 аптадан кейін 6 минуттық жүру қашықтығын өзгерту болды. Екі зерттеуде де бозентанмен емдеу дене жүктемесіне төзімділіктің айтарлықтай артуына әкелді. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда плацебо арқылы түзетілген жүру қашықтығының ұлғаюы әрбір зерттеудің бастапқы соңғы нүктесінде сәйкесінше 76 метр (p = 0,02; t-критерий) және 44 метр (p = 0,0002; U-критерий Манна-Уитни) болды. Екі топтың арасындағы айырмашылықтар (күніне екі рет 125 мг және күніне екі рет 250 мг) статистикалық тұрғыдан маңызды болмады, бірақ күніне екі рет 250 мг қабылдаған топта дене жүктемесіне қабілетінің жақсару тенденциясы байқалды. Жаяу жүру қашықтығының жақсаруы 4 апталық емдеуден кейін айқын болды, 8 апталық емдеуден кейін айқын көрінді және пациенттердің кіші тобында 28 апталық жасырын салыстырмалы емдеу бойына сақталды. Плацебо-бақыланатын зерттеулерде күніне екі рет 125 мг дозада бозентан қабылдау үшін рандомизацияланған 95 пациентте жүру қашықтығының, ДДҰ функционалдық класының және ентігудің өзгеруіне негізделген респонденттердің ретроспективті талдауы 8-ші аптада 66 пациенттің жақсарғанын, 22 –де тұрақтанғаны және 7-нашарлау анықтады. 8-ші аптада жағдайы тұрақтанған 22 пациенттің 6-ы 12/16-шы аптада жақсарды, ал 4-і бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлады. 8-ші аптада жағдайы нашарлаған 7 пациенттің 3-і 12/16-шы аптада жақсарған және 4-і бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлады. Инвазивті гемодинамиканың параметрлері тек бірінші зерттеуде бағаланды. Бозентанмен емдеу жүрек индексінің айтарлықтай жоғарылауына әкелді, бұл өкпе артериясының қысымының, өкпе қантамырларының кедергісінің және оң жақ жүрекшенің орташа қысымының айтарлықтай төмендеуімен бірге жүрді. Бозентанмен емдеу кезінде ӨАГ симптомдарының азаюы байқалды. Жаяу жүру кезінде ентігуді өлшеу бозентан қабылдаған пациенттерде жақсарғанын көрсетті. AC-052-352 зерттеуінде 213 пациенттің 92% -ы бастапқыда ДДҰ-ның III функционалдық класына, ал 8% - ы IV класқа жатады. Бозентанмен емдеу ДДҰ функционалдық класы бойынша пациенттердің 42,4% (плацебо-30,4%) жақсаруына әкелді. Екі зерттеу кезінде де ДДҰ-ның функционалдық класындағы жалпы өзгеріс плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда бозентан қабылдаған пациенттер арасында айтарлықтай жақсы болды. Бозентанмен емдеу 28 аптадан кейін плацебомен салыстырғанда клиникалық нашарлау жиілігінің айтарлықтай төмендеуімен байланысты болды (тиісінше 10,7% қарсы 37,1%; p = 0,0015). Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты, плацебо бақыланатын зерттеуде (AC-052-364 [EARLY]) ДДҰ-ның функционалды II класының ӨАГ бар 185 пациент (орташа бастапқы 6 минуттық жүру қашықтығы 435 метр) бозентанды 4 апта бойы күніне екі рет 62,5мг дозада, содан кейін 6 ай ішінде күніне екі рет 125 мг (n = 93) немесе плацебо (n = 92) қабылдады. Зерттеуге енгізілген пациенттер бұрын ӨАГ (n = 156) ем қабылдамаған немесе силденафилдің тұрақты дозасын (n = 29) алған. Бастапқы соңғы нүктелерде өкпе тамырларының кедергісінің (ӨТК) бастапқы деңгеймен салыстырғанда пайыздық өзгеруі болды және плацебомен салыстырғанда 6 айға қарай 6 минуттық жүру қашықтығындағы бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеріс болды. Төмендегі кестеде алдын-ала берілген хаттамалық талдаулар көрсетілген. ӨТК (дин.сек/см5) — 6 минут жүру қашықтығы (м) Плацебо (n=88) — Бозентан (n=80) — Плацебо (n=91) — Бозентан (n=86) Бастапқы мәні (БМ); орташа (СО) — 802 (365) — 851 (535) — 431 (92) — 443 (83) БМ бойынша өзгерісі; орташа (СО) — 128 (465) — -69 (475) — -8 (79) — 11 (74) Емнің әсері — -22.6% — 19 95% сенімділік шегі — -34, -10 — -4, 42 Р-мәні — < 0.0001 — 0.0758 ЛСС — өкпе тамырларының кедергісі; СО — стандартты ауытқу. Бозентанмен емдеу плацебомен салыстырғанда симптомдардың үдеуінің, ӨАГ бойынша ауруханаға жатқызудың және өлімге әкеп соқтырудың үйлесімі ретінде анықталған клиникалық нашарлау жиілігінің төмендеуімен байланысты болды (қауіптің пропорционалды төмендеуі 77%, 95% сенім аралығы [СА] 20-94%, р = 0,0114). Емдеудің әсері компоненттің симптоматикалық үдеуінің жақсаруына байланысты болды. Бозентан тобында ӨАГ нашарлауымен байланысты бір ауруханаға жатқызу және плацебо тобында үш ауруханаға жатқызу болды. Жасырын салыстырмалы зерттеудің 6 айлық кезеңінде әр емдеу тобында бір ғана өлім болды, сондықтан тірі қалу туралы ешқандай қорытынды жасауға болмайды. Ұзақ мерзімді деректер бақыланатын фазада бозентан қабылдаған және/немесе EARLY зерттеуінің ашық кеңейтілген кезеңінде плацебодан бозентанға ауыстырылған барлық 173 пациенттің барлығы бойынша алынды. Бозентанмен емдеудің орташа ұзақтығы 3,6 ± 1,8 жылды (6,1 жасқа дейін) құрады, пациенттердің 73% - ы кем дегенде 3 жыл және 62% - ы кем дегенде 4 жыл ем алды. Пациенттер кеңейтілген ашық зерттеу аясында қажет болған жағдайда қосымша ӨАГ ем ала алады. Пациенттердің көпшілігінде идиопатиялық немесе тұқым қуалайтын ӨАГ диагнозы (61%) қойылды. Жалпы, пациенттердің 78%-ы ДДҰ-ның II функционалды класында қалды. Каплан-Мейер бағалауы бойынша емдеу басталғаннан кейін 3 және 4 жылдан соң тіршілік қабілеті сәйкесінше 90% және 85% құрады. Сол уақытта пациенттердің 88% және 79%-да ӨАГ нашарлауы (барлық себептерден болатын өлім, өкпе трансплантациясы, жүрекше септостомиясы немесе простаноидтармен вена ішіне немесе тері астына емдеудің басталуы ретінде анықталады) байқалмады. Жасырын салыстырмалы фазадағы алдыңғы плацебо емінің және ашық ұзартылған кезеңде басталған басқа препараттардың салыстырмалы үлесі белгісіз. Проспектілі көп орталықты, рандомизацияланған, жасырын салыстырмалы, плацебо-бақыланатын зерттеуде (AC-052-405 [BREATHE-5]) ДДҰ-ның III функционалды класы және туа біткен жүрек ақауымен байланысты Эйзенменгер физиологиясы бар пациенттер 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг дозада бозентан алды, содан кейін 125 мг күніне екі рет келесі 12 апта ішінде күніне бір рет (n = 37, оның 31-інде көбіне оңнан солға қарай екі бағытты қан ағымы байқалды) алды. Негізгі мақсат бозентанның гипоксемияны күшейтпейтінін көрсету болды. 16 аптадан кейін бозентан тобында оттегінің орташа қанықтылығы плацебо тобымен (n = 17) салыстырғанда 1,0% –ға (95% СА–0,7-2,8%) өсті, бұл бозентанның гипоксемияны нашарлатпағанын көрсетеді. Бозентан тобында өкпе қан тамырларының орташа кедергісі айтарлықтай төмендеді (екі бағытты жүрек ішілік шунттауы бар пациенттердің кіші тобында басым әсер байқалды). 16 аптадан кейін плацебомен түзетілген орташа 6 минуттық жүру қашықтығы 53 метрді құрады (p = 0,0079), бұл дене жүктемесіне қабілетінің жақсарғанын көрсетеді. Жиырма алты пациент BREATHE-5 зерттеуінің 24 апталық ашық кеңейтілген фазасында (AC-052-409) бозентан қабылдауды жалғастырды (емдеудің орташа ұзақтығы = 24,4 ± 2,0 апта) және жалпы тиімділігі сақталды. Ашық салыстырмалы емес зерттеу (AC-052-362 [BREATHE-4]) АИТВ-инфекциясымен байланысты ДДҰ бойынша III функционалды кластың ӨАГ бар 16 пациентте жүргізілді. Пациенттер бозентанды 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, содан кейін келесі 12 апта ішінде күніне екі рет 125 мг дозада қабылдады. 16 апталық емдеуден кейін дене жүктемесіне қабілетінің бастапқы деңгейінен айтарлықтай жақсарулар байқалды: 6 минуттық жаяу жүру қашықтығының орташа өсуі 91,4 метрді құрады, ал бастапқы деңгейдегі орташа есеппен 332,6 метр (p <0,001). Бозентанның антиретровирустық препараттардың тиімділігіне әсері туралы ресми қорытынды жасау мүмкін емес (сонымен қатар 4.4 бөлімін қараңыз). Бозентан емінің тіршілік қабілетіне оң әсерін растайтын зерттеулер жоқ. Дегенмен, ұзақ мерзімді өмірлік тіршілік қабілетінің екі негізгі плацебо бақыланатын зерттеуде (AC-052-351 және AC-052-352) және/немесе екі бақыланбайтын ашық кеңейтілген зерттеулерде бозентан қабылдаған барлық 235 пациентте тіркелді. Бозентанды қолданудың орташа ұзақтығы 1,9 жыл ± 0,7 жыл болды (мин: 0,1 жыл; максимум: 3,3 жыл) және пациенттер орташа есеппен 2,0 ± 0,6 жыл бақыланды. Пациенттердің көпшілігінде бастапқы өкпе гипертензиясы диагнозы қойылды (72%) және олар ДДҰ-ның III функционалды класына (84%) жатқызылды. Бұл жалпы популяцияда Каплан-Мейер бойынша тіршілік қабілеті бозентанмен емдеуді бастағаннан кейін 1 және 2 жылдан соң сәйкесінше 93% және 84% құрады. Жүйелік склерозға қатысты салдарлы ӨАГ бар пациенттердің кіші тобында тіршілік қабілетінің берілген бағасы төмен болды. Бұл бағалауларға 235 пациенттің 43-інде эпопростенолмен емдеудің басталуы әсер етуі мүмкін. Өкпенің артериялық гипертензиясы бар балаларда жүргізілген зерттеулер BREATHE-3 (AC-052-356) Үлбірлі қабықпен қапталған бозентан таблеткалары 3-тен 15 жасқа дейінгі жастағы ӨАГ бар 19 баланың қатысуымен ашық бақыланбайтын зерттеуде бағаланды. Бұл зерттеу бастапқыда фармакокинетикалық зерттеу ретінде ойластырылған (5.2 бөлімін қараңыз). Пациенттерде бастапқы өкпе гипертензиясы (10 пациент) немесе туа біткен жүрек ақауларымен байланысты ӨАГ (9 пациент) болды және басынан ДДҰ II функционалды класына (n = 15, 79%) немесе III класқа (n = 4, 21%) қатысты болды. Пациенттер дене салмағы бойынша үш топқа бөлінді және 12 апта бойы күніне екі рет шамамен 2 мг/кг дозада бозентан қабылдады. Әр топтағы пациенттердің жартысы вена ішіне эпопростенол қабылдап жүрген және эпопростенол дозасы түгел зерттеу барысында тұрақты болып қалды. Гемодинамика 17 пациентте өлшенді. Жүрек индексінің бастапқы деңгейден орташа жоғарылауы 0,5 л/мин/м2, өкпе артериясындағы орташа қысымның орташа төмендеуі 8 мм сын.бағ. болды, ПВР төмендеуінің орташа мәні 389 дин * сек * см-5 болды. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда бұл гемодинамикалық жақсартулар эпопростенолды бір мезгілде қолданғанда да, онсыз да бірдей болды. 12 аптадағы жүктеме тесттердің параметрлерінің бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеруі өте өзгермелі болды және олардың ешқайсысы маңызды болмады FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 ашық бақыланбайтын зерттеу болды, онда 2-ден 11 жасқа дейінгі 36 пациентке күніне екі рет 4 мг/кг қолдау дозасында ұсақталатын таблетка түріндегі бозентан қолданылды. Ол бастапқыда фармакокинетикалық зерттеу ретінде ойластырылған (5.2 бөлімін қараңыз). Бастапқыда пациенттерде идиопатиялық (31 пациент [86%]) немесе отбасылық (5 пациент [14%]) ӨАГ болды және ДДҰ бойынша II функционалды класқа (n = 23, 64%) немесе III класқа (n = 13, 36%) қатысты. FUTURE 1 зерттеуінде зерттелетін препаратты қабылдау ұзақтығының медианасы 13,1 аптаны құрады (диапазоны: 8,4-тен 21,1-ге дейін). Осы пациенттердің 33-і бақыланбайтын ұзартылған FUTURE 2 фазасында күніне екі рет 4 мг/кг дозада ұсақталатын бозентан таблеткаларымен емдеуді орташа жалпы емдеу ұзақтығы 2,3 жыл (диапазоны: 0,2-ден 5,0 жылға дейін) жалғастырды. Бастапқыда FUTURE 1 зерттеуінде тоғыз пациент эпопростенол қабылдады. Зерттеу барысында 9 пациент алғаш рет ӨАГ ғана тән препараттарды қабылдай бастады. Каплан-Мейер бойынша ӨАГ нашарлауының оқиғасыз бағасы (өлім, өкпе трансплантациясы немесе ӨАГ нашарлауына байланысты ауруханаға жатқызу) 2 жылдан кейін 78,9% құрады. Каплан-Мейер бойынша бағалау 2 жылдан кейінгі жалпы тіршілік қабілеті 91,2% құрады. FUTURE 3 (AC-052-373) 32 мг ұсақталатын бозентан таблеткалары бар бұл ашық рандомизацияланған зерттеуде 3 айдан 11 жасқа дейінгі тұрақты ӨАГ бар 64 бала 24 апта бойы күніне екі рет 2 мг/кг дозада (n = 33) немесе 2 мг/кг дозада күніне үш рет (n = 31) бозентан қабылдау үшін рандомизацияланған. 43 пациент (67,2%) ≥ 2 жастан 11 жасқа дейін, 15 (23,4%) 1 жастан 2 жасқа дейін және 6 (9,4%) 3 айдан 1 жасқа дейін болды. Зерттеу бастапқыда фармакокинетикалық зерттеу ретінде жоспарланған (5.2 бөлімін қараңыз) және тиімділіктің соңғы нүктелері тек зерттеушілік сипатта болды. Dana Point жіктемесіне сәйкес ӨАГ этиологиясына идиопатиялық ӨАГ (46%), тұқым қуалайтын ӨАГ (3%), түзету кардиохирургиясынан кейінгі ӨАГ (38 %) және жүйелі өкпе шунттарымен бірге жүретін туа біткен жүрек ақауларымен байланысты ӨАГ, соның ішінде Эйзенменгер синдромы (13%) кірді. Зерттелетін емнің басында пациенттер ДДҰ-ның I функционалдық класына (n = 19, 29 %), II класына (n = 27, 42 %) немесе III класына (n = 18, 28%) жатқызылды. Зерттеуге енгізілген кезде пациенттер ӨАГ препараттарымен емделді (көбінесе 5 типті фосфодиэстераза тежегіші [силденафил] [35,9%], тек бозентан [10,9%] және бозентан, илопрост және силденафил біріктірілімі [10,9%]) және зерттеу кезінде ӨАГ емдеуді жалғастырды. Қосылған кезде пациенттердің жартысынан азы (45,3 %, 64-тен 29) монотерапия түрінде бозентан алды. Бозентанмен монотерапияда емдеудің 24 аптасында 40,6 % (64 пациенттің 26-сы) ӨАГ нашарлау белгілерінсіз қалды. Қосылған жалпы популяцияны (64 пациентті) талдау ДДҰ — ның функционалдық класының (педиатриялық популяцияға бейімделмеген) бағалауы бойынша олардың көпшілігі кем дегенде тұрақты (яғни нашарлаусыз) екенін көрсетті-топта күніне екі рет 97% және топта күніне үш рет 100% — және дәрігердің жаһандық клиникалық бағалауы — тиісінше 94% және 93%.24 аптадан кейін ӨАГ прогрессиясының белгілері жоқ пациенттердің үлесі (өлім, өкпе трансплантациясы немесе ӨАГ нашарлауына байланысты ауруханаға жатқызу ретінде анықталатын) Каплан–Майер бағалауы бойынша күніне екі рет топта 96,9% және күніне үш рет топта 96,7% құрады. Күніне екі рет 2 мг/кг дозамен салыстырғанда күніне үш рет 2 мг/кг дозада қайсыбір клиникалық пайда туралы ешқандай дәлел болған жоқ. Жаңа туған нәрестенің персистирленетін өкпе гипертензиясы (ЖНПӨГ) бар жаңа туған нәрестелерде жүргізілген зерттеу: FUTURE 4 (AC-052-391) Бұл ЖНПӨГ бар шала туған немесе мерзімі жеткен жаңа туған нәрестелер (гестациялық жасы 36-42 апта) арасындағы жасырын салыстырмалы, плацебо бақыланатын, рандомизацияланған зерттеу болды. Ингаляциялық азот тотығына (iNO) жауабы оңтайлы емес пациенттер кем дегенде 4 сағат үздіксіз емге қарамастан, қосымша ем ретінде назогастральді зонд арқылы күніне екі рет (N = 13) немесе плацебо (N = 8) 2 мг/кг дозада ұсақталатын бозентан таблеткаларын, iNO қосымша, iNO қабылдауды толығымен тоқтатқанға дейін немесе емдеу тиімсіз болғанға дейін (экстракорпоральді жарғақшалық оксигенация [ЭКМО] немесе баламалы өкпе вазодилататорларын қолдануды бастау қажеттілігі ретінде анықталады) және ең көбі 14 күн ішінде алды. Зерттелетін препараттың әсер ету медианасы бозентан тобында 4,5 (диапазон: 0,5–10,0) күн және плацебо тобында 4,0 (диапазон: 2,5–6,5) күн болды. Нәтижелер осы тұрғындар тобындағы бозентанның қосымша пайдасын көрсетпеді: • Бозентан үшін iNO қабылдауды толық тоқтатудың орташа уақыты 3,7 күнді (95% сенім аралығы [СА] 1,17, 6,95) және плацебо үшін 2,9 күнді (95% СА 1,26, 4,23) (p = 0,34) құрады. • Жасанды желдетуден толық ажыратудың орташа уақыты бозентан үшін 10,8 күн (95% СА 3,21, 12,21 күн) және плацебо үшін 8,6 күн (95% СА 3,71, 9,66 күн) (p = 0,24) болды. • Бозентан тобындағы бір пациентте емдеудің тиімсіздігі орын алды (хаттаманың анықтамасына сәйкес ЭКМО қажеттілігі), бұл зерттелетін препараттың бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 8 сағат ішінде оттегімен қанықтыру индексінің мәндерін арттыру негізінде анықталды. Бұл пациент 60 күндік бақылау кезеңінде сауығу қалпына келді. Эпопростенолмен біріктірілім Бозентан мен эпопростенолдың біріктірілімі екі зерттеуде зерттелді: AC-052-355 (BREATHE-2) және AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 эпопростенолмен қатар емделген, 33 ауыр ӨАГ бар пациенттеріндегі параллель топтардағы плацебомен салыстырғанда бозентанның көп орталықты, рандомизацияланған, жасырын салыстырмалы зерттеуі болды. AC-052-356 ашық бақыланбайтын зерттеу болды; 19 педиатриялық пациенттің 10-ы 12 апталық зерттеу барысында бозентан мен эпопростенолды бір уақытта қабылдады. Біріктірілімнің қауіпсіздік бейіні компоненттердің әрқайсысын пайдалану кезінде күткеннен өзгеше болмады және біріктірілген емді балалар мен ересектер жақсы қабылдады. Біріктірілімнің клиникалық пайдасы көрсетілмеген. Саусақтың ойық жарасы ауруы бар жүйелік склероз 122 (AC -052-401 [RAPIDS-1] зерттеуі) және 190 (AC -052-331 сынағы [RAPIDS-2]) жүйелі склеродермиясы және саусақтың ойық жарасы ауруы бар ересек пациенттерде (немесе бұрыннан келе жатқан саусақтың ойық жарасы ауруы немесе алдыңғы жылғы анамнезіндегі саусақтың ойық жара ауруы) екі рандомизацияланған, жасырын салыстырмалы, көп орталықты, плацебо-бақыланатын зерттеулер жүргізілді. AC-052-331 зерттеуінде пациенттерде кем дегенде бір жаңадан пайда болған саусақтың ойық жарасы болуы керек еді, ал екі зерттеуде пациенттердің 85% - ында басынан саусақ ойық жарасы жалғасып келген. Бозентанды күніне екі рет 62,5 мг дозада қабылдағаннан кейін 4 аптадан соң екі зерттеуде де зерттелген қолдау дозасы күніне екі рет 125 мг құрады. Жасырын салыстырмалы терапияның ұзақтығы AC-052-401 зерттеуінде 16 апта және AC-052-331 зерттеуінде 24 апта болды. Жүйелік склеродерма мен саусақтың ойық жараларын фондық емдеуге рұқсат етілді, егер ол емдеу басталғанға дейін кем дегенде 1 ай бойы және жасырын салыстырмалы зерттеу кезеңінде тұрақты болып қалса. Екі зерттеудің де бастапқы соңғы нүктесі бастапқы деңгейден зерттеудің соңғы нүктесіне дейінгі саусақтардағы жаңа ойық жаралардың саны болды. Бозентанмен емдеу плацебомен салыстырғанда терапияның барлық кезеңінде саусақтың жаңа ойық жараларының азаюына әкелді. Жасырын салыстырмалы терапияның 16 аптасында АС-052-401 зерттеуінде бозентан тобындағы пациенттерде плацебо тобындағы 2,7 саусақтардағы жаңа ойық жаралармен салыстырғанда (p = 0,0042) орта есеппен 1,4 саусақтың жаңа ойық жарасы пайда болды. Жасырын салыстырмалы AC-052-331 зерттеуінде 24 апта ішінде терапия сәйкесінше 1,9 және 2,7 саусақтың жаңа ойық жаралары болды (p = 0,0351). Екі зерттеуде де бозентан қабылдаған пациенттерде зерттеу кезінде көптеген жаңа саусақ ойық жараларының пайда болу ықтималдығы аз болды және әрбір келесі жаңа саусақ ойық жарасының дамуы үшін плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда ұзағырақ уақыт керек болды. Бозентанның жаңа саусақ ойық жараларының саны азаюына әсері көптеген саусақ ойық жаралары бар пациенттерде айқынырақ болды. Ешбір зерттеуде саусақтың ойық жараларының қалпына келіп сауығу уақытына бозентанның әсері байқалған жоқ.

Дозалау режимі Өкпенің артериялық гипертензиясы Емдеуді ӨАГ емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана бастауы және бақылауы тиіс. Ересек пациенттер Ересек пациенттер үшін бастапқы доза 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, содан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады. Осы ұсынымдар емдеуді тоқтатқаннан кейін Босфит препаратын қайталап енгізуге де қатысты. Балалар Балалар фармакокинетикасының деректері 1 жастан 15 жасқа дейінгі ӨАГ бар балалардағы қан плазмасындағы бозентан концентрациясы ересек пациенттердегіге қарағанда орта есеппен төмен екенін және бозентан дозасын дене салмағына қарай 2 мг/кг-дан жоғарылатқанда немесе қабылдау жиілігі күніне екіден үш ретке дейін жоғарылағанда ұлғаймағанын көрсетті. Препараттың дозасын немесе қабылдау жиілігін арттыру расында қосымша клиникалық әсерге әкелмеуі мүмкін. Осы фармакокинетикалық нәтижелерге сүйене отырып, 1 жастағы және одан асқан ӨАГ бар балаларда қолданылған кезде ұсынылатын бастапқы және демеуші дозасы таңертең және кешке 2 мг/кг құрайды. Персистирлейтін өкпе гипертензиясы бар жаңа туған нәрестелерде стандартты емдеуде жаңа туған нәрестелердегі бозентанның пайдасы расталмаған. Дозалау бойынша ұсыныстарды беру мүмкін емес. Өкпенің артериялық гипертензиясы клиникалық нашарлаған жағдайда емдеу Босфитпен кем дегенде 8 апта бойы емдеуге қарамастан (ұсынылған дозасында кемінде 4 апта), клиникалық нашарлау жағдайы орын алса (мысалы, 6 минуттық жүру кезінде емдеу басталғанға дейінгі бастапқы деңгеймен салыстырғанда қашықтықтың азаюы ең кемі 10%-ға төмендесе), мұндай кезде баламалы емдеу әдістері қарастырылуы тиіс. Дегенмен, Босфитпен емнің 8 аптасынан кейін жауап болмаған кейбір пациенттерде, қосымша 4-8 апта емдеуден кейін оң жауап байқалуы мүмкін. Босфитпен емдеуге қарамастан (яғни бірнеше ай емдеуден кейін) кешеуілдеген клиникалық нашарлау жағдайында емдеуге қайта баға берілуі тиіс. 125 мг күніне екі рет Босфит қабылдауға жауабы нашар кейбір пациенттер дозаны күніне екі рет 250 мг дейін арттырса, өзінің денесінің жұмыс қабілетін аздап жақсарта алады. Гепатоуыттылықтың дозаға байланысты екенін ескере отырып, пайда/қауіпті мұқият бағалау керек. Емдеуді тоқтату Бозентанмен емдеуді күрт тоқтатқаннан кейінгі бақылаулар тәжірибесі шектеулі ғана. Мұндай тоқтатудың нәтижесінде аурудың елеулі өршігені туралы деректер жоқ. Дегенмен, болуы мүмкін тоқтату әсеріне байланысты, клиникалық жағдайдың нашарлау қаупін болдырмас үшін, дозасын (оны 3-7 күн ішінде жартысына дейін азайта отырып) баламалы емнің басталуымен бір мезгілде біртіндеп төмендету ұсынылады. Дозаны төмендету кезінде пациент тұрақты бақылауда болуы тиіс. Склеродермиялық акропатия аясындағы терінің жаңадан түзілген ойық жаралы зақымдануларының профилактикасы Бастапқы сатыда емдеу мен бақылауды жүйелі склеродермияны емдеуде тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс. Ересек пациенттерде препараттың бастапқы дозасы 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, сосын дозасы күніне екі рет 125 мг демеуші дозасына дейін арттырылады. Аталған көрсетілім бойынша қолдану тәжірибесі 6 аймен шектеледі. Сол ұсынымдар емдеуді тоқтатқаннан кейін Босфитті қайта енгізуге де қатысты. Пациенттің емдеуге жауабы және емді жалғастыру қажеттілігі үнемі қайта бағалануы тиіс. Бозентанның гепатоуыттылығын ескере отырып, науқасқа пайдасы/қаупі арақатынасын мұқият саралау керек. Балалар 18 жасқа дейінгі жастағы пациенттерде қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. Осы аурумен ауыратын кіші жастағы балаларда бозентан туралы фармакокинетикалық деректер жоқ. Бауыр функциясының бұзылуы кезіндегі доза Босфит орташа немесе ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қарсы көрсетілімде. Бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бар (мысалы, Чайлд – Пью шкаласы бойынша А класы) науқастар үшін дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі доза Бүйрек функциясының бұзылулары бар науқастар үшін дозасына түзету жүргізу қажет емес. Диализ жүргізу кезінде дозасын өзгерту қажет емес. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажет емес.Енгізу әдісі және жолы Таблеткаларды таңертең және кешке, тамақпен немесе онсыз ішке қабылдау керек. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды сумен ішіп, жұту керек.

- белсенді затқа немесе «құрамы» бөлімінде тізбеленген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары, мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша В немесе С класы - бауыр аминотрансферазасы — аспартатаминотрансферазасы (ACT) және/немесе аланинаминотрансферазасы (АЛТ) бастапқы мәндері қалыптың жоғары шегінен (ҚЖШ) 3 еседен астам болса - А циклоспоринін бір мезгілде қабылдау - жүктілік - контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын, ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Өте жиі - Бас ауыруы - Бауырдың функционалдық тесттерінің қалыптан ауытқуы - Ісіну, сұйықтықтың іркілуі Жиі - Анемия, гемоглобиннің азаюы - Аса жоғары сезімталдық реакциялары (оның ішінде дерматит, қышыну және бөртпе) - Синкопе - Жүрек соғуының күшеюі - Қан кернеулері - Гипотензия - Мұрынның бітелуі - Гастроэзофагеальді рефлюксті ауру, диарея - Эритема Жиі емес - Тромбоцитопения - Нейтропения, лейкопения - Гепатитке және/немесе сарғаюмен байланысты аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы (негізгі гепатиттің өршу мүмкіндігін қоса) Сирек - Анафилаксия және/немесе ангионевроздық ісіну - Бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі Белгісіз (қолда бар мәліметтер негізінде бағалау мүмкін емес) - Анемия немесе эритроциттерді қайта құюды талап ететін гемоглобиннің азаюы - Көрудің көмескіленуі Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: бозентанды дені сау еріктілер 2400 мг дейінгі дозада және өкпе гипертензиясына ұқсамайтын басқа аурулары бар пациенттер 2 ай бойы күніне 2000 мг дейінгі дозада қабылдаған. Жеңілден орташа қарқынға дейінгі бас ауыруы анағұрлым кең таралған жағымсыз әсер болды. Ауыр артық дозалану, белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласуды талап ететін айқын артериялық гипотонияға алып келуі мүмкін. Маркетингтен кейінгі кезеңде жасөспірім ер баланың бозентанмен артық дозаланғаны туралы хабар түскен, оның организмінде 10000 мг болған. Онда жүрек айнуы, құсу, гипотензия, бас айналуы, тершеңдік және көрудің нашарлауы сияқты симптомдар пайда болған. Қан қысымын ұстап тұрғанда 24 сағатта қалпына келеді. Емі: симптоматикалық ем. Бозентан организмнен гемодиализ арқылы шығарылмайды.

Арнайы ескертулер Босфиттің тиімділігі ӨАГ ауыр түрі бар пациенттерде анықталмаған. Клиникалық жағдайдың нашарлауы жағдайында аурудың ауыр сатысында ұсынылған терапияға көшу мүмкіндігін қарастыру керек (мысалы, эпопростенол). ДДҰ жіктеуі бойынша функционалды І класымен өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде пайда/қауіп арақатынасы әлі де зерттелмеген. Босфитпен емдеу, егер систолалық қан қысымы 85 мм.сын.бағ. жоғары болған жағдайда ғана тағайындалуы мүмкін. Бозентан саусақтың бұрыннан бар ойық жараларын емдеп жазуға жағымды әсер ететіні анықталған жоқ. Бауыр функциясы Бозентанды қолдануға байланысты бауыр аминотрансферазалары — ACT және/немесе АЛТ белсенділігінің жоғарылауы дозаға тәуелді сипатта болады. Бауыр ферменттерінің көрсеткіштерінің өзгеруі әдетте терапияның алғашқы 26 аптасында пайда болады, бірақ емдеудің кейінгі сатыларында да дамуы мүмкін. Бұл жоғарылаулар ішінара өт қышқылдарының гепатоциттерден шығарылуының бәсекелес тежелуіне байланысты болуы мүмкін, бірақ басқа, толық зерттелмеген механизмдердің қатысы болуы мүмкін. Гепатоциттерде бозентанның жиналуы бауырдың ықтимал ауыр зақымдануымен цитолизді тудыруы немесе иммунологиялық механизмдер қатысуы мүмкіндігі жоққа шығарылмайды. Бауыр функциясының бұзылу қаупі рифампицин, глибенкламид және циклоспорин A сияқты өт қышқылын тасымалдаушы ақуызды тежейтін дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда да жоғарылауы мүмкін, бірақ бұл мәселе бойынша қол жетімді деректер шектеулі. Бауыр аминотрансферазасының деңгейі емдеу басталғанға дейін өлшенуі тиіс және әрі қарай Босфитпен емдеу кезінде ай сайын өлшенуі тиіс. Доза ұлғайтылғаннан кейін 2 аптадан соң бауыр ферменттерінің деңгейін бақылау керек. АЛТ/AСТ артқан жағдайдағы ұсынымдар АЛТ/AСТ деңгейі — Ем және мониторинг бойынша ұсынымдар > 3 және 5 ҚЖШ — Нәтиже бауырдың қайталама тестін жүргізумен расталуы керек; расталған жағдайда аз дозалы бозентанмен терапияны жалғастыру немесе препаратты қабылдауды тоқтату туралы жеке негізде шешім қабылдау қажет. Аминотрансфераза деңгейін бақылауды кем дегенде 2 аптада бір рет жалғастыру керек. Егер аминотрансфераза деңгейлері бастапқы мәндерге оралса, төмендегі шарттарға сәйкес Босфит терапиясын жалғастыру немесе қайта бастау қарастырылуы мүмкін. > 5 және 8 ҚЖШ — Нәтиже бауырдың қайталама тестін жүргізумен расталуы керек; егер артқаны дәлелденсе, емдеуді тоқтату және, кемінде, әрбір 2 апта сайын аминотрансфераза деңгейіне бақылау жүргізу керек. Егер аминотрансфераза деңгейі бастапқы деңгейіне оралса, Босфит қолдануды төменде сипатталған шарттарға сай қайта жаңғырту мәселесі қарастырылады. > 8 ҚЖШ — Ем тоқтатылуы тиіс және Босфит қолдануды қайтадан бастау қарастырылмайды. Бауыр зақымдануының клиникалық қатарлас симптомдары, яғни жүрек айнуы, құсу, дене температурасының жоғарылауы, іштің ауыруы, сарғаю, айқын сылбырлық немесе қажығыштық, тұмауға ұқсас симптомдар (артралгия, миалгия, қызба) болғанда, емдеу тоқтатылуы тиіс және Босфит қолдануды қайтадан бастау қарастырылмайды. Емді қайта бастау Егер Босфит препаратымен емдеудің потенциалды пайдасы потенциалды қаупінен басым болса және бауыр аминотрансферазаларының деңгейі бастапқы деңгейіне оралса Босфитті қайталап тағайындау қарастырылуы керек. Гепатологтардан кеңес алу керек. Емдеуді қайта бастағаннан кейін аминотрансферазалардың деңгейін 3 күн ішінде, содан кейін 2 аптадан кейін қайталап және одан әрі жоғарыда көрсетілген ұсыныстарға сәйкес тексеру қажет. ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі Гемоглобиннің концентрациясы Бозентанмен емдеген кезде гемоглобин концентрациясының азаюы дозаға тікелей байланысты болды. Плацебо бақыланатын зерттеулерде бозентан қолдануға байланысты гемоглобин концентрациясының азаюы үдемелі болған жоқ және емнің алғашқы 4–12 аптасынан кейін тұрақтанған. Гемоглобиннің концентрациясын ем басталар алдында, алғашқы төрт ай ішінде ай сайын, ал әрі қарай тоқсан сайын тексеру керек. Егер гемоглобин концентрациясы клиникалық тұрғыдан тиісінше азайса, әрі қарай баға берілуі және себептері және белгілі бір емнің қажеттілігі анықталуы тиіс. Маркетингтен кейінгі кезеңде эритроцит массасын құю қажет болған анемия жағдайлары туралы хабарланған. Бала туу әлеуеті бар әйелдер Бозентан гормондық контрацептивтердің тиімділігіне әсер етуі мүмкін болғандықтан және жүктілік кезінде өкпе гипертензиясының нашарлау қаупін, сондай-ақ жануарларда байқалатын тератогендік әсерлерді ескере отырып: - Бала туу әлеуеті бар әйелдер, егер олар контрацепцияның сенімді әдістерін қолданбаса және емдеуді бастар алдындағы жүктілік тесттінің нәтижесі теріс болмаса, Босфит препаратымен емдеуді бастамауы керек - Гормондық контрацептивтер бозентанмен емдеу кезіндегі контрацепцияның жалғыз әдісі бола алмайды - Емдеу кезінде жүктіліктің ерте анықталуын қамтамасыз ету үшін әр ай сайын жүктілік тесттерін жүргізу ұсынылады. Өкпенің вена окклюзиялық ауруы Өкпенің вена окклюзиялық ауруы (ӨВОА) бар пациенттерде вазодилататорлармен емнен кейін (көбіне простациклинмен) өкпе ісінуінің жағдайлары туралы хабарланған. Егер өкпенің ісіну белгілері ӨАГ бар пациенттерде Босфит препаратымен емдеуден кейін үдесе, қатарлас вена окклюзиялық аурудың болуы мүмкіндігін қарастыру керек. Бозентан қабылдаған, ӨВОА күдігі бар пациенттерде өкпе ісінуі туралы маркетингтен кейінгі жеке-дара есептер бар. Сол жақ қарынша функциясы жеткіліксіздігімен бірге жүретін өкпе артериялық гипертензиясы Өкпе гипертензиясы және сол жақ қарыншаның қатар жүретін дисфункциясы бар пациенттерде арнаулы зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, плацебо-бақыланатын зерттеулерде (AC-052-301/302 зерттеуі [ENABLE 1 және 2]) орташа 1,5 жыл бойы емделген ауыр созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (СЖЖ) бар 1611 пациент (804 — бозентан, 807 — плацебо қабылдаған) қатысты. Бұл зерттеуде бозентан терапиясының алғашқы 4-8 аптасында СЖЖ байланысты ауруханаға жатқызу жиілігінің жоғарылауы байқалды, бұл сұйықтықтың іркілуіне байланысты болуы мүмкін. Сұйықтықтың іркілуі емдеудің алғашқы сатыларында дене салмағының жоғарылауымен, гемоглобин концентрациясының төмендеуімен және аяқтың ісіну жиілігінің жоғарылауымен көрінді. Зерттеу аяқталғаннан кейін бозентан мен плацебо топтары арасында жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызудың жалпы жиілігі немесе өлім көрсеткіштері бойынша ешқандай айырмашылық болған жоқ. Осыған байланысты науқастарда сұйықтық іркілуі белгілері (мысалы, дене салмағының ұлғаюы) болуына, әсіресе бұндай науқастарда қатарлас ауыр түрдегі систолалық дисфункция бар болса, мониторинг жүргізу керек. Бұндай жағдайларда бастапқы сатысында диуретиктер қолдану немесе бұрыннан қолданылатын диуретик дәрілердің дозасын ұлғайту ұсынылады. Бозентанмен ем жүргізу алдында сұйықтық іркілуі белгілері бар науқастарға диуретиктер тағайындау мүмкіндігін ескеру керек.АИТВ инфекциясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы Бозентанның АИТВ инфекциясымен байланысты ӨАГ бар, антиретровирусты препараттармен ем қабылдаған пациенттерде қолданылуының клиникалық тәжірибесі шектеулі. Бозентан мен лопинавир + ритонавир арасындағы өзара әрекеттесулерін зерттеуде дені сау еріктілерде, плазмадағы бозентан концентрациясының артқаны көрсетілді, ең алғашқы 4 күн ем ішінде ең жоғары деңгейі болған. Пациенттерде бозентанмен емдеу ритонавир-күшейткіш протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қабылдау бастамаланатын болса, пациентте Босфит жағымдылығына мұқият бақылау жүргізілуі керек, әсіресе емдеудің бастапқы фазасында гипотензия қаупіне және бауыр функциясының көрсеткіштеріне баса назар аударылу керек. Бозентанды антиретровирустық дәрілермен бірге ұзақ уақыт қолданған кезде гепатоуыттылық пен гематологиялық жағымсыз әсерлердің пайда болу қаупін жоққа шығаруға болмайды. Антиретровирустық терапияның тиімділігін төмендетуі мүмкін CYP450 жүйесінің изоферменттерін бозентанмен индукциялауға байланысты, мұндай пациенттерде АИТВ инфекциясын бақылауды мұқият мониторингтеу қажет. Өкпе гипертензиясы, өкпенің созылмалы обструкциялық ауруына (ӨСОА) қатысты салдарлы Бозентанның қауіпсіздігі мен жағымдылығы ауыр ӨСОА қатысты салдарлық (GOLD жіктемесі бойынша III саты) өкпе гипертензиясы бар 11 пациентке жүргізілген бақыланбайтын алдын ала 12 апталық зерттеуде зерделенді. Желдетудің минуттық ұлғайтылуы және оттегімен қанықтырылу көрсеткішінің төмендеуі байқалды және ең жиі жағымсыз құбылыс бозентанмен емдеуді тоқтатқаннан кейін басылған ентігу болды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Бозентаннiң автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалы жөнінде ешқандай зерттеу жүргізілген жоқ. Алайда, Босфит бас айналу, бұлыңғыр көру немесе естен тану сияқты симптомдармен гипотензияны тудыруы мүмкін, бұл көлік жүргізу немесе механизмдерді басқару қабілетін бұзуы мүмкін.

Клиникаға дейінгі зерттеулерде репродуктивті уыттылық анықталды. Жүкті әйелдерде бозентандi қолдану туралы сенімді деректер жоқ. Адам үшін потенциалды қаупі белгісіз. Жүктілік кезінде Босфит қолдануға болмайды. Жеке клиникалық хабарламаға сәйкес, төмен концентрациядағы бозентан адамның емшек сүтінде табылған. Бозентанның емшек сүтімен қоректенетін нәрестеге әсері туралы деректер жеткіліксіз. Нәресте үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Осыған байланысты, Босфитпен емдеу кезінде баланы емізу ұсынылмайды.

Бозентан P450 (CYP)-цитохромы - CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің индукторы болып табылады. In vitro деректер де CYP2C19 индукциясы мүмкіндігін көрсетеді. Осылайша, осы изоферменттермен метаболизденетін заттардың қан плазмасындағы концентрациялары Босфит препаратын бір мезгілде тағайындаған кезде төмендеуі мүмкін. Осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік заттардың тиімділігінде өзгерулердің болуы мүмкін екендігін ескерген жөн. Қабылдай бастағаннан кейін осы дәрілік заттардың дозаларын түзету, сондай-ақ оларды бір мезгілде қолданған кезде Босфит препаратының дозасын өзгерту немесе оны тоқтату қажет болуы мүмкін. Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденеді. Осы изоферменттердің тежелуі қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылауына әкеп соғуы мүмкін (кетоконазолды қараңыз). Бозентанның концентрациясына CYP2C9 тежегіштерінің ықпалы зерттелген жоқ. Осындай біріктірілімді пайдаланған кезде сақ болған жөн. Флуконазол және басқа да CYP2C9 сияқты, сондай-ақ CYP3A4 тежегіштері Негізінен CYP2C9, сондай-ақ CYP3A4 біршама дәрежеде бәсеңдететін флуконазолды бір мезгілде қабылдау қан плазмасындағы бозентан концентрациясының елеулі ұлғаюына әкелуі мүмкін. Сондықтан препаратты осындай біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Осы себепті CYP3A4 қуатты тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты), сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазол) Босфит препаратымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Циклоспорин A Босфит препаратымен циклоспорин А (кальциневрин тежегіші) бір мезгілде үйлесімде қолдану қарсы көрсетілімде. Бірге қолданған кезде бозентанның бастапқы ең аз концентрациясы монотерапияда бозентан қабылдағаннан шамамен 30 есе жоғары болды. Тепе-теңдік күйінде плазмадағы бозентан концентрациясы 3-4 есе жоғары болды. Ең ықтимал механизм — циклоспориннің әсерінен гепатоциттермен бозентанның тасымалға тәуелді қармалуын тежеу. Циклоспорин А (CYP3A4 субстраты) концентрациясы шамамен 50% төмендеді, бұл CYP3A4 бозентанмен индукциялануына байланысты болуы мүмкін. Такролимус, сиролимус Бозентанмен бірге қолданудың клиникалық зерттеулері жүргізілген жоқ, алайда қан плазмасындағы бозентанның концентрациясы циклоспорин А ұқсастығына қарай артуы мүмкін деп болжам жасалады. Такролимус пен сиролимустың концентрациясы Босфит препаратымен бірге қолданған кезде азаюы мүмкін. Босфит препаратын такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдануға болмайды. Сондықтан бұндай біріктірілімді қолдануға болмайды. Осы біріктірілімді пайдалану қажет болған жағдайда пациенттің жай-күйін мұқият қадағалаған, және қан плазмасындағы такролимус пен сиролимустың концентрациясын бақылаған жөн. Глибенкламид 125 мг доза бозентанды 5 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғанда плазмадағы глибенкламид (CYP3A4 субстраты) концентрациясы 40%-ға төмендеді, бұл гипогликемиялық әсердің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бұл арада бозентанның плазмадағы концентрациясы да 29%-ға төмендеді. Бұдан басқа, аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылау жиілігінің өсу жағдайлары байқалды. Екі препарат та өт қышқылының шығарылу сорғысын тежейді, бұл жоғарылауды түсіндіруі мүмкін. Мұндай біріктірілім ұсынылмайды. Басқа сульфонилмочевиналармен өзара әрекеттесу туралы деректер жоқ. Рифампицин Бозентанды (7 күн бойы тәулігіне екі рет 125 мг) рифампицинмен, CYP2C9 және CYP3A4 қуатты индукторымен бір мезгілде қолдану бозенттанның плазмадағы концентрациясының 58%-ға, жеке жағдайларда - 90 %-ға дерлік төмендеуіне әкелді. Бұл бозентанның тиімділігін елеулі төмендетуі мүмкін. Біріктірілім ұсынылмайды. Басқа CYP3A4 индукциялайтын заттары туралы деректер жоқ (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, шайқурай), бірақ ұқсас әсер күтілуде. Тиімділіктің айтарлықтай төмендеуі жоққа шығарылмайды. Лопинавир+ритонавир (және басқа да ритонавир күшейтуші протеаза тежегіштері) Бозентанды күніне екі рет 125 мг дозада және лопинавир+ритонавир 400+100 мг біріктірілімін бір мезгілде 9,5 күн бойы күніне екі рет қолданған кезде дені сау еріктілерде бозентан монотерапиясымен салыстырғанда бозентанның ең аз концентрациясының 48 есе артуына әкелді. 9-шы күні бозентанның концентрациясы шамамен 5 есе жоғары болды. Бұл өзара әрекеттесу тасымалдау ақуыздары мен CYP3A4 ритонавирмен тежелуіне байланысты болуы мүмкін, бұл бозентан клиренсін төмендетеді. Бір мезгілде қабылдағанда Босфит жағымдылығы мұқият тексерілуі тиіс. Бірлескен қолданудан кейін лопинавир мен ритонавирдің концентрациясы сәйкесінше 14% және 17% төмендеді — бұл өзгерістер клиникалық тұрғыдан маңызды емес болып саналады, бірақ бозентанның толық индукциясы әлі басталмауы мүмкін және протеаза тежегіштерінің концентрациясының одан әрі төмендеуі жоққа шығарылмайды. АИТВ-терапиясының тиісті мониторингі ұсынылады. Ритонавирмен күшейтілген басқа протеаза тежегіштерімен де осындай әсер күтілуде. Басқа антиретровирустық препараттар Деректердің болмауына байланысты басқа бар антиретровирустық препараттарға қатысты нақты ұсыныстар жоқ. Невирапиннің гепатоуыттылығы байқалғандықтан, бұл бозентанның гепатоуыттылығын арттыруы мүмкін, бұл біріктірілімді қолдану ұсынылмайды. Гормондық контрацептивтер 7 күн ішінде күніне екі рет 125 мг дозада бозентанды және пероральді контрацептивті (құрамында 1 мг норэтистерон және 35 мкг этинилэстрадиол бар біріктірілген препаратты бір рет қабылдау) бір мезгілде қолданғанда оның компоненттері үшін AUC (фармакокинетикалық қисық астындағы аудан) төмендеуі байқалды (тиісінше 14% және 31%). Жекелеген пациенттерде норэтистерон мен этинилэстрадиол экспозициясының төмендеуі сәйкесінше 56% және 66% - ға жетті. Осылайша, гормондық контрацептивтер енгізу түріне қарамастан (пероральді, инъекциялық, трансдермальды, имплантацияланатын) сенімді контрацепция әдісі болып саналмайды. Варфарин Бозентанды күніне екі рет 500 мг дозада бір мезгілде қолданғанда 6 күн ішінде плазмадағы S-варфарин (CYP2C9 субстраты) және R-варфарин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы тиісінше 29% және 38% төмендеді. ӨАГ бар пациенттерде бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі Халықаралық қалыптасқан қатынасқа (ХҚҚ) немесе варфарин дозасына (терапияның басталуы мен клиникалық зерттеулердің соңын салыстыру) сәйкес клиникалық маңызды өзгерістерге әкелмейді. Бозентан терапиясының басында варфариннің немесе ұқсас пероральді антикоагулянттардың дозасын түзету қажет емес, дегенмен, ХҚҚ сәйкес, әсіресе Босфит терапиясының басында және дозаны жоғарылату сатысында қарқынды бақылау ұсынылады. Симвастатин Күніне екі рет 125 мг бозентанды бір мезгілде қолдану 5 күн ішінде плазмадағы симвастатин концентрациясын және оның β-гидрокси қышқылының белсенді метаболитін сәйкесінше 34% және 46% төмендетті. Симвастатинді бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы бозентан концентрациясының деңгейіне әсер етпеді. Бірге қолданған кезде холестерин деңгейіне бақылау жүргізіп, әрі қарай дозаны түзету керек. Кетоконазол 62,5 мг бозентанды 6 күн бойы күніне екі рет кетоконазолмен, CYP3A4 күшті тежегішімен бір мезгілде қолдану, бозентан концентрациясының шамамен 2 есе артуына әкелді. Босфит дозасын түзетудің қажеті жоқ. Ұқсас әсерлер басқа күшті CYP3A4 тежегіштерін (мысалы, итраконазол және ритонавир) қолданғанда күтіледі. Алайда, CYP2C9 белсенділігі төмен пациенттерде CYP3A4 тежегіштерімен біріктірілгенде, бозентан концентрациясының айтарлықтай жоғарылауы ықтимал, бұл жағымсыз әсерлердің дамуына әкелуі мүмкін. Эпопростенол Бозентан мен эпопростенолдың біріктірілімін қабылдаған 10 баланың қатысуымен жүргізілген зерттеудің (AC-052-356 [BREATHE-3]) шектеулі деректері бозентанның бір және бірнеше рет қолданғаннан кейінгі Cmax және AUC мәндері эпопростенол инфузиясы болған немесе болмаған кезде салыстырмалы екенін көрсетті. Силденафил Бозентанды күніне екі рет (тепе-тең концентрацияда) 125 мг дозада және силденафилді күніне үш рет (тепе-тең концентрацияда) 80 мг дозада 6 күн бойы бір мезгілде қолданғанда, дені сау еріктілерде силденафилдің AUC 63% - ға төмендеуін және бозентанның AUC 50% - ға жоғарылауын көрсетті. Бір мезгілде қолданған кезде абай болу керек. Тадалафил Бозентан (күніне екі рет 125 мг) тадалафилдің (күніне бір рет 40 мг) жүйелік әсерін көп рет қабылдағанда 42%-ға және Cmax-27%-ға азайтты. Тадалафил бозентан мен оның метаболиттерінің концентрациясына әсер еткен жоқ. Дигоксин 500 мг бозентанды 7 күн бойы күніне екі рет дигоксинмен бір мезгілде қолдану дигоксиннің AUC, Cmax және Cmin мәндерін тиісінше 12%-ға, 9%-ға және 23%-ға төмендетті. Осы өзара әрекеттесудің механизмі гликопротеин Р индукциясымен байланысты болуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы болмауы ықтимал. Балалар Дәрілік өзара әрекеттесуін зерттеу тек ересектерде жүргізілді. Басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану Бозентан мен А циклоспоринді бір мезгілде қолдануға болмайды. Бозентанды глибенкламидпен, флуконазолмен және рифампицинмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 және CYP2C9 тежегіштерін бозентанмен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Бала туу жасындағы әйелдер Бала туу жасындағы әйелдерде бозентан терапиясын бастамас бұрын жүктіліктің бар-жоқтығын анықтау керек, контрацепцияның сенімді әдістерін қолдану бойынша ұсыныстар беру және оларды қолдануды қамтамасыз ету қажет. Пациент әйелдер мен тағайындаушы дәрігерлер фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер болуы мүмкіндігіне байланысты бозентан гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін екенін білуі тиіс. Осы себепті бала туатын жастағы әйелдер гормондық контрацепция әдісін (соның ішінде пероральді, инъекциялық, трансдермальді және имплантациялық) жалғыз әдіс ретінде пайдаланбауы керек; контрацепция әдісі. Контрацепцияның қосымша немесе баламалы сенімді әдісін қолдану қажет. Контрацепция әдісін таңдауға күмәндансаңыз гинекологпен кеңесу ұсынылады. Босфит терапиясы аясында гормондық контрацептивтердің болжамды тиімсіздігін және жүктілік кезінде өкпе гипертензиясының барысы ауыр нашарлау қаупін ескере отырып, жүктілікті ерте анықтау үшін емдеудің барлық кезеңінде ай сайынғы жүктілік тесттерін жүргізу ұсынылады. Бала туу жасындағы әйелдер Бала туу жасындағы әйелдерде бозентан терапиясын бастамас бұрын жүктіліктің бар-жоқтығын анықтау керек, контрацепцияның сенімді әдістерін қолдану бойынша ұсыныстар беру және оларды қолдануды қамтамасыз ету қажет. Пациент әйелдер мен тағайындаушы дәрігерлер фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер болуы мүмкіндігіне байланысты Босфит гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін екенін білуі тиіс. Осы себепті бала туатын жастағы әйелдер гормондық контрацепция әдісін (соның ішінде пероральді, инъекциялық, трансдермальді және имплантациялық) жалғыз әдіс ретінде пайдаланбауы керек; контрацепция әдісі. Контрацепцияның қосымша немесе баламалы сенімді әдісін қолдану қажет. Контрацепция әдісін таңдауға күмәндансаңыз гинекологпен кеңесу ұсынылады. Босфит терапиясы аясында гормондық контрацептивтердің болжамды тиімсіздігін және жүктілік кезінде өкпе гипертензиясының барысы ауыр нашарлау қаупін ескере отырып, жүктілікті ерте анықтау үшін емдеудің барлық кезеңінде ай сайынғы жүктілік тесттерін жүргізу ұсынылады.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!