Бортезомиб Сандоз® лиофилизированный 1 мг

Бір құтының ішінде: белсенді зат – бортезомиб ангидриді 0.953 (маннитол боронды эфирі түріндегі бортезомибке баламалы, 1.0 мг) қосымша заттар: маннитол (Е421), Терт-бутанол (трет-бутанол)**, инъекцияға арналған су**. **Лиофилизация кезінде еріткіштер жойылады Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі лиофилизацияланған ұнтақ немесе шелпек түріндегі масса

- монотерапия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктірілімі, ең кемінде, емнің 1 курсын қабылдаған немесе қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы жүргізілген немесе оған жарамайтын, үдемелі көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады - мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп бұрын ем қабылдамаған, қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясымен бірге жоғары дозада химиотерапия жасауға келмейтін, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады. - дексаметазонмен немесе дексаметазонмен және талидомидпен біріктірілімі гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясымен бірге жоғары дозада химиотерапия жасауға болатын, бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді индукциялық емдеу үшін қолданылады. - ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға жарамайтын, мантий-жасушалық лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады. Қолдануды басталғанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Бортезомиб – бұл сүт қоректілер жасушасы 26S-протеасомасының химотрипсин тәріздес белсенділігінің қайтымды тежегіші. 26S протеасома ірі ақуыз кешені болып табылады, ол убиквитинмен конъюгацияланған ақуыздарға ыдырайды. Убиквитин-протеасома жолы кейбір ақуыздардың жасушаішілік концентрацияларын реттеуде маңызды рөл атқарады, сондықтан жасушаішілік гомеостазды демейді. 26S протеасома белсенділігінің басылуы осы селективті протеолизді болдырмайды, бұл жасушада дабылдың берілу реакциясының көптеген каскадына ықпалын тигізуі мүмкін. Гомеостазды демеу механизмінің бұзылуы ісік жасушаларының құруына әкелуі мүмкін. In vivo бортезомиб көптеген миеломаны қоса, көптеген экспериментальді үлгілерде ісіктің өсуін баяулатады.

Дозалау режимі Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу білікті және химиотерапиялық дәрілерді пайдалану тәжірибесі бар дәрігердің бастауымен және бақылауымен жүргізілуі тиіс. Бортезомиб Сандоз® препаратын сұйылтуды және енгізуді машықтанған медицина қызметкері жүзеге асыруы тиіс. Үдемелі көптеген миелома кезіндегі дозалау режимі (мұның алдында ең кемінде 1 ем қабылдаған пациенттер) Монотерапия Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетінің ауданына шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Толық клиникалық жауапқа қол жеткізгеннен кейін Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің 2 циклін жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа қол жеткізген, бірақ толық ремиссияға қол жеткізбеген пациенттерге, жалпы алғанда, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді 8 циклге дейін жүргізу ұсынылады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасында кем дегенде 72 сағат өтуі тиіс. Препаратпен монотерапияда емдеу кезінде және емдеуді қайта бастаған кезде дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар Гематологиялық уыттылықтың 4-ші дәрежесі немесе кез келген гематологиялық емес әсердің 3-ші дәрежесінде, нейропатияны қоспағанда, емдеуді тоқтата тұру керек. Уыттылық симптомдары жоғалғаннан кейін бортезомибпен емдеуді 25%-ға төмендеген дозамен қайта жаңғыртуға болады (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендетеді; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін төмендетеді). Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе олар төмендетілген дозамен қайтадан пайда болса, бортезомибпен емдеуді тоқтату қажеттілігін қарастырған жөн, егер емдеудің артықшылықтары потенциалды қауіптен едәуір артық болған жағдайда ғана, емдеу жалғастырылуы мүмкін. Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия Бортезомибті пайдаланумен байланысты нейропатиялық аурулар және/немесе шеткері сенсорлық нейропатия пайда болғанда препарат дозасын 1-кестеде сипатталғанға сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препаратын қаупі/пайдасы арақтынасына мұқият баға берілгеннен кейін ғана қолдануға болады. 1-кесте. Бортезомиб әсерінен нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қимыл-қозғалыс нейропатиясы дамыған кезде дозаға ұсынылатын өзгерту Шеткері нейропатияның ауырлығы* — Дозаны және енгізу режимін өзгерту 1-ші дәрежесі (симптомсыз, терең сіңір рефлексінің жоғалуы немесе парестезия) ауырусыз немесе функцияны жоғалтусыз — Доза және енгізу режимі түзетуді қажет етпейді 1-ші дәрежеде ауыру немесе 2-ші дәреже (орташа-айқын симптомдар, күнделікті өмірде құрал-жабдықтарды пайдалану белсенділігінің шкаласы бойынша төмендеуі)** — Дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендету немесе препаратты енгізу сызбасын аптасына бір рет 1.3 мг/м2 дейін өзгерту 2-ші дәрежеде ауыру немесе 3-ші дәреже (ауыр симптомдар, өзіне-өзі қызмет көрсетудің қарапайым әрекеттерінің шектелуі)*** — Препаратты қолдануды уыттылық симптомдары жоғалғанша тоқтата тұру. Содан кейін, препарат дозасын аптасына бір рет 0.7 мг/м2 дейін төмендетіп, емдеуді қайта жаңғырту. 4-ші дәреже (өмір үшін қауіпті асқынулар, шұғыл араласымды қажет етеді) және/немесе ауыр вегетативті нейропатия — Препаратты қолдануды тоқтату * Жіктеме NCI (Ұлттық обыр институты) уыттылығының жалпы критерийлеріне СТСАЕ v.4 негізделген (Жағымсыз әсерлерді белгілеу терминологиясының жалпы критерийлері). ** Күнделікті өмірде құрал-жабдықтарды пайдалану белсенділігі: ас әзірлеу, азық-түлік және киім сатып алу, телефонды пайдалана білу, ақшаны пайдалана білу және басқа да қабілеттері; *** Күнделікті өзіне өзі қызмет көрсету белсенділігі: өздігінен шомылу, киімдерін кию және шешу, тамақ ішу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттарды қабылдау және төсекке таңылмау қабілеттері. Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс. Пегилирленген липосомальді доксорубициннің дозасы 30 мг/м2 құрайды, ол Бортезомиб Сандоз® препаратымен инъекциядан кейін вена ішіне енгізілген 1 сағаттық инфузия түріндегі Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің 21 күндік циклінің 4-күні енгізіледі. Ауру үдегенше және пациенттерге емдеу жағымды болып тұрғанда осы біріктірілген ем 8 циклге дейін қолданылуы мүмкін. Толық емдік жауапқа қол жеткізген пациенттер емдеуді жалғастыруы және толық жауабы алғаш айғақталғаннан кейін, тіпті егер бұл емдеу емнің 8 циклінен көбіректі қажет етсе де, емдеудің тағы да, ең кемінде, 2 циклін қабылдауы мүмкін. Парапротеин деңгейінің 8 циклден кейін төмендеуі жалғасқан пациенттер емдеуді сондай-ақ ем жағымды болғанған дейін де, және пациенттердің жауабы жалғасқанған дейін де жалғастыруы мүмкін. Пегилирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну керек. Дексаметазонмен біріктірілген ем Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс. Дексаметазонның дозасы 20 мг құрайды, ол Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу циклінің 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері пероральді түрде қабылданады. Біріктірілген осы емнің 4 циклінен кейін жауапқа қол жеткізген немесе ауруы тұрақталған пациенттер осы біріктірілімді ең көп дегенде қосымша 4 цикл бойы қабылдауды жалғастыруы мүмкін. Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгінуі керек. Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген ем кезінде дозаны түзету Біріктірілген ем кезінде дозаны түзету үшін монотерапия үшін жоғарыда сипатталған дозаларды түзету жөніндегі нұсқауды орындау қажет. Бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға жарамайтын пациенттер үшін дозалау режимі. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ерітіндісін, 2-кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес, вена ішіне пероральді мелфаланмен және пероральді преднизонмен біріктіріп енгізеді. Осы 6 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. 1-4 циклдерде бортезомибті аптасына 2 рет 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері қолданады. 5-9 циклдерде бортезомиб аптасына 1 рет 1, 8, 22 және 29 күндері қолданады. Препаратты бірізді енгізулер арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Мелфалан және преднизон препаратпен емдеудің әрбір циклінің алғашқы аптасында 1, 2, 3 және 4 күндері пероральді түрде қабылдануы тиіс. Осы біріктірілген еммен емдеудің тоғыз циклі қолданылады. 2-кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданылатын Бортезомиб Сандоз® препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы Аптасына 2 рет (1-4 циклдер) Апталар — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортезомиб Сандоз® (1.3 мг/м2) — 1 күн — -- — -- — 4 күн — 8 күн — 11 күн — демалу кезеңі — 22 күн — 25 күн — 29 күн — 32 күн — демалу кезеңі Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — 1 күн — 2 күн — 3 күн — 4 күн — -- — -- — демалу кезеңі — -- — -- — -- — -- — демалу кезеңі Аптасына 1 рет (5-9 циклдер) Апталары — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортезомиб Сандоз® (1.3 мг/м2) — 1 күн — -- — -- — -- — 8 күн — демалу кезеңі — 22 күн — 29 күн — демалу кезеңі Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — 1 күн — 2 күн — 3 күн — 4 күн — -- — демалу кезеңі — -- — -- — демалу кезеңі Мелфаланмен және преднизонмен емдеу кезінде және осылармен біріктіріп қайталап емдеуді бастаған кезде дозаны түзету Емдеудің жаңа циклін бастар алдында: • Тромбоциттер саны ≥ 70 x109/л болуы тиіс • Нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері (НАМ) ≥ 1.0 x109/л • Гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс. 3-кесте. Бортезомиб Сандоз® препаратын мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп емдеудің кейінгі циклдерінде дозаны түзету Уыттылық — Дозаны түзету немесе кейінге қалдыру Цикл ішіндегі гематологиялық уыттылық: Ұзаққа созылған нейтропения немесе 4 дәрежедегі тромбоцитопения, немесе мұның алдындағы циклде қан кетумен болған тромбоцитопения — Келесі циклде мелфалан дозасын 25%-ға азайту керек Бортезомиб Сандоз® препаратын енгізетін күні (1-ші күннен басқа) тромбоциттер саны ≤ 30 x 109/л немесе НАС ≤ 0.75 x 109/л — Бортезомиб Сандоз® препаратын енгізуді кейінге қалдыру Егер Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу циклінде бірнеше дозалар кейінге қалдырылса (препаратты аптасына 2 рет қолдану кезеңінде ≥3 доза немесе препаратты аптасына 1 рет қолдану кезеңінде ≥2 доза) — Бортезомиб Сандоз® препаратының дозасы 1 сатыға төмендетілуі тиіс (1.3 мг/м2-ден 1.0 мг/м2-ге дейін; 1.0 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) Гематологиялық емес ≥ 3 дәрежедегі уыттылық — Бортезомиб Сандоз® препаратын қолдануды гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейіне дейін төмендегенше кейінге қалдырады. Осыдан кейін Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді 1 сатыға төмендеген дозада қайта жаңғыртуға болады (1.3 мг/м2-ден 1.0 мг/м2-ге дейін; 1.0 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін). Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия дамыған кезде кезекті дозаны енгізуді кейінге қалдырады және/немесе дозаны 1-кестеде сипатталғандай түзетеді. Мелфалан және преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттарды медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда келтіріледі. Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, дің жасушалары трансплантациялануы мүмкін пациенттер үшін Бортезомиб Сандоз® препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы (индукциялық ем). Дексаметазонмен біріктірілген ем Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы апталық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс. Дексаметазонның дозасы 40 мг құрайды, ол Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу циклінің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері пероральді түрде қабылданады. Осы біріктірілген емнің төрт циклі жүргізіледі. 4-кесте. Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарайтын пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препаратымен біріктірілген емдегі дозалау режимі Бортезомиб Сандоз® + дексаметазон — 1-4 циклдер Апта — 1 — 2 — 3 Бортезомиб Сандоз® (1.3 мг/м2) — 1, 4 күндері — 8,11 күндері — демалу кезеңі Дексаметазон 40 мг — 1, 2, 3, 4 күндері — 8, 9, 10, 11 күндері — - Бортезомиб Сандоз® + дексаметазон+ талидомид — 1 цикл Апта — 1 — 2 — 3 Бортезомиб Сандоз® (1.3 мг/м2) — 1, 4 күндері — 8, 11 күндері — демалу кезеңі Талидомидa 50 мг — күнделікті — күнделікті — - Талидомидa 100 мг — - — - — күнделікті Дексаметазон 40 мг — 1, 2, 3, 4 күндері — 8, 9, 10, 11 күндері — - 2-4b циклы Бортезомиб Сандоз® (1.3 мг/м2) — 1, 4 күндері — 8, 11 күндері — демалу кезеңі Талидомидa 200 мг — күнделікті — күнделікті — күнделікті Дексаметазон 40 мг — 1, 2, 3, 4 күндері — 8, 9, 10, 11 күндері — - a Талидомидтің дозасы 1-циклдің 3 аптасынан 100 мг-ға дейін артады, егер 50 мг жағымды болса және 2-циклден және одан әрі 200 мг-ға дейін артады, егер 100 мг жағымды болса. b 4 циклден кейін кем дегенде ішінара ем алған пациенттерге 6 циклге дейін тағайындауға болады. Трансплантация жасалуы мүмкін пациенттер үшін дозаны түзету Бортезомиб Сандоз® препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған дозаны модификациялау тәртіптеріне сәйкес жүргізу қажет. Бортезомиб Сандоз® препаратының басқа химиотерапиялық дәрілік препараттармен біріктірілімімен емдеген кезде уытты реакциялар дамыған жағдайда осы препараттарды медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықтардағы нұсқауларға сәйкес төмендетуді қарастыру керек. Бұрын емделмеген мантий-жасушалық лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттер үшін Бортезомиб Сандоз® препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (BR-CAP) біріктірілген ем. Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіліп, әрі қарай 12-ден бастап 21 күнді қоса 10 күндік демалу кезеңіне ұласады. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Емдеудің 6 циклінде алғаш рет клиникалық жауап алынған пациенттер үшін Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің алты циклін жүргізу ұсынылады, сонымен қатар Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің қосымша екі циклі тағайындалуы мүмкін. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы апталық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс. Келесі дәрілік заттарды: 375 мг/м2 ритуксимаб, 750 мг/м2 циклофосфамид және 50 мг/м2 доза доксорубицинді Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1-ші күні вена ішіне инфузия жолымен енгізеді. Преднизонды Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір циклінің 1, 2, 3, 4 және 5 күндері 100 мг/м2 дозада пероральді түрде тағайындайды. Бұрын емделмеген мантий-жасушалық лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету Емдеудің жаңа циклін бастағанға дейін: Тромбоциттер саны ≥100.000 жасуша/мкл және нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) ≥1.500 жасуша/мкл құрауы тиіс. Тромбоциттер саны сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде ≥75.000 жасуша/мкл құрауы тиіс. Гемоглобин ≥8 г/дл. Гематологиялық емес уыттылық 1-ші дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін қалыпқа келуі тиіс. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданумен байланысты гематологиялық емес ≥3 дәрежедегі уыттылық (нейропатиияны қоспағанда) немесе гематологиялық ≥3 дәрежедегі уыттылық туындаған жағдайда тоқтата тұрған жөн. Дозаны түзету жөніндегі деректерді төменде 5-кестеден қараңыз. Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес, гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын фактор енгізілуі мүмкін. Гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторды профилактикалық қолдануды емдеу циклдерін жүргізгенде бірнеше іркілістер жағдайында қарастырған жөн. Тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес тромбоциттерді құю қажеттілігін қарастыру керек. 5-кесте.Бұрын емделмеген мантий-жасушалық лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету Уыттылық — Дозаны түзету немесе кейінге қалдыру Гематологиялық уыттылық Қызбамен бірге ≥3 дәрежедегі нейтропения, 4 дәрежедегі нейтропения 7 күннен көбірек, тромбоциттер саны <10.000 жасуша/мкл — Пациентте Бортезомиб Сандоз® ≥750 жасуша/мкл және тромбоциттер саны ≥25.000 жасуша/мкл анықталғанға дейін 2 аптаға дейін Бортезомиб Сандоз® препаратын қолдануды кейінге қалдыру Егер Бортезомиб Сандоз® препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін уыттылық жоғарыда көрсетілген деңгейге дейін төмендемесе, Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдауды тоқтату керек. Егер уыттылық жойылса, яғни пациентте НАС деңгейі ≥750 жасуша/мкл және тромбоциттер саны ≥25.000 жасуша/мкл болғаны байқалса, онда Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдау бір деңгейге төмендеген дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін, немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін). Егер Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаған күні тромбоциттер саны <25.000 жасуша/мкл немесе НАС <750 жасуша/мкл (әрбір циклдің 1-ші күнінен айырмашылығы бар) — Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді кейінге қалдыру қажет. Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаумен байланысты гематологиялық емес ≥3 дәрежедегі уыттылық — Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді уыттылық симптомдары 2 дәрежеге немесе одан төменге дейін төмендегенше, кейінге қалдыру керек. Содан кейін Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдау дозасын бір деңгейге төмендеткен дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін, немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін). Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия пайда болған жағдайда препараттың дозасын 1-кестедегіге сәйкес түзетеді. Бұдан басқа, егер Бортезомиб Сандоз® препараты басқа химиотерапиялық дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда уыттылық пайда болған жағдайда, дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға сәйкес, осы дәрілік заттардың дозасын тиісінше төмендетуді қарастыру қажет. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Көптеген миеломасы немесе мантий-жасушалық лимфомасы бар, 65 жастан үлкен пациенттер үшін дозаны түзету қажеттілігін болжауға негіздер жоқ. Бортезомиб Сандоз® препаратын пайдаланып жүргізілген зерттеулер бұрын көптеген миеломаға ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясымен жоғары дозада химиотерапия жасауға жарайтын егде жастағы пациенттерде жүргізілген жоқ. Осыған байланысты пациенттердің осы тобы үшін дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ. Бұрын мантий-жасушалық лимфомасы емделмеген пациенттер арасында жүргізілген зерттеулерде Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаған пациенттердің 42.9%-ы және 10.4%-ы, сәйкесінше, 65-74 жаста және ≥75 жаста болды. ≥75 жастағы пациенттерде емдеудің екі ВR-CAP және R-CHOP сызбаларының жағымдылығы нашар болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының орташа және бірқалыпты орташа бұзылулары бар пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасы өзгермейді (креатинин клиренсі >20 мл/мин/1.73 м2); осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі <20 мл/мин/1.73 м2), диализ жүргізілмейтін пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасындағы өзгерістерге қатысты сенімді деректер жоқ. Диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелетін болғандықтан, Бортезомиб Сандоз® препаратын диализ емшарасынан кейін енгізу керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде доза түзету қажет емес; оларға Бортезомиб Сандоз® препаратын ұсынылған дозаларда тағайындаған жөн. Бауыр функциясы орташа немесе ауыр бұзылған пациенттер үшін емді емдеудің алғашқы циклі кезінде бір инъекцияға 0.7 мг/м2 сәйкес келетін Бортезомиб Сандоз® препаратының төмендетілген дозасынан бастау ұсынылады, препараттың пациентке жағымдылығына қарай, дозаны содан кейін 1.0 мг/ м2 дейін арттыру немесе дозаны 0.5 мг/ м2 дейін төмендету мүмкіндігін назарға алу керек. 6-кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препаратының бастапқы дозасына ұсынылатын түзету Бауыр функциясының бұзылу дәрежесі* — Билирубин деңгейі — ГОТС (ТАС) деңгейлері — Бастапқы дозаның модификациясы Жеңіл — <1.0 × ҚЖШ — >ҚЖШ — Жоқ >1.0×-1.5 × ҚЖШ — Кез келген — Жоқ Орташа — >1.5×-3 × ҚЖШ — Кез келген — Алғашқы циклде Бортезомиб Сандоз® препаратының дозасын 0.7 мг/м2 дейін азайту керек. Әрі қарай кейінгі циклдерде емнің жағымдылығына қарай дозаны 1.0 мг/м2 дейін арттыруды немесе дозаны 0.5 мг/м2 дейін төмендетуді қарастыру керек. Ауыр — >3 × ҚЖШ — Кез келген ГОТС = глутамат-оксалоацетат-трансаминазаның сарысулық деңгейі; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі * Бауырдың бұзылу (жеңіл, орташа, ауыр) санаттары бойынша ағзалардың дисфункциясы жөніндегі жұмыс тобының NCI жіктеуіне сәйкес Балалар Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі 18 жастан кіші пациенттерде анықталған жоқ. Ағымдағы қолда бар деректер, қолдану тәсілі және дозалары жөніндегі нұсқаулар берілмеген. Қолдану тәсілі Бортезомиб Сандоз® препараты, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтақ тек вена ішіне енгізуге ғана қолданылады. Препарат басқа тәсілдермен енгізілмеуі тиіс. ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛГЕН. Вена ішіне енгізу үшін дайындалған препарат ерітіндісінің концентрациясы 1 мг/мл бортезомибті құрайды. Бортезомиб Сандоз® препараты ісікке қарсы дәрі болып табылады. Оны қолданған кезде және енгізгенде сақтық таныту керек. Бортезомиб Сандоз® препаратының теріге жанасуына жол бермеу үшін қолғап және басқа да қорғаныш құралдарын кию ұсынылады. Бортезомиб Сандоз® препаратымен жұмыс жасау кезінде тиісті асептика техникасын қатаң сақтау ұсынылады, өйткені оның құрамында консервант жоқ. Бортезомиб Сандоз® препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда сондай-ақ бірге қолданылатын дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты оқып-білу қажет. Бортезомиб Сандоз® препаратының ерітіндісін дайындау және енгізу Бортезомиб Сандоз® препаратының әрбір құтысындағы инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтақ инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің 1 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Ұнтақтың еруіне 2 минуттан азырақ уақыт кетеді. Ерігеннен кейін ерітіндінің әлбір мл-де 1 мг бортезомиб болады. Дайындалған ерітінді мөлдір және түссіз, соңғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Енгізбес бұрын дайын ерітіндінің ішінде қатты бөлшектердің бар-жоқтығы және түссізденуі тексерілуі тиіс. Егер түсінің кез келген өзгеруі немесе қатты бөлшектердің болуы байқалса, онда дайын ерітінді пайдаланылмауы және жойылуы тиіс. 1.0 мг дайындалған ерітіндісі шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы 3-5 секунд ішінде вена ішіне болюстік инъекция жолымен енгізіледі, содан кейін бұл катетерлер инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісімен жуып шайылады. Бортезомиб Сандоз® препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

- бортезомибке, борға немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық - жүктілік және лактация кезеңі - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге - өкпенің жедел диффузиялық инфильтрациялық ауруы және перикардтың зақымдануы. Бортезомиб Сандоз® препаратының басқа дәрілік заттармен біріктірілімін қолданған кезде емдеуді бастағанға дейін қолдануға болмайтын жағдайлары жөнінде қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты оқып білу керек.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде «жиі емес» санатындағы күрделі жағымсыз әсерлер білінді, олар мыналарды: жүрек функциясының жеткіліксіздігін, ісік лизисінің синдромын, өкпе гипертензиясын, қайтымды артқы энцефалопатия синдромын, өкпенің жедел диффузды инфильтрациялық ауруларын; және «сирек» санатында вегетативтік нейропатияны қамтыды. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде білінген өте жиі жағымсыз әсерлер: жүректің айнуы, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлықты қоса), бас ауыруы, парестезиялар, тәбеттің төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды. Көптеген миелома Зерттеушілер 7-кестеде берілген жағымсыз әсерлерді Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданумен ең жоқ дегенде мүмкін болатын немесе ықтимал себеп-салдарлық байланысы бар ретінде қабылдады. Бұл жақымсыз әсерлер 5 476 пациенттен алынған кешенді деректерге негізделді, олардың 3 996-сы Бортезомиб Сандоз® препаратымен емді 1.3 мг/м2 дозада қабылдаған. Бортезомиб Сандоз® препараты 3 974 пациентте көптеген миеломаны емдеу үшін қолданылды. Жағымсыз әсерлер ағзалар жүйесінің класымен және олардың көрініс беру жиілігімен беріледі. Жиілігі жөніндегі санаттар былайша белгіленген: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес ( >1/1000-нан <1/100 дейін), сирек ( >1/10 000-нан <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10 000) және белгісіз (жиілігін анықтау мүмкін емес). Әрбір санатта жағымсыз әсерлер күрделілік дәрежесінің кему ретімен берілген. Клиникалық зерттеулер кезінде байқалған постмаркетингтік жағымсыз әсерлер де кестеде қамтылған. 7-кесте. Бортезомиб Сандоз® препаратымен монотерапия немесе басқа дәрілік препараттармен біріктіріп ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлер Ағзалар жүйесінің класы — Жиілігі — Жағымсыз әсерлері Инфекциялық және паразиттік аурулар — Жиі — герпес zoster (таралған және офтальмологиялықты қоса), пневмония*, қарапайым герпес*, зеңдік аурулар Жиі емес — инфекциялар*, бактериялық инфекциялар*, вирустық инфекциялар*, сепсис (сепсистік шокты қоса)*, бронхопневмония, герпесвирустық инфекция*, герпестік менингоэнцефалит, бактериемия (стафилококктықты қоса), теріскен, грипп, целлюлит, бұйымдармен байланысты инфекциялар, тері инфекциялары*, құлақ инфекциялары*, стафилококктық инфекциялар, тіс инфекциялары* Сирек — менингит (бактериялықты қоса), Epstein-Barr вирустық инфекциясы, генитальді герпес, тонзиллит, мастоидит, вирустан кейінгі шаршау синдромы Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (соның ішінде кисталар және полиптер) — Сирек — қатерлі жаңа түзілімдер, плазма-жасушалық лейкемия, бүйрек-жасушалық карцинома, жаңа түзілім, микоз, қатерсіз жаңа түзілім Қан және лимфалық жүйелер тарапынан бұзылу — Өте жиі — тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Жиі — лейкопения*, лимфопения* Жиі емес — панцитопения*, фебрильді нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолиздік анемия# Сирек — диссеминацияланған қантамырішілік ұю, тромбоцитоз*, тұтқырлықтың жоғарылау синдромы, тромбоциттер тарапынан бұзылу (ҚДЖ), тромбоцитопениялық пурпура, қан ауруы (ҚДЖ), геморрагиялық диатез, лимфоцитарлық инфильтрация Иммундық жүйе тарапынан бұзылу — Жиі емес — ангионевроздық ісіну# (Квинке ісінуі), аса жоғары сезімталдық* Сирек — анафилаксиялық шок, амилоидоз, III типті иммундық кешен себеп болатын реакция Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Кушинг синдромы*, гипертиреоидизм*, антидиурездік гормонның талапқа сай емес өндірілуі Сирек — гипотиреоидизм Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі — тәбеттің төмендеуі Жиі — сусыздану, гипокалиемия*, гипонатриемия*, қандағы глюкоза концентрациясының бұзылуы*, гипокальциемия*, ферменттік аномалиялар Жиі емес — ісік лизисінің синдромы, физикалық дамудың кідіруі*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия *, гипернатриемия*, несеп қышқылы концентрациясының бұзылуы*, қант диабеті*, сұйықтықтың іркілуі Сирек — гипермагниемия*, ацидоз, электролиттік дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, зат алмасудың бұзылуы, В тобы дәруменінің тапшылығы, B12 дәруменінің тапшылығы, подагра, тәбеттің артуы, алкогольдің жақпауы Психиатриялық бұзылыстар — Жиі — көңіл-күй бұзылыстары және бұзылулары*, үрей тудыратын бұзылыстар және ұйқының бұзылулары* Жиі емес — ментальді бұзылыстар*, елестеулер*, психикалық бұзылыс*, әбігерлену*, мазасыздық Сирек — суицидтік ойлар*, адаптацияның бұзылуы, сандырақтау, либидоның төмендеуі Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — нейропатия*, шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия*, невралгия* Жиі — қимыл-қозғалыс нейропатиясы*, есінен айырылу (естен тануды қоса), бас айналу*, дәмнің бұзылуы*, летаргия, бас ауыру Жиі емес — тремор, шеткері сенсомоторлы нейропатия, дискинезия*, церебеллярлы үйлесімнің және тепе-теңдіктің бұзылуы*, есте сақтау қабілетінен айырылу (деменцияны қоспағанда)*, энцефалопатия*, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы#, нейроуыттылық, эпилепсия*, герпестен кейінгі невралгия, сөйлеу бұзылыстары*, аяқтардың шаршау синдромы, бас сақинасы, ишиас, зейіннің бұзылуы, аномальді рефлекстер*, паросмия Сирек — миға қан құйылу*, бассүйекішілік қан кету (субарахноидальдіні қоса)*, мидың ісінуі, транзиторлы ишемиялық шабуыл, кома, вегетативті жүйке жүйесінің дисбалансы, вегетативті нейропатия, бассүйек жүйкелерінің салдануы*, салдану*, парез*, естен тану алдындағы жай-күй, ми діңінің зақымдану синдромы, ми қан айналымының бұзылуы, жүйке түбіршектерінің зақымдануы, психомоторлы аса жоғары белсенділік, жұлын-ми компрессиясы, когнитивті бұзылыс (ҚДЖ), қимыл-қозғалыс дисфункциясы, жүйке жүйесінің бұзылыстары (ҚДЖ), радикулит, сілекейдің шұбыруы, гипотония, Гийена – Барре синдромы, демиелинациялаушы полиневропатия Көру мүшесі тарапынан бұзылу — Жиі — көздің ісінуі*, көрудің бұзылуы*, конъюнктивит* Жиі емес — көзге қан құйылу*, қабақ инфекциялары*, көздің қабынуы*, диплопия, көздің құрғауы*, көздің тітіркенуі*, көздің ауыруы, жас бөлінудің артуы, көзден бөлінділердің бөлінуі Сирек — мөлдір қабықтың зақымдануы*, экзофтальм, ретинит, скотома, көз функциясының бұзылуы (қабақтың бұзылуын қоса) (ҚДЖ), жас бездерінің жүре пайда болған қабынуы, көздің қарығуы, фотопсия, оптикалық нейропатия#, көрудің әртүрлі дәрежедегі бұзылулары (соқырлыққа дейін)* Есту мүшесі және лабиринт тарапынан бұзылу — Жиі — вертиго* Жиі емес — дизакузия (құлақтың шуылдауын қоса)*, естудің бұзылуы (кереңдікті қоса), құлақтағы жайсыздық* Сирек — құлақтан қан кетулер, вестибулярлы нейронит, есту мүшесі тарапынан бұзылулар (БДУ) Жүрек тарапынан бұзылу — Жиі емес — жүрек тампонадасы, тыныс алу және жүрек қызметінің тоқтап қалуы*, жыпылықтағыш аритмия (жүрекшелердің аритмиясын қоса), жүрек функциясының жеткіліксіздігі (сол және оң жақ қарыншаларды қоса)*, аритмиялар*, тахикардия*, жүректің қағуын сезіну, стенокардия, перикардит (перикардиальді экссудатты қоса)*, кардиомиопатия*, қарыншалардың дисфункциясы*, брадикардия Сирек — жүрекшелердің дірілдеуі, миокард инфарктісі*, атриовентрикулярлық блокада*, жүрек-қантамырлық бұзылулар (кардиогендік шокты қоса), Torsade de pointes типті аритмиялар, тұрақсыз стенокардия, жүрек клапандарының зақымдануы*, коронарлық жеткіліксіздік, синустық түйін функциясының тоқтап қалуы Қантамырлар тарапынан бұзылу — Жиі — гипотензия*, ортостатикалық гипотензия, гипертензия* Жиі емес — ми қан айналымының жедел бұзылуы, тереңдегі веналар тромбозы*, қан құйылу*, тромбофлебит (беткейлікті қоса), қантамырлық коллапс (гиповолемиялық шокты қоса), флебит, терінің қызаруы*, гематома (периренальдіні қоса), шеткері қан айналымының жеткіліксіздігі*, васкулит, гиперемия (көзді қоса)* Сирек — шеткері эмболия, лимфалық ісіну, бозару, эритромелалагия, қантамырлардың кеңеюі, веналар түсінің өзгеруі, венозды жеткіліксіздік Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар — Жиі — ентігу*, мұрыннан қан кету, жоғарғы/төменгі тыныс алу жолдарының инфекциясы* , жөтел* Жиі емес — өкпе артериясының эмболиясы, плевралық жалқық, өкпенің ісінуі (жеделді қоса), өкпеде альвеолярлық қан кету, бронхтың түйілуі, өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы*, гипоксемия*, тыныс алу жолдарының бітелуі*, гипоксия, плеврит*, ықылық, ринорея, дисфония, бронх-өкпе обструкциясы Сирек — тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, өкпе ателектазы, өкпе гипертензиясы, қан түкіру, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторлық алкалоз, тахипноэ, өкпе фиброзы, бронх бұзылулары*, гипокапния*, өкпенің интерстициальді ауруы, өкпе инфильтрациясы, тамақта кернеу сезімі, тамақтың құрғауы, жоғарғы тыныс алу жолдары секрециясының жоғарылауы, тамақтың тітіркенуі, жоғарғы тыныс алу жолдарының жөтел синдромы Асқазан-ішек жолы тарапына бұзылулар — Өте жиі — жүректің айнуы және құсу*, іш өту*, іш қату Жиі — асқазан-ішектік қан кетулер (шырышты қабықтардан қан кетулерді қоса)*, диспепсия, стоматит*, іштің кебуі, орофарингеальді ауыру*, іштің ауыруы (асқазан-ішектікті және көкбауыр аймағының ауыруын қоса)*, ауыз қуысының бұзылулары*, метеоризм Жиі емес — панкреатит (созылмалыны қоса)*, қан құсу, еріннің ісінуі*, асқазан-ішектік обструкция ішек бітелісін қоса)*, іште жайсыздық, ауыз қуысының ойық жарасы*, энтерит*, гастрит*, қызылиектен қан кету, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы*, колит (Сlostridium difficile әсерінен туындағанды қоса)*, ишемиялық колит#, асқазан-ішек жолының қабынуы*, дисфагия, тоқ ішектің тітіркену синдромы, асқазан-ішектік бұзылыстар (ҚДЖ), өңезденген тіл синдромы, асқазан-ішек жолы моторикасының бұзылуы*, сілекей бездері функциясының бұзылуы Сирек — жедел панкреатит, перитонит*, тілдің ісінуі*, асцит, эзофагит, хейлит, нәжісті ұстай алмау, анус сфинктері атониясы, фекалома*, асқазан-ішек жолының жара болуы және тесілуі*, қызылиек гипертрофиясы, мегаколон, тік ішектен бөлінділер, ауыз-жұтқыншақ аймағында күлбіреуіктердің түзілуі*, еріннің ауыруы, периодонтит, артқы өтіс жарықшағы, дефекация ырғағының өзгеруі, прокталгия, аномальді нәжістер Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі — бауыр ферменттері тарапынан бұзылулар* Жиі емес — гепатоуыттылық (бауыр функциясының бұзылуын қоса), гепатит*, холестаз Сирек — бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатомегалия, Бадда-Киари синдромы, цитомегаловирустық гепатит, бауырлық қан кету, өт-тас ауруы Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылу — Жиі — бөртпе*, қышыну*, эритема, терінің құрғауы Жиі емес — көп формалы эритема, есекжем, жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз, терінің уытты бөртпесі, уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, дерматит*, шаш тарапынан бұзылулар*, петехиялар, экхимоз, терінің зақымдануы, геморрагиялық бөртпе, терінің жаңа түзілімі*, псориаз, гипергидроз, түнгі тершеңдік, ойылулар#, акне*, күлбіреуіктердің түзілуі*, пигментацияның бұзылуы Сирек — тері реакциясы, лимфоцитарлық Джесснер инфильтрациясы, алақан-табан эритродизестезиясы, тері астына қан құйылулар, торлы мәрмәрлі тері, терінің қатаюы, папулалар, жарыққа сезімталдық реакциялар, себорея, суық тер, терінің зақымдануы (ҚДЖ) эритродермия, терінің жара болуы, тырнақтардың зақымдануы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі — қаңқа-бұлшықет ауыруы* Жиі — бұлшықет спазмы*, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі Жиі емес — бұлшықет құрысулары, буынның домбығуы, артрит*, буындардың қимылсыздығы, миопатиялар*, ауырлық сезімі Сирек — рабдомиолиз, самай-төменгі жақ буынының синдромы, жыланкөздер, буындардың жалқығы, жақтың ауыруы, сүйек бұзылулары, қаңқа-бұлшықет жүйесі және дәнекер тіндерінің инфекциялары және қабынулары* синовиальді киста Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі — бүйрек тарапынан бұзылулар* Жиі емес — бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі*, несеп шығару жолдарының инфекциялары*, несеп шығару жолдары тарапына белгілер және симптомдар*, гематурия*, несептің іркілуі, несеп шығару бұзылысы*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия Сирек — қуықтың тітіркенуі Жыныс ағзалары және сүт бездері тарапынан бұзылулар — Жиі емес — қынаптық қан кетулер, гениталийдің ауыруы*, эректильді дисфункция Сирек — тестикулярлық бұзылулар*, простатит, әйелдерде сүт бездері тарапынан бұзылулар, аналық без қосалқыларының аурушаңдығы, жамбастың ауыруы, вульваның жара болуы Туа біткен отбасылық және генетикалық аурулар — Сирек — аплазия, асқазан-ішек жолының даму кемістігі, ихтиоз Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізген жердегі реакциялар — Өте жиі — гипертермия*, шаршау, астения Жиі — ісінулер (шеткеріні қоса), қалтырау, ауыру*, дімкәстік* Жиі емес — физикалық денсаулықтың жалпы нашарлауы*, беттің ісінуі*, инъекция жасалған жердегі реакция*, шырышты қабық тарапынан бұзылулар*, кеуденің ауыруы, жүріс-тұрыс мәнерінің бұзылуы, суықты сезіну, экстравазация*, катетермен байланысты асқыну*, шөлдеу сезімінің өзгерулері*, кеуде қуысында жайсыздық, дене температурасының өзгерісін сезіну*, инъекция жасалған жердің ауыруы* Сирек — өлім (кенеттен болатынды қоса), полиағзалық жеткіліксіздік, инъекция жасалған жерден қан кету*, жарық (өңеш саңылауының жарығын қоса)*, жазылудың бұзылуы*, қабыну, инъекция жасалған жерде флебит*, аурушаңдық, ойық жара, тітіркенуі, кеудедегі кардиологиялық емес ауыру, катетерді енгізген жердің ауыруы, бөгде затты сезіну Зертханалық зерттеулер — Жиі — салмақтың кемуі Жиі емес — гипербилирубинемия*, ақуыз талдауының қалыпқа сәйкес келмеуі*, салмақтың артуы, қан талдауының қалыпқа сәйкес келмеуі*, С-реактивті ақуыздың артуы Сирек — қан газдарының қалыпқа сәйкес келмеуі*, электрокардиограммадағы ауытқулар (QT аралығының ұзаруын қоса)*, халықаралық қалыптасқан қатынастың ауытқулары*, асқазан рН төмендеуі, тромбоциттер агрегациясының жоғарылауы, І тропониннің артуы, вирус идентификациясы және серология*, несеп талдауындағы ауытқулар Енгізу емшарасымен байланысты жарақаттар, уланулар және асқынулар — Жиі емес — құлап қалу, контузия Сирек — құю реакциялары, сынулар*, сіресушілік*, беттің жарақаты, буындардың зақымдануы*, күйіктер, жырымдалған жаралар, енгізу процедурасымен байланысты ауыру, радиациялық зақымдану Хирургиялық және медициналық процедуралар — Сирек — макрофагтардың белсенділенуі (хирургиялық және медициналық емшаралар жүргізумен байланысты) ҚДЖ = қосымша дәлелдемелері жоқ * MedDRA термині бойынша дұрысырақ біреуінен көбінің топтамасы # постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз әсер Мантий-жасушалық лимфома (МЖЛ) Жағымсыз әсерлері төменде ағзалар жүйесі класы бойынша берілген және туындау жиілігі бойынша топтастырылған. Туындау жиілігі былайша белгіленеді: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 <1/1000); сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректермен баға беру мүмкін емес). Туындау жиілігінің әрбір тобында жағымсыз әсерлері ауырлығының кему ретімен берілген. 8-кесте 16 MedDRA версиясын пайдаланып құрылды. 8-кесте. BR-CAP емін қабылдаған, мантий-жасушалық лимфомасы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлері Ағзалар жүйесінің класы — Жиілігі — Жағымсыз әсерлері Инфекциялар және инфестациялар — өте жиі — пневмония* жиі — сепсис (сепсистік шокты қоса)*, Herpes zoster (диссеминацияланатынды және офтальмологиялықты қоса), герпесвирустық инфекция*, бактериялық инфекциялар*, жоғарғы/төменгі тыныс алу жолдарының инфекциялары*, зеңдік инфекция*, Herpes simplex* жиі емес — В гепатитінің инфекциясы*, бронхопневмония Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар — өте жиі — тромбоцитопения*, фебрильді нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия, лимфопения* жиі емес — панцитопения * Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — жиі — жоғары сезімталдық* жиі емес — анафилаксиялық реакциялар Зат алмасу және тамақтану бұзылулары — өте жиі — тәбеттің төмендеуі жиі — гипокалиемия*, глюкоза деңгейінің бұзылуы*, гипонатриемия*, қант диабеті*, сұйықтықтың іркілуі жиі емес — ісіктің лизис синдромы Психиканың бұзылулары — жиі — Бұзылыстар және ұйқының бұзылуы* Жүйке жүйесінің бұзылулары — өте жиі — шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия*, невралгия* жиі — нейропатиялар*, қимыл-қозғалыс нейропатиясы*, есінен айырылу (естен тануды қоса), энцефалопатия*, шеткері сенсорлық қимыл-қозғалыс нейропатиясы, бас айналу*, дәмнің бұзылуы*, автономды нейропатия жиі емес — вегетативті жүйке жүйесінің дисбалансы Көру мүшесі тарапынан бұзылулар — жиі — көрудің бұзылулары* Есту мүшелері және тепе-теңдік тарапынан бұзылулар — жиі — дизакузия (құлақтың шуылдауын қоса)* жиі емес — вертиго*, естудің нашарлауы (кереңдікке дейін) Жүрек тарапынан бұзылулар — жиі — жүрек фибрилляциясы (жүрекшелердің фибрилляциясын қоса), аритмия*, жүрек функциясының жеткіліксіздігі (сол және оң жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігін қоса)*, миокардиальді ишемия, қарыншалық дисфункция* жиі емес — жүрек-қантамырлық бұзылулар (кардиогендік шокты қоса) Қантамырлар тарапынан бұзылулар — жиі — гипертония*, гипотония*, ортостатикалық гипотензия Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар — жиі — ентігу*, жөтел*, ықылық жиі емес — жедел респираторлық дистресс-синдром, өкпе артерияларының эмболиясы, пневмония, өкпе артериясының гипертензиясы, өкпенің ісінуі (жедел ісінуді қоса) Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — өте жиі — жүректің айну және құсу симптомдары*, диарея*, стоматит*, іш қату жиі — асқазан-ішектік қан кетулер (шырышты қабықтардан қан кетуді қоса)*, іштің кебуі, диспепсия, ларингофарингеальді ауыру*, гастрит*, ауыз қуысының ойық жарасы*, іштің жайсыздығы, дисфагия, асқазан-ішек жолының қабынуы*, іштің ауыруы (соның ішінде асқазан-ішек және көкбауыр ауырулары)*, ауыз қуысының бұзылыстары* жиі емес — колит (clostridium difficile қоса)* Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — жиі — гепатоуыттылық (бауыр тарапынан бұзылуларды қоса) жиі емес — бауыр функциясының жеткіліксіздігі Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылу — өте жиі — шаштың аурулары* жиі — қышыну*, дерматит *, бөртпе* Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндері тарапынан бұзылулар — жиі — бұлшықет спазмдары*, қаңқа-бұлшықет ауыруы*, аяқ-қолдың ауыруы Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — жиі — несеп шығару жолдарының инфекциясы* Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізген жердегі реакциялар — өте жиі — гипертермия*, шаршау, астения жиі — ісінулер (шеткеріні қоса), қалтырау, препаратты енгізген жердегі реакция*, дімкәстік* Зертханалық және аспаптық деректер — жиі — гипербилирубинемия*, ақуыздардың атипиялық талдауы*, салмақтың кемуі, салмақтың артуы * MedDRA термині бойынша дұрысырақ біреуден көбінің топтамасы Жекелеген жағымсыз әсерлердің сипаттамасы Белдемелі герпес реактивациясы Көптеген миелома Вирустарға қарсы профилактика Бортезомиб Сандоз® препараты+мелфалан+преднизон тобындағы пациенттердің 26%-на қолданылды. Бортезомиб Сандоз®+мелфалан+преднизон тобындағы пациенттерде белдемелі герпестің көрініс беру жағдайларының жиілігі, вирустарға қарсы профилактика қабылдаған пациенттердегі 3%-бен салыстырғанда, вирустарға қарсы профилактика қабылдамаған пациенттерде 17%-ды құрады. Мантий-жасушалық лимфома Вирустарға қарсы профилактика BR-CAP тобындағы 240 пациенттің 137-де (57%) жүргізілді. BR-CAP тобындағы пациенттерде Herpes zoster туындау жиілігі, вирустарға қарсы профилактика қабылдаған пациенттердегі 3.6%-бен салыстырғанда, вирустарға қарсы профилактика қабылдамаған пациенттерде 10.7%-ды құрады. В гепатиті вирусымен (HBV) реактивация және инфекция жұқтыру Мантий-жасушалық лимфома Өліммен аяқталатын HBV инфекциясын жұқтыру Бортезомиб Сандоз® препаратынсыз емдеу (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; R-CHOP) тобындағы пациенттердің 0.8%-да (n=2); және Бортезомиб Сандоз® препаратының ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (BR-CAP) біріктірілімімен ем қабылдаған пациенттердің 0.4%-да (n=1) білінді. В гепатитімен инфекция жұқтырудың жалпы жиілігі BR-CAP немесе R-CHOP тобындағы пациенттерде ұқсас болды (сәйкесінше, 0.8% – 1.2%-ға қарсы). Емдеудің біріктірілген режимдеріндегі шеткері нейропатия Көптеген миелома Бортезомиб Сандоз® препаратын индукциялық ем түрінде дексаметазонмен (IFM-2005-01 зерттеуі) және дексаметазон-талидомидпен (MMY-3010 зерттеуі) біріктіріп қолданылған зерттеу нәтижелері бойынша, біріктіріп емдеу режиміндерінде шеткері нейропатияның көрініс беру жағдайларының жиілігі төменде кестеде берілген мәндерге сәйкес келді: 9-кесте. Индукциялық емдеу кезіндегі уыттылық дәрежесі бойынша және шеткері нейропатия себебінен емдеуді тоқтатуға қатысты шеткері нейропатияның туындау жиілігі IFM-2005-01 — MMY-3010 VDDx (N=239) — BDx (N=239) — TDx (N=126) — BTDx (N=130) ШН жиілігі (%) ШН барлық дәрежесі — 3 — 15 — 12 — 45 ШН >2 дәрежесі — 1 — 10 — 2 — 31 ШН >3 дәрежесі — <1 — 5 — 0 — 5 ШН себебінен емдеуді тоқтату (%) — <1 — 2 — 1 — 5 VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx = Бортезомиб Сандоз®, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; BTDx = Бортезомиб Сандоз®, талидомид, дексаметазон; ШН = шеткері нейропатия Ескертпе: шеткері нейропатия мыналарды: шеткері нейропатияны, шеткері моторлық нейропатияны, шеткері сенсорлық нейропатияны және полинейропатияны қамтиды. Мантий-жасушалық лимфома Бортезомиб Сандоз® ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (R-CAP) бірге енгізілген LYM-3002 зерттеуінде біріктірілген ем кезінде шеткері нейропатияның туындау жиілігі төменде кестеде берілген: 10-кесте. LYM-3002 зерттеуінде уыттылығы бойынша және шеткері нейропатиямен байланысты емдеуді тоқтатуға қатысты шеткері нейропатияның туындау жиілігі BR-CAP (N=240) — R-CHOP (N=242) ШН туындау жиілігі (%) ШН барлық дәрежесі — 30 — 29 ШН ≥2 дәрежесі — 18 — 9 ШН ≥3 дәрежесі — 8 — 4 ШН-мен байланысты емді тоқтату (%) — 2 — <1 BR-CAP = Бортезомиб Сандоз®, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизон; R-СНОР = ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон; ШН = шеткері нейропатия Шеткері нейропатия дұрыс деп есептеген мына терминдерді қамтиды: шеткері нейропатия, шеткері қимыл-қозғалы нейропатиясы және шеткері сенсорлық қимыл-қозғалыс нейропатиясы. МЖЛ бар егде жастағы пациенттер BR-CAP тобындағы пациенттердің 42.9%-ы және 10.4%-ы, сәйкесінше 65-74 жас ауқымында және ≥75 жаста болды. ≥75 жастағы пациенттерге BR-CAP және R-CHOP емі жақпаса да, BR-CAP тобындағы күрделі жағымсыз әсерлердің көрсеткіштері, R-СНОР тобындағы 42%-бен салыстырғанда, 68%-ды құрады. Қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттерді қайталап емдеу Қайталанатын көптеген миеломасы бар 130 пациент қамтылған зерттеуде мұның алдында Бортезомиб Сандоз® препараты кіретін емдеу режиміне, ең кемінде, ішінара жауабы бар пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препараты қайталанатын ем ретінде қолданылды. Пациенттердің ең жоқ дегенде 25%-да байқалған, ауырлығы барлық дәрежедегі кең таралған жағымсыз реакциялар: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), іш қату (28%) болды. Ауырлығы барлық дәрежедегі шеткері нейропатия және 3-ші және одан жоғары дәрежедегі шеткері нейропатия пациенттердің, сәйкесінше, 40%-да және 8.5%-да байқалды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: ұсынылған дозадан екі еседен көбірек артық дозалану пациенттерде артериялық қысымның қатты төмендеуімен және өліммен аяқталатын тромбоцитопениямен қатар жүрді. Емі: Бортезомиб Сандоз® препаратына спецификалық антидот белгісіз. Бортезомиб Сандоз® препараты артық дозаланғанда пациенттің өмірлік маңызды функцияларының көрсеткіштерін бақылау және артериялық қысымды (инфузиялық ем, қантамырларды тарылтатын және/немесе инотроптық препараттар) және дене температурасын демеуге арналған тиісті ем жүргізу керек.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді ісікке қарсы химотерапияны қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізген жөн. Бортезомиб Сандоз® препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда, емдеуді бастамас бұрын, осы препараттардың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтарды оқып білуі керек. Интратекальді түрде енгізу БОРТЕЗОМИБ САНДОЗ® ПРЕПАРАТЫН БАЙҚАМАЙ ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛДІ. Бортезомиб Сандоз® препараты интратекальді түрде енгізілмеуі тиіс. Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ерітіндісі тек вена ішіне енгізуге арналған. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) Нәтижесі ҮМЛ мен өлім болған Джон Каннингем (JC) вирусымен инфекция жұқтыруының белгісіз себептік байланысы бар өте сирек жағдайлар Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаған пациенттерде тіркелді. ҮМЛ диагностикаланған пациенттер алдын ала немесе бәсекелі түрде иммуносупрессиялық ем қабылдады. Көптеген жағдайларда ҮМЛ Бортезомиб Сандоз® препаратын алғашқы дозасын алған сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттер ОЖЖ тарапынан проблемаларды дифференциалды диагностикалау аясында ҮМЛ-ді көрсетуі мүмкін жаңа немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдардың немесе белгілердің нашарлауы тұрғысында ұдайы бақылануы тиіс. Егер ҮМЛ диагнозына күдік бар болса, пациенттерді ҮМЛ саласының маманына жіберу және ҮМЛ бойынша тиісті диагностикалық шараларды бастау керек. ҮМЛ диагнозы айғақталған жағдайда Бортезомиб Сандоз® препаратын қолдануды тоқтатқан жөн. Шеткері нейропатия Бортезомиб Сандоз® препаратын қолдану шеткері нейропатияны жиі туындатады, ол көбіне сенсорлық болады. Дегенмен, сенсорлық шеткері нейропатиясы бар немесе онсыз ауыр моторлық нейропатия жағдайлары сипатталған. Шеткері нейропатияның жиілігі емдеудің бас кезінде артып, 5 циклде ең жоғары шекте байқалады. Пациенттерде қыжыл, гиперестезия, гипестезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе әлсіздік сияқты нейропатия симптомдарының бар-жоқтығын бақылау қажет. Жаңа немесе бұрыннан бар шеткері нейропатияның нашарлауы дамитын пациенттерде препараттың дозасын немесе енгізу сызбасын өзгерту қажет етілуі мүмкін. Нейропатия демеуші еммен немесе емдеудің басқа түрлерімен қайтады. Бортезомиб Сандоз® препаратын нейропатиямен астасқан дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерде емдеуден туындаған нейропатия симптомдарының бар-жоғына неврологиялық баға беруге ерте және ұдайы бақылау жүргізу керек, және сондай-ақ дозаны тиісінше төмендетуді немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет. Постуральді гипотония және ішек бітелісі бар ауыр дәрежедегі іш қату сияқты кейбір жағымсыз әсерлер дамыған кезде, қосымша шеткері нейропатиямен бірге вегетативтік нейропатия қатысуы мүмкін. Вегетативтік нейропатияға және осы жағымсыз әсерлердің дамуында оның мәніне қатысты деректер шектеулі. Құрысулар Бұған дейін құрысу және эпилепсия тарихы болмаған пациенттерде құрысулардың дамуы туралы мәлімдемелер алынды. Құрысулардың даму қаупінің кез келген факторлары бар пациенттерді емдегенде ерекше сақтық таныту қажет. Гипотензия Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу әдетте ортостатикалық/постуральді гипотензиямен астасты. Жағымсыз әсерлердің көбісінің ауырлығы жеңілден орташаға дейін болды және емдеудің бүкіл кезеңі бойы байқалды. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу аясында (вена ішіне енгізгенде) дамыған ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттерде, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдегенге дейін ортостатикалық гипотензия симптомдары байқалған жоқ. Көптеген пациенттер ортостатикалық гипотензияны емдеуді қажет етті. Ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттердің аздаған бөлігі естен тану жағдайларын басынан өткерді. Ортостатикалық/постуральді гипотензия және Бортезомиб Сандоз® препаратымен болюсті инфузия арасында нақты байланыс жоқ. Вегетативтік нейропатиямен өзара байланысы жоққа шығарылмаса да, осы симптомның механизмі белгісіз. Вегетативті нейропатия бортезомибті қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидтық нейропатия сияқты бастапқы жағдайларды өршітуі мүмкін. Анамнезінде естен танулар бар және гипотониямен астасқан дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді емдегенде; немесе қайталанған диареямен немесе құсумен байланысты сусызданған пациентттерді емдеген кезде сақтық таныту керек. Ортостатикалық/ постуральді гипотонияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды, регидратацияны немесе минералокортикостероидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттерге бас айналу, сандырақтау немесе естен танулар пайда болған кезде медициналық жәрдемге жүгіну қажеттілігін алдын ала ескерту керек. Жүрек қызметінің бұзылуы Бортезомибпен емдеген кезде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының алғаш дамыған төмендеуі білінді. Сұйықтықтың іркілуі жүрек функциясы жеткіліксіздігі белгілерінің және симптомдарының дамуына бейім ететін фактор болуы мүмкін. Қауіп факторлары немесе жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет етіледі. Электрокардиограмманы зерттеу Клиникалық зерттеулерде QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары білінді; себептік байланысы анықталған жоқ. Бүйрек функциясының бұзылулары Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек функциясының асқынулары жиі байқалады. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек. Бауыр функциясының бұзылулары Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомибтің экспозициясы бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде артады; мұндай пациенттерге Бортезомиб Сандоз® препаратының төмендетілген дозасымен ем жүргізу және уыттылықтың туындауы тұрғысында мұқият бақылау жүргізу қажет. Бауыр тарапынан реакциялар Бортезомиб Сандоз® препаратын басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған және бастапқы клиникалық жағдайы ауыр болған пациенттерде бауыр функциясы жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары білінді. Бауыр тарапынан басқа да білінген құбылыстар бауыр ферменттері белсенділігінің артуын, гипербилирубинемияны және гепатитті қамтыды. Осы тәріздес өзгерулер Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдауды тоқтатқанда қайтымды болуы мүмкін. Пульмонологиялық аурулар Сирек жағдайларда Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданған кезде этиологиясы белгісіз, пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС) сияқты жедел диффузиялық инфильтрациялық өкпе аурулары байқалды. Осы жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталуға әкелді. Емдеуді бастағанға дейін, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуден кейін пайда болуы мүмкін потенциалды өкпе өзгерістерін емдеген кезде негіз ретінде пайдалану үшін, кеуде қуысына рентгенограмма жасау ұсынылады. Жаңа өкпе симптомдарының пайда болу немесе бұрыннан барының нашарлауы жағдайында (мысалы, жөтел, ентігу), дереу диагностикалық тексері жүргізу және тиісті ем тағайындау қажет. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді жалғастырмас бұрын пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға беру қажет. Цитарабиннің жоғары дозалары (тәулігіне 2 г/м2) 24 сағат бойы үздіксіз инфузия түрінде қабылданатын емдеудің спецификалық біріктірілген режимі ұсынылмайды. Гематологиялық уыттылық Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу гематологиялық уыттылық реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі байланысты. Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаған, қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттер арасында және Бортезомиб Сандоз® препаратын ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (BR-CAP) біріктіріп ем қабылдаған, бұрын емделмеген МЖЛ бар пациенттерде жүргізілген зерттеулерде гематологиялық уыттылықтың өте жиі біліністері транзиторлық тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейі Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні өте төмен болды және олар әдетте келесі циклдің басында бастапқы деңгейге дейін қалпына келді. Жинақталған тромбоцитопенияға айғақтамалар табылған жоқ. Тромбоциттер деңгейінің өлшенген орташа ең жоғары төмендеуі көптеген миелома монотерапиясына жүргізілген зерттеулерде бастапқы деңгейдің шамамен 40%-ын және МЖЛ зерттеуінде 50%-ды құрады. Үдемелі миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопенияның ауырлығы емдеуді бастағанға дейін тромбоциттердің бастапқы деңгейімен байланысты болды: тромбоциттердің бастапқы <75 000/мкл деңгейінде, зерттеулер кезінде 21 пациенттің 90%-да тромбоциттер саны ≤25 000/мкл құрады, соның ішінде 14%-да <10 000/мкл болды; бұдан айырмашылығы, тромбоциттердің бастапқы >75000/мкл деңгейінде, зерттеу кезінде 309 пациенттің 14%-да тромбоциттер саны ≤25 000/мкл құрады. МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеуі) Бортезомиб Сандоз® препаратымен ем қабылдаған топта (BR-CAP), Бортезомиб Сандоз® препаратынсыз (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР]) ем қабылдаған топпен салыстырғанда, >3 дәрежедегі тромбоцитопенияның туындау жиілігінің өте жоғары болатындығы (5.8%-ға қарсы 56.7%) байқалды. Емдеудің екі тобы да барлық дәрежедегі қан кету жағдайларының (BR-CAP тобында 6.3% және R-СНОР тобында 5.0%), сондай-ақ 3 дәрежедегі және одан жоғары қан кету жағдайларының (BR-САР: 4 пациент [1.7%]; R-CHOP: 3 пациент [1.2%]) жалпы туындау жиілігіне ұқсас болды. Тромбоциттерді құю, R-СНОР тобындағы пациенттің 2.9%-мен салыстырғанда, BR-CAP тобында пациенттің 22.5%-да жүргізілді. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеумен байланысты асқазан-ішектік және бассүйекішілік қан құйылу жағдайлары туралы мәлімделді. Осыған байланысты, тромбоциттер санын Бортезомиб Сандоз® препаратының әрбір дозасын енгізер алдында бақылау керек. Егер мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп емдеген жағдайда тромбоциттер саны <25000/мкл құраса, немесе тромбоциттер саны ≤30 000/мкл құраса, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді тоқтата тұру қажет. Болуы мүмкін қауіпке қарсы потенциалды пайдасына, әсіресе орташа және ауыр тромбоцитопения және қан кетудің даму қаупінің факторлары болған жағдайда, мұқият баға беру қажет. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емделу кезінде дифференциалды қанға толық талдау жүргізу және тромбоциттер деңгейін бақылау қажет. Клиникалық көрсетілімдері бойынша тромбоциттер құю қажеттілігін қарастыру керек. МЖЛ бар пациенттерде циклдер арасында транзиторлы нейтропения байқалды, ол қайтымды болды және жинақталған нейтропенияға айғақтамалар болған жоқ. Нейтрофилдердің азырақ деңгейі Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні білінді және әдетте келесі циклдің басында бастапқы деңгейіне дейін қалпына келді. LYM-3002 зерттеулерінде, колония стимуляциялайтын фактор BR-CAP тобындағы пациенттердің 78%-да және R-CHOP тобындағы пациенттердің 61%-да енгізілді. Нейтропениясы бар пациенттер инфекциялардың жоғары даму қаупінде болатындықтан, мұндай пациенттерде инфекциялар белгілерінің және симптомдарының бар-жоқтығына мұқият бақылау жүргізу және тиісті ем қолдану қажет. Қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды енгізу ұсынылады. Циклді жүргізгенде бірнеше рет кідіру болған жағдайда гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдану қажеттілігін қарастыру керек. Асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданған кезде асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар, соның ішінде жүректің айнуы, диарея, іш қату және құсу өте жиі байқалады. Ішек бітелісі туралы мәлімдемелер алынды. Осыған байланысты, іш қатудан зардап шегіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек. Herpes zoster вирусының реактивациясы Бортезомиб Сандоз® препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерде вирустарға қарсы профилактика жүргізу ұсынылады. Бортезомиб Сандоз® препаратын мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерде, мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдап жүрген пациенттермен салыстырғанда, Herpes zoster вирусының реактивация жиілігі жоғары (сәйкесінше, 14% және 4%) болды. МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеу) Herpes zoster инфекциясының туындау жиілігі BR-CAP тобында 6.7%-ды және R-CHOP тобында 1.2%-ды құрады. Реактивация және В гепатиті вирусы (HBV) инфекциясын жұқтыру Бортезомиб Сандоз® препаратын ритуксимабпен біріктіріп қолданғанда HBV инфекция жұқтыру қаупі бар пациенттерде емдеуді бастағанға дейін HBV бар-жоқтығына скрининг жүргізу қажет. В гепатитін тасымалдаушылар және анамнезінде В гепатиті бар пациенттер Бортезомиб Сандоз® препаратымен ритуксимабпен біріктіріп емдеу кезінде және емдеуден кейін HBV белсенді инфекциясының клиникалық және зертханалық белгілерін анықтау тұрғысынан мұқият бақылануы тиіс. Вирустарға қарсы профилактика жүргізу қажеттілігін қарастыру қажет. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Ісік лизисінің синдромы Бортезомиб қатерлі жасушалардың және ҮМЛ жасушаларының тез қырылуын туындатуға қабілетті цитоуытты препарат болып табылады, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Ісік лизисі синдромының даму қаупі бастапқыда жоғары ісік массасы бар пациенттерде жоғарылайды. Осы пациенттерді емдеген кезде мұқият бақылау жүргізу және тиісті сақтық шараларын қолдану қажет. Қатар қолданылатын дәрілік заттар Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп емделіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау қажет. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктіргенде сақтық таныту керек. Бауыр функциясының қалыпқа келгеніне көз жеткізу және пероральді гипогликемиялық дәрілерді қабылдап жүрген пациенттерді емдегенде сақтық таныту қажет. Потенциалды иммундық кешен арқылы болатын реакциялар Сарысу құю ауруы типі бойынша реакция, бөртпемен бірге полиартрит және пролиферациялық гломерулонефрит сияқты потенциальді иммундық кешен арқылы болатын реакциялар жағдайлары байқалған. Күрделі реакциялар туындаған жағдайда бортезомибті қолдануды тоқтату қажет. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдап жүрген пациенттерде PRES дамығаны туралы мәлімдемелер бар. PRЕS сирек, көбіне қайтымды, неврологиялық бұзылыс болып табылады, ол құрысулармен, гипертониямен, бас ауырумен, летаргиямен, сананың шатасуымен, соқырлықпен және басқа да көру және неврологиялық бұзылулармен көрініс беруі мүмкін. Диагнозды айғақтау үшін миды қарау, дұрысы магниттік-резонанстық томография (МРТ) әдісін пайдаланады. Егер пациентте PRES дамыса, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Арнайы ескертулер Еркектердегі және әйелдердегі контрацепция Бала тудыру потенциалы бар еркек және әйел жынысты пациенттер емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс. Жүктілік Жүктілік барысына бортезомибтің ықпалы етуі туралы клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогендік потенциалы ақырына дейін зерттелген жоқ. Жүктілік кезінде Бортезомиб Сандоз® препараты, әйелдің клиникалық жағдайы Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді қажет ететін кездегі жағдайлардан басқасында, қолданылмауы тиіс. Егер Бортезомиб Сандоз® препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе жүктілік препаратты қолдану аясында басталса, пациентке мұның шарана үшін потенциалды қаупі туралы алдын ала ескертілуі тиіс. Егер әйелдің клиникалық жай-күйі Бортезомиб Сандоз® емдеуді талап етпесе, Бортезомиб Сандоз® жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Талидомид - өмірге қауіпті туа біткен елеулі ақаулар тудыратын адам үшін белгілі тератогендік белсенді зат. Талидомид жүктілік кезінде және бала туу жасындағы әйелдерде қарсы көрсетілімде, егер талидомидпен жүктіліктің профилактикасы бағдарламасының барлық шарттары сақталмаса. Бортезомиб Сандоз® препаратын талидомидпен бірге қабылдайтын пациенттер талидомидті қолдана отырып, жүктіліктің профилактикасы бағдарламасын ұстануға тиіс. Қосымша ақпарат алу үшін талидомид өнімінің қысқаша сипаттамасын қараңыз. Лактация Адамда бортезомибтің сүтпен бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз. Емшек еметін нәрестеде ауыр жағымсыз әсерлердің туындау қаупіне байланысты, емшек емізу Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде тоқтатылуы тиіс. Фертильділік Бортезомиб Сандоз® препаратымен фертильділікке зерттеулер жүргізілген жоқ. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде қажығыштықтың, бас айналудың, естен танудың, ортостатикалық/постуральді гипотензияның, көру бұзылыстарының және көлік құралын және потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін басқа да жағымсыз әсерлердің пайда болуы мүмкін екендігін пациенттерге алдын ала ескерту қажет. Осы симптомдар туындаған кезде пациенттерге автомобильді басқаруды және зейінді жұмылдыруды және психомоторлық реакциялардың жылдамдығын қажет ететін басқа да потенциалды қауіпті қызмет түрлерімен айналысуды тоқтата тұру ұсынылады.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Бортезомиб in vitro зерттеулерде Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 цитохромы изоферменттерінің әлсіз тежегіші қасиеттерін танытты. CYP2D6 изоферменттің бортезомиб метаболизміне аздап (7%) қатысуы нәтижесінде, осы изоферменттің белсенділігі төмен болатын адамдарда препараттың жалпы таралуына өзгерулері күтілмейді. CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші кетоконазолдың дәрілік өзара әрекеттесуінің бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) әсеріне жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 35%-ға артқанын көрсетті. Сондықтан бортезомибті және CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек. CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші омепразолдың дәрілік өзара әрекеттесуінің бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) әсеріне жүргізілген зерттеуде бортезомибтің фармакокинетикасында елеулі өзгерістер табылған жоқ. Рифампициннің – CYP3A4 изоферментінінің белсенді индукторының бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) ықпалына жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 45%-ға төмендегенін көрсетті. Сондықтан бортезомибті CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені емдеудің тиімділігі төмендеуі мүмкін. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай жатады. Осы зерттеулерде дексаметазонның – CYP3A4 өте әлсіз индукторының ықпалына баға берілді. Зерттеу нәтижелері бойынша, бортезомибтің фармакокинетикасында (вена ішіне енгізгенде) елеулі өзгерістер байқалған жоқ. Мелфалан-преднизон біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуін зерттеу бортезомибтің (вена ішіне енгізгенде) АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің 17%-ға артқанын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық маңызды деп саналмайды. Клиникалық зерттеулер жүргізгенде пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген, диабеттен зардап шеккен пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелді. Бортезомиб Сандоз® препаратын бір мезгілде пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген пациенттерге қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау және қажет болғанда гипогликемиялық препараттардың дозасына түзету жүргізу керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында, 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. 1.0 мл 0.9% натрий хлориді ерітіндісімен қалпына келтірілген препарат ерітіндісін асептикалық жағдайларда әзірлейді және құтыда немесе пропилен шприцте асептикалық жағдайда жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада 8 сағаттан аспайтын немесе 5 ± 3 °С-ден аспайтын температурада 15 күн бойы сақталады. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!