Бидирон таблетки 500 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - абиратерон ацетаты 500.00 мг; қосымша заттар - микрокристалды целлюлоза (Авицел РН-101), лактоза моногидраты, натрий лаурилсульфаты, натрий кроскармеллозасы, повидон К-30, кремнийдің коллоидты қостотығы, магний стеараты. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Капсула пішінді, екі жағы тегіс, ақтан ақ дерлік түске дейінгі таблеткалар.

Бидирон препараты преднизонмен немесе преднизолонмен біріктіріп қолданылады: - ересек жастағы еркектерде жоғары қаупі бар алғаш диагностикаланған қуықасты безінің метастаздық гормонсезімтал обырын (ҚБмГСО) емдеу үшін андрогендепривациялық еммен (АДЕ) біріктіріп; - әзірше клиникалық тұрғыдан химиялық ем көрсетілмеген, сәтсіз антиандрогендік емнен кейін симптомдары жоқ немесе жеңіл симптоматикасы бар ересек жастағы еркектерде қуықасты безінің метастаздық кастрациялық-резистентті обырын (ҚБмКРО) емдеу үшін; - ересек жастағы еркектерде доцетаксел негізінде химиялық ем қолдану кезінде немесе қолданудан кейін үдемелі (КБмКРО) емдеу үшін. Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Абиратерон ацетаты in vivo жағдайларында андрогендер биосинтезінің тежегіші, абиратеронға, айналады. Абиратерон 17α-гидроксилазаны/C17,20-лиазаны (CYP17) іріктеп тежейді. Осы фермент экспрессияланады және атабездерде, бүйрекүсті бездерінде және қуықасты безі ісігінің жасушаларында андрогендердің биосинтезі үшін қажет. CYP17 прегненолонның және прогестеронның 17α-гидроксилдену және C17,20 байланысының үзілуі жолымен тестостеронның ізашарына: сәйкесінше, дегидроэпиандростерон мен андростендионға айналуын катализдейді. CYP17 белсенділігінің тежелуі сондай-ақ бүйрекүсті бездерінде минералокортикоидтар синтезінің күшеюімен қатар жүреді (4.4 бөлімін қараңыз). Қуықасты безінің андроген-сезімтал обыры андрогендер деңгейін төмендететін емге әсер береді. Антиандрогендік ем, мысалы, ЛГРГ (лютеиндейтін гормон рилизинг-гормон) агонистерін қолдану немесе орхиэктомия аталық бездерде андрогендердің синтезін бәсеңдетеді, бірақ андрогендердің синтезіне бүйрекүсті бездерімен және ісіктерге әсерін тигізбейді. Бидирон препаратын ЛГРГ агонистерімен біріктіріп (немесе орхиэктомиямен) біріктіріп пайдалану қан сарысуында тестостеронның деңгейін анықтау шегінен төмен деңгейге дейін төмендетеді. Фармакодинамикалық әсерлері Бидирон препараты тестостеронның және қан сарысуында басқа андрогендердің концентрациясын ЛГРГ агонистерін қолданған кезде немесе орхиэктомиядан кейін пайдаланғанда қол жеткізгеннен төмен деңгейге дейін төмендетеді. Бұл CYP17 ферментінің іріктелген тежелуінің нәтижесі болып табылады, ол андрогендердің биосинтезі үшін қажет. Простатспецификалық антиген (ПСА) қуықастының обыры бар пациенттерде биомаркер қызметін атқарады. Таксандармен алдыңғы химиялық ем тиімсіз болып шыққан пациенттерде 3 фазадағы клиникалық зерттеуде абиратерон ацетатын қабылдаған 38% пациентте, плацебо қабылдаған 10% пациентпен салыстырғанда, ПСА деңгейінің бастапқы деңгейге қарағанда кем дегенде 50%-ға төмендегені байқалды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Тиімділігі мГСҚБО және мКРҚБО бар пациенттердің қатысуымен болған 3 фазадағы үш рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықты клиникалық зеттеу (3011, 302 және 301 зерттеулер) барысында анықталған. 3011 зерттеуге қаупі жоғары болжау факторлармен мГСҚБО алғаш диагностика жасалған (3 ай рандомизация ішінде) пациенттер қосылған. Жоғары қауіпті болжау келесі 3 қауіп факторының кемінде 2-і болғанда анықталады: (1) Глисон Бағалауы ≥8; (2) сүйекті сканерлеуде 3 немесе одан көп зақымданудың болуы; (3) өлшенетін висцеральді (лимфа түйіндері ауруын қоспағанда) метастаздардың болуы. Белсенді топта, абиратерон күніне 1000 мг дозада АДТ (ЛГРГ агонисі немесе орхиэктомия) қосымша ретінде преднизонның күніне бір рет 5 мг төменгі дозасымен біріктіріп қабылданды, бұл емдеу стандартын құрады. Пациенттер бақылау тобында AДT және абиратерон үшін де, преднизон үшін де плацебо қабылдады. 302 зерттеуге бұрын доцетаксел қабылдамаған пациенттер кірді; ал 301 зерттеуге доцетакселді бұрын алған пациенттер қосылды. Пациенттер ЛГРГ аналогын пайдаланды немесе оларға бұрын орхиэктомия жүргізілген. Белсенді емдеу тобында абиратерон преднизонның немесе преднизолонның төменгі – тәулігіне 2 рет 5 мг дозасымен біріктіріп тәулігіне 1 000 мг дозада тағайындалды. Бақылау тобындағы пациенттер плацебо және преднизонның немесе преднизолонның төменгі – тәулігіне 2 рет 5 мг дозасын алды. PSA сарысулық концентрациясының өзгеруі әрқашан клиникалық басымдықтың тәуелсіз предикторы болып табылмайды. Сондықтан, екі зерттеуде де пациенттердің әрбір зерттеу үшін төменде көрсетілгендей емдеуді тоқтату критерийлеріне сәйкестікке жетуге дейін зерттелетін емдеу түрлерін алуды жалғастыру ұсынылды. Екі зерттеуде де спиронолактон қолдануға жол берілмеді, себебі спиронолактон андрогеннің рецепторларымен байланысады және PSA деңгейін арттыруы мүмкін. 3011 зерттеу (алғаш диагностика жасалған қаупі жоғары метастаздық қуық асты безінің обыры бар пациенттер) 3011 зерттеуде, (n = 1199) зерттеуге қосылған пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады. абиратерон қабылдаған пациенттер саны нәсілдік ерекшелік бойынша: европеоид нәсілі 832 (69.4%), азиялықтар 246 (20.5%), қара нәсілді немесе Афроамерикалықтар 25 (2.1%), қалғаны 80 (6.7%), белгісіз/хабарланбаған 13 (1.1%) және Америкалық үндістер немесе туып-өскен жері Аляскалықтарды 3 (0.3%) құрады. ECOG тиімділігінің көрсеткіші 97% пациенттер үшін 0 немесе 1 құрады. Миында метастаздары белгілі, бақыланбайтын гипертониясы, жүректің күрделі ауруы немесе NYHA II-IV класты жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер алынып тасталған. 3 айға дейін АДТ немесе паллиативтік сәулемен емдеудің 1 курсын немесе метастаздардың салдары болып табылатын симптомдарды емдеу үшін хирургиялық емді алған пациенттерді қоспағанда, алдыңғы дәрі-дәрмектік ем, сәулемен емдеу немесе қуық асты безінің метастаздық обыры бойынша операция алған пациенттер алынып тасталды. Негізгі тиімділік көрсеткіштері жалпы өміршеңдік (ЖӨ) және аурудың өршуінсіз радиографиялық өміршеңдік (rPFS) болды. Қысқаша ауыру есебімен - Қысқаша формамен өлшенген ауырудың орташа базалық көрсеткіші (BPI-SF) емдеу топтарында және плацебо тобында 2.0 құрады. Соңғы нүктенің бастапқы өлшеміне қосымша, сондай-ақ басымдылық қаңқамен (SRE) байланысты оқиғаға дейінгі уақытты, қуық асты безі обырын кейінгі емдеу үшін уақытты, химиялық емді бастау үшін уақытты, ауырсыну өршуі үшін уақытты және PSA өршуіне дейінгі уақытты пайдалану арқылы бағаланды. Ем аурудың өршуіне, келісімнің күші жойылғанға, жол берілмейтін уыттылықтың пайда болуына немесе өлімге дейін жалғасты. Өршусіз радиографиялық өміршеңдік рандомизациядан радиографиялық өршу пайда болғанға немесе себебіне қарамастан өлімге дейінгі уақыт ретінде анықталды. Радиографиялық өршуге сүйекті сканерлеудің көмегімен өршу (модификацияланған PCWG2 сәйкес) немесе КТ немесе МРТ (RECIST 1.1 сәйкес) анықталатын жұмсақ тіндердің зақымдануының өршуі кіреді. Емдеу топтары арасында rPFS бойынша едәуір айырмашылық байқалды (2-кестені және 1-суретті қараңыз.). 2 кесте:Радиографиялық өршусіз өміршеңдік – Стратификцияланған талдау; ITT-популяция (PCR3011 зерттеу) AA-P — Плацебо Рандомизацияланған пациенттер саны — 597 — 602 Оқиға — 239 (40.0%) — 354 (58.8%) Цензураланған көрсеткіш — 358 (60.0%) — 248 (41.2%) Оқиғаға дейінгі уақыт (айлар) Орташа (95% CI) — 33.02 (29.57, NE) — 14.78 (14.69, 18.27) Диапазон — (0.0+, 41.0+) — (0.0+, 40.6+) р-мәніа Қауіптер қатынасы (95% CI)b — < 0.0001 0.466 (0.394, 0.550) Ескертпе: + = цензураланған қадағалау, NE = бағаланбайды. Радиографиялық өршу және өлім rPFS оқиғасын анықтау кезінде ескеріледі. AA-P = абиратерон ацетатын және преднизон қабылдаған пациенттер. (а) p мәні PS ECOG (0/1 немесе 2) шкаласымен және висцеральді зақымданумен (жоқ немесе бар) стратификацияланған логарифмиялық тесттен алынған. (b) Қауіптілік коэффициенті стратификацияланған пропорционалды қауіптілік моделінен алынған. Қауіптер қатынасы <1 AA-P жарайды. 1 сурет:Каплан-Мейер графигі, Радиографиялық өршусіз өміршеңдік; ITT-популяция (PCR3011 зерттеуі) OS (Жалпы өміршеңдік) AA-P және AДТ пайдасына қарай статистикалық тұрғыдан маңызды жақсаруы плацебомен және АДТ салыстырғанда өлім қаупінің 34% төмендеуімен бірге байқалды (Қауіптер қатынасы = 0.66; 95% СА: 0.56, 0.78; p <0.0001) (3-кестені және 2-суретті қараңыз). 3-кесте:PCR3011 зерттеуінде (тағайындалған емдеуді талдау) абиратерон ацетатын немесе плацебоны қабылдаған пациенттердегі жалпы өміршеңдік Жалпы өміршеңдік — AA-P — Плацебо Рандомизацияланған пациенттер саны — 597 — 602 Өлім жағдайлары (%) — 275 (46%) — 343 (57%) Орташа өміршеңдік (айлар) — 53.3 — 36.5 (95% СА) — (48.2, NE) — (33.5, 40.0) Қауіптер қатынасы (95 % СА)1 — 0.66 (0.56, 0.78) Ескертпе: NE = бағаланбайды. Радиографиялық өршу және өлім rPFS оқиғасын анықтау кезінде ескеріледі. AA-P = абиратерон ацетатын және преднизон қабылдаған пациенттер. 1 Қауіп коэффициенті стратификацияланған пропорционалды қауіп моделінің негізінде алынған. Қауіптер қатынасы <1 преднизолонмен абиратерон ацетаты пайдасын айғақтайды. 2 сурет:Жалпы өміршеңдіктің Каплан-Мейер графигі; ITT-популяция (PCR3011 зерттеуі) Қосалқы топтың талдаулары абиратеронмен емдеудің үнемі басымдығын көрсетеді. Алдын ала анықталған қосалқы топтарда RPFS және ОЖ-ға AA-P емдеу әсері қолайлы болды және ECOG қосалқы топтарынан басқа, жалпы зерттелетін популяцияға сәйкес болды, 2 балл, онда басымдыққа ешқандай үрдіс байқалмаған, бірақ іріктеудің шағын мөлшері (n = 40) қандай да бір маңызды қорытынды жасау мүмкіндігін шектейді. Жалпы өміршеңдіктегі және аурудың рентгенологиялық өршуіндегі (rPFS) байқалған жақсаруларға қосымша ретінде барлық проспективті екіншілік соңғы өлшеулердегі плацебомен салыстырғанда абиратерон тобындағы пайда төмендегідей көрсетілген: 302 зерттеуі (химиялық ем алмаған пациенттер) Бұл зерттеуге бұрын химиялық ем алмаған симптомдары жоқ немесе жеңіл симптоматикасы бар пациенттер енгізілді, оларға әзірге химиялық ем клиникалық тұрғыдан көрсетілмеген. Қысқаша ауыруды бағалау сауалнамасы (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) бойынша 0-1 баллға тең соңғы 24 сағаттағы ең нашар ауырудың баллдық бағалауы асимптоматикалық ағым ретінде, ал 2-3 баллға тең баллдық бағалауы жеңіл симптоматика ретінде қарастырылды. 302 зерттеуде (n=1 088) кіргізілген пациенттердің жас медианасы преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілген абиратеронмен емделген пациенттер үшін 71 жасты және преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілген плацебомен емделген пациенттер үшін 70 жасты құрады. Абиратеронмен емделген пациенттердің саны нәсілдік топтарына қарай 520 адам европеоидтық нәсілді (95.4%), 15 адам қара нәсілді (2.8%), Азиядан шыққан 4 (0.7%) және басқа нәсілден 6 адамды (1.1%) құрады. Шығыстың біріккен онкологиялық тобының (ECOG) жіктеуіне сәйкес функционалдық статусын бағалау екі топта да 76% пациентте 0-ге және 24% пациентте 1-ге тең болды. Пациенттердің елу пайызында сүйектегі метастаздар ғана болған, пациенттердің тағы 31%-да сүйектерде және жұмсақ тіндерде немесе лимфа түйіндерінде метастаздар болған, және пациенттердің 19%-да тек жұмсақ тіндерде немесе лимфа түйіндерінде метастаздар болған. Ішкі ағзаларында метастаздары бар пациенттер зерттеуден шығарылған. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктелер жалпы өміршеңдік және аурудың рентгенологиялық өршуінсіз өміршеңдік (rPFS) болып табылады. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктесінің бағаларына толықтыру ретінде, пайда сондай-ақ обыр ауруын басу үшін апиындарды пайдалану басталғанға дейінгі уақытты, цитоуытты химиялық ем басталғанға дейінгі уақытты, қуық асты безі обыры бойынша жұмыс тобы ұсынған критерийлер негізінде PSA өршуіне дейінгі уақытты, ECOG жіктеуі (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) бойынша функционалдық статусты баллдық бағалаудың ≥ 1 тармаққа нашарлағанына дейінгі уақытты пайдалана отырып бағаланды. Зерттелетін емдеу айқын клиникалық өршуге байланысты тоқтатылды. Емдеу сондай-ақ зерттеушінің қалауы бойынша расталған рентгенологиялық өршу кезінде тоқтатылуы мүмкін. Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік PCWG2 критерийлерімен (сүйек зақымданулары үшін) анықталғандай және күрделі ісіктер кезінде жауаптың модификацияланған бағалау критерийлері (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) бойынша жүйелі визуализациялық зерттеулерді пайдалану арқылы бағаланды (жұмсақ тіндердің зақымданулары үшін). rPFS талдауында деректерді қарастыру орталықтандырылған өршуді рентгенологиялық бағалау пайдаланылды. rPFS жоспарланған талдауында 401 оқиға анықталды: абиратеронмен емделген 150 (28%) пациент және плацебомен емделген 251 (46%) пациентте өршудің расталған рентгенологиялық дәлелдері болды немесе өлімге ұшырады. Емдеу топтары арасында rPFS бойынша анық айырмашылық байқалды (4-кестені және 3-суретті қараңыз). 4-кесте: 302 зерттеуі: абиратерон препаратымен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік. Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542) Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік (rPFS) Өршу немесе өлім — 150 (28%) — 251 (46%) Айлық rPFS медианасы (95% СА) — Қол жетпеді (11.66, БЖ) — 8.3 (8.12, 8.54) р* мәні — < 0.0001 Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.425 (0.347, 0.522) БЖ= Бағаланған жоқ. * P мәні ECOG жіктеуі бойынша бастапқы баллдық бағалауға байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған (0 немесе 1) ** Қауіптер қатынасы < 1 абиратеронның пайдасына 3 сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдікті сипаттайтын Каплан-Мейер қисықтары. АА= Абиратерон ацетаты Алайда қатысушылар туралы деректерді жинау жалпы өміршеңдік (ЖӨ) екінші аралық талдау күніне дейін жалғасады. Зерттеуші жүзеге асырған кезекті қадағалау кезеңінде сезімталдықты талдау ретінде орындалған rPFS рентгенологиялық шолуы 5-кесте және 4-суретте ұсынылған. Алты жүз жеті (607) қатысушыда рентгенологиялық өршу болды немесе өлімге ұшырады: 271 (50%) абиратерон ацетаты тобында және 336 (62%) плацебо тобында. Абиратерон ацетатымен емдеу плацебомен салыстырғанда рентгенологиялық өршу немесе өлім қаупін 47% төмендетті (ОР=0.530; 95% СА: 0.451; 0.623; p < 0.0001). rPFS медианасы 16.5 айды абиратерон ацетаты тобында және плацебо тобында 8.3 айды құрады. 5-кесте: 302 зерттеуі: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік (зерттеушінің ЖӨ шолуын екінші аралық талдауында). Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542) Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік (rPFS) Өршу немесе өлім — 271 (50%) — 336 (62%) Айлық rPFS медианасы (95% СА) — 16.5 (13.80, 16.79) — 8.3 (8.05, 9.43) р*-мәні — < 0.0001 Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.530 (0.451, 0.623) * P мәні ECOG жіктеуі бойынша бастапқы баллдық бағалауға байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған (0 немесе 1) ** Қауіптер қатынасы < 1 абиратеронның пайдасына 4-сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдікті сипаттайтын Каплан-Мейер қисықтары (зерттеушінің ЖӨ шолуын екінші аралық талдауында). АА= Абиратерон ацетаты Жалпы өміршеңдіктің жоспарланған талдауы байқалған 333 өлімнен кейін жүргізілді. Зерттеу байқалған клиникалық пайданың негізінде жасырын емес сипатта болды және плацебо тобындағы пациенттер абиратеронмен емделуден өтті. Жалпы өміршеңдік плацебоға қарағанда абиратерон тобында жоғарырақ болды, өлім қаупі 25%-ға төмендеді (ҚҚ=0,752; 95% СА: [0,606; 0,934], p = 0,0097), бірақ ЖӨ толыққанды болмады, ал аралық нәтижелер статистикалық маңыздылықтың тоқтауының алдын ала белгіленген шегіне сәйкес келмеді (4-кестені қараңыз). Осы аралық талдаудан кейін өміршеңдікті бақылау жалғастырылды. ЖӨ жоспарланған түпкілікті талдауы 741 өлім жағдайы тіркелгеннен кейін жүргізілді (бақылау медианасы 49 ай болды). Плацебо қабылдаған пациенттердің 71% - ымен (542-нің 387-сі) салыстырғанда, абиратерон қабылдаған пациенттердің алпыс бес пайызы (546-ның 354-і) қайтыс болды. Өлім қаупінің 19.4% - ға төмендеуімен (ҚҚ = 0,806; 95% СА: [0,697; 0,931], p = 0,0033) және 4.4 айға (абиратерон 34,7 ай, плацебо 30,3 ай) ЖӨ медианасының жақсаруымен байқалған, абиратерон қабылдаған топтың пайдасына ЖӨ статистикалық маңызды жақсаруы көрсетілді (6-кестені және 5-суретті қараңыз). Бұл жақсару, тіпті плацебо тобындағы пациенттердің 44%-ы кейінгі ем ретінде абиратерон алғанына қарамастан көрініс берді. 6-кесте: 302 зерттеуі: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГ-РГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттердің жалпы өміршеңдігі. Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542) Жалпы өміршеңдік Өлім (%) — 147 (27%) — 186 (34%) Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — Қол жетпеді (БЖ, БЖ) — 27.2 (25.95, БЖ) р мәні* — 0.0097 Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.752 (0.606, 0.934) Жалпы өміршеңдік Өлім (%) — 354 (65 %) — 387 (71 %) Жалпы өміршеңдік медианасы айлар бойынша (95% СА) — 34.7 (32.7; 36.8) — 30.3 (28.7; 33.3) р мәні* — 0.0033 Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.806 (0.697; 0.931) БЖ= Бағаланған жоқ. * P мәні ECOG жіктеуі бойынша бастапқы баллдық бағалауға байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған (0 немесе 1) ** Қауіптер қатынасы < 1 абиратероннның пайдасына 5-сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде өміршеңдікті сипаттайтын Каплан-Мейер қисықтары, түпкілікті талдау АА= Абиратерон ацетаты Жалпы өміршеңдіктің және rPFS байқалған жақсаруына толықтыру ретінде төменде көрсетілген барлық екіншілік соңғы нүктелерді бағалау критерийлері бойынша плацебомен салыстырғанда абиратеронмен емдеудің басымдығы көрсетілген: PCWG2 критерийлерінің негізінде PSA өршуіне дейінгі уақыт: PSA өршуіне дейінгі уақыт медианасы абиратерон алатын пациенттер үшін 11.1 айды және 7.4 плацебо алатын пациенттер үшін 5.6 айды құрады (ҚҚ=0.488; 95% СА: [0.420, 0.568], p < 0.0001). PSA өршуіне дейінгі уақыт абиратерон препаратымен емдеу кезінде шамамен екі есе ұлғайды (ҚҚ=0.488). PSA тарапынан расталған жауабы бар адамдар саны плацебо тобына қарағанда абиратерон тобында көп болды (24%-бен салыстырғанда 62%; p < 0.0001). абиратеронмен емделу аясында жұмсақ тіндердің зақымдануымен бағалауға жататын адамдарда толық және ішінара ісіктер ремиссиясының анық ұлғайған саны байқалды. Обыр ауруын басу үшін апиындарды пайдалануға дейінгі уақыт: қуық асты безі обырымен байланысты ауырсынуды тоқтату үшін апиындарды пайдалануға дейінгі уақыт медианасына абиратерон алған пациенттерде қол жетпеді және плацебо алған пациенттерде 23.4 айды құрады (ҚҚ=0.721; 95% СА: [0.614, 0.846], p=0.0001). Цитоуытты химиялық ем басталғанға дейінгі уақыт: цитоуытты ем басталғанға дейінгі уақыт медианасы абиратерон қабылдаған пациенттерде 25.2 айды және плацебо қабылдаған пациенттерде 16.8 айды құрады (ҚҚ=0.580; 95% СА: [0.487, 0.691], p < 0.0001). ECOG ≥ жіктеуі бойынша функционалдық жағдайды баллдық бағалаудың 1 тармаққа нашарлағанына дейінгі уақыт: ECOG ≥ жіктемесі бойынша функционалдық жағдайды баллдық бағалаудың 1 тармаққа нашарлағанына дейінгі уақыт медианасы абиратерон қабылдаған пациенттерде 13.3 айды және плацебо алған пациенттерде 10.9 айды құрады (ҚҚ=0.821; 95% СА: [0.714, 0.943], p=0.0053). Зерттеудің келесі соңғы нүктелері абиратеронмен емдеудің пайдасына қарай статистикалық тұрғыдан сенімді басымдықты көрсетті: Объективті жауап: объективті жауап RECIST критерийлеріне сәйкес толық немесе ішінара жауапқа қол жеткізген өлшенген ауру көріністері бар адамдардың саны ретінде анықталды (оны мақсатты ісік түйіні ретінде қарастыру үшін лимфа түйінінің көлемі ≥ 2 см болуы талап етілді). Өлшенген ауру көріністері бар объективті жауап байқалған адамдар саны абиратерон тобында 36% және плацебо тобында 16% құрады (p < 0.0001). Ауыру: абиратеронмен емдеу плацебомен салыстырғанда орташа ауру қарқындылығының өрші қаупін 18% сенімді төмендетті (p=0.0490). Өршуге дейінгі уақыт медианасы абиратерон тобында 26.7 айды және плацебо тобында 18.4 айды құрады. FACT-P сауалнамасы (Жалпы баллдық бағалау) бойынша бағалаудың нашарлауына дейінгі уақыт: абиратеронмен емдеу плацебомен салыстырғанда FACT-P (Жалпы баллдық бағалау) бағалаудың нашарлау қаупін 22% төмендетті (p=0.0028). FACT-Р (Жалпы баллдық бағалау) бойынша бағалаудың нашарлауына дейінгі уақыт медианасы абиратерон тобында 12.7 айды және плацебо тобында 8.3 айды құрады. 301 зерттеу (алдыңғы химиялық емді алған пациенттер) 301 зерттеуіне бұрын доцетаксел алған пациенттер кіргізілген. Доцетакселмен емдеу аясында пациенттерде аурудың өршуі көрсетілуін талап етпеді, себебі осы химиялық емнің уыттылығы емдеуді тоқтатуға әкелуі мүмкін. Пациенттер зерттелетін емді оларда PSA (пациентте болған бастапқы мәнмен/ең төмен деңгеймен салыстырғанда 25%-ға ұлғаюмен расталған) өршуі анықталғанға дейін хаттамаға сәйкес анықталған рентгенологиялық өршумен және симптоматикалық немесе клиникалық өршумен қатар алуды жалғастырды. Қуық асты безі обыры себебінен кетоконазолмен ем алған пациенттер осы зерттеуден шығарылды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өміршеңдік болды. Зерттеуге қосылған пациенттер жасының медианасы 69 жасты құрады (диапазоны - 39-95 жас). Абиратеронмен емделген пациенттердің саны нәсілдік топтарына қарай 737 адам европеоидтық нәсілді (93.2%), 28 адам қара нәсілді (3.5%), Азиядан шыққан 11 (1.4%) және басқа нәсіл өкілдері 14 адамды (1.8%) құрады. Қосылған пациенттердің он бір пайызында ECOG жіктеуі бойынша функционалдық статусының 2-ге тең балдық бағалауы болды; 70%-ында PSA өршуімен немесе ондайсыз аурудың өршуіне қатысты рентгенологиялық дәлелдер болды; 70%-ы бұрын цитоуытты химиялық емнің бір курсын, ал 30%-ы – екі курсын алған. Абиратеронмен емделген 11% пациенттің бауырында метастаздар болды. Бақыланған 552 өлімнен кейін жүргізілген жоспарлы талдауда плацебомен емделген пациенттердің 55%-ымен (398-дің 219-ы) салыстырғанда абиратеронмен емделген пациенттердің 42%-ы (797-нің 333-і) өлген. абиратеронмен емделген пациенттерде жалпы өміршеңдік медианасының статистикалық тұрғыдан дұрыс жақсаруы байқалды (7-кестені қараңыз). 7-кесте: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік. Абиратерон (N=797) — Плацебо (N=398) Өміршеңдіктің бастапқы талдауы Өлім (%) — 333 (42%) — 219 (55%) Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — 14.8 (14.1, 15.4) — 10.9 (10.2, 12.0) ра мәні — < 0.0001 Қауіптер қатынасы (95% СА)б — 0.646 (0.543, 0.768) Өміршеңдіктің жаңартылған талдауы Өлім (%) — 501 (63%) — 274 (69%) Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — 15.8 (14.8, 17.0) — 11.2 (10.4, 13.1) Қауіптер қатынасы (95% СА)б — 0.740 (0.638, 0.859) а P мәні ECOG жіктеуі бойынша функционалдық статусты бастапқы баллдық бағалауға (2 баллмен салыстырғанда 0-1 балл), ауыруды баллдық бағалауға (болуымен салыстырғанда болмауы), химиялық емнің алдыңғы режимдерінің санына (2-мен салыстырғанда 1) және аурудың өршу типіне (рентгенологиялық өршумен салыстырғанда тек PSA) байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған. б Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланған моделінен алынған. Қауіптер қатынасы < 1 абиратеронның пайдасына Бастапқы бірнеше ай емдеуден кейін бағалау жүргізудің барлық бақылау нүктелерінде плацебомен ем қабылдаған топпен салыстырғанда абиратеронмен ем қабылдаған топта өміршеңдік жоғары болды (6-суретті қараңыз). 6-сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттердегі Каплан-Мейер қисықтары. АА= Абиратерон ацетаты Қосалқы топтардағы өміршеңдік талдаулары абиратеронмен емдеу үшін өміршеңдік тұрғысынан тұрақты басымдықты көрсетті (7-суретті қараңыз). 7-сурет: Қосалқы топқа байланысты жалпы өміршеңдік: қауіптер қатынасы және 95% сенімді аралық BPI бойынша бастапқы бағалауBPI бойынша бастапқы бағалауАА пайдасынааАА пайдасынааИӘИӘЖОҚЖОҚІшкі ағзалардың зақымдануы, қосылу сәтіндеІшкі ағзалардың зақымдануы, қосылу сәтіндеТек PSAТек PSAБЖБЖ95% СА95% САҚАҚАМедиана (айлар)Медиана (айлар)БӘРІБӘРІӨршу типі Өршу типі Барлық қатысушыларБарлық қатысушыларРентгенологиялықРентгенологиялықХимиялық емнің алдыңғы режимдерінің болмауыХимиялық емнің алдыңғы режимдерінің болмауыБастапқы ECOGБастапқы ECOGПлацебо пайдасынаПлацебо пайдасынаҚосалқы топҚосалқы топАуыспалыАуыспалы AA = Абиратерон ацетаты; BPI = Ауыруды бағалаудың қысқаша сауалнамасы; СА = сенімді аралық; ECOG= Шығыстың Біріккен онкологиялық тобы (Eastern Cooperative Oncology Group) жіктеуі бойынша қызмет етудің баллдық бағалауы; ОР = қауіптер қатынасы; БЖ = бағалауға жатпайды Жалпы өміршеңдіктің байқалған жақсаруына толықтыру ретінде төменде көрсетілген барлық екіншілік соңғы зерттеу нүктелері абиратеронның пайдасына қарай болды және төмендей көрсетілгендей көптеген тесттер бойынша статистикалық тұрғыдан сенімді болып табылды: Абиратерон алған пациенттер плацебо алған пациенттермен салыстырғанда жалпы PSA тарапынан (бастапқы мәннен ≥ 50%-ға төмендеу ретінде анықталатын) сенімді анағұрлым жоғары жауап жиілігін көрсетті – 10%-бен салыстырғанда 38% (p < 0.0001). PSA өршуіне дейінгі уақыт медианасы абиратеронмен емделген пациенттерде 10.2 айды және плацебамен емделген пациенттерде 6.6 айды құрады (ҚҚ=0.580; 95% СА: [0.462; 0.728], p < 0.0001). Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік медианасы абиратеронмен емделген пациенттерде 5.6 айды және плацебо алған пациенттерде 3.6 айды құрады (ҚҚ=0.673; 95% СА: [0.585; 0.776], p < 0.0001). Ауыру Ауыруы уақытша жеңілдеген пациенттер саны абиратерон тобында плацебо тобына қарағанда статистикалық тұрғыдан анық жоғары болды (27%-бен салыстырғанда 44%, р=0.0002). Ауырсынуды уақытша жеңілдетуге жауап берген – төрт апта аралығымен екі жүйелі бағалау кезінде байқалған аналгетиктерді тұтынуды баллдық бағалау көрсеткішінің кез келген артуынсыз соңғы 24 сағат ішінде BPI-SF сауалнамасы бойынша баллдық бағалауда ең айқын ауырсыну қарқындығының 30%-ға төмендеуіне жеткен пациент ретінде анықталды. Ауырсынуды уақытша жеңілдету үшін тек бастапқы баллдық ауырсыну бағасы ≥ 4 және бастапқыдан кейін кем дегенде бір баллдық ауырсыну бағасы туралы деректер бар пациенттер талданды (N=512). Ауырудың өршуі 6 (28%-бен салыстырғанда 22%), 12 (38%-бен салыстырғанда 30%) және 18 айдан (46%-бен салыстырғанда 35%) соң плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда абиратеронмен емделген пациенттердің азында ғана байқалды. Ауырсынудың өршуі аналгетиктерді тұтынуды баллдық бағалау көрсеткішін төмендетпей алдыңғы 24 сағат ішінде BPI-SF сауалнамасы бойынша баллдық бағалау кезінде ең айқын ауырсыну қарқындылығының ≥ 30%-ға жоғарылауы немесе жүйелі екі келу кезінде байқалған аналгетиктерді тұтынуды баллдық бағалау көрсеткішінің ≥ 30%-ға жоғарылауы ретінде анықталды. 25-ші перцентиль деңгейінде ауыру өршігенге дейінгі уақыт плацебо тобындағы 4.7 аймен салыстырғанда абиратерон тобында 7.4 айды құрады. Сүйек асқынулары Сүйек асқынулары 6 (28%-бен салыстырғанда 18%), 12 (40%-бен салыстырғанда 30%) және 18 айдан (40%-бен салыстырғанда 35%) соң плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда абиратерон тобында пациенттердің азында ғана байқалды. 25-ші перцентиль деңгейінде бірінші сүйек асқынуы пайда болғанға дейінгі уақыт абиратерон тобында бақылау тобына қарағанда екі есе көп болды: 4.9 аймен салыстырғанда 9.9 ай. Сүйек асқынуы патологиялық сыну, сүйек кемігінің компрессиясы, сүйектің паллиативті сәулеленуі немесе сүйекке хирургиялық араласым ретінде анықталды. Педиатриялық популяция Еуропаның дәрілік заттар агенттігі қуық асты безінің кең таралған обыры кезінде педиатриялық популяцияның барлық топтарында абиратеронмен болатын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндетінен босатты.

Дозалану режимі Ұсынылатын доза бір реттік тәуліктік доза түрінде 1000 мг (500 мг-ден екі таблетка) құрайды, оны тамақпен бірге қабылдамаған жөн. Таблетканы тамақпен бірге қабылдау абиратероннің жүйелік концентрациясын арттырады. Преднизонды немесе преднизолонды дозалау ҚБмГСО емдеген кезде Бидирон препараты күніне 5 мг преднизонмен немесе преднизолонмен бірге қолданылады. КБмКРО емдеген кезде Бидирон препараты күніне 10 мг преднизонмен немесе преднизолонмен бірге қолданылады. Хирургиялық кастрация жасалмаған пациенттерді емдеу кезінде лютеиндейтін гормон рилизинг-гормон (ЛГРГ) аналогының жәрдемімен дәрілік кастрация жалғастырылуы тиіс. Ұсынылатын мониторинг Бидирон препаратымен емдеуді бастағанға дейін, алғашқы үш ай емдеудің әрбір 2 аптасында, содан кейін ай сайын сарысулық трансаминазалар белсенділігін өлшеу керек. Артериялық қысымды, қандағы калий концентрациясына және организмде сұйықтықтың іркілу дәрежесіне ай сайын баға беру керек. Алайда жүректің іркілген жеткіліксіздігінің маңызды қаупі бар пациенттерде мониторингті емдеудің алғашқы үш айы бойы әрбір 2 апта сайын және содан кейін ай сайын жүргізген жөн. Бидирон препаратымен емделу кезінде бұрыннан бар гипокалиемия немесе гипокалиемия дамитын пациенттерде калийдің ≥ 4.0 мМ деңгейін демеу қажет. Уыттылықтың ≥ 3 дәрежесінің көріністері, мысалы, гипертензияны, гипокалиемияны, ісінуді және уыттылықтың минералокортикоидтық емес басқа да көріністерін қоса, дамыған пациенттерде емдеуді тоқтата тұру және тиісті дәрі-дәрмектік ем тағайындау керек. Уыттылық симптомдары 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендегенше Бидирон препаратымен емдеуді қайта жаңғыртпаған жөн. Бидирон препаратының, преднизонның немесе преднизолонның тәуліктік дозасын қабылдауды өткізіп алған жағдайда емдеу келесі күні әдеттегі тәуліктік дозамен жалғастырылуы тиіс. Гепатоуыттылық Егер препаратпен емдеу барысында пациенттерде гепатоуыттылық белгілері (аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігінің қалыптың жоғары шегінен 5 есе басым болуы) дамыса, емдеуді дереу тоқтату керек. Бауыр функциясының қалыпқа келген көрсеткіштері бар пациенттерде қайталап емдеуді күніне бір рет 500 мг (500 мг бір таблетка) құрайтын төмен дозадан бастауға болады. Мұндай жағдайда сарысулық трансаминазалар белсенділігін бақылау, ең кемінде, үш ай бойы әрбір екі апта сайын, ал содан кейін ай сайын жүзеге асырылуы тиіс. Егер гепатоуыттылық белгілері 500 мг дозаны қабылдаған кезде туындаса, Бидирон препаратымен емдеуді тоқтату керек. Егер пациенттерде емдеудің кез келген кезеңінде гепатоуыттылықтың ауыр түрі (аланинаминотрансфераза немесе аспартатаминотрансфераза деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 20 есе артық болады) дамыса, Бидирон препаратын қабылдауды тоқтату және осы пациентте емді қайталамаған жөн. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А класы) бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының орташа бұзылуы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В класы) абиратеронның жүйелік әсерін абиратерон ацетатының 1000 мг тең бір реттік дозаларын пероральді түрде қабылдағаннан кейін шамамен төрт есе арттыратынын көрсетті. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В немесе С класы) бар пациенттерге тағайындағанда абиратерон ацетатының көп реттік дозаларының клиникалық қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жоқ. Дозаға қандай да болсын түзету енгізу алдын ала болжануы мүмкін емес. Бауыр функциясының орташа бұзылуы бар, пайдасы ықтимал қаупінен нақты басым болатын пациенттерде Бидирон препаратын пайдалануға мұқият баға берген жөн. Бидирон препараты бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге қолданылмауға тиіс. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде дозаға қандай да бір түзету жасау қажет емес. Алайда қуықасты безінің обыры және бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Осы топқа қолданған кезде сақтық таныту ұсынылады. Балалар Бидирон препаратын балалар популяциясына қолданудың тиісті тәжірибесі жоқ. Енгізу әдісі және жолы Бидирон препараты ішке қабылдауға арналған. Бидирон препаратын тамақтан кейін, ең кемінде, екі сағаттан соң қабылдау керек және таблетканы қабылдағаннан кейін, ең кемінде, бір сағат ішінде тамақ ішуге болмайды. Таблетканы бүтіндей сумен ішу керек.

• әсер етуші заттарға немесе «Құрамы» бөлімінде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; • бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы); • Бидирон преднизонмен немесе преднизолонмен Rа-223 біріктірілгенде; • жүктілік және әйелдерде ұрпақ өрбіту жасында.

Бидирон препаратымен 3 фазадағы біріктірілген зерттеуде жағымсыз реакцияларды талдағанда пациенттердің 10%-да келесі жағымсыз реакциялар білінді: шеткері ісіну, гипокалиемия, гипертензия, несеп шығару ағзаларының инфекциясы, аланинаминотрансфераза және/немесе аспартатаминотрансфераза деңгейлерінің жоғарылауы. Басқа да маңызды жағымсыз әсерлерге жүрек тарапынан бұзылулар, гепатоуыттылық, сынулар және аллергиялық альвеолит кіреді. Бидирон препараты гипертензияға, гипокалиемияға және сұйықтықтың іркілуіне оның әсер ету механизмінің фармакодинамикалық салдары ретінде себеп болуы мүмкін. 3 фазадағы зерттеулерде, күтілетін минералокортикоидтық жағымсыз реакциялар абиратерон ацетатын қабылдаған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, жиі кездесті: сәйкесінше, гипокалиемия 8%-ға қарсы 18%, гипертензия 16%-ға қарсы 22%, сұйықтықтың іркілуі (шеткері ісінулер) 17%-ға қарсы 23% болды. Абиратерон ацетатын қабылдаған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда: CTCAE (4.0 нұсқа) 3 және 4 дәрежедегі гипокалиемия, сәйкесінше, пациенттердің 1%-ға қарсы 6%-да, CTCAE (4.0 нұсқа) 3 және 4 дәрежедегі гипертензия 5%-ға қарсы 7%-да және 3 және 4 дәрежедегі сұйықтық іркілуі (шеткері ісінулер) пациенттердің 1%-ға қарсы 1%-да байқалды. Минералокортикоидтық реакциялар, әдетте, тиісінше емдеу кезінде оңай қайтты. Кортикостероидтармен бір мезгілде қолдану осы жағымсыз реакциялардың жиілігін және ауырлығын азайтады. Лютеиндейтін гормон рилизинг-гормон (ЛГРГ) аналогын қолданған, немесе бұрын орхиэктомия жүргізілген, қуықасты безінің үдемелі метастаздық обыры бар пациенттерге жүргізілген зерттеулерде Бидирон препараты күніне 1000 мг дозада преднизонның немесе преднизолонның төмен дозаларымен (көрсетілімдеріне қарай, күніне 5 немесе 10 мг) біріктіріп қолданылды. Жағымсыз реакциялар кездесу жиілігінің келесі жіктеуін пайдаланып ағзалар жүйесінің әрқайсысына қатысты жүйеленді: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000) және жиілігі белгісіз (қолда бар деректермен жиілігіне баға беру мүмкін емес). Өте жиі - несеп шығару жолдарының инфекциялары - гипокалиемия - гипертензия - диарея - аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы және/немесе аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауыb - шеткері ісіну Жиі - сепсис - гипертриглицеридемия - жүрек жеткіліксіздігі*, стенокардия, жүрекшелер фибрилляциясы, тахикардия - диспепсия - бөртпе - гематурия - сынулар** Жиі емес - бүйрекүсті бездері жеткіліксіздігі - басқа аритмиялар - миопатия, рабдомиолиз Сирек - аллергиялық альвеолита - фульминантты гепатит, бауырдың жедел жеткіліксіздігі Белгісіз - миокард инфаркті, QT аралығының ұзаруы - анафилаксиялық реакциялар * Жүрек жеткіліксіздігі сондай-ақ жүректің іркілген жеткіліксіздігін, сол жақ қарыншаның дисфункциясын және лықсыту фракциясының төмендеуін қамтиды. ** Сынулар остеонекрозды және, патологиялық сынуларды қоспағанда, барлық сынуларды қамтиды. a Пост-маркетингтік тәжірибеден өздігінен келіп түсетін есептер. b Аланинаминотрансфераза және/немесе аспартатаминотрансфераза деңгейлерінің жоғарылауы: АЛТ деңгейінің жоғарылауын, АСТ деңгейінің жоғарылауын және бауыр функциясының бұзылуын қамтиды. 3 дәрежедегі келесі жағымсыз әсерлер абиратерон ацетатын қабылдаған пациенттерде білінді: гипокалиемия 5%; несеп шығару жолдарының инфекциялары 2%, аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы және/немесе аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы 4%; гипертензия 6%, сынулар 2%; шеткері ісінулер, жүрек жеткіліксіздігі, жүрекшелердің фибрилляциясы – әрқайсысы 1%-дан. Гипертриглицеридемия және стенокардияның 3 дәрежесі пациенттердің <1%-да байқалды. 4 дәрежедегі келесі жағымсыз реакциялар пациенттердің <1%-да байқалды: несп шығару жолдарының инфекциялары, аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы және/немесе аспартатаминотрансфераза деңгейінң жоғарылауы, гипокалиемия, жүрек жеткіліксіздігі, жүрекшелердің фибрилляциясы және сынулар. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Адамдарда Бидирон препаратының артық дозалану жағдайлары жөнінде ақпарат шектеулі. Спецификалық антидоты жоқ. Артық дозаланған жағдайда препаратты қабылдауды тоқтату, сондай-ақ аритмияға, гипокалиемияға және сұйықтықтың іркілу белгілері мен симптомдарына мониторингті қоса, жалпы демеуші шараларды қолдану керек. Сондай-ақ бауыр функциясын бақылау қажет.

Арнайы сақтандырулар Артериялық гипертензия, гипокалиемия, сұйықтықтың іркілуі және минералокортикоидтардың шамадан тыс болуы салдарынан жүрек жеткіліксіздігі Бидирон препараты гипертензияны, гипокалиемияны және сұйықтықтың іркілуін туындатуы мүмкін, бұл симптомдар CYP17 тежелуі нәтижесінде минералокортикоид деңгейлерінің өсуі салдарынан болуы мүмкін. Кортикостероидтарды бір мезгілде қабылдау адренокортикотроптық гормонның (АКТГ) стимуляциялайтын әсерін азайтады, бұл осы жағымсыз құбылыстар жиілігінің және ауырлығының төмендеуіне әкеледі. Жағдайлары артериялық қысым жоғарылағанда, гипокалиемия дамығанда (мысалы, жүрек гликозидтерін қабылдап жүрген пациенттерде) немесе сұйықтық іркілгенде (мысалы, жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде, ауыр немесе тұрақсыз стенокардиясы бар, миокард инфарктісін немесе қарыншалық аритмияны басынан өткерген, сондай-ақ бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде) жағдайы нашарлауы мүмкін науқастарды емдегенде сақтық таныту керек. Бидирон препаратын анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы <50% немесе NYHA жіктеуі бойынша III немесе IV функционалдық класындағы жүрек жеткіліксіздігі немесе NYHA жіктеуі бойынша II-IV функционалдық класындағы жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін қауіпсіздігі анықталмаған. Жүректің іркілген жеткіліксіздігінің (мысалы, анамнезінде жүрек жеткіліксіздігінің, бақыланбайтын гипертензияның немесе жүректің ишемиялық ауруының болуы) елеулі қаупі бар пациенттерді емдегенге дейін жүрек функциясына баға беру қажет (мысалы, эхокардиография). Бидирон препаратымен емдеуге дейін жүрек жеткіліксіздігіне ем жүргізілуі және жүрек функциясы оңтайландырылуы тиіс. Гипертензия, гипокалиемия және сұйықтықтың іркілуі түзетілуі, әрі қарай бақылануы тиіс. Емдеу кезінде артериялық қысымға, қан сарысуындағы калий деңгейіне, сұйықтықтың іркілуіне (дене салмағының қосылуы, шеткері ісінулер) және жүректің іркілген жеткіліксіздігінің басқа белгілері мен симптомдарына үш ай ішінде әрбір екі апта сайын, содан кейін ай сайын мониторинг жүргізуді жүзеге асыру керек, ал қалыптан ауытқулар түзетілуі тиіс. QT аралығының ұзаруы Бидирон препаратымен емдеу гипокалиемиямен қатар жүрген пациенттерде байқалды. Жүрек функциясына клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес баға беру, тиісті ем тағайындау және, егер жүрек функциясының клиникалық тұрғыдан нашарлауы бар болса, Бидирон препаратымен емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет. Гепатоуыттылық және бауыр функциясының бұзылулары Емдеуді тоқтатуға немесе дозаны түзетуге әкелген бауыр ферменттері деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалды. Емдеуді бастар алдында қан сарысуында трансаминазалар деңгейіне баға беру керек, бұл талдауды емдеудің алғашқы үш айы ішінде әрбір екі апта сайын және әрі қарай ай сайын жасау керек. Гепатоуыттылықтың клиникалық симптомдары немесе белгілері пайда болған кезде қан сарысуындағы трансаминазалар деңгейін өлшеу керек. Егер емдеудің кез келген кезеңінде АЛТ және АСТ деңгейлері қалыптың жоғары шегінен 5 есе асып кететін мәнге дейін жоғарыласа, емдеуді дереу тоқтату және бауыр функциясын мұқият бақылау керек. Емдеуді тек бауырдың функционалдық сынамалары бастапқы мәніне дейін қалпына келгеннен кейін және төмен дозаларды қолданып қайта жаңғыртуға рұқсат етіледі. Егер пациентте емдеудің кез келген кезеңінде ауыр гепатоуыттылық дамыған жағдайда (АЛТ немесе АСТ деңгейлері қалыптың жоғары шегінен 20 есе асып кетеді) емдеуді тоқтатқан және бұл пациентті қайталап емдеуге жол бермеген жөн. Белсенді немесе симптоматикалық вирус гепатиті бар пациенттерде Бидирон препаратын пайдалану жөнінде деректер жоқ. Абиратерон ацетатының көп реттік дозаларын бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары (Чайлд-Пью бойынша жіктеуіне сәйкес В немесе С класы) бар пациенттерге тағайындаған кездегі клиникалық қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жоқ. Бидирон препаратын қолдануға, оның пайдасы ықтимал қаупінен бірқатар басым болуы тиіс, бауыр функциясының орташа бұзылулары бар пациенттерде мұқият баға берілуге тиіс. Бидирон препараты бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерге пайдаланылмауға тиіс. Препаратты постмаркетингтік қолданғанда бауырдың жедел жеткіліксіздігінің және кейбіреулері өліммен аяқталған фульминантты гепатиттің сирек жағдайлары білінді. Глюкокортикостероидтарды қабылдауды тоқтату және стресс жағдайларын басу Преднизонды немесе преднизолонды қолдануды тоқтатқанда сақтық таныту және бүйрекүсті бездері қыртысы жеткіліксіздігі белгілерін бақылау керек. Егер глюкокортикостероидтарды қабылдауды тоқтатқаннан кейін Бидирон препаратын қолдану жалғастырылса, пациенттер минералокортикоидтардың шамадан тыс болу симптомдарының бар-жоқтығына бақылануы тиіс. Преднизон немесе преднизолон қабылдап жүрген, дағдыдағыдай емес стресс жағдайының ықпалындағы пациенттер стресс жағдайының алдында, кезінде және одан кейін глюкокортикостероидтардың жоғары дозасын қажет етуі мүмкін. Сүйек тінінің тығыздығы Сүйек тіні тығыздығының төмендеуі қуықасты безінің метастаздық үдеген обыры бар еркектерде орын алуы мүмкін. Бұл әсер Бидирон препаратын глюкокортикоидтармен біріктіріп пайдаланғанда күшеюі мүмкін. Анамнезде кетоконазолды пайдалану Қуықасты обырын емдеу аясында бұрын кетоконазол қабылдаған пациенттерде клиникалық жауаптың төмен деңгейі байқалуы мүмкін. Гипергликемия Глюкокортикоидтарды пайдалану гипергликемияны күшейтуі мүмкін, осы себепті, қант диабеті бар пациенттерде қандағы глюкоза деңгейін жиірек өлшеу керек. Гипогликемия Анамнезінде қант диабеті бар, пиоглитазон немесе репаглинид қабылдаған пациенттерде гипогликемия жағдайлары туралы хабарламалар алынды, сондықтан диабеті бар пациенттерде қандағы қантты жиірек өлшеу қажет. Химиялық еммен бірге пайдалану Бидирон препаратын цитоуытты химиялық еммен біріктіріп қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ. Қосымша дәрілердің жақпаушылығы Осы дәрілік зат құрамында лактоза бар. Галактозаның жақпаушылығымен, лактаза жеткіліксіздігімен немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромымен байланысты сирек тұқым қуалайтын бұзылулары бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауға тиіс. Осы дәрілік заттың құрамында сондай-ақ қосымша зат натрий бар. Бұны натрий мөлшері төмен диетаны ұстанып жүрген пациенттерде ескерген жөн. Әлеуетті қауіптер Зигитерон препаратымен ем қабылдап жүрген, қуықасты бездерінің метастаздық обыры бар еркектерде анемия және сексуальді дисфункция дамуы мүмкін. Қаңқа-бұлшықет жүйесіне әсерлері Бидирон препаратын қабылдап жүрген пациенттерде миопатия және рабдомиолиз жағдайлары білінді. Көптеген жағдайларда осы әсерлер емдеудің алғашқы 6 айы ішінде дамыды және Бидирон препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін жоғалды. Миопатияны/рабдомиолизді туындатуы мүмкін дәрілік препараттармен бірге ем қабылдап жүрген пациенттерде сақтық таныту ұсынылады.

Бидирон препараты әйелдерге қолдануға арналмаған. Абиратерон ацетатын жүкті әйелдерге немесе жүкті болуы ықтимал әйелдерге қолдануға болмайды. Еркектердегі және әйелдердегі контрацепция Шәуһетте абиратеронның немесе оның метаболиттерінің бар-жоқтығы белгісіз. Егер жүкті әйелмен жыныстық қатынас жоспарланған болса, мүшеқапты пайдалану қажет. Егер ұрпақ өрбіте алатын жастағы әйелмен жыныстық қатынас жоспарланса, контрацепцияның тиімді басқа әдістерімен қатар мүшеқапты да пайдалану керек. Жануарларға жүргізілген зерттеулер ұрпақ өрбіту қызметіне уытты әсерін анықтады. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Бидирон препараты көлік құралын немесе әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне жағымсыз ықпалын тигізбейді.

Тамақтың абиратерон ацетатына ықпалы Бидирон препаратын тамақпен бір мезгілде қабылдау абиратерон ацетатының сіңуін едәуір арттырады. Тамақпен бірге қабылданған Бидирон препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ. Тамақтану кезінде Бидирон препаратын қабылдамаған жөн. Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі Абиратеронның әсер етуіне басқа дәрілік заттардың ықпал ету қабілеті Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге жүргізілген зерттеулерде CYP3A4 күшті индукторы рифампицинмен 6 күн бойы күніне 600 мг дозада алдын ала ем қабылдағаннан кейін бір реттік 1000 мг доза түрінде абиратерон ацетатын қабылдаған кезде абиратеронның орташа плазмалық AUC∞ мәні 55%-ға төмендеді. Абиратеронмен емдеу кезінде CYP3A4 күшті индукторларын (мысалы, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, шайқурай [Hypericum perforatum]) қолдануға жол бермеу керек, оларды тек емдік баламасы жоқ болған жағдайда ғана қолдануға рұқсат етіледі. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге жүргізілген жеке зерттеуде CYP3A4 күшті индукторы – кетоконазолмен бірге қолданудың абиратеронның фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы байқалған жоқ. Басқа дәрілік заттардың белсенділігіне ықпал ету қабілеті Абиратерон дәрілік заттардың метаболизміне қатысатын CYP2D6 және CYP2C8 бауыр ферменттерінің тежегіші болып табылады. Абиратерон ацетатын (плюс преднизон) және декстрометорфанды (CYP2D6 субстраты) бір мезгілде қолданғанда декстрометорфанның AUC мәні 2,9 есеге артты, декстрометорфанның белсенді метаболиті декстрорфанның AUC24 мәні 33%-ға артты. Бидирон препаратын CYP2D6-мен белсенділетін немесе метаболизденетін дәрілік заттармен, атап айтқанда емдік индексі тар дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдағанда сақтық танытқан жөн. CYP2D6-мен метаболизденетін, емдік индексі тар дәрілік препараттардың дозаларын төмендету нұсқасын қарастыру қажет. CYP2D6-мен метаболизденетін дәрілік заттардың мысалына метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон және трамадол жатады (соңғы үш препаратқа олардың белсенді анальгезиялық метаболиттері түзілуі үшін CYP2D6 қажет болады). CYP2C8 ферментінің қатысуымен дәрілік өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеулерде пиоглитазонды және абиратерон ацетатын бір реттік 1000 мг дозада бірге қолдану пиоглитазонның AUC мәнінің 46%-ға жоғарылауына, және пиоглитазонның белсенді M-III және M-IV метаболиттерінің әрқайсысының AUC мәнінің 10%-ға төмендеуіне әкелді. Алынған нәтижелер экспозициясында клиникалық тұрғыдан маңызды артулардың күтілмейтіндігін көрсетсе де, Бидирон препаратын көбінесе CYP2C8-бен шығарылатын препараттармен бірге қолданғанда емдік индексі тар CYP2C8 субстраттарымен байланысты уыттылық белгілерінің бар-жоқтығын бақылау қажет. In vitro, негізгі метаболиттер абиратерон сульфаты және абиратерон сульфатының N-тотығы OATP1B1 бауырлық қармаудың тасымалдаушысын тежейді және, соның салдары ретінде, OATP1B1 шығаратын дәрілік заттардың концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін. Тасымалдауға негізделген өзара әрекеттесулерді айғақтайтын клиникалық деректер жоқ. QT аралығын ұзартатын препараттармен бірге қолданылуы Антиандрогендік емдеу QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін болғандықтан, Бидирон препаратын QT аралығын ұзартатын дәрілік заттармен немесе «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны туындатуға қабілетті, мысалы, аритмияға қарсы ІА класына (мысалы, хинидин, дизопирамид) немесе III класқа (мысалы, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) жататын дәрілік заттар, метадон, моксифлоксацин, психозға қарсы препараттар және т.б. дәрілік заттармен бірге қолданғанда сақтық таныту ұсынылады. Спиронолактонмен бірге қолданылуы Спиронолактон андрогендердің рецепторларымен байланысады және простат-спецификалық антигеннің (ПСА) деңгейін арттыруы мүмкін. Спиронолактонды Бидирон препаратымен бірге қолдану ұсынылмайды. Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі Емдік әсерінің төмендеу қаупі себебінен, Бидирон препаратымен емдеу кезінде CYP3A4 күшті индукторларын қолдануға жол бермеу керек, оларды қолдануға тек емдік балама жоқ болған жағдайда ғана рұқсат етіледі. Абиратерон мен преднизонның / преднизолонның Ra-223-пен біріктірілімі Қуықасты безінің обыры бар, симптомсыз немесе әлсіз симптоматикалық науқастар арасында сыну қаупінің жоғарылауына және өлім-жітімнің ұлғаюы беталысына байланысты, Ra-223-тің абиратеронмен және преднизонмен / преднизолонмен біріктірілген емін қолдануға болмайды. Кейіннен Ra-223 емдеуді Бидиронды преднизонмен/преднизолонмен біріктіріп соңғы енгізуден кейін, ең кем дегенде 5 күн ішінде бастамау ұсынылады.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 30°C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Дәріханадан босатылу шарттары Рецепт арқылы Өндіруші және тіркеу куәлігінің ұстаушысы туралы мәліметтер BDR Pharmaceuticals International Pvt. Ltd. R.S. No: 578, Near Effluent Chanel Road, Village: Luna, Taluka: Padra, District: Vadodara – 391440. Gujarat, Үндістан Тел. +91 22 4056 0560 bdrpharma@vsnl.com