Бидирем лиофилизат 100 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат – ремдесивир 100 мг, қосымша заттар: бетадекс сульфобутилді натрий эфирі (SBECD), хлорсутек қышқылы, натрий гидроксиді, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік түстен сары түске дейінгі тығыз лиофилизат немесе ұнтақ.

- қосымша оксигенотерапияны талап ететін пневмониясы бар (емдеудің басында төмен немесе жоғары ағынды оттегі немесе басқа инвазивті емес желдету) ересектер мен балалардағы (4 аптадан бастап, дене салмағы 3 кг кем емес) жаңа коронавирустық инфекцияны (COVID-19) емдеу - қосымша оксигенотерапияны талап етпейтін және COVID-19 ауыр түріне дейін үдеуінің жоғары қаупіне бейім ересектер мен балалар (дене салмағы 40 кг-дан бастап).

Әсер ету механизмі Ремдесивир бұл аденозинді нуклеотидті дәрілік ізашар, ол нуклеозидтрифосфаттың фармакологиялық белсенді метаболитін құрап, организмнің жасушаларында метаболизденеді. Ремдесивир трифосфаты аденозинтрифосфаттың (АТФ) аналогы ретінде әрекет етеді және SARS-CoV-2 вирусының РНҚ-ға тәуелді РНҚ-полимераза арқылы пайда болатын РНҚ тізбектеріне қосылу үшін табиғи АТФ субстратымен бәсекелеседі, бұл вирустық РНҚ репликациясы кезінде тізбектің кешіктірілген үзілуіне әкеледі. Қосымша механизм ретінде ремдесивир трифосфаты вирустық РНҚ синтезін вирустық полимеразаны оқу нәтижесінде вирустық РНҚ-матрицасына қосқаннан кейін де тежеуі мүмкін, бұл нуклеотидтердің жоғары концентрациясы болған кезде пайда болуы мүмкін. Ремдесивир нуклеотиді вирустық РНҚ матрицасында болған кезде, комплементарлы табиғи нуклеотидті қосу тиімділігі төмендейді, осылайша вирустық РНҚ синтезін тежейді. Вирусқа қарсы белсенділік Ремдесивир емдеу басталған сәттен бастап 48 сағат өткеннен кейін адамның тыныс алу жолдарының бастапқы эпителий жасушаларында (EC50) 9.9 нМ затының жартылай ең жоғары тиімді концентрациясымен SARS-CoV-2 вирусының клиникалық изолятына қатысты in vitro вирусқа қарсы белсенділігін көрсетті. Ремдесивир 72 сағаттық емнен кейін EC50 280 нМ мәні кезінде Calu-3 адам өкпесінің эпителий жасушаларының үздіксіз желілерінде SARS-CoV-2 репликациясын тежеді. Vero жасушаларында SARS-CoV-2-ге қатысты ремдесивирдің EC50 мәні емдеу басталғаннан бастап 24 сағаттан кейін 137 нМ және 48 сағаттан кейін 750 нМ болды. Хлорохин фосфаты ремдесивирдің вирусқа қарсы белсенділігіне дозаға тәуелді антагонистік әсер етті, онда екі препарат респираторлық- синцитиальды вирусымен инфекцияланған HEp-2 жасушаларында клиникалық маңызды концентрацияда бірге инкубацияланды. EC50 ремдесивирдің жоғары мәні хлорохин фосфаты концентрациясы жоғарылаған кезде байқалды. Хлорохинфосфаты концентрациясының жоғарылауы A549-hACE2, HEp-2 және адамның бронхтық эпителийінің қалыпты жасушаларында ремдесивир трифосфатының түзілуін азайтты. In vitro сынақтар негізінде ремдесивир альфа (B.1.1.7), бета (B. 1.351), гамма (P.1), эпсилон (B.1.429), каппа (B.1.617.1), лямбда (C.37), йота (B.1.526) және дзета (P.2) нұсқаларын қоса алғанда, вирустық полимеразада P323L алмастыруы бар SARS-CoV-2 клиникалық изоляттарына қатысты SARS-CoV-2 (А линиясы) изоляттарының ертеректегі линияларымен салыстырғанда ұқсас вирусқа қарсы белсенділікті (<2,5 есе өзгеріс) сақтады. Ремдесивир сонымен бірге SARS-CoV-2 А линиясы изоляттарымен салыстырғанда Дельта (B.1.617.2) және Омикрон (B.1.1.529, BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 және BA.5) нұсқаларының клиникалық изоляттары үшін вирусқа қарсы белсенділікті (<0,7- есе өзгеріс) ұстап тұрды. Ремдесивирдің SARS-CoV-2 нұсқаларына қатысты вирусқа қарсы белсенділігі 7кестеде берілген. 7 кесте. Ремдесивирдің SARS-CoV-2 нұсқаларының клиникалық изоляттарына қатысты вирусқа қарсы белсенділігі SARS-CoV-2 тегі — ДСҰ номенклату-расы — Негізгі ауысты-рулар — Ремдеси-вир EC50 (нМ) — Сезімталдықтың бірнеше рет өзгеруі — Сезімталдық-тың өзгеруі А — - — - — 110 — 1.0 B.1.1.7 — Альфа — P323L — 192 — 1.58 — Өзгеріссіза B.1.351 — Бета — P323L — 141 — 1.19 — Өзгеріссіза P.1 — Гамма — P323L — 97 — 0.82 — Өзгеріссіза B.1.617.2 — Дельта — P323L, G671S — 70 — 0.59 — Өзгеріссіза B.1.429 — Эпсилон — P323L — 210 — 1.94 — Өзгеріссіза P.2 — Зета — P323L — 151 — 1.17 — Өзгеріссіза B.1.526 — Йота — P323L — 258 — 2.33 — Өзгеріссіза B.1.617.1 — Каппа — P323L — 77 — 0.63 — Өзгеріссіза C.37 — Лямбда — P323L — 175 — 1.37 — Өзгеріссіза B.1.1.529/BA.1 BA.2 BA.2.12.1 BA.2.75 BA.4 BA.4.6 BA.5 BF.5 BQ.1.1 XBB — Омикрон — P323L P323L P323L P323L, G671S P323L P323L P323L P323L Y273H, P323L P323L, G671S — 44 25 33 32 25 92 106 134 90 86 — 0.45 0.23 0.20 0.30 0.15 0.64 0.66 0.94 1.12 1.07 — Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза Өзгеріссіза а Еселіктің өзгеруі: < 2,5 – елеусіз. Барлық нұсқалар сезімталдықтың төмендеуін көрсетпейді. Резистенттілігі Өсірінді жасушаларда Өсірінді жасушаларда ремдесивирге сезімталдығы төмендеген SARS-CoV-2 изоляттары таңдап алынды. Ремдесивирдің бастапқы нуклеозиді GS-441524 пайдаланылған бір селекция барысында вирустық РНҚ-тәуелді РНҚ-полимеразада V166A, N198S, S759A, V792I, C799F және C799R-да аминқышқылдары алмасуы біріктірілімдерін экспрессиялайтын вирустық пулдар пайда болды, бұл EC50 2,7-ден 10,4-ке дейінгі еселі өзгерістеріне әкелді. Сайт-бағытталған мутагенез жолымен жабайы типті рекомбинантты вирусқа жеке енгізгенде ремдесивирге сезімталдықтың 1,7–3,5 есе төмендеуі байқалды. Вирустық полимеразадағы P323L алмастыруы бар SARS-CoV-2 изолятын қолдана отырып, ремдесивирді пайдалану арқылы екінші таңдап алу кезінде V166L-да амин қышқылының жалғыз алмастыруы пайда болды. Тек P323L немесе P323L+V166L біріктірілімінде ауыстырылатын рекомбинантты вирустар сәйкесінше ремдесивирге сезімталдығының 1,3 және 1,5 есе өзгеруін көрсетті. Өсірінді жасушаларда ремдесивирге тұрақтылық тышқан гепатиті вирусын (кеміргіштердің коронавирусы) қолдана отырып, барлық коронавирустарда сақталған қалдықтардағы вирустың РНҚ-ға тәуелді РНҚ-полимеразасында екі алмастырудың (F476L және V553L) дамуымен анықталды, бұл ремдесивирге қабылдағыштықтың 5,6 есе төмендеуіне ықпал етті. SARS-CoV вирусының үлгісіне ұқсас алмастырулар (F480L және V557L) енгізілген кезде, өсірінді жасушаларда ремдесивирге қабылдағыштықтың 6 есе төмендеуі байқалды, ал тышқан моделіндегі SARS-CoV вирусының патогенділігі әлсіреді. Рекомбинантты SARS-CoV-2 вирусына жеке енгізілгенде, F480L және V557L-дегі әрбір тиісті ауыстыру ремдесивирге сезімталдықтың екі есе төмендеуіне әкелді. Клиникалық зерттеулерде NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) зерттеуінде бастапқы және бастапқы секвенирлеп анықтау деректері қолжетімді 61 пациенттің арасында вирустық РНҚ-тәуелді РНҚ полимеразадағы алмастыру пайда болуының жиілігі плацебомен салыстырғанда ремдесивир алған пациенттерде бірдей болды. Ремдесивир препаратымен емделген 2 пациентте РНҚ-ға тәуелді РНҚ-полимеразада бұрын резистенттілікті таңдау эксперименттерінде (V792I немесе C799F) анықталған және ремдесивирге сезімталдықтың аз еселік өзгеруімен (≤3,4 рет) байланысты алмастырулар байқалды. Ремдесивирмен емделген пациенттерде байқалған РНҚ-ға тәуелді РНҚ полимеразаның басқа ешбір алмастырулары ремдесивирге резистенттілікпен байланысты емес. GS-US-540-5773 зерттеуінде бастапқы және кейінгі-бастапқы секвенирлеп анықтау деректері қолжетімді 19 пациенттің ішінде вирустық РНҚ-тәуелді РНҚ полимеразадағы (nsp12) алмастырулар ремдесивир алған 4 пациентте байқалды. T76I, A526V, A554V және C697F алмастыру ремдесивирге тұрақтылықпен (сезімталдықтың ≤1,45-есе өзгеруі) байланысты болған жоқ. E665K алмасуының ремдесивирге сезімталдыққа әсерін репликация жоқтығына байланысты анықтау мүмкін болмады. GS-US-540-9012 зерттеуінде бастапқы және кейінгі-бастапқы секвенирлеп анықтау деректері қолжетімді 244 пациенттің арасында вирустық РНҚ-тәуелді РНҚ-полимеразадағы алмастыру жиілігінің пайда болуы плацебомен салыстырғанда ремдесивир алған пациенттерде бірдей болды. Ремдесивир алған бір пациентте РНҚ-ға тәуелді РНҚ полимеразасында (A376V) бір алмастыру болған, бұл ремдесивирге сезімталдықтың in vitro төмендеуімен (12,6 есе) байланысты болды. Ремдесивир алған пациенттерде байқалған РНҚ-тәуелді РНҚ полимеразасындағы немесе басқа репликация-транскрипция кешені ақуыздарында басқа ешбір алмастырулар ремдесивирге резистенттілікпен байланысты емес. GS-US-540-5912 зерттеуінде бастапқы және кейінгі-бастапқы секвенирлеп анықтау деректері қолжетімді 60 пациенттің ішінде вирустық РНҚ-тәуелді РНҚ полимеразадағы (A656P және G670V) алмастырулар ремдесивир алған 8 пациентте байқалды. Ремдесивир алған 4 пациентте РНҚ-ға тәуелді РНҚ полимеразасында (M794I, C799F немесе E136V) алмастырулар болды, олар ремдесивирге сезімталдықтың in vitro төмендеуімен (≤3,5 рет) байланысты болды. Ремдесивирмен емделген пациенттерде анықталған РНҚ-ға тәуелді РНҚ полимеразаның басқа ешбір алмастырулары ремдесивирге резистенттілікпен байланысты болған жоқ. GS-US-540-5823 зерттеуінде ремдесивир алған 23 пациенттің бірінде вирустық РНҚ-тәуелді РНҚ полимеразадағы (A656P және G670V) ауыстыру секвенирлеп анықтау қолжетімді бастапқы және бастапқы деректері бар пациенттер арасында байқалды. Байқалған алмастырулар ремдесивирге төзімділікпен байланысты емес. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі COVID-19 шалдыққан пациенттерге жүргізілген клиникалық зерттеулер NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) зерттеуі Рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеу төменгі тыныс жолдарының зақымдану белгілері бар ауруханаға жатқызылған COVID-19 шалдыққан ересек пациенттерде ремдесивирді 1 күн ішінде күніне бір рет 200 мг дозада, содан кейін ремдесивирді күніне бір рет 9 күн бойы (жалпы 10 күн венаішілік терапияға дейін) күніне бір рет 100 мг дозада қабылдаумен бағалады. Зерттеуге ауруханаға жатқызылған 1062 пациент енгізілді: 159 (15%) жеңіл/орташа ауырлық дәрежесіндегі (екі емдеу тобында 15%) және 903 (85%) ауыр ауруы бар пациент (екі емдеу тобында 85%). Жеңіл/орташа дәреже SpO2> 94% және тыныс алу жиілігі қосымша оттегісіз <24 тыныс алу/мин анықталады; ауыр дәреже SpO2 ≤94% бөлмедегі ауада анықталады немесе тыныс алу жиілігі ≥24 тыныс алу/мин және қосымша оттегі немесе желдетуді қажет етеді. Жалпы алғанда 285 пациент (26,8%) (n = 131 ремдесивир алды) ӨЖЖ/экстракорпоралды жарғақшалық оксигенацияда (ЭКЖО) болды. Пациенттер 1:1 рандомизацияланды, ремдесивир (n = 541) немесе плацебо (n = 521) және стандартты ем алу үшін зерттеуге енгізілген кезде аурудың ауырлығына қарай стратификацияланды. Бастапқы орташа жас 59 жасты құрады, пациенттердің 36%-ы 65 жаста және одан асқан. 64% ер адамдар, 53% - ақ, 21%- қара, 13% - азиялық болды. Ең жиі кездесетін қатарлас аурулар гипертензия (51%), семіздік (45%), 2-типті қант диабеті (31%) болды; екі емдеу тобы арасында қатарлас аурулардың таралуы бірдей болды. Пациенттердің шамамен 38.4%-ы (208/541) 10 күндік ремдесивирмен емдеу курсынан өтті. Бастапқы клиникалық соңғы нүкте рандомизациядан кейін 29 күн ішінде сауығуға дейінгі уақыт болды, ол ауруханадан шығару (белсенділікті шектеумен немесе онсыз және үйдегі оттегімен немесе онсыз) немесе ауруханаға жатқызу ретінде анықталды, бірақ қосымша оттегіні қажет етпейді және тұрақты медициналық күтімді қажет етпейді. Жалпы популяцияда сауығуға дейінгі орташа уақыт плацебо тобындағы 15 күнмен салыстырғанда ремдесивир тобында 10 күнді құрады (сауығу коэффициенті 1,29; [95% СА 1,12-ден 1,49-ға дейін], р <0,001). Қабылдау кезінде жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі аурулары бар пациенттер тобында сауығуға дейінгі уақытта айырмашылықтар байқалған жоқ (n=159). Сауығуға дейінгі орташа уақыт ремдесивир тобында 5 күн және плацебо тобында 7 күн болды (сауығу жылдамдығының коэффициенті 1,10; [95% СА 0,8] 1,53-ке дейін); ремдесивир тобындағы реттік шкала бойынша 15-ші күні плацебо тобымен салыстырғанда жақсару мүмкіндігі келесідей болды: мүмкіндік арақатынасы 1,2; [95% СА 0,7-ден 2,2-ге дейін, р = 0,562]. Түсу кезінде ауыр ауру стартында (n=903) сауығуға дейінгі орташа уақыт ремдесивир тобында 12 күн және плацебо тобында 19 күн болды (сауығу коэффициенті 1,34 [95% СА: 1,14-тен 1,58-ге дейін]; р < 0,001); ремдесивир тобындағы реттік шкала бойынша 15-ші күні плацебо тобымен салыстырғанда жақсару мүмкіндігі келесідей болды: мүмкіндік арақатынасы 1,6; [95% СА 1,3-тен 2,0-ге дейін]. Жалпы, ремдесивир тобында 15-ші күні плацебо тобымен салыстырғанда реттік шкала бойынша жақсару мүмкіндігі жоғары болды (мүмкіндік арақатынасы 1,6; [95% СА 1,3-тен 1,9-ға дейін], p < 0,001). 29 күн ішінде жалпы популяцияда өлім плацебо тобындағы 15,4%-бен салыстырғанда ремдесивир тобында 11,6%-ды құрады (тәуекелдер қатынасы 0,73; [95% СА 0,52-ден 1,03-ке дейін]; p = 0,07). Реттік шкала бойынша 29 күндегі өлімді кейінгі талдау 8-кестеде берілген. 8 кесте. NIAID ACTT-1 бастапқы деңгейінде реттік шкалаа бойынша 29 күндік өлім нәтижелері Бастапқы деңгейдегі реттік нөмір 5 — 6 Төмен шығынды оттегі қажет — Оттегінің жоғары мөлшері берілуі немесе инвазивті емес механикалық желдету қажет Ремдесивир N = 232 — Плацебо N = 203 — Ремдесивир N = 95 — Плацебо N = 98 29 күндегі өлім — 4.1 — 12.8 — 21.8 — 20.6 Шығару коэффициентіб — 0.30 (0.14, 0.64) — 1.02 (0.54, 1.91) а Алдын ала талдау емес бШығару коэффициенті Кокстың стратификацияланған моделі бойынша есептеледі. COVID-19 ауыр дәрежесі бар пациенттерді GS-US-540-5773 зерттеу SARS-CoV-2 инфекциясы расталған, бөлмеде ауаның оттегімен қанығуы ≤ 94% және пневмонияның рентгенологиялық белгілері бар 12 жастан асқан пациенттердің рандомизацияланған көп орталықты ашық типті клиникалық зерттеуінде (5773 зерттеу) 5 күн бойы ремдесивир қабылдаған 200 пациент 10 күн бойы ремдесивир қабылдаған 197 пациентпен салыстырылды. Барлық пациенттер 1-ші күні 200 мг ремдесивирді және келесі күндері күніне бір рет 100 мг-ны қолдау шараларымен бірге алды. Бастапқы соңғы нүкте 14-күнді клиникалық жағдай болды, ол ауруханадан шығарылғаннан бастап, оттегі деңгейінің жоғарылауына және өлімге дейін желдетуді қолдауға дейін 7 балдық шкала бойынша бағаланды. Ремдесивирдің 10 күндік курсына рандомизацияланған пациенттерде 14- күні жақсару ықтималдығы 5 күндік курсқа рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда 0,67 (мүмкіндік арақатынасы) құрады; [95% СА 0,46-дан 0,98-ге дейін]. Бұл зерттеуде бастапқы клиникалық мәртебеде статистикалық маңызды айырмашылықтар байқалды. Топтар арасындағы айырмашылықтарды бастапқы деңгейде түзеткеннен кейін 14-күні жақсару ықтималдығы 0,75 (мүмкіндік арақатынасы) болды; [95% СА 0,51-ден 1,12-ге дейін]. Сонымен қатар, бастапқы деңгейдегі топтар арасындағы айырмашылықтарды түзете отырып, 5 күндік және 10 күндік емдеу кезінде сауығу немесе өлімде статистикалық маңызды айырмашылықтар байқалмады. Барлық себептерден 28 күндік өлім сәйкесінше 5 және 10 күндік емдеу топтарындағы 14%-ға қарсы 12%-ды құрады. Ауру үдеуінің қаупі жоғары, COVID-19 расталған пациенттердегі GS-US-540-9012 зерттеуі Амбулаториялық жағдайда ремдесивирмен емдеуді бағалау үшін рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын, көп орталықты клиникалық зерттеу 562 пациентте жүргізілді, оның ішінде COVID-19 расталған және аурудың үдеуінің ауруханаға жатқызылғанға дейін кем дегенде бір қауіп факторымен 8 жасөспірім (12 жастағы және одан үлкен және салмағы кемінде 40 кг) бар. Аурудың үдеуінің қауіп факторлары келесілер болды: жасы ≥ 60 жас, созылмалы өкпе ауруы, артериялық гипертензия, жүрек-қан тамырлары немесе цереброваскулярлық аурулар, қант диабеті, семіздік, иммун тапшылығы жағдайы, ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа созылмалы бүйрек ауруы, бауырдың созылмалы ауруы, қазіргі обыр немесе орақ-жасушалы анемия. Вакцинацияланған пациенттер зерттеуден шығарылған. Ремдесивир алған пациенттер 1-ші күні 200 мг және келесі күндері тәулігіне бір рет 100 мг алды, жалпы алғанда 3 күн в/і ем алды. Пациенттер стандартты емдеумен бірге ремдесивир (n =279) немесе плацебо (n=283) алу үшін білікті мейірбикелік күтімі бар мекемеде тұру (иә/жоқ), жасы (<60 қарсы ≥ 60 жас) және аймағы (АҚШ бұрынғы АҚШ-қа қарсы) бойынша стратификацияланған, 1:1 арақатынасымен рандомизацияланған. Бастапқы орташа жасы 50 жас болды (пациенттердің 30%-ы 60 жастағы және одан үлкендер болды); 52% еркектер болды, 80% ақ нәсілді болды, 8% қара нәсілді, 2% азиялықтар, 44% испандықтар немесе латын-америкалықтар болды; дене салмағының орташа индексі 30,7 кг/м2 құрады. Қатарлас көбірек жиіліктегі аурулар қант диабеті (62%), семіздік (56%) және артериялық гипертензия (48%) болды. Емдеуге дейінгі симптомдардың ұзақтығының медианасы (Q1, Q3) 5 (3,6) күн болды; вирустық жүктеменің медианасы бастапқы деңгейде 6,3 log10 копий/мл болды. Ремдесивирмен және плацебомен емдеу топтарында бастапқы демография сипаттамалары мен аурудың сипаттамалары теңдестірілген. Міндетті емес биомаркерлердің үлгілерін кейінгі зерттеу талдауы пациенттердің 14,8% бастапқы деңгейде серологиялық оң және 37,7% серологиялық теріс екенін (47,5% міндетті емес биомаркерлерді жинауға келіспеді) көрсетті. Бастапқы соңғы нүкте COVID-19-бен байланысты ауруханаға жатқызылған пациенттердің үлесі (кем дегенде 24 сағаттық шұғыл көмек ретінде анықталған) немесе барлық себептерден 28 күндік өлім болды. Оқиғалар (COVID-19-бен байланысты ауруханаға жатқызу немесе 28 күн ішінде барлық себептерден болатын өлім) плацебо тобына бір мезгілде рандомизацияланған 15 (5,3%) пациенттермен салыстырғанда ремдесивир алған 2 (0,7%) пациентте байқалды, бұл COVID-19 ауруының немесе плацебомен салыстырғанда барлық себептерден өлімнің 87% - ға азайғанын көрсетті (қауіптің қатынасы 0,134 [95% СА 0,031-ден 0,586-ға дейін]; р=0,0076). Қауіптің абсолютті төмендеуі 4,6 % құрады (95% СА, 1,8%-дан 7,5%-ға дейін). 28-ші күні өліммен аяқталған жағдай бақыланбады. Ауруханаға жатқызудың 17 жағдайының алтауы белгілі бастапқы серологиялық статусы бар қатысушылар болды (серологиялық оң: ремдесивир тобында n=0 және плацебо тобында n=2; серологиялық теріс: ремдесивир тобында n=2 және плацебо тобында n =2). Ауруханаға жатқызудың 17 жағдайының он бірі плацебо тобында бастапқы серостатусы белгісіз қатысушыларда болған және ремдесивир тобының бірінде де болмаған. Серологиялық статусы белгілі пациенттердің саны аздығына және оқиғалардың жалпы төмен жиілігіне байланысты серологиялық статус бойынша стратификацияланған қосалқы топтарда тиімділік туралы қорытынды жасауға болмайды. COVID-19 және бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі GS-US-540-5912 зерттеуі Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын клиникалық зерттеуде (GS-US-540-5912 зерттеуі) ремдесивир тәулігіне бір рет 1 күн ішінде 200 мг дозада, кейіннен COVID-19 расталған және бүйрек жеткіліксіздігі бар ауруханаға жатқызылған 243 ересек пациентте 4 күн ішінде (барлығы 5 күнге дейін) тәулігіне бір рет 100 мг дозада ремдесивирді вена ішіне қабылдаумен бағаланды. Зерттеуде БЖЗ (бүйректің жедел зақымдануы) бар 90 пациент (37%) (сарысудағы креатинин деңгейінің 48 сағаттық кезең ішінде 50% жоғарылауы ретінде анықталған, қолдау еміне қарамастан ≥6 сағат бойы сақталған), БСА бар 64 пациент (26%) (еШСЖ < 30 мл/мин) және гемодиализге мұқтаж 89 пациент (37%) тСБЖ (еШСЖ <15 мл/мин) қамтылған. Пациенттер ремдесивир (n =163) немесе плацебо (n=80) және стандартты ем алу үшін бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы, жоғары жылдамдықтағы ағынды оттегі қажеттілігі және аймақ (АҚШ немесе экс-АҚШ) бойынша 2:1 арақатынасымен стратификацияланып, рандомизацияланған. Бастапқы орташа жасы 69 жасты құрады (65 жастағы және одан асқан пациенттер 62%); пациенттердің 57%-ы ер адамдар болды, 67%-ы ақ нәсілді, 26%-ы қара нәсілділер және 3% - ы азиялықтар. Көбірек таралған бастапқы қауіп факторлары артериялық гипертензия (89%), қант диабеті (79%) және жүрек-қан тамырлары немесе цереброваскулярлық аурулар (51%) болды; қауіп факторларының таралуы емдеудің екі тобы арасында бірдей болды. Жалпы алғанда 45 пациент (19%) жоғары жылдамдықтағы ағынды оттегін алды, 144 (59%) — төмен жылдамдықтағы ағынды оттегін және 54 (22%) — зерттеу басында бөлме ауасымен тыныс алған; бірде бір пациент өкпенің инвазивті жасанды желдетуінде (ӨЖЖ) болмады . Жалпы алғанда 182 пациент (75%) орын басушы бүйрек емін алмаған, ал 31 пациент (13%) COVID-19 қарсы вакцина қабылдаған. Зерттеу мерзімінен бұрын жабылды, себебі орындалу проблемалары болды және бастапқы (барлық себептерден болатын өлім немесе 29-шы күнге дейін IMV) және күтілгеннен төмен ауқымдағы тиімділіктің қайталама соңғы нүктелерін бағалау үшін жеткілікті мүмкіндіктері болмады. QT аралығы Қазіргі клиникаға дейінгі және клиникалық деректер QT аралығының ұзару қаупін білдірмейді, бірақ адамдарда QT аралығының ұзаруы толық зерттелмеген. Балалар GS-US-540-5823 зерттеуі өмірінің 28 күнінен бастап және дене салмағы 3 кг (n = 53) басталатын, COVID-19 бар балалардағы ремдесивирдің фармакокинетикасы мен қауіпсіздігін зерттеген және бағалаған бір топты қамтитын ашық зерттеу болды. бағаланды. Тиімділіктің соңғы нүктелері қайталама болды және сипаттау арқылы талданды, сондықтан оларды сақтықпен түсіндіру керек. Қазіргі уақытта зерттеу жалғасуда. Дене салмағы 40 кг-дан асатын пациенттер 1-ші күні 200 мг ремдесивир, содан кейін келесі күндері тәулігіне бір рет 100 мг-ден (яғни ересектерге арналған доза) алған; дене салмағы ≥ 3-тен < 40 кг-ға дейінгі пациенттер ремдесивирді 1-ші күні 5 мг/кг дозада, содан кейін ремдесивирді келесі күндері тәулігіне бір рет 2,5 мг/кг дозада қабылдады. Ремдесивирдің әсер ету медианасы (диапазоны) 5 (1, 10) күн болды. Бастапқы орташа жасы 7 жас болды (диапазоны: 0,1-ден 17 жасқа дейін); 57% әйелдер болған; орташа салмағы 24,6 кг (диапазоны: 4-тен 192 кг дейін) құраған. Жалпы алғанда19 пациент (37%) семіздікке шалдыққан (ДСИ жасына қарай ≥ 95-ші процентиль); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) және 4 (80%) пациент, сәйкесінше 1, 2, 3, 4 және 8 когорттағы. Жалпы жиналғанда 12 пациент (23%) өкпені жасанды инвазивті желдетуде болды (7 балдық реттік шкала бойынша 2 балл), 18 (34%) инвазивті емес желдетуде немесе жоғары ағынды оттегін (3 балл) алды; 10 (19%) төмен ағынды оттегін (4 балл) алды; және 13 (25%) зерттеудің басында әдеттегі ауамен (5 балл) тыныс алды. Ремдесивирдің бірінші дозасына дейін симптомдар мен ауруханаға жатқызу ұзақтығының жалпы медианасы (Q1, Q3) сәйкесінше 5 (3, 7) күн және 1 (1, 3) күн болды. Зерттеудің жалпы популяциясында клиникалық статустың бастапқы деңгеймен салыстырғандағы орташа (Q1, Q3) өзгеруі (ауруханадан шыққанға дейін [7 балл] өлім жағдайынан [1 балл] бастап 7 балдық реттік шкала бойынша бағаланды) 10-шы күні +2,0 (1,0, 4,0) балл болды. Бастапқы деңгейде ≤ 5 баллдық реттік бағалауы бар пациенттер арасында клиникалық жағдайы 10-шы күні ≥ 2 баллға жақсарғандардың үлесі 75,0% (39/52) құрады; сауығуға дейінгі уақыттың (Q1, Q3) медианасы 7 (5, 16) күнді құрады. Жалпы алғанда пациенттердің 60%-ы 10-шы күнге қарай емделіп шығарылды. Пациенттердің көпшілігі, 92% (49/53), иммуномодуляторлар мен қабынуға қарсы препараттарды қоса алғанда, COVID-19 емдеу үшін, ремдесивирден басқа ең кемі 1 қатарлас препаратты қабылдады. Зерттеу кезінде үш пациент қайтыс болды. Еуропалық дәрілік заттар агенттігі балалардың бір немесе бірнеше тобында ремдесивирді зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (балаларда қолданылуы туралы ақпаратты 4.2 және 5.2 бөлімдерінен қараңыз).

Ремдесивирмен емдеу кезінде пациенттерді мұқият бақылау керек. Амбулаториялық жағдайда ремдесивир қабылдаған пациенттер жергілікті медицина тәжірибесіне сәйкес бақылауда болуы тиіс. Анафилаксияны қоса, аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакцияларын емдеуге болатын жағдайларда қолдану. Дозалау режимі 2 кесте. Ересектер мен балаларға ұсынылатын доза Венаішілік инфузия Ересектер — Балалар (дене салмағы 40 кг-ден бастап ) — 4 апталықтан бастап балаларға (дене салмағы 3 кг-дан 40 кг дейінгі) Күн 1 (бір реттік жүктеме доза) — 200 мг — 200 мг — 5 мг/кг Күн 2 және әрі қарай (күніне 1 рет) — 100 мг — 100 мг — 2.5 мг/кг 3 кесте. Емнің ұзақтығы Ересектер — Балалар (дене салмағы 40 кг-ден бастап ) — 4 апталықтан бастап балаларға (дене салмағы 3 кг-дан 40 кг дейінгі) Пневмониясы бар, оттегімен демеуші ем қажет ететін пациенттер — Күн сайын 10 күн бойы және одан асырмай. — Күн сайын 5 күн бойы және 10 күннен асырмай. — Күн сайын 10 күнге дейін. Оттегімен демеуші ем қажет етпейтін және COVID-19 ауыр түрі үдеуінің жоғары қаупіне ұшыраған пациенттер. — Күн сайын, COVID-19 диагнозы қойылғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек бастап 3 күн бойына және симптомдар пайда болғаннан кейін 7 күн бойына. — Күн сайын, COVID-19 диагнозы қойылғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек бастап 3 күн бойына және симптомдар пайда болғаннан кейін 7 күн бойына. — Қатысты емес Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан егде жастағы пациенттерде ремдесивир дозасын түзету талап етілмейді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ремдесивирдің фармакокинетикасына бағалау жүргізілген жоқ. Пациенттерде еШСЖ ≥30 мл/мин COVID-19 емдеу үшін ремдесивирді дозаны түзетпестен қабылдады. Ремдесивирді еШСЖ <30 мл/мин пациенттерге қолдануға болмайды. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ремдесивирдің фармакокинетикасына бағалау жүргізілген жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге дозаны түзету қажет пе, жоқ па белгісіз. Балалар Дене салмағы 3 кг-дан аз 4 аптадан кіші балаларда ремдесивирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Иммунды тапшылығы бар тұрғындар Иммунитеті әлсіреген пациенттерде ремдесивирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталған жоқ. Тек шектеулі деректер қол жетімді. Енгізу әдісі мен жолы Вена ішіне енгізуге арналған. Ремдесивир қалпына келтірілгеннен кейін одан әрі сұйылта отырып, вена ішіне инфузияға арналған. Препаратты бұлшықет ішіне енгізуге тыйым салынады. 4 кесте. Ұсынылатын инфузия жылдамдығы – ересектер мен дене салмағы 40 кг-дан басталатын балалардағы инфузияға арналған қалпына келтірілген және сұйылтылған ремдесивир ұнтағы үшін Инфузиялық қапшықтың көлемі — Енгізу уақыты — Енгізу жылдамдығы 250 мл — 30 мин — 8.33 мл/мин 60 мин — 4.17 мл/мин 120 мин — 2.08 мл/мин 100 мл — 30 мин — 3.33 мл/мин 60 мин — 1.67 мл/мин 120 мин — 0.83 мл/мин 5 кесте. Ұсынылатын инфузия жылдамдығы – өмірінің 4 апталығынан бастап және дене салмағы 3 кг-дан 40 кг-ға дейінгі балаларда инфузияға арналған қалпына келтірілген және сұйылтылған ремдесивир ұнтағы үшін Инфузиялық қапшықтың көлемі — Енгізу уақыты — Енгізу жылдамдығыа 100 мл — 30 мин — 3.33 мл/мин 60 мин — 1.67 мл/мин 120 мин — 0.83 мл/мин 50 мл — 30 мин — 1.67 мл/мин 60 мин — 0.83 мл/мин 120 мин — 0.42 мл/мин 25 мл — 30 мин — 0.83 мл/мин 60 мин — 0.42 мл/мин 120 мин — 0.21 мл/мин а Инфузия жылдамдығын инфузияның жалпы көлеміне қарай түзетуге болады. Ерітінді дайындау Инфузияға арналған ерітінді асептикалық жағдайда және енгізу күні дайындалады. Ремдесивирді енгізер алдында, ерітінді мен контейнерді қарау мүмкін болса, қатты бөлшектердің бар-жоғын және түсінің өзгеруін көзбен қарау керек. Олардың кез келгені анықталса, ерітіндіні төгіп тастап және жаңа ерітінді дайындау керек. Ремдесивирді инъекцияға арналған 19 мл суда қалпына келтіру керек, содан кейін алынған қалпына келтірілген ерітіндіні в/і енгізудің алдында 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде сұйылту керек, оның ұзақтығы 30-120 минутты құрайды. Қалпына келтіру бойынша нұсқаулық • Ерітіндіні асептикалық жағдайларда дайындайды. Препараттың құтысына инъекцияға арналған 19 мл суды қосады, шприц пен әр құтыға сәйкес келетін өлшемдегі инені қолданады. • Егер құтыға инъекцияға арналған суды вакуумға байланысты қосу мүмкін болмаса, құтыны тастайды. • Құтыны бірден 30 сек бойы шайқайды, 2-3 мин бойы тұндырады және мөлдір ерітіндінің (ремдесивир концентрациясы 5 мг/мл) алынғанын тексереді. Егер ішіндегісі толық ерімесе, құтыны 30 сек бойы қайтадан сілкиді және 2-3 мин бойы тұндырады. Қажет болса, құтының ішіндегісі толығымен ерігенше шараны қайталайды. • Құтыны тығындау жүйесінде ақаулардың жоқ екенін, ерітіндіде бөгде бөлшектердің жоқтығын және ерітіндінің түсі өзгермегенін көзбен шолып бағалайды. Ақаулар немесе бөгде бөлшектер анықталған жағдайда құтыны пайдалануға болмайды. • Препаратты инъекцияға арналған суда еріткеннен кейін енгізуге дайын ерітіндіні дереу алу үшін концентратты сұйылту керек. Ерітіндіні дайындау Ерітінді дайындау кезінде кездейсоқ микробтық ластанудың алдын алу үшін абай болу керек. Препарат құрамында консерванттар немесе бактериостатикалық агенттер болмағандықтан, парентералдық енгізуге арналған ерітіндіні асептикалық жағдайларда дайындау қажет. В/і енгізуге арналған ерітіндіні дайындағаннан кейін бірден енгізу керек. Ересектер мен балалар (дене салмағы 40 кг-дан басталатын) 6 - кестедегі деректерді пайдаланып, инфузиялық қапшықтан шығарылатын инъекцияға арналған натрий хлориді ерітіндісінің 9 мг/мл (0,9%) көлемін таңдаңыз. 6 кесте. Сұйылту бойынша ұсынылатын нұсқаулық – инфузия үшін ерітіндіге арналған концентрат үшін қалпына келтірілген ремдесивир ұнтағы Ремдесивир дозасы — 0,9% натрий хлориді ерітіндісі бар пайдаланылатын инфузиялық қапшықтың көлемі — 9 мг/мл (0,9%) натрий хлориді бар инфузиялық қапшықтан алуға және тастауға жататын көлем — Қалпына келтірілген ремдесивирдің қажетті көлемі 200 мг (2 құты) — 250 мл — 40 мл — 2 х 20 мл 100 мл — 40 мл — 2 х 20 мл 100 мг (1 құты) — 250 мл — 20 мл — 20 мл 100 мл — 20 мл — 20 мл Ескерту: ЖРДС немесе бүйрек жеткіліксіздігі сияқты тұтынылатын сұйықтық көлемінің қатты шектелуі бар пациенттер үшін 100 мл пайдаланылуы мүмкін. • Тиісті өлшемдегі шприц пен инені пайдаланып, 5-кестеге сәйкес инфузиялық қапшықтан 0,9% натрий хлориді ерітіндісінің қажетті көлемін шығарып алыңыз және қалғанын тастаңыз. • 5-кестеге сәйкес, тиісті өлшемдегі шприцті пайдаланып, ремдесивирдің қажетті қалпына келген көлемін шығарып алыңыз. Құтыдағы пайдаланылмаған ремдесивирі бар қалдықты тастаңыз. • Ремдесивирдің қажетті қалпына келген көлемін таңдалған инфузиялық қапшыққа ауыстырыңыз. • Пакеттегі ерітіндіні араластыру үшін пакетті абайлап 20 рет аударыңыз. Сілкімеңіз. • Дайындалған ерітінді бөлме температурасында (20-дан 25оС-ге дейінгі) 24 сағат бойына немесе 2-ден 8оС-ге дейінгі температурада тоңазытқышта 48 сағат бойына тұрақты. Балалар (өмірінің 4 апталығынан бастап және дене салмағы 3-тен 40 кг дейінгі) • Әрі қарай ремдесивир 100 мг/20 мл (5 мг/мл) концентратын натрий хлоридінің 0,9% ерітіндісін пайдалана отырып, бекітілген 1,25 мг/мл концентрацияға дейін сұйылтыңыз. • Инфузия үшін 1,25 мг/мл концентрациясы бар ремдесивир ерітіндісінің инфузиясының жалпы қажетті көлемі дене салмағына негізделген балаларға арналған дозалау режимдері негізінде есептеледі: 5 мг/кг жүктеме доза үшін және 2,5 мг/кг әр демеуші доза үшін. • Балаларға арналған доза үшін 0,9% натрий хлориді ерітіндісі (мысалы, 25, 50 немесе 100 мл) немесе тиісті мөлшердегі шприці бар шағын инфузиялық пакеттерді пайдалану керек. Ұсынылатын доза ремдесивирдің 1,25 мг/мл көзделген концентрациясына қол жеткізу үшін дозаға байланысты жалпы көлемде венаішілік инфузия жолымен енгізіледі. • Шприцті көлемді <50 мл енгізу үшін пайдалануға болады. Инфузия аяқталғаннан кейін кем дегенде 30 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде шайыңыз.

• белсенді затқа немесе «құрамы» бөлімінде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Дені сау еріктілерде көбірек жиілікпен кездесетін жағымсыз реакция трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы болды (14%). COVID-19 шалдыққан пациенттерде көбірек жиілікпен кездесетін жағымсыз реакция жүрек айнуы болды (4%). 7-кестеде атап көрсетілген жағымсыз реакциялар ағза жүйелерінің класы және жиілігі бойынша берілген. Жиілік келесі түрде анықталды: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін), белгісіз (жиілік қолда бар деректер бойынша анықталмайды). 7 кесте: Жағымсыз реакциялардың тізімі Жиілігі — Жағымсыз реакция Иммундық жүйе тарапынан Сирек — аса жоғары сезімталдық Белгісіз — анафилаксиялық реакция, анафилаксиялық шок Жүйке жүйесі тарапынан Жиі — бас ауыруы Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан Белгісіз — синустық брадикардия* Асқазан-ішек жолы тарапынан Жиі — жүрек айнуы Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан Өте жиі — трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы Тері және тері асты тіндері тарапынан Жиі — бөртпе Зерттеу Өте жиі — Протромбин уақытының ұлғаюы Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы бұзылулар Сирек — инфузиялық реакциялар * хабарламалар тіркеуден кейінгі кезеңде түсті, олар әдетте қосымша араласусыз ремдесивирді соңғы енгізгеннен кейін 4 күн ішінде қалыпқа келеді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медицина қызметкеріне, фармацевтика саласы қызметкеріне немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсері) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ремдесивирмен артық дозаланған жағдайда емдеу жалпы демеу шараларын, оның ішінде өмірлік маңызды функцияларды бақылауды және пациенттің клиникалық жай-күйін қадағалауды қамтуы тиіс. Ремдесивирдің спецификалық антидоты жоқ.

Арнайы сақтандырулар Инфузиялық және анафилаксиялық реакцияларды қоса алғанда, аса жоғары сезімталдық Инфузиялық және анафилаксиялық реакцияларды қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары ремдесивирді енгізу кезінде және одан кейін байқалды. Белгілер мен симптомдарға артериялық гипотензия, артериялық гипертензия, тахикардия, брадикардия, гипоксия, қызба, ентігу, сырыл, ангиневроздық ісіну, бөртпе, жүрек айну, құсу, терлеу және діріл кіруі мүмкін. Ең көп енгізу уақыты 120 минутқа дейін баяу инфузия жоғарыда аталған белгілер мен симптомдардың дамуына жол бермейді деп болжауға болады. Егер клиникалық маңызды аса жоғары сезімталдық реакциясының белгілері мен симптомдары пайда болса, ремдесивирді қолдануды дереу тоқтату және тиісті емдеуді бастау керек. Трансаминаза деңгейінің жоғарылауы Трансаминаза белсенділігінің артуы ремдесивирдің клиникалық зерттеулерінде, оның ішінде сау еріктілер мен COVID-19 пациенттерінде байқалды. Ремдесивирді қолдануды бастамас бұрын барлық пациентте бауыр функциясын бағалау және клиникалық практикаға сәйкес емдеу кезінде оны бақылау керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ремдесивирге клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге ремдесивирді егер әлеуетті пайдасы әлеуетті қауіптен асып кетсе ғана қолдану керек. АЛТ ≥5 ҚЖШ деңгейі бар пациенттерге ремдесивирді қолдану ұсынылмайды. Ремдесивирмен емдеу кезінде АЛТ деңгейі ≥5 ҚЖШ көтерілген (препаратты енгізу АЛТ <5 ҚЖШ болған кезде жаңартылуы мүмкін) немесе бауыр қабынуының белгілерімен немесе симптомдарымен немесе конъюгацияланған билирубиннің ұлғаюымен, СФ белсенділігінің артуымен немесе ХҚҚ жоғарылауымен қатар жүретін АЛТ жоғарылаған кезде ремдесивирді тоқтату керек. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Барлық пациенттерде ремдесивирді қабылдағанға дейін және оны қабылдау кезінде клиникалық қажеттілікке қарай еШСЖ деңгейін анықтау қажет. GS-US-540-5912 зерттеуі барысында хабарланған бүйректің ауыр жеткіліксіздігі және бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысындағы пациенттердегі қауіпсіздігі туралы деректер ремдесивирдің белгілі қауіпсіздік бейінімен салыстырарлық болды. Алайда пациенттердің осы тобы үшін қауіпсіздік деректері шектеулі. Сондықтан GS-441524 метаболитінің едәуір жоғары экспозициясын ескере отырып, бүйректің ауыр жеткіліксіздігі және бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысындағы пациенттерді ремдесивирмен емдеу кезінде болған жағымсыз құбылыстарды мұқият бақылау керек. Хлорохинмен немесе гидроксихлорокинмен бір мезгілде қолданғанда вирусқа қарсы белсенділіктің төмендеу қаупі Ремдесивирді хлорохин фосфатымен немесе гидроксихлорохин сульфатымен бірге қолдану хлорохиннің ремдесивирдің жасушаішілік метаболизмдік активациясына және вирусқа қарсы белсенділігіне антагонистік әсерін көрсететін in vitro деректері негізінде ұсынылмайды. Иммунитет тапшылығы бар пациенттер Вирустың ұзақ уақыт бөлінуі бақыланған иммунитеті әлсіреген пациенттерде вирусты элиминациялау үшін емнің үш күндік ұзақтығы жеткілікті ме, жоқ па белгісіз күйі қалып отыр. Резистенттілік дамуының ықтимал қаупі бар. Қазіргі уақытта тек шектеулі деректер қол жетімді. Қосымша заттар Бүйрек түтікшелерінде натрий сульфобутилаты бетадексі қосымша затының жинақталуы бүйрек жеткіліксіздігінің ағымын қиындатуы мүмкін, сондықтан ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (еШСЖ <30 мл/мин) ремдесивирді қолдануға болмайды.

Жүкті әйелдерде ремдесивирді қолдану туралы деректер жоқ немесе шектеулі (300 жүктіліктен аз). Препарат әсер еткен жағдайлардың көпшілігі екінші, үшінші немесе анықталмаған триместрде пайда болды, қолда бар деректер қандай да бір қауіптің барын білдірмейді. Жануарларға жүргізілген зерттеулер ремдесивирдің негізгі метаболитінің адамға емдік ықпалына жақын әсеріне кезінде репродуктивті уыттылыққа қатысты тікелей немесе жанама зиянды әсері барын көрсетпейді. Қолдану тәжірибесі өте шектеулі болғандықтан, егер әйелдің клиникалық жағдайы оны емдеуді қажет етпесе, ремдесивирді жүктіліктің бірінші триместрі кезінде қолдануға болмайды. Ремдесивирді екінші және үшінші триместрде қолдану туралы мәселені қарастыруға болады. Бала туу жасындағы әйелдер емдеу кезінде контрацепцияның тиімді заттарын пайдалануы тиіс. Вена ішіне енгізгеннен кейін ремдесивир және оның негізгі метаболиті емшек сүтіне өте аз мөлшерде бөлінді. Емшек сүтіне аз өтуіне және пероральді биожетімділігінің нашарлығына байланысты сәбиге клиникалық әсері күтілмейді. Клиникалық тәжірибесі шектеулі болғандықтан, ем кезінде емшек сүтімен қоректендіру туралы шешім пайда-қаупін жеке бағалау негізінде қабылдануы тиіс. Фертильділігі Адамның ұрпақ өрбіту функциясына ремдесивирдің әсері туралы мәліметтер жоқ. Еркек егеуқұйрықтарда ремдесивирмен емдеу шағылысуға немесе фертильділікке әсер етпеді. Алайда, аналық егеуқұйрықтарда фертильділіктің бұзылуы байқалды. Бұл деректердің адам үшін маңызы белгісіз. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ремдесивир бұл қабілеттеріне әсер етпейді немесе елеусіз әсер етеді деп болжанады.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі Ремдесивирді хлорохин фосфатымен немесе гидроксихлорохин сульфатымен бір мезгілде қолдану in vitro байқалатын антагонизмге байланысты ұсынылмайды. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесу Ремдесивирге басқа дәрілік заттардың әсері Ремдесивир in vitro плазма мен тіндердегі эстеразалар, дәрілік заттарды метаболиздейтін CYP3A4 ферменті үшін субстрат ретінде қызмет етеді, сонымен қатар органикалық аниондарды (OATP1B1) және P-гликопротеинді (P-gp) тасымалдайтын 1B1 полипептидті тасымалдаушылар үшін субстрат болып табылады. GS-704277 (ремдесивир метаболиті) - OATP1B1 және OATP1B3 үшін субстрат болып табылады. Ремдесивирмен дәрілік өзара әрекеттесуі бойынша зерттеулер жүргізілді. 1-кестеде зерттелетін препараттардың ремдесивирге және оның GS-704277 және GS-441524 метаболиттеріне фармакокинетикалық әсері жинақталып берілген. 1 кесте. Басқа препараттардың ремдесивирге және оның метаболиттеріне GS-704277 және GS-441524 әсері Бірге қолданылатын препарат Дозасы (мг) — Өзара әрекеттесуі Орташа геометриялық өзгерістер (%) — Бірге енгізу бойынша ұқсыныстар Циклоспорин 400 мг бір рет — Ремдесивир: Cmax ↑49% AUCinf ↑89% GS-704277: Cmax ↑151% AUCinf ↑197% GS-441524: Cmax ↑17% AUCinf ↔ Ремдесивирді OATP1B1/1B3 және/немесе P-gp тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда ешқандай өзара әрекеттесу күтілмейді. — ОАТР1В1 және ОАТР1В3 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда ремдесивир дозасын түзету талап етілмейді. Карбамазепин 300 мг күніне екі рет — Ремдесивир: Cmax ↓13% AUCinf ↓8% GS-704277: Cmax ↔ AUCinf ↔ GS-441524: Cmax ↔ AUCinf ↓17% Ремдесивирді күшті CYP3A4 индукторларымен немесе CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда ешқандай өзара әрекеттесу күтілмейді. — Күшті CYP3A4 және/немесе Pgp индукторларымен бір мезгілде қолданғанда ремдесивир дозасын түзету қажет емес. Ескерту: Өзара әрекеттесуді зерттеу дені сау еріктілерде жүргізілді. Ремдесивирдің басқа дәрілік препараттарға әсері Ремдесивир in vitro жағдайында CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 және OATP1B3 болып табылады. Тиісті клиникалық деректер алынғанша, осы ферменттердің және/немесе тасымалдаушылардың сезімтал субстраттарын бірге қабылдауды сақтықпен қарастыру керек. Ремдесивир in vitro CYP1A2 индукциялаған және CYP3A индукциялауы ықтимал. Ремдесивирді емдік индексі тар CYP1A2 немесе CYP3A4 субстраттарымен бір мезгілде қолдану олардың тиімділігі жойылуына әкелуі мүмкін. Дексаметазон CYP3A4 изоферментінің субстраты болып табылады және ремдесивир CYP3A4 изоферментін тежесе де, в/і енгізгеннен кейін ремдесивирдің жылдам шығарылуына байланысты оның дексаметазон концентрациясына елеулі әсер етуі екіталай.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Инъекцияға арналған судағы қалпына келтірілген бастапқы ерітіндіні 25 ºС-ден аспайтын температурада 4 сағаттан асырмай және сақтау температурасы 2-8 ºС кезінде 24 сағаттан асырмай сақтау керек. 0.9% натрий хлориді ерітіндісіндегі қалпына келтірілген соңғы инфузиялық ерітіндіні 25 ºС-ден аспайтын температурада 4 сағаттан асырмай және сақтау температурасы 2-8 ºС кезінде 24 сағаттан асырмай сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!