Бидифоа капсулы 4 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат - ленватиниб мезилаты 4 мг немесе 10 мг ленватинибке баламалы; қосымша заттар: гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC E5 LV), микрокристалды целлюлоза РН 112 (Flocel 112), тұндырылған кальций карбонаты (Emplura), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel-LF), төмен орынбасқан гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC LH-11), тазартылған тальк. Капсула ішіндегісінің массасы: өлшемі «4» қатты желатинді капсула (4 мг дозасы үшін), өлшемі «1» қатты желатинді капсула (10 мг дозасы үшін). Капсула құрамы: натрий додецилсульфаты, метилпарабен, пропилпарабен, поливинилпирролидон К-30, титанның қостотығы (Е171), тазартылған су, желатин. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ түсті мөлдір емес корпусы және қақпағы бар, өлшемі «4», қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі - ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі түйіршіктелген ұнтақ (4 мг дозасы үшін). Ақ түсті мөлдір емес корпусы және қақпағы бар, өлшемі «1», қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі - ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі түйіршіктелген ұнтақ (10 мг дозасы үшін).

Қалқаншабездің дифференциацияланған обырында (ҚБДО) Бидифоа қалқаншабездің үдемелі, жергілікті таралған немесе метастаздық дифференциацияланған (папиллярлық/фолликулдық/Гюртле жасушаларынан дамитын), радийбелсенді йодпен емдеуге рефрактерлі обыры бар ересек пациенттерде монотерапия түрінде емдеуге арналған. Гепатоцеллюлярлық обырда (ГЦО) Бидифоа үдемелі немесе операция жасауға болмайтын гепатоцеллюлярлық обыры бар (ГЦО), бұрын жүйелі ем қабылдамаған ересек пациенттерде монотерапия түрінде емдеуге арналған. Эндометрий обырында (ЭО) Пембролизумабпен біріктірілген Бидифоа кез келген жағдайларда құрамында платина бар еммен алдыңғы емдеу жүргізгенде немесе одан кейін ауруының үдегені байқалатын және түбегейлі хирургиялық араласымға немесе сәулелік емге үміткер емес, эндометрийдің таралған немесе қайталанатын обыры (ЭО) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған.

ATХ коды: L01EX08 Ленватиниб мультикиназа тежегіші болып табылады, ол негізінен антиангиогендік қасиеттерін in vitro және in vivo көрсетті, ал in vitro модельдерде ісік өсуінің тікелей тежелгені де байқалды. Әсер ету механизмі Ленватиниб FGFR1, 2, 3 және 4 фибробластарының (FGF) өсу факторының рецепторларын, PDGFRα, KIT және RET тромбоциттердің өсу факторы рецепторын (PDGF) қоса, басқа проангиогендік және онкогендік RTK-мен байланысты жолдарға қосымша (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) және VEGFR3 (FLT4) тамырлар эндотелийінің өсу факторы рецепторларының киназа белсенділігін іріктемелі түрде тежейтін рецепторлық тирозинкиназа (RTK) тежегіші болып табылады. Бұдан басқа, ленватиниб гепатоцеллюлярлық жасуша желілерінде FGFR сигналдарының белсенді берілуіне тәуелді іріктемелі тікелей антипролиферациялық белсенділігі болды, бұл ленватинибтің FGFR сигналдары берілуін тежеуіне байланысты. Ісіктердің сингендік тышқан үлгілерінде ленватиниб ісікпен байланысты макрофагтардың санын азайтты, цитоуытты Т-жасушалардың белсенділігін арттырды және кез келген емдеумен бөлек салыстырғанда PD-1-ге моноклонды антиденемен бірге ісікке қарсы анағұрлым жоғары белсенділікті көрсетті. Ленватинибке тікелей зерттеу жүргізілмегенімен, артериялық гипертензия кезінде әсер ету механизмі (ӘЕМ) тамырлардың эндотелий жасушаларында VEGFR2 тежелуімен байланысты болады. Сол сияқты, тікелей зерттелмегенімен, протеинурия үшін ӘЕМ шумақшалардың подоциттеріндегі VEGFR1 және VEGFR2 тежелуімен байланысты болады. Гипотиреоз кезінде әсер ету механизмі толық анықталмаған. Клиникалық тиімділігі Қалқаншабездің радиойодрезистентті дифференциацияланған обыры SELECT зерттеуі қалқаншабездің радийбелсенді йодқа резистентті дифференциацияланған обыры бар, тіркеуге дейін 12 ай ішінде (бос уақыт +1 ай) ауру үдеуінің тәуелсіз, орталықтан талданған рентгенологиялық белгілері бар 392 пациенттің қатысуымен жүргізілген көпорталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеу болды. Радийбелсенді йодқа рефрактерлілік йод сіңуінің жеткіліксіздігі немесе радийбелсенді йод еміне (RAI) қарамастан үдейтін немесе зерттеу басталғанға дейін кемінде 6 ай бұрын соңғы дозадан кейін RAI >600 мКи немесе 22 ГБк жинақталу белсенділігі бар бір немесе бірнеше өлшенетін зақымданулар ретінде анықталды. Рандомизация географиялық аймақ (Еуропа, Солтүстік Америка және басқа елдер), VEGF/VEGFR-ге бағытталған алдындағы ем (пациенттер VEGF/VEGFR-ге бағытталған 0 немесе 1 алдындағы емді ала алды) және жас шамасы (≤65 жас немесе >65 жас) бойынша стратификацияланды. Негізгі тиімділік критерийі тығыз ісіктер кезінде (RECIST) 1.1. жауапты бағалау критерийлерін қолдана отырып, жасырын тәуелсіз рентгенологиялық шолумен анықталған үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) болды. Екінші тиімділік көрсеткіштері жалпы жауап жиілігін және жалпы тірі қалуды қамтыды. Плацебо тобындағы пациенттер аурудың расталған үдеуі кезінде ленватинибпен емдеуді таңдай алады. RECIST 1.1 сәйкес өлшенетін ауруы бар жарамды пациенттер күніне бір рет 24 мг дозада ленватиниб (n=261) немесе плацебо (n=131) қабылдау үшін 2:1 рандомизацияланды. Бастапқы демографиялық сипаттамалар мен ауру сипаттамалары емдеудің екі тобы үшін де жақсы теңдестірілді. Рандомизацияланған 392 пациенттің 76,3% - ы VEGF/VEGFR-ге бағытталған емді бұрын қабылдамаған, 49,0% - ы әйелдер, 49,7% - ы еуропалықтар және орташа жасы 63 жасты құрады. 66,1% - ында қалқаншабездің папиллярлық обыры диагнозы гистологиялық тұрғыдан расталды, ал 33,9% - ында қалқаншабездің фолликулярлық обыры болды, ол Гюртле жасушаларының 14,8% және ашықжасушалы жасушалардың 3,8% қамтыды. Метастаздар науқастардың 99% - ында болды: өкпе 89,3%-ында, лимфатүйіндер 51,5%-ында, сүйектер 38,8%-ында, бауыр 18,1%-ында, плевра 16,3%-ында, ми 4,1%-ында. Пациенттердің көп бөлігінде ECOG шкаласы бойынша жұмысқа қабілеттілік статусы 0-ге тең болды; 42,1%-ында 1 статусы болды; 3,9%-ында 1-ден жоғары статус болды. Зерттеуге кіріктірілгенге дейін енгізілген орташа жинақталған RAI белсенділігі 350 мКи (12,95 ГБк) құрады. Ленватиниб қабылдаған пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (p<0,0001) ҮТҚ статистикалық маңызды жоғарылағаны байқалды (1-суретті қараңыз). ҮТҚ-ға оң әсер жасына (65 жастан асқан немесе одан кіші), жынысына, нәсіліне, гистологиялық қосалқы типіне, географиялық аймағына және VEGF/VEGFR-ге бағытталған 0 немесе 1 емді бұрын қабылдағандар бойынша қосалқы топтарда байқалды. Аурудың үдегенін растайтын тәуелсіз шолудан кейін плацебо тобына рандомизацияланған 109 (83,2%) пациент бастапқы тиімділік талдауын жүргізгенде ашық режимде ленватинибке ауысты. Тәуелсіз рентгенологиялық шолуға сәйкес объективті жауап жиілігі (толық жауап [ТЖ] плюс ішінара жауап [ІЖ]) плацебо қабылдаған топқа (1,5%) қарағанда ленватиниб қабылдаған топта (64,8%) айтарлықтай жоғары болды (p<0,0001). Ленватиниб қабылдаған төрт (1,5%) пациент толық жауапқа қол жеткізді және 165 пациентте (63,2%) ІЖ болды, ал плацебо қабылдаған пациенттердің ешқайсысында толық жауап болмады және 2 (1,5%) пациентте ІЖ болды. Дозаны бірінші рет төмендеткенге дейінгі орташа уақыт 2,8 айды құрады. Объективті жауаптың орташа уақыты 2,0 (95% СА: 1.9, 3.5) айды құрады; дегенмен, ленватинибке толық немесе ішінара жауап берген пациенттер ішінде 70,4% - да 24 мг дозаны қабылдағанда немесе одан кейін 30 күн ішінде жауаптың дамығаны байқалды. Жалпы тірі қалу талдауы ауруының үдегені расталған плацебо қабылдаған субъектілердің ленватинибті ашық қабылдауға ауысу мүмкіндігіне ие болуымен бұрмаланды. Бастапқы тиімділікті талдаған кезде емдеу топтары арасында жалпы тірі қалуда статистикалық маңызды айырмашылық болған жоқ (Қауіптер қатынасы =0.73; 95% СА: 0.50, 1.07, p=0.1032). Ленватиниб тобында да, плацебоның айқас тобында да жалпы тірі қалу (ЖТҚ) медианасына қол жеткізілген жоқ. 7-кесте. ҚБДО бар пациенттердегі тиімділік нәтижелері Ленватиниб N = 261 — Плацебо N = 131 Үдеусіз тірі қалу (PFS)a Үдеу немесе өлім саны (%) — 107 (41.0) — 113 (86.3) Орташа ҮТҚ, айлармен (95% СА) — 18.3 (15.1, NE) — 3.6 (2.2, 3.7) Қауіптер қатынасы (99% СА)b,c — 0.21 (0.14, 0.31) Р-мәніb — <0.0001 VEGF/VEGFR (%) бағытталған 0 емін бұрын алған пациенттер — 195 (74.7) — 104 (79.4) Үдеу немесе өлім саны — 76 — 88 Орташа ҮТҚ, айлармен (95% СА) — 18.7 (16.4, NE) — 3.6 (2.1, 5.3) Қауіптер қатынасы (99% СА)b,c — 0.20 (0.14, 0.27) VEGF/VEGFR (%) бағытталған 1 емін бұрын алған пациенттер — 66 (25.3) — 27 (20.6) Үдеу немесе өлім саны — 31 — 25 Орташа ҮТҚ, айлармен (95% СА) — 15.1 (8.8, NE) — 3.6 (1.9, 3.7) Қауіптер қатынасы (99% СА)b,c — 0.22 (0.12, 0.41) Объективті жауап дәрежесіа Объективті жауап саны (%) — 169 (64.8) — 2 (1.5) (95% СА) — (59.0, 70.5) — (0.0, 3.6) Р-мәніb — <0.0001 Толық жауап саны — 4 — 0 Ішінара жауап саны — 165 — 2 Объективті жауаптың орташа уақытыd, айлар (95% СА) — 2.0 (1.9, 3.5) — 5.6 (1.8, 9.4) Жауап ұзақтығыd, айлар, орташа (95% СА) — NE (16.8, NE) — NE (NE, NE) Жалпы тірі қалу Өлім саны (%) — 71 (27.2) — 47 (35.9) Орташа жалпы тірі қалу, айлармен (95% СА) — NE (22.0, NE) — NE (20.3, NE) Қауіптер қатынасы (95% СА)b,е — 0.73 (0.50, 1.07) Р-мәніb,е — 0.1032 СА=сенім аралығы NE = бағалау мүмкін емес; RPSFT, дәрежені сақтай отырып, құрылымды бұзу уақытының моделі; VEGF/VEGFR, тамырлар эндотелийінің өсу факторы/тамырлар эндотелийінің өсу факторының рецепторы. а: Тәуелсіз рентгенологиялық шолу. b: аймақтар (Еуропа, Солтүстік Америка, басқа елдер), жас топтары (≤65 жас және >65 жас) және VEGF/VEGFR бағытталған алдындағы ем (0 қарсы 1) бойынша стратификация. c: Кокстың пропорциялы қауіптер моделінің көмегімен бағаланды. г: Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау; 95% СА толық немесе ішінара жауабы өте жақсы пациенттерде Брукмейер мен Кроулидің жалпыланған әдісінің көмегімен құрылған. e: Айқас әсерге енгізілмеген түзетулерсіз. 1-сурет. Үдеусіз тірі қалуға арналған Каплан-Мейер қисығы — ҚБДО ҮТҚ ықтималдығыҮТҚ ықтималдығыМедиана (айлар) (95% СА)Ленватиниб 16.3 (15.1, NE)Плацебо 3.6 (2.2, 3.7)Қауіптер арақатынасы (99% СА): 0,21 (0.14, 0.31)Log-Rank тесті: Р <0.0001Медиана (айлар) (95% СА)Ленватиниб 16.3 (15.1, NE)Плацебо 3.6 (2.2, 3.7)Қауіптер арақатынасы (99% СА): 0,21 (0.14, 0.31)Log-Rank тесті: Р <0.0001 Уақыт (айлар) Қауіп субъектілерінің саны Ленватиниб — 261 — 225 — 198 — 176 — 159 — 148 — 136 — 92 — 66 — 44 — 24 — 11 — 3 — 0 Плацебо — 131 — 71 — 43 — 29 — 19 — 13 — 11 — 5 — 4 — 2 — 2 — 2 — 0 — 0 Гепатоцеллюлярлық обыр Ленватинибтің клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі операция жасауға болмайтын гепатоцеллюлярлық обыры (ГЦО) бар пациенттерде 3-фазадағы халықаралық көпорталықты ашық рандомизацияланған зерттеуде (REFLECT) бағаланды. Жалпы алғанда, 954 пациент ленватинибті (12 мг [бастапқы дене салмағы ≥60 кг] немесе 8 мг [бастапқы дене салмағы <60 кг]) күніне бір рет пероральді немесе сорафенибті күніне екі рет 400 мг пероральді қабылдау үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттер, егер олар бауыр функциясының Чайлд-Пью бойынша А класындағы статусы және бауырдың функциялық статусы және Онкология шығыс кооперативтік тобының (ECOG PS) 0 немесе 1 болғанда ғана, қатысуға құқығы болды. Таралған/резекцияланбайтын ГЦО-ға қарсы обырға қарсы жүйелі емді бұрын алған немесе кез келген алдын ала анти-VEGF емін алған пациенттер шығарылды. Бұрын сәулелік еммен немесе жергілікті-аймақтық еммен емделген нысаналы зақымданулар ауру үдеуінің рентгенологиялық белгілерін көрсетуі керек еді. Бауыры ≥50% зақымданған, өттүтігіне немесе қақпа венасының негізгі тармағына (Vp4) айқын инвазия жасалған пациенттер де шығарылды. • Демографиялық сипаттамалар және аурудың бастапқы сипаттамалары ленватиниб пен сорафениб топтары арасында ұқсас болды және барлық 954 рандомизацияланған пациент үшін төменде көрсетілген: • Орташа жас: 62 жас. • Еркектер: 84% • Ақ нәсілдер: 29%, азиялықтар: 69%, негроидтық нәсіл немесе афроамерикалықтар: 1,4% • Дене салмағы: <60 кг -31%, 60-80 кг – 50%, >80 кг – 19% – Шығыс кооперативтік онкологиялық топтың (ECOG PS) тиімділік статусы 0: 63%, ECOG PS 1: 37% • Чайлд-Пью А: 99%, Чайлд-Пью Б: 1% • Этиологиясы: В гепатиті (50%), С гепатиті (23%), алкоголь (6%). • Қақпа венасының макроскопиялық инвазиясының болмауы (MPVI): 79% • MPVI, ісіктің бауырдан тыс таралуының (EHS) немесе екеуінің жоқтығы: 30% • Негізгі цирроз (кескінді тәуелсіз талдау көмегімен): 75% • Барселона клиникасындағы бауыр обыры (BCLC), B сатысы: 20%; BCLC С сатысы: 80% • Алдындағы ем: гепатэктомия (28%), сәулелік ем (11%), трансартериялық (химио)эмболизацияны (52%), радийжиілікті абляцияны (21%) және этанолды тері астына енгізуді (4%) қоса алғанда, жергілікті аймақтық ем. Тиімділіктің бастапқы ақырғы нүктесі жалпы тірі қалу (ЖТҚ) болды. Ленватиниб сорафенибтен қауіптер қатынасы = 0,92 [95% СА(0,79, 1,06)] және 13,6 айға қарсы 12,3 ай ЖТҚ медианасы бойынша кем түспеді (8-кестені және 2-суретті қараңыз). Суррогаттық ақырғы нүктелер үшін нәтижелер (ҮТҚ және Жалпы жауап жиілігі) төмендегі 8-кестеде келтірілген. 8-кесте. ГЦО кезінде REFLECT зерттеуі тиімділігінің нәтижелері Тиімділік параметрі — Қауіптер қатынасыa,b (95% СА) — Р-мәніd — Орташа (95% СА)e Ленватиниб (N = 478) — Сорафениб (N = 476) Жалпы тірі қалу — 0.92 (0.79,1.06) — Қол жеткізілген жоқ — 13.6 (12.1, 14.9) — 12.3 (10.4, 13.9) ҮТҚg (mRECIST) — 0.64 (0.55, 0.75) — <0.00001 — 7.3 (5.6, 7.5) — 3.6 (3.6, 3.7) Пайыз (95% СА) Жалпы жауап жиілігі c,f,g(mRECIST) — Қол жеткізілген жоқ — <0.00001 — 41% (36%, 45%) — 12% (9%, 15%) Деректерді жинау аяқталған күн: 13 қараша 2016 ж. а. Сорафенибпен салыстырғанда ленватиниб үшін қауіптер қатынасы фактор ретінде емдеу тобын қамтитын Кокс моделіне негізделген. b. Аймақтар бойынша стратификация (1-аймақ: Азия-Тынық мұхиты аймағы; 2-аймақ: батыс), қақпа венасының макроскопиялық инвазиясы немесе бауырдан тыс таралу немесе екеуі де (иә, иоқ), ECOG PS (0, 1) және дене салмағы (<60 кг, ≥60 кг). c. Нәтижелер расталған және расталмаған жауаптарға негізделген. d. Сорафенибпен салыстырғанда ленватинибтің артықшылығын тестілеуге арналған P-мәні. e. Квартилдер Каплан-Мейер әдісі бойынша бағаланады, ал 95 % СА Брукмейер мен Кроулидің жалпыланған әдісі бойынша бағаланады. f. Жауаптар жиілігі (толық немесе ішінара жауап) g. Тәуелсіз радиологиялық шолудың ретроспективті талдауына сәйкес. Объективті жауап ұзақтығының медианасы ленватиниб тобында 7,3 (95% СА 5,6, 7,4) айды және сорафениб тобында 6,2 (95% СА 3,7, 11,2) айды құрады. 2-сурет. Жалпы тірі қалудың Каплан-Мейер қисығы - ГЦО Ықтималдығы Ықтималдығы Медиана (айлар) (95% СА)Ленватиниб: 16.3 (12.1, 14.9)Сорафениб: 12.3 (10.4, 13.9)Қауіптер арақатынасы (99% СА): 0.92 (0.79, 1.06)Медиана (айлар) (95% СА)Ленватиниб: 16.3 (12.1, 14.9)Сорафениб: 12.3 (10.4, 13.9)Қауіптер арақатынасы (99% СА): 0.92 (0.79, 1.06) Уақыт (айлар) Қауіптегі субъектілер саны Ленватиниб — 478 — 436 — 374 — 297 — 253 — 207 — 178 — 140 — 102 — 67 — 40 — 21 — 8 — 2 — 0 Сорафениб — 476 — 440 — 348 — 282 — 230 — 192 — 156 — 116 — 83 — 57 — 33 — 16 — 8 — 4 — 0 1. Деректерді жинау аяқталған күн = 13 қараша 2016 ж. 2. Қауіптер арақатынасы үшін кем емес тиімділік шекарасы (ҚҚ: сорафенибпен салыстырғанда ленватиниб = 1,08). 3. Медиана Каплан-Мейер әдісі бойынша бағаланды, ал 95% сенімді аралық Брукмейер мен Кроулидің жалпыланған әдісі бойынша құрылды. 4. Қауіптер арақатынасы тәуелсіз айнымалы ретінде емдеумен бірге Кокстың пропорциялы қауіптер моделі бойынша бағаланды және IxRS стратификациясы факторларын қолдана отырып стратификацияланды. Байланыстар үшін Эфрон әдісі қолданылды. 5.+ = цензураланған бақылаулар. Стратификация факторлары бойынша қосалқы топтарды талдағанда (MPVI немесе EHS немесе екеуінің де болуы немесе болмауы, ECOG PS 0 немесе 1, дене салмағы <60 кг немесе ≥60 кг және аймақ) қауіптер арақатынасы батыс аймақты қоспағанда, сорафенибпен салыстырғанда ленватинибті үнемі артық көрді [қауіптер арақатынасы 1,08 (95% СА 0,82, 1,42), EHS жоқ пациенттер [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] және MPVI, EHS немесе екеуі де жоқ пациенттер [HR 1,05 (0,79, 1,40)]. Нәтижелерді талдауды сақтықпен түсіндіру керек. Емдеудің орташа ұзақтығы ленватиниб тобында 5,7 айды (Q1: 2,9, Q3: 11,1) және сорафениб тобында 3,7 айды (Q1: 1,8, Q3: 7,4) құрады. REFLECT зерттеуінде екі емдеу тобында жалпы тірі қалу медианасы емдеуден кейін обырға қарсы ем қабылдаған субъектілерде оны алмағандарға қарағанда шамамен 9 айға көбірек болды. Ленватиниб тобында ЖТҚ медианасы емдеуден кейін обырға қарсы ем қабылдаған субъектілер үшін 19,5 айды (95% СА: 15,7, 23,0) (43%) және алмағандар үшін 10,5 айды (95% СА: 8,6, 12,2) құрады. Сорафениб тобында ЖТҚ медианасы емдеуден кейін обырға қарсы ем қабылдаған субъектілер үшін 17,0 айды (95% СА: 14,2, 18,8) (51%) және алмағандар үшін 7,9 айды (95% СА: 6,6, 9,7) құрады. ЖТҚ медианасы ленватиниб тобында субъектілердің екі қосалқы тобында сорафениб тобымен салыстырғанда (емдеуден кейін немесе онсыз ісікке қарсы еммен) шамамен 2,5 айға көбірек болды. Эндометрий обыры Пембролизумабпен біріктірілген ленватинибтің тиімділігі кез келген жағдайларда платина препараттарына негізделген кем дегенде химиотерапияның бір алдыңғы режимін, соның ішінде неоадъювантты және адъювантты химиотерапия алған, таралған ЭО бар пациенттерде белсенді бақыланатын рандомизацияланған, көпорталықты, ашық 309 зерттеуінде зерттелді. Қатысушылардың барлығы құрамында платина бар 2-ге дейін препаратты қабылдай алады, егер олардың біреуі неоадъювантты немесе адъювантты ем жағдайларында қолданылса. Зерттеуге эндометрий обыры бар әйел пациенттер (карциносаркоманы қоса) немесе белсенді аутоиммундық ауруы немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар әйел пациенттер кірмеді. Рандомизация бекітілген IHC тестін пайдалану арқылы сәйкессіздікті қалпына келтіру статусы (MMR) (dMMR немесе pMMR [dMMR емес]) бойынша стратификацияланды. pMMR тобы ECOG статусы, географиялық аймақ және жамбастың сәулелену тарихы бойынша қосымша стратификацияланды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланды (1:1) : • ленватиниб вена ішіне әр 3 апта сайын 200 мг пембролизумабпен біріктірлімде, күніне бір рет 20 мг пероральді сызбасымен. • зерттеушінің таңдауы бойынша: доксорубицин 60 мг/м2 әр 3 апта сайын немесе паклитаксел 80 мг/м2 апта сайын, 3 апта қабылдау/1 апта үзіліс. Ленватинибпен және пембролизумабпен емдеу RECIST v1.1 анықтаған, жасырын тәуелсіз орталық шолу (BICR) растаған ауру үдегенге дейін, қолайсыз уыттылыққа немесе пембролизумаб үшін 24 айға дейін жалғасты. Егер емдеуші зерттеуші пациентке клиникалық пайдасы тиіп жатыр деп есептесе және емдеу жаққан болса, RECIST бойынша анықталған ауру үдегеннен кейін зерттелетін емдеуді енгізу рұқсат етілді. Жалпы алғанда, ленватиниб пен пембролизумаб қабылдаған 121/411 (29%) пациент RECIST критерийлері бойынша ауру үдегеннен кейін зерттелетін емді жалғастырды. Үдегеннен кейінгі ем ұзақтығының медианасы 2,8 айды құрады. Ісік жағдайын бағалау әр 8 апта сайын жүргізілді. Зерттеуге зерттеушінің таңдауы бойынша пембролизумабпен (n=411) немесе доксорубицинмен (n=306) біріктірілген ленватиниб немесе паклитаксел (n=110) қабылдау үшін рандомизацияланған барлығы 827 пациент кіріктірілді. Бұл пациенттердің бастапқы сипаттамалары келесілер болды: орташа жас 65 жас (30-дан 86 жасқа дейін), 50% — 65 және одан үлкен жастағы; 61% ақ нәсілділер, 21% азиялық және 4% негроидтық нәсілділер; ECOG PS 0 (59%) немесе 1 (41%) және pMMR ісік статусы бар 84%, және dMMR ісік статусы бар 16%. Гистологиялық қосалқы типтер эндометриоидты карцинома (60%), сірнелі (26%), ашықжасушалы карцинома (6%), аралас (5%) және басқа (3%) болды. Барлық 827 пациент бұрын ЭО-ға қарсы жүйелі ем алды: 69% — бір, 28% — екі және 3% — үш немесе одан да көп алдыңғы жүйелі ем. Пациенттердің отыз жеті пайызы бұрын тек неоадъювантты немесе адъювантты ем қабылдаған. Зерттелетін емдеудің орташа ұзақтығы 7,6 айды құрады (диапазоны 1 күннен 26,8 айға дейін). Ленватинибті қабылдаудың орташа ұзақтығы 6,9 айды құрады (1 күннен 26,8 айға дейін). Тиімділіктің бастапқы көрсеткіштері ЖТҚ және ҮТҚ болды (RECIST 1.1 пайдалану арқылы BICR бағалауына сәйкес). Тиімділіктің екінші көрсеткіштері RECIST 1.1 пайдалану арқылы BICR бойынша бағаланған ОЖЖ қамтыды. Орташа бақылау уақыты 11,4 айды құрайтын (диапазоны: 0,3-тен 26,9 айға дейін) алдын ала аралық талдау кезінде зерттеу барлық еріктілерде ЖТҚ және ҮТҚ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. MMR қосалқы топтары бойынша тиімділік нәтижелері зерттеудің жалпы нәтижелеріне сәйкес келді. Аралық талдаудан кейін шамамен қосымша бақылау ұзақтығы 16 айды құрайтын жалпы тірі қалудың алдын ала белгіленген ақырғы талдауы (бақылау уақытының жалпы медианасы 14,7 ай [диапазоны: 0,3-тен 43,0 айға дейін]) көптік түзетусіз орындалды. Барлық тілек білдірушілердің популяциясындағы тиімділік нәтижелері 9-кестеде келтірілген. Жалпы тірі қалуды түпкілікті талдауға және ҮТҚ аралық талдауға арналған Каплан-Мейер қисықтары сәйкесінше 3 және 4-суреттерде берілген. 9-кесте. 309 зерттеуіндегі эндометрий обырының ем нәтижелерінің тиімділігі Ақырғы нүкте — Леватиниб + пембролизумаб N = 411 — Доксорубицин немесе паклитаксел N = 416 Жалпы тірі қалу Оқиғалары бар пациенттер саны (%) — 276 (67%) — 329 (79%) Орташа, айлармен (95% СА) — 18.7 (15.6, 21.3) — 11.9 (10.7, 13.3) Қауіптер арақатынасыа(95% СА) — 0.65 (0.55, 0.77) Р-мәніb — <0.0001 ҮТҚd Оқиғалары бар пациенттер саны (%) — 281 (68%) — 286 (69%) Орташа, айлармен (95% СА) — 7.2 (5.7, 7.6) — 3.8 (3.6, 4.2) Қауіптер арақатынасыа(95% СА) — 0.56 (0.47, 0.66) Р-мәніb — <0.0001 Ақырғы нүкте ОЖЖd ОЖЖe (95% СА) — 32% (27, 37) — 15% (11,18) Толық жауап — 7% — 3% Ішінара жауап — 25% — 12% Р-мәніf — <0.0001 Жауап ұзақтығыd Орташа, айларменd (диапазоны) — 14.4 (1.6+, 23.7+) — 5.7 (0.0+, 24.2+) а Кокс регрессиясының стратификацияланған моделіне негізделген bСтратификацияланған логарифмдік рангтық критерийге негізделген біржақты номиналды p-мәні (ақырғы талдау). Бақылау уақытының медианасы 11,4 айды құрайтын (диапазоны: 0,3-тен 26,9 айға дейін) ЖТҚ алдын ала белгіленген аралық талдауында ленватиниб пен пембролизумабтың доксорубицинмен немесе паклитакселмен біріктірілімімен салыстырғанда ЖТҚ-ның статистикалық маңызды артықшылығына қол жеткізілді (қауіптер арақатынасы: 0.62 [95% СА: 0.51, 0.75] p-мәні <0.0001). с Стратификацияланғанлогарифмдік рангтық критерий негізіндегі біржақты p-мәні d Алдын ала аралық талдау кезінде e Жауап: ең жақсы объективті жауап толық немесе ішінара расталған жауап ретінде. f ECOG функциялық статусы, географиялық аймақ және жамбастың сәулелену тарихы бойынша стратификацияланған Миеттинен және Нурминен әдісінің негізінде. g Каплан-Мейердің бағалауы негізінде 3-сурет. 309 зерттеуіндегі жалпы тірі қалу кезіндегі Каплан-Мейер қисығы* Тірі қалу ықтималдығыТірі қалу ықтималдығыЖалпы тірі қалу дәрежесі24 айдан кейін Жалпы тірі қалу дәрежесі24 айдан кейін Жалпы тірі қалу дәрежесі12 айдан кейін Жалпы тірі қалу дәрежесі12 айдан кейін 63% 41% 49% 23% 63% 41% 49% 23% Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин немесе паклитаксел Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин немесе паклитаксел Медиана (айлар) (96% СА)Ленватиниб + Пембролизумаб: 18.7 (15.6, 21.3)Доксарубицин немесе паклитаксел:11.9 (10.7, 13.3)Қауіптер арақатынасы (95% СА): 0.65 (0.55, 0.77)Номиналды р-мәні <0.0001Медиана (айлар) (96% СА)Ленватиниб + Пембролизумаб: 18.7 (15.6, 21.3)Доксарубицин немесе паклитаксел:11.9 (10.7, 13.3)Қауіптер арақатынасы (95% СА): 0.65 (0.55, 0.77)Номиналды р-мәні <0.0001 Уақыт (айлар) Қауіп субъектілерінің саны: Ленватиниб + пембролизумаб — 411 — 383 — 337 — 292 — 258 — 229 — 211 — 186 — 160 — 125 — 91 — 58 — 30 — 10 — 2 Доксорубицин немесе паклитаксел — 416 — 378 — 305 — 246 — 196 — 158 — 129 — 104 — 84 — 64 — 49 — 28 — 6 — 3 — 1 *Хаттамада көрсетілген түпкілікті талдау негізінде 4-сурет. 309 зерттеуіндегі ҮТҚ кезіндегі Каплан-Мейер қисығы Үдеусіз тірі қалу Үдеусіз тірі қалу Жалпы тірі қалу дәрежесі6 айдан кейін Жалпы тірі қалу дәрежесі6 айдан кейін Жалпы тірі қалу дәрежесі12 айдан кейін Жалпы тірі қалу дәрежесі12 айдан кейін 54% 31% 34% 13% 54% 31% 34% 13% Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин немесе паклитаксел Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин немесе паклитаксел Медиана (айлар) (96% СА)Ленватиниб + Пембролизумаб: 7.2 (5.7, 7.6)Доксарубицин немесе паклитаксел:3.8 (3.6, 4.2)Қауіптер арақатынасы (95% СА): 0.56 (0.47, 0.66)Log-Rank тесті: Р <0.0001Медиана (айлар) (96% СА)Ленватиниб + Пембролизумаб: 7.2 (5.7, 7.6)Доксарубицин немесе паклитаксел:3.8 (3.6, 4.2)Қауіптер арақатынасы (95% СА): 0.56 (0.47, 0.66)Log-Rank тесті: Р <0.0001 Уақыт (айлар) Қауіп субъектілерінің саны: Ленватиниб + пембролизумаб — 411 — 316 — 202 — 144 — 86 — 56 — 43 — 17 — 6 — 0 Доксорубицин немесе паклитаксел — 416 — 214 — 95 — 42 — 18 — 10 — 4 — 1 — 1 — 0 QT аралығының ұзаруы Ленватинибті 32 мг дозада бір рет қабылдау дені сау еріктілердегі QT аралығын мұқият зерттеу нәтижелері негізінде QT/QTc аралығын ұзартпады; дегенмен, плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда ленватиниб қабылдаған пациенттерде QT/QTc аралығының ұзару жиілігі жоғарырақ болғаны хабарланды (4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз). Балалар Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік қалқаншабездің радиойодорезистентті дифференциацияланған обырын, гепатоцеллюлярлық обырды (ГЦО) және эндометрий обырын (ЭО) емдегенде балалардың бір немесе бірнеше қосалқы топтарында ленватинибті зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты. Балалардағы зерттеулер Ленватинибтің тиімділігі бағаланды, бірақ төрт ашық зерттеуде анықталмады: 207 зерттеуі дозаны іріктеу және ленватинибтің белсенділігін қайталанатын немесе рефрактерлі тығыз ісіктері бар педиатриялық пациенттерде (2-ден <18 жасқа дейін; остеосаркома кезінде 2-ден ≤25 жасқа дейін) монотерапия ретінде және ифосфамидпен және этопозидпен біріктірілімде бағалау арқылы жүргізілген 1/2-фазадағы ашық көпорталықты зерттеу болды. Барлығы 97 пациент тіркелді. Ленватиниб монопрепаратының дозасын таңдау когортасына күніне бір рет үш доза деңгейінде (11, 14 немесе 17 мг/м2) ленватинибті пероральді қабылдаған 23 пациент кіріктірілді. Ифосфамидпен және этопозидпен біріктірілген ленватиниб дозасын іріктеу тобына ленватинибті екі доза деңгейінде (11 немесе 14 мг/м2) қабылдаған барлығы 22 пациент кіріктірілді. Монотерапия кезінде және ифосфамидпен және этопозидпен біріктірілген ленватинибтің ұсынылатын дозасы (ҰД) күніне бір рет пероральді 14 мг/м2 құрады. Ленватиниб монопрепаратын қабылдаған, қайталанатын немесе рефрактерлі ҚБДО бар пациенттердің когортасында тиімділіктің негізгі көрсеткіші объективті жауап жиілігі болды (ОЖЖ; толық жауап [ТЖ] + ішінара жауап [ІЖ]). Бір пациент кіріктірілді және бұл пациент ішінара жауапқа қол жеткізді. Ленватинибті монотерапия ретінде, ифосфамидпен және этопозидпен біріктіріп қабылдаған, қайталанатын немесе рефрактерлі остеосаркомасы бар пациенттер тобында да тиімділіктің негізгі көрсеткіші 4 айдан кейін үдеусіз тірі қалу болды (ҮТҚ-4); монотерапия ретінде ленватиниб қабылдаған барлық 31 пациентті қамтитын биномдық бағалау бойынша ҮТҚ-4 29% құрады (95% СА: 14,2, 48,0); ленватинибті ифосфамидпен және этопозидпен біріктіріп қабылдаған барлық 20 пациентте биномдық бағалау бойынша ҮТҚ-4 50% құрады (95% СА: 27,2, 72,8). 216 зерттеуі қайталанатын ауруы немесе ОЖЖ ісіктерін қоса, рефрактерлі тығыз қатерлі жаңа түзілімдері бар педиатриялық пациенттерде (және 21 жасқа дейінгі жастарда) эверолимуспен біріктірілімде тағайындалған ленватинибтің қауіпсіздігін, жағымдылығын және ісікке қарсы белсенділігін анықтау үшін 1/2-фазадағы көпорталықты ашық бір топтық зерттеу болды. Тіркелген және ем қабылдаған барлығы 64 пациент болды. 1-фазаға (біріктірілген дозаны таңдау) 23 пациент кіріктірілді және ем алды: 5-уі доза деңгейінде – 1 (ленватиниб 8 мг/м2 және эверолимус 3 мг/м2) және 18-і 1 доза деңгейінде (ленватиниб 11 мг/м2 және эверолимус 3 мг/м2). Біріктірілімнің ұсынылатын дозасы (ҰД) күніне бір рет қабылданатын ленватиниб 11 мг/м2 және эверолимус 3 мг/м2 құрады. 2-фазаға (біріктірілімді арттыру) 41 пациент кіріктірілді және ҰД бөлімшесінде келесі когорталарда емделді: Юинг саркомасы (n = 10), рабдомиосаркома (n = 20) және қатерлілігі жоғары дәрежелі глиома (HGG, n =11). Тиімділіктің негізгі көрсеткіші RECIST v1.1 немесе RANO (қатерлілігі жоғары дәрежелі глиомасы бар пациенттер үшін) пайдалану арқылы зерттеушінің бағалауына негізделген бағаланатын пациенттердегі 16-шы аптадағы объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) болды. Юинг саркомасы және қатерлілігі жоғары дәрежелі глиомасы бар когорталарда объективті жауаптар байқалмады; Рабдомиосаркомасы бар когортада 16-аптада ОЖЖ үшін 10% (95% СА: 1,2, 31,7) тең 2 ішінара жауап (ІЖ) байқалды. OLIE зерттеуі (230 зерттеуі) қайталанатын немесе рефрактерлі остеосаркомасы бар пациенттердің (2-ден 25 жасқа дейін) қатысуымен жүргізілген 2-фазадағы ашық көпорталықты, рандомизацияланған, бақыланатын зерттеу болды. Барлығы 81 пациент (78 ем алды; әр топта 39) 3000 мг/м2 ифосфамидпен және 100 мг/м2 этопозидпен (А тобы) немесе 3000 мг/м2 ифосфамидпен біріктірілімде 14 мг/м2ленватинибке және 100 мг/ м2этопозидке (B тобы) 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Ифосфамид пен этопозид әр 21 күндік циклдің 1-ден 3 күніне дейін ең көбі 5 цикл ішінде вена ішіне енгізілді. Ленватинибпен емдеуге аурудың үдеуі RECIST v1.1 сәйкес анықталғанға дейін рұқсат етілді, оны жасырын тәуелсіз орталық шолу (BICR) растады немесе қолайсыз уыттылыққа дейін рұқсат етілді. Тиімділіктің негізгі көрсеткіші BICR нұсқасы бойынша RECIST 1.1 сәйкес үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) болды. Зерттеу ҮТҚ медианасында статистикалық маңызды айырмашылықты көрсетпеді: ифосфамид пен этопозид (ҚҚ) үшін 5,5 аймен салыстырғанда (95% СА: 2,9, 6,5)=0,54 [95% СА: 0,27, 1,08) ифосфамидпен және этопозидпен біріктірілген ленватиниб үшін 6,5 ай (95% СА: 5,7, 8,2). 231 зерттеуі Юинг саркомасын, рабдомиосаркоманы және қатерлілігі жоғары дәрежелі глиоманы қоса алғанда, қайталанатын немесе рефрактерлі тығыз қатерлі жаңа түзілімдері бар 2-ден ≤21 жасқа дейінгі балалардағы, жасөспірімдердегі және жастардағы ленватинибтің ісікке қарсы белсенділігі мен қауіпсіздігін бағалау мақсатындағы 2-фазадағы көпорталықты ашық зерттеу болып табылады. Барлығы 127 пациент келесі когорталарға кіріктірілді және ленватинибтің ҰД-да (14 мг/м2) ем қабылдады: Юинг саркомасы (n=9), рабдомиосаркома (n=17), қатерлілігі жоғары дәрежелі глиома (n=8) және басқа да тығыз ісіктер (n=9), диффузиялы ортаңғы глиома, медуллобластома және эпендимома үшін барлық қалған тығыз ісіктер үшін n=66); Тиімділіктің бастапқы көрсеткіші RECIST v1.1 немесе RANO (қатерліліігі жоғары дәрежелі глиомасы бар пациенттер үшін) пайдалану арқылы зерттеушінің бағалауына негізделген бағаланатын пациенттерде 16-аптада ОЖЖ болды. Қатерлілігі жоғары дәрежелі глиомасы, диффузиялы ортаңғы глиомасы, медуллобластомасы немесе эпендимомасы бар пациенттерде объективті жауап байқалмады. Юинг саркомасы мен рабдомиосаркома когорталарында ОЖЖ үшін 16-аптада екі ІЖ сәйкесінше 22,2% (95% СА: 2,8, 60,0) және 11,8% (95% СА: 1,5, 36,4) байқалды. Барлық басқа тығыз ісіктердің ішінде ОЖЖ кезінде 16-аптада 7,7% құрады (95% СА: 2,5, 17,0).

Бидифоа препаратымен емдеу ісікке қарсы ем жүргізу тәжірибесі бар медицина қызметкерінің бақылауымен басталуы және жүргізілуі тиіс. Жүрек айнуды, құсуды және диареяны дәрі-дәрмекпен оңтайлы емдеу (яғни емдеу немесе демеуші терапия) ленватинибпен емдеуді тоқтатқанға дейін немесе дозаны төмендеткенге дейін басталуы керек; асқазан-ішек уыттылығын бүйрек жеткіліксіздігінің немесе бүйрек жеткіліксіздігінің даму қаупін азайту үшін белсенді түрде емдеу керек. Дозалау режимі Егер пациент дозаны өткізіп алса және оны 12 сағат ішінде қабылдауға мүмкіндік болмаса, онда бұл дозаны өткізіп жіберіп, келесі дозаны әдеттегі белгіленген уақытында қайта бастау керек. Емдеуді клиникалық тиімділігі байқалғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық көрінісі пайда болғанға дейін жалғастыру керек. Қалқаншабездің дифференциацияланған обыры (ҚБДО) Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы тәулігіне бір рет 24 мг (10 мг-ден екі капсула және 4 мг-ден бір капсула) құрайды. Тәуліктік дозасы дозаны/уыттылықты басқару жоспарына сәйкес қажет болған жағдайда түзетілуі керек. ҚБДО кезінде дозаны түзету және тоқтату Жағымсыз реакцияларды емдегенде дозаны тоқтату, түзету немесе ленватинибпен емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін. Жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар (мысалы, 1 немесе 2 дәрежелі) оңтайлы емге қарамастан, пациентке жақпаған жағдайларды қоспағанда, әдетте ленватинибті қабылдауды тоқтатуды қажет етпейді. Ауыр (мысалы, 3-дәрежелі) немесе жақпайтын жағымсыз реакциялар ленватинибті қабылдауды реакция 0–1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейіне дейін жақсарғанша тоқтата тұруды қажет етеді. Ленватинибпен байланысты уыттылық кезінде (4-кестені қараңыз) жағымсыз реакция 0–1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейіне дейін төмендегеннен кейін емдеуді 2-кестеге сәйкес ленватинибтің азайтылған дозасынан қайта бастау керек. 2-кесте. ҚБДОа бар пациенттерде ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасын өзгерту Доза деңгейі — Күнделікті доза — Капсулалар саны Ұсынылған күнделікті доза — 24 мг пероральді күніне 1 рет — 10 мг-ден екі капсула + 4 мг-ден бір капсула Дозаны алғаш төмендету — 20 мг пероральді күніне 1 рет — 10 мг-ден екі капсула Дозаны екінші рет төмендету — 14 мг пероральді күніне 1 рет — 10 мг бір капсула + 4 мг бір капсула Дозаны үшінші рет төмендету — 10 мг пероральді күніне 1 рет — 10 мг бір капсула а Бұдан былай дозаны төмендету әр пациентте бөлек қарастырылуы керек, өйткені 10 мг-ден төмен дозалар туралы шектеулі деректер бар. Өмірге қауіп төндірмейтін деп саналатын, зертханалық көрсеткіштерден ауытқуларды қоспағанда, өмірге қауіп төндіретін реакциялар (мысалы, 4-дәрежелі) туындаған жағдайда емдеуді тоқтату керек, бұл жағдайда оларды ауыр реакциялар ретінде емдеу керек (мысалы, 3-дәрежелі). Гепатоцеллюлярлық обыр Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы дене салмағы ≥ 60 кг пациенттер үшін тәулігіне бір рет 8 мг (4 мг-ден екі капсула) және дене салмағы ≥ 60 кг пациенттер үшін тәулігіне бір рет 12 мг (4 мг-ден үш капсула) құрайды. Дозаны түзету емдеу кезінде дене салмағының өзгеретініне емес, тек байқалатын уыттылыққа негізделген. Тәуліктік дозасы дозаны/уыттылықты басқару жоспарына сәйкес қажет болған жағдайда өзгертілуі керек. ГЦО кезінде дозаны түзету және емдеуді тоқтату Кейбір жағымсыз реакцияларды емдегенде дозаны тоқтату, түзету немесе ленватинибпен емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін. Жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар (мысалы, 1 немесе 2 дәрежелі) емнің тиімділігіне қарамастан, пациентке жақпаған жағдайларды қоспағанда, әдетте ленватинибті қабылдауды тоқтатуды қажет етпейді. Ленватинибпен байланысты уыттылық туралы мәліметті 5-кестеден қараңыз. Мониторингі, дозаны түзету және қабылдауды тоқтату туралы толық ақпарат 3-кестеде келтірілген. 3-кесте. ГЦО бар пациенттерде ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасын өзгерту Бастапқы доза — Дене салмағы ≥60 кг 12 мг (4 мг үш капсула күніне бір рет пероральді) — Дене салмағы <60 кг 8 мг (4 мг-ден екі капсула күніне бір рет пероральді) 2 немесе 3 дәрежелі тұрақты және жақпайтын уыттылықа Жағымсыз реакция — Модификация — Түзетілген дозаb (дене салмағы ≥60 кг) — Түзетілген дозаb (дене салмағы <60 кг) Бастапқы көрінісс — 0-1 дәрежеге кеткенге дейін немесе бастапқы деңгейіне дейін тоқтатуd — 8 мг (4 мг-ден екі капсула) күніне бір рет пероральді — 4 мг (4 мг бір капсула) күніне бір рет пероральді Салдарлық көрініс (сол бір реакция немесе жаңа реакция) — 0-1 дәрежеге кеткенге дейін немесе бастапқы деңгейіне дейін тоқтатуd — 4 мг (4 мг бір капсула) күніне бір рет пероральді — 4 мг (4 мг бір капсула) күнара ішке Үшінші көрініс (сол бір реакция немесе жаңа реакция) — 0-1 дәрежеге кеткенге дейін немесе бастапқы деңгейіне дейін тоқтатуd — 4 мг (4 мг бір капсула) күнара ішке — Емдеуді тоқтату Өмірге қауіп төндіретін уыттылық (4-дәреже): Емдеуді тоқтатуе а. Жүрек айнуды, құсуды немесе диареяны дәрі-дәрмекпен емдеуді дозаны тоқтатқанға немесе төмендеткенге дейін бастау керек. b. Дозаның алдыңғы деңгейіне байланысты дозаны жүйелі түрде төмендетіңіз (12 мг, 8 мг, 4 мг немесе 4 мг күнара). c. Гематологиялық уыттылық немесе протеинурия: алғаш пайда болған кезде дозаны түзету қажет емес. d. Гематологиялық уыттылық жағдайында дозалау 2-дәрежеге дейін төмендеген кезде қайта басталуы мүмкін; протеинурия кезінде - кемінде 2 г/24 сағатқа дейін төмендеген кезде қайта жаңғырту керек. е. Өмірге қауіп төндірмейтін деп танылған зертханалық ауытқуларды қоспағанда, оны 3-дәреже ретінде емдеу керек. Дәрежелер Обыр ұлттық институтының (NCI) жағымсыз құбылыстарының жалпы терминологиялық критерийлеріне (CTCAE уыттылық шкаласы) негізделген. Эндометрий обыры (ЭО) Бидифоа препаратының ұсынылатын дозасы қолайсыз уыттылық пайда болғанға немесе ауру үдегенге дейін 30 минут ішінде пембролизумабпен біріктірілімде әр 3 апта сайын 200 мг-ден немесе әр 6 апта сайын 400 мг-ден венаішілік инфузия түрінде тәулігіне бір рет 20 мг құрайды. Пембролизумабтың дозасы туралы қосымша ақпаратты қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтан қараңыз. ЭО кезінде дозаны түзету және препаратты қабылдауды тоқтату Ленватинибпен байланысты уыттылық туралы мәліметті 5-кестеден қараңыз. Бидифоаны пембролизумабпен біріктіріп тағайындағанда жағдайға байланысты дозаны тоқтату, төмендету немесе Бидифоаны қабылдауды тоқтату керек (4-кестені қараңыз). Пембролизумабты қабылдауды пембролизумабты қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес тоқтата тұру немесе тоқтату қажет. Пембролизумаб үшін дозаны төмендету ұсынылмайды. 4-кесте. ЭО бар пациенттерде ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасын өзгертуа Пембролизумабпен біріктірілген бастапқы доза — 20 мг күніне бір рет пероральді (10 мг-ден екі капсула) 2 немесе 3 дәрежелі тұрақты және жақпайтын уыттылықа Жағымсыз реакция — Модификация — Түзетілген доза Бастапқы көрінісс — 0-1 дәрежеге жеткенге дейін немесе бастапқы деңгейіне дейін тоқтатуd — 14 мг күніне бір рет пероральді (10 мг бір капсула + 4 мг бір капсула) Салдарлық көрініс (сол бір реакция немесе жаңа реакция) — 0-1 дәрежеге жеткенге дейін немесе бастапқы деңгейіне дейін тоқтатуd — 10 мг күніне бір рет пероральді (10 мг бір капсула) Үшінші көрініс (сол бір реакция немесе жаңа реакция) — 0-1 дәрежеге жеткенге дейін немесе бастапқы деңгейіне дейін тоқтатуd — 8 мг күніне бір рет пероральді (4 мг-ден екі капсула) Өмірге қауіп төндіретін уыттылық (4-дәреже): Емдеуді тоқтатуе а. 8 мг-ден төмен дозалар үшін шектеулі деректер бар. b.Өмірге қауіп төндірмейтін деп саналатын, зертханалық көрсеткіштерден ауытқуларды қоспағанда, өмірге қауіп төндіретін реакциялар (мысалы, 4-дәрежелі) туындаған жағдайда емдеуді тоқтату керек, бұл жағдайда оларды ауыр реакциялар ретінде емдеу керек (мысалы, 3-дәрежелі). 5-кесте. Ленватиниб дозасын түзетуді қажет ететін жағымсыз реакциялар Жағымсыз реакция — Ауырлығы — Жасалуы қажет әрекет — Дозаны азайту және ленватинибті қабылдауды қайта бастау Гипертензия — 3-дәреже (гипертензияға қарсы оңтайлы емге қарамастан) — Тоқтату керек — 0, 1 немесе 2 дәрежеге жету. Толық ақпаратты 1-кестеден қараңыз. 4-дәреже — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Протеинурия — ≥ 2 г / 24 сағ — Тоқтату керек — Кемінде 2 г/24 сағат деңгейіне жету. Нефроздық синдром — ------ — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Бүйрек функциясының бұзылуы немесе жеткіліксіздігі — 3-дәреже — Тоқтату керек — 0-1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейге жету 4-дәреже* — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Жүрек дисфункциясы — 3-дәреже — Тоқтату керек — 0-1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейге жету 4-дәреже — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES)/ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (RPLS) — Кез келген дәреже. — Тоқтату керек — Егер ол 0–1 дәрежеге дейін төмендесе, емді төмендетілген дозада қайта бастау мүмкіндігін қарастыру керек. Гепатоуыттылық — 3-дәреже — Тоқтату керек — 0-1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейге жету 4-дәреже* — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Артериялық тромбоэмболиялар — Кез келген дәреже. — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Қан кету — 3-дәреже — Тоқтату керек — 0-1 дәрежеге жету 4-дәреже — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Асқазан-ішектің тесілуі немесе жыланкөз — 4-дәреже — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек Асқазан-ішектік емес жыланкөз — 4-дәреже — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек QT аралығының ұзаруы — >500 мс — Тоқтату керек — <480 мс немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеу Диарея — 3-дәреже — Тоқтату керек — 0-1 дәрежеге жету 4-дәреже (медициналық араласымға қарамастан) — Емдеуді тоқтату керек — Қайта бастамау керек *Өмірге қауіп төндірмейтін деп танылған 4-дәрежелі зертханалық ауытқуларды ауыр реакциялар ретінде емдеуге болады (мысалы, 3-дәреже). Пациенттердің ерекше топтары ҚБДО (Қалқаншабездің дифференциацияланған обыры) ≥75 жастағы пациенттерге, қатарлас аурулары бар (артериялық гипертензия, бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі сияқты) немесе дене салмағы 60 кг-ден аз азиялықтарға ленватиниб аз жағуы мүмкін. Бауырдың немесе бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді қоспағанда (төменде қараңыз) барлық пациенттер емдеуді ұсынылатын 24 мг дозадан бастауы керек, содан кейін дозаны жеке жағымдылығына қарай түзету керек. ГЦО (гепатоцеллюлярлық обыр) Ақ нәсіл өкілдері немесе әйел жынысты, ≥75 жастан асқан пациенттерге, сонымен қатар бауырдың ауыр бастапқы жеткіліксіздігі бар пациенттерге (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5 баллмен салыстырғанда 6 балл) ленватиниб аз жағуы мүмкін. Бауырдың орташа және ауыр жеткіліксіздігі немесе бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді қоспағанда, ГЦО бар пациенттер емдеуді дене салмағы < 60 кг үшін 8 мг (4 мг-ден екі капсула) және дене салмағы ≥ 60 кг үшін 12 мг (4 мг-ден үш капсула) ұсынылатын бастапқы дозадан бастауы керек, содан кейін бұдан былай дозаны жеке жағымдылығын ескере отырып түзету керек. Гипертониясы бар пациенттер Ленватинибпен емдеуді бастамас бұрын артериялық қысымды мұқият бақылау қажет, сонымен қатар емдеу кезінде оны үнемі бақылау керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Қалқаншабездің дифференциацияланған обыры Жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) дәрежесі бар пациенттерде бауыр функциясына байланысты бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша С класы) ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 14 мг құрайды. Жеке жағымдылығына байланысты дозаны одан әрі түзету қажет болуы мүмкін. Гепатоцеллюлярлық обыр ГЦО зерттеуіне кіріктірілген пациенттер популяциясына бауырдың жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша А класы) дозаны бауыр функциясының көрсеткіштері негізінде түзету қажет болмады. Қолда бар шектеулі деректер бауырдың орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша В класы) ГЦО бар пациенттер үшін дозалау жөніндегі нұсқаулар беруге мүмкіндік бермейді. Ондай пациенттерде жалпы қауіпсіздікті мұқият мониторингілеу ұсынылады. Ленватиниб бауырдың ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С класы) бар пациенттерде зерттелмеген, демек препаратты осы адамдар тобында қолдану ұсынылмайды. Эндометрий обыры Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ленватинибтің пембролизумабпен біріктірілімі туралы шектеулі деректер бар. Біріктірілімнің бастапқы дозасын түзету бауыр функциясының жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа дәрежелі (Чайлд-Пью бойынша В класы) бұзылуы бар пациенттерде бауыр функциясына байланысты қажет емес Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша С класы) ленватинибтің ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде пембролизумабты дозалау жөніндегі ақпаратқа қатысты қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықты қарау қажет. Жеке жағымдылығына байланысты дозаны одан әрі түзету қажет болуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Қалқаншабездің дифференциацияланған обыры Бүйректің жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде бүйрек функциясына байланысты бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 14 мг құрайды. Жеке жағымдылығына байланысты дозаны одан әрі түзету қажет болуы мүмкін. Бүйректің ақырғы сатыдағы жеткіліксіздігі бар пациенттер зерттелмеген, сондықтан ондай пациенттерде ленватинибті қолдану ұсынылмайды. Гепатоцеллюлярлық обыр Бүйректің жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде бүйрек функциясына байланысты дозаны түзету қажет емес. Қолда бар деректер ГЦО және бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаны ұсынуға мүмкіндік бермейді. Эндометрий обыры Бүйректің жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде бүйрек функциясына байланысты бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ленватинибтің ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге арналған дозалау режиміне қатысты пембролизумабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қарау ұсынылады. Жеке жағымдылығына байланысты дозаны одан әрі түзету қажет болуы мүмкін. Бүйректің ақырғы сатыдағы жеткіліксіздігі бар пациенттер зерттелмеген, сондықтан ондай пациенттерде ленватинибті қолдану ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер Жас шамасына байланысты бастапқы дозаны түзету қажет емес. ≥75 жастағы пациенттерде қолдану туралы шектеулі деректер бар. Балалар 2 жастан 18 жасқа дейінгі балалардағы ленватинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталған жоқ. Қазіргі уақытта қол жетімді мәліметтерге сәйкес дозалау бойынша ұсыныстар беру мүмкін емес. Ленватинибті жануарларға жүргізілген зерттеулерде анықталған қауіпсіздік мәселелеріне байланысты 2 жасқа толмаған балаларға қолдануға болмайды. Нәсіл Нәсілге байланысты бастапқы дозаны түзету қажет емес. Еуропалықтардан немесе азиялықтардан басқа этностық пациенттерде қолдану туралы шектеулі деректер бар. Енгізу әдісі мен жолы Ленватиниб пероральді қолдануға арналған. Капсулаларды тамақтануға байланыссыз күн сайын шамамен белгілі бір уақытта қабылдау керек. Күтім жасайтын адамдар ішіндегісімен қайта-қайта жанаспау үшін капсуланы ашпауы керек. Ленватиниб капсулаларын сумен ішіп, бүтіндей жұтуға болады немесе бүтін капсуланы (капсулаларды) суда, алма шырынында немесе сүтте еріту арқылы дайындалған суспензия түрінде енгізуге болады. Суспензияны пероральді немесе тамақтандыру сүңгісі арқылы енгізуге болады. Тамақтандыру сүңгісі арқылы енгізген кезде суспензияны суды пайдаланып дайындау керек (суспензияны дайындау және енгізу туралы ақпаратты төменде қараңыз). Егер ленватиниб суспензиясы дайындаған кезде қолданылмаса, оны тоңазытқышта жабық контейнерде 2°C-ден 8°C-ге дейінгі температурада 24 сағаттан артық емес уақытқа сақтауға болады. Тоңазытқыштан шығарғаннан кейін, суспензияны пайдаланар алдында шамамен 30 секунд бойы сілку керек. Егер суспензия 24 сағат бойы пайдаланылмаса, оны утилизациялау керек. Пембролизумабпен біріктіріп қолдану үшін пембролизумабтың медициналық қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулығын қарау қажет. Суспензия дайындау және енгізу • Суспензияны суды, алма шырынын немесе сүтті пайдаланып дайындауға болады. Тамақтандыру сүңгісі арқылы енгізген кезде суспензияны суды пайдаланып дайындау керек. • Тағайындалған дозаға сәйкес келетін капсуланы (капсулаларды) (5 капсулаға дейін) шағын контейнерге (сыйымдылығы шамамен 20 мл (4 шай қасық)) немесе препаратты пероральді енгізуге арналған шприцке (20 мл) салыңыз; капсулаларды сындырмаңыз немесе ұсақтамаңыз. • Контейнерге немесе пероральді қолдануға арналған шприцке 3 мл сұйықтық қосыңыз. Капсула қабығы (сыртқы беткейі) ерігенше 10 минут күте тұрыңыз, содан кейін ішіндегісі толығымен ерігенше қоспаны 3 минут бойы араластырыңыз немесе сілкіңіз. • Пероральді қолдану үшін шприцті пайдаланған кезде оны қақпақпен жабыңыз, поршеньді алыңыз және бірінші шприцке сұйықтық қосу үшін екінші шприцті немесе калибрленген тамшуырды пайдаланыңыз, содан кейін араластырмас бұрын поршеньді орнына қойыңыз. • Контейнердің немесе пероральді қолдануға арналған шприцтің барлық ішіндегісін енгізіңіз. Суспензияны контейнерден тікелей ауызға немесе шприцтен тікелей ауызға немесе тамақтандыру сүңгісі арқылы енгізуге болады. • Содан кейін екінші шприцті немесе тамшуырды пайдаланып контейнерге немесе шприцке тағы 2 мл сұйықтық қосыңыз, шайқаңыз немесе сілкіңіз және енгізіңіз. Барлық дәрі-дәрмектің қабылданғанына көз жеткізу үшін бұл қадамды кем дегенде екі рет және көрінетін қалдық қалғанша қайталаңыз. Ескерту: Полипропилен шприцтері мен энтеральды қоректендіруге арналған зондтары үшін үйлесімділік расталды: поливинилхлорид немесе полиуретан түтіктері үшін диаметрі кемінде 5 Fr, силикон түтіктері үшін диаметрі кемінде 6 FR және поливинилхлорид, полиуретан немесе силикон түтіктері үшін диаметрі 16 FR дейін.

- әсер етуші затқа немесе «Құрамы» бөлімінде аталған қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - бала емізу

ҚБДО Ең жиі хабарланған жағымсыз реакциялар (пациенттердің ≥30% - ында туындаған) артериялық гипертензия (68,6%), диарея (62,8%), тәбеттің төмендеуі (51,5%), дене салмағының төмендеуі (49,1%), шаршау (45,8%), жүрек айну (44,5%), протеинурия 36,9%), стоматит (35,8%), құсу (34,5%), дисфония (34,1%), бас ауыру (34,1%), алақан-табан эритродизестезиясы синдромы (АТЭ) (32,7%) болып табылады. Артериялық гипертензия және протеинурия, әдетте, ленватинибпен емдеудің басында туындайды. 3-4-дәрежелі жағымсыз реакциялардың көп бөлігі, тек емдеудің барлық кезеңі бойы байқалған диареяны және уақыт өте келе жинақталған арту үрдісі бар дене салмағының түсуін қоспағанда, емдеудің алғашқы 6 айында туындады. Ең маңызды ауыр жағымсыз реакциялар бүйрек жеткіліксіздігі және бұзылулар (2,4%), артериялық тромбоэмболиялар (3,9%), жүрек жеткіліксіздігі (0,7%), бассүйекішілік ісіктік қан құйылу (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), бауыр жеткіліксіздігі (0,2%), және артериялық тромбоэмболиялар (ми қанайналымының жағдайы (1,1%), транзиторлық ишемиялық шабуыл (0,7%) және миокард инфарктісі (0,9%) болды. РБИ резистентті ҚБДО бар 452 пациентте дозаны азайту және емдеуді тоқтату пациенттердің тиісінше 63,1% және 19,5% - ында жағымсыз реакциямен байланысты қабылданған шаралар болды. Көбінесе дозаның төмендеуіне әкелетін жағымсыз реакциялар (пациенттердің ≥5% - ында) артериялық гипертензия, протеинурия, диарея, шаршау, қышитын папулезді бөртпелер, дене салмағының азаюы және тәбеттің төмендеуі болды. Ленватинибті қабылдауды тоқтатуға ең жиі әкелген жағымсыз реакциялар протеинурия, астения, артериялық гипертензия, ми қанайналымының бұзылуы, диарея және өкпе артериясының тромбоэмболиясы болды. ГЦО Ең жиі хабарланған жағымсыз реакциялар (пациенттердің ≥30% -ында туындаған) артериялық гипертензия (44,0%), диарея (38,1%), тәбеттің төмендеуі (34,9%), шаршау (30,6%) және дене салмағының азаюы (30,4%) болып табылады. Ең маңызды ауыр жағымсыз реакциялар бауыр жеткіліксіздігі (2,8%), бауыр энцефалопатиясы (4,6%), өңештің варикозды кеңейген веналарынан қан кету (1,4%), миға қан құйылу (0,6%), артериялық тромбоэмболия (2,0%), соның ішінде миокард инфарктісі (0,8%), ми инфарктісі (0,4%) және ми қанайналымының бұзылуы (0,4%) және бүйрек жеткіліксіздігі құбылыстары/бұзылулар (1,4%) болды. ГЦО бар пациенттерде инфекцияға, сепсиске немесе бактериялық перитонитке қатысы жоқ (ленватинибті қабылдағанда 8,7%, ГЦО емес ісіктің басқа типтеріне (1,4%) қарағанда) нейтрофилдер санының азаю жиілігі неғұрлым жоғары болды. ГЦО бар 496 пациентте дозаны өзгерту (тоқтату немесе төмендету) және емдеуді тоқтату пациенттердің тиісінше 62,3% және 20,2% - ында жағымсыз реакцияға байланысты қабылданған әрекеттер болды. Көбінесе дозаны өзгертуге әкелген жағымсыз реакциялар (пациенттердің ≥5% - ында) тәбеттің төмендеуін, диареяны, протеинурияны, артериялық гипертензияны, шаршауды, қышитын папулезді бөртпелерді және тромбоциттер санының азаюын қамтиды. Көбінесе ленватинибті тоқтатуға әкелген жағымсыз реакциялар бауыр энцефалопатиясы, шаршау, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, протеинурия және бауыр жеткіліксіздігі болды. Эндометрий обыры Пембролизумабпен біріктірілген ленватинибтің қауіпсіздігі тәулігіне бір рет 20 мг ленватиниб және әр 3 апта сайын 200 мг пембролизумаб қабылдаған, таралған ЭО бар 530 пациентте бағаланды. Ең жиі (пациенттердің ≥20% - ында кездесетін) жағымсыз реакциялар артериялық гипертензия (63%), диарея (57%), гипотиреоз (56%), жүрек айну (51%), тәбеттің төмендеуі (47%), құсу (39%), шаршау (38%), салмақ түсу (35%), артралгия (33%), протеинурия (29%), іш қату (27%), бас ауыру (27%), несеп шығару жолдарының инфекциясы (27%), дисфония (25%), іштің ауыруы (23%), астения (23%), алақан-табан эритродизестезиясы синдромы (23%), стоматит (23%), анемия (22%) және гипомагниемия (20%) болды. Ең жиі (пациенттердің ≥5% - ында кездеседі) ауыр (≥3-дәреже) жағымсыз реакциялар артериялық гипертензия (37,2%), дене салмағының азаюы (9,1%), диарея (8,1%), липаза деңгейінің жоғарылауы (7,7%), тәбеттің төмендеуі (6,4%), астения (6%), шаршау (6%), гипокалиемия (5,7%), анемия (5,3%) және протеинурия (5,1%) болды. Ленватинибті тоқтату пациенттердің 30,6% - ында болды, ал ленватинибті де, пембролизумабты да қабылдауды тоқтату жағымсыз реакцияларға байланысты пациенттердің 15,3% -ында болды. Ленватинибті тоқтатуға әкелген ең жиі (≥1% пациенттерде кездесетін) жағымсыз реакциялар артериялық гипертензия (1,9%), диарея (1,3%), астения (1,3%), тәбеттің төмендеуі (1,3%), протеинурия (1,3%) және дене салмағының азаюы (1,1%) болды. Жағымсыз реакцияларға байланысты ленватинибті қабылдауды тоқтату пациенттердің 63,2% - ында болды. Жағымсыз реакцияларға байланысты ленватиниб пен пембролизумабты қабылдауды тоқтату пациенттердің 34,3% - ында болды. Ленватинибті тоқтатуға әкелген ең жиі (≥5% пациенттерде кездесетін) жағымсыз реакциялар артериялық гипертензия (12,6%), диарея (11,5%), протеинурия (7,2%), құсу (7%), шаршау (5,7%), және тәбеттің төмендеуі (5,7%) болды. Жағымсыз реакцияларға байланысты ленватиниб дозасын төмендету пациенттердің 67,0% - ында байқалды. Ленватиниб дозасының төмендетуге әкелген ең жиі (≥5% пациенттерде кездесетін) жағымсыз реакциялар артериялық гипертензия (16,2%), диарея (12,5%), алақан-табан эритродизестезиясы синдромы (9,1%), шаршау (8,7%), протеинурия (7,7%), тәбеттің төмендеуі (6,6%), жүрек айну (5,5%), астения (5,1%) және салмақ түсу (5,1%) болды. Жағымсыз реакциялардың кестелік тізімі Ленватинибтің монотерапия ретіндегі қауіпсіздік бейіні ҚБДО бар 452 пациент пен ГЦО бар 496 пациент деректеріне негізделген; ҚБДО және ГЦО бар пациенттерде препараттарға жалпы жағымсыз реакцияларды ғана сипаттауға мүмкіндік береді. Бұл бөлімде ұсынылған жағымсыз реакциялар ҚБДО және ГЦО бар пациенттердің қауіпсіздігі туралы деректерге негізделген. Ленватинибтің біріктірілген ем ретіндегі қауіпсіздік бейіні пембролизумабпен біріктірілген ленватиниб қабылдаған, ЭО бар 530 пациент деректеріне негізделген. ҚБДО, ГЦО және ЭО кезінде клиникалық зерттеулер барысында байқалған жағымсыз реакциялар, сондай-ақ ленватинибті тіркеуден кейін қолданғандығы туралы хабарламалар 6-кестеде келтірілген. Жағымсыз реакциялардың жиілік санаты жеке популяциялардағы жиілікті неғұрлым консервативті бағалауды білдіреді. Ленватинибпен немесе біріктірілген ем компоненттерімен монотерапия кезінде туындайтыны белгілі жағымсыз реакциялар, егер ондай реакциялар біріктірілген емнің клиникалық зерттеулерінде хабарланбаған болса да, осы дәрілік заттармен біріктіріп емдегенде туындауы мүмкін. Ленватинибті біріктіріп енгізген кездегі қауіпсіздігі туралы қосымша мәліметті Біріктірілген емнің тиісті компонентін (пембролизумаб) қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау мынадай критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) Әрбір жиілік санатында жағымсыз әсерлер ауырлығының кему тәртібімен берілген. 6-кесте. Ленватиниб қабылдаған пациенттерде тіркелген жағымсыз реакциялар Жүйелік-ағзалық класс — Ленватинибпен ем — Пембролизумабпен біріктірілген ем MedDRA бойынша терминология Инфекциялар мен инвазиялар Өте жиі — Несеп шығару жолдарының инфекциялары — Несеп шығару жолдарының инфекциялары Жиі емес — Бұтаралық абсцесс — Бұтаралық абсцесс Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі — Тромбоцитопенияa,++ Лимфопенияa,++ Лейкопенияа,++ Нейтропенияa,++ — Тромбоцитопенияa,++ Лимфопенияa,++ Лейкопенияа,++ Нейтропенияa,++ Анемия Жиі емес — Көкбауыр инфарктісі Эндокриндік бұзылулар Өте жиі — Гипотиреоз, Қандағы тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауы*,++ — Гипотиреоз, Қандағы тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауы*, Гипертиреоз Жиі — Бүйрекүстібез жеткіліксіздігі Жиі емес — Бүйрекүстібез жеткіліксіздігі Зат алмасу және тамақтану бұзылуы Өте жиі — Гипокальциемия*,++ Гипокалиемия++ Гиперхолестеринемияb,++ Гипомагниемия b,++ Салмақ түсу Тәбеттің төмендеуі — Гипокальциемия*,++ Гипокалиемия++ Гиперхолестеринемия b,++ Гипомагниемия b,++, Салмақ түсу, Тәбеттің төмендеуі Жиі — Сусыздану — Сусыздану Сирек — Ісік лизисі синдромы+ — Ісік лизисі синдромы+ Психикалық бұзылулар Өте жиі — Ұйқысыздық Жиі — Ұйқысыздық Жүйке жүйесінің бұзылысы Өте жиі — Бас айналу Бас ауыру Дәм сезудің бұзылуы — Бас айналу Бас ауыру Дәм сезудің бұзылуы Жиі — Ми қанайналымының бұзылуы+ Жиі емес — Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы Монопарез Транзиторлық ишемиялық шабуыл — Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы, Ми қанайналымының бұзылуы+ Монопарез Транзиторлық ишемиялық шабуыл Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі — Миокард инфарктісі с,+ Жүрек жеткіліксіздігі, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы, Лықсыту фракциясының төмендеуі — Электрокардиограммадағы ұзарған QT аралығы Жиі емес — Миокард инфарктісіс,+ Жүрек жеткіліксіздігі, Лықсыту фракциясының төмендеуі Тамырлық бұзылулар Өте жиі — Қан кету d, *,+ Гипертензияе,* Гипотензия — Қан кету d, *,+ Гипертензия е,* Жиі — Гипотензия Белгісіз — Аневризмалар және артериялардың қатпарлануы Тыныс алу, кеуде және көкірекорта ағзаларының аурулары Өте жиі — Дисфония — Дисфония Жиі — Өкпе эмболиясы+ — Өкпе эмболиясы+ Жиі емес — Пневмоторакс — Пневмоторакс Асқазан-ішек бұзылыстары Өте жиі — Диарея Асқазан-ішектің ауыруы және іштің ауыруы f Құсу Жүрек айну Ауыз қуысының қабынуыg Ауыздың ауыруыh Іш қату Диспепсия Ауыздың құрғауы Липазаның жоғарылауы++ Амилазаның жоғарылауы++ — Диарея Асқазан-ішектің ауыруы және іштің ауыруы f Құсу Жүрек айну Ауыз қуысының қабынуыg Ауыздың ауыруыh Іш қату Ауыздың құрғауы Липазаның жоғарылауы++ Амилазаның жоғарылауы++ Жиі — Анустағы жыланкөз Метеоризм Асқазан-ішек тесілуі — Панкреатитi Метеоризм Диспепсия Колит Асқазан-ішек тесілуі Жиі емес — Панкреатитi Колит — Анустағы жыланкөз Гепатобиллиарлық бұзылулар Өте жиі — Қандағы билирубиннің жоғарылауы j,*,++ Гипоальбуминемия j,*,++ АЛТ жоғарылауы*,++ АСТ жоғарылауы*,++ Қандағы СФ жоғарылауы++ Гамма-глутамилтрансферазаның жоғарылауы++ — Қандағы билирубиннің жоғарылауы j,*,++ Гипоальбуминемия j,*,++ АЛТ жоғарылауы*,++ АСТ жоғарылауы*,++ Қандағы СФ жоғарылауы++ Жиі — Бауыр жеткіліксіздігі k,*,+ Бауыр энцефалопатиясы1,*,+ Бауырдың қалыптан тыс функциясы Холецистит — Холецистит Бауырдың қалыптан тыс функциясы Гамма-глутамилтрансферазаның жоғарылауы Жиі емес — Гепатоцеллюлярлық зақымдану/гепатитm — Бауыр жеткіліксіздігі k,*,+ Бауыр энцефалопатиясы1,+ Гепатоцеллюлярлық зақымдану/гепатитm Терінің және теріасты шелінің аурулары Өте жиі — Алақан-табан эритродизестезиясы синдромы Бөртпе Алопеция — Алақан-табан эритродизестезиясы синдромы Бөртпе Жиі — Гиперкератоз — Алопеция Жиі емес — Гиперкератоз Тірек-қимыл жүйесі мен дәнекер тіннің аурулары Өте жиі — Арқаның ауыруы Артралгия Миалгия Аяқ-қолдың ауыруы Қаңқа-бұлшықет ауыруы — Арқаның ауыруы Артралгия Миалгия Аяқ-қолдың ауыруы Жиі — Қаңқа-бұлшықет ауыруы Жиі емес — Жақсүйек остеонекрозы Бүйрек және несеп бұзылыстары Өте жиі — Протеинурия* Қандағы креатининнің жоғарылауы++ — Протеинурия* Қандағы креатининнің жоғарылауы++ Жиі — Бүйрек жеткіліксіздігіn,*,+ Бүйректің зақымдануы* Қандағы мочевинаның жоғарылауы — Бүйрек жеткіліксіздігі n,*,+ Жиі емес — Нефроздық синдром — Бүйрек жеткіліксіздігі* Қандағы мочевинаның жоғарылауы Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі жағдайлар Өте жиі — Шаршау Әлсіздік Шеткері ісіну — Шаршау Әлсіздік Шеткері ісіну Жиі — Дімкәстік — Дімкәстік Жиі емес — Жазылудың бұзылуы — Жазылудың бұзылуы Белгісіз — Асқазан-ішектік емес жыланкөзо Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттелген ленватинибтің ең жоғары дозалары тәулігіне 32 мг және 40 мг құрады. Клиникалық сынақтарда 40-тан 48 мг-ге дейінгі бір реттік дозаларға әкелетін емдеу кезінде кездейсоқ қателіктер орын алды. Осы дозаларды қолданғанда ең жиі байқалатын жағымсыз реакциялар артериялық гипертензия, жүрек айну, диарея, шаршау, стоматит, протеинурия, бас ауыру және қышитын папулезді бөртпенің нашарлауы болды. Сондай-ақ, ұсынылатын тәуліктік 6-10 есе дозасын бір рет енгізген кезде ленватинибпен артық дозалану туралы хабарламалар болды. Бұл жағдайлар ленватинибтің белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келетін жағымсыз реакциялармен байланысты болды (мысалы, бүйрек және жүрек жеткіліксіздігі) немесе жағымсыз реакциялар болған жоқ. Симптомдары және емдеу Ленватинибтің артық дозалануында арнайы антидоты жоқ. Егер артық дозалануға күдік болса, ленватинибті қабылдауды дереу тоқтатып, қажет болған жағдайда тиісті демеуші ем тағайындау керек.

Арнайы сақтандырулар Гипертония Ленватиниб қабылдаған пациенттерде, әдетте емдеу курсының басында туындайтын артериялық гипертензия туралы хабарланды. Ленватинибпен емдеуді бастамас бұрын артериялық қысымды (АҚ) мұқият бақылау керек, егер пациенттер гипертензияға шалдыққаны белгілі болса, олар ленватинибпен емдеуді бастамас бұрын кем дегенде 1 апта бойы гипертензияға қарсы емнің тұрақты дозасын қабылдауы керек. Қолқаның қатпарлануын қоса, нашар бақыланатын артериялық гипертензияның ауыр асқынулары туралы хабарланды. Артериялық гипертензияны ерте анықтау және тиімді емдеу ленватиниб дозасын тоқтату және төмендету қажеттілігін азайту үшін маңызды. Гипертензияға қарсы препараттарды қабылдау АҚ жоғарылауы расталғаннан кейін бірден басталуы керек. АҚ-ты ленватинибпен емдеуді бастағаннан кейін 1 аптадан соң, содан кейін алғашқы 2 айда әр 2 апта сайын, содан кейін ай сайын бақылап отыру керек. Гипертензияға қарсы емдеуді таңдау пациенттің клиникалық көрінісіне байланысты әртүрлі және стандартты медициналық практикаға сәйкес келеді. Қалып шегіндегі АҚ бар субъектілерде гипертензияға қарсы дәрілердің бір класымен монотерапия жоғары АҚ туындаған кезде басталуы керек. Гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қабылдайтын пациенттер үшін, егер бұл мақсатқа сай болса, ағымдағы препараттың дозасын арттыруға болады немесе гипертензияға қарсы дәрілердің басқа кластағы бір немесе бірнеше агентті қосу керек. Қажет болған жағдайда артериялық гипертензия кезіндегі ем 1-кестеге сәйкес жүргізіледі. 1-кесте. Артериялық гипертензияны емдеу бойынша нұсқаулар Артериялық қысым (АҚ) деңгейі — Ұсынылатын әрекеттер Систолалық АҚ ≥140 мм сын.бағ. <160 мм сын.бағ. дейін немесе диастолалық АҚ ≥90 мм сын.бағ. <100 мм сын.бағ. дейін — Ленватинибті қабылдауды жалғастыру және егер гипертензияға қарсы ем әлі басталмаса, оны бастау керек НЕМЕСЕ Ленватинибті қабылдауды жалғастыру және гипертензияға қарсы ағымдағы емнің дозасын арттыру немесе гипотензиялық қосымша емді бастау керек. Систолалық АҚ ≥160 мм сын.бағ. немесе диастолалық АҚ ≥100 мм сын.бағ., гипертензияға қарсы оңтайлы емге қарамастан — 1. Ленватинибті қабылдаудан бас тарту 2. Систолалық АҚ ≤150 мм сын.бағ., диастолалық АҚ ≤95 мм сын.бағ. болғанда және пациент кем дегенде 48 сағат бойы гипертензияға қарсы емнің тұрақты дозасын алғанда, ленватинибті төмендетілген дозада қабылдауды жалғастыру керек. Өмірге қауіп төндіретін салдарлар (қатерлі гипертензия, неврологиялық тапшылық немесе гипертониялық криз) — Операциялық араласым қажет. Ленватинибті қабылдауды тоқтатып, тиісті емдеуді тағайындау керек. Аневризмалар және артериялардың қатпарлануы Артериялық гипертензиясы бар немесе онсыз пациенттерде VEGF жолының тежегіштерін қолдану аневризмалардың пайда болуына және/немесе артериялардың қатпарлануына әсер етуі мүмкін. Ленватинибті тағайындамас бұрын, бұл қауіпті анамнезіндегі артериялық гипертензия немесе аневризма сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде мұқият таразылау керек. Протеинурия Ленватиниб қабылдаған пациенттерде, әдетте емдеу курсының басында туындайтын протеинурия туралы хабарланды. Несептегі ақуыз мөлшерін үнемі бақылау қажет. Егер несептің тест жолақтарының көмегімен ≥2 + протеинурия анықталса, дозаны тоқтату, препаратты түзету немесе қабылдауды тоқтату қажет болуы мүмкін. Ленватиниб қабылдаған пациенттерде нефроздық синдром жағдайлары туралы хабарланды. Нефроздық синдром дамыған жағдайда ленватинибті қабылдауды тоқтату керек. Гепатоуыттылық ҚБДО кезінде ленватиниб қабылдаған пациенттерде бауыр тарапынан неғұрлым жиі кездесетін жағымсыз реакциялар қандағы аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және билирубин деңгейінің жоғарылауын қамтыды. Бауыр жеткіліксіздігі және жедел гепатит туралы (<1%) ленватиниб қабылдаған, ҚБДО бар пациенттерде хабарланды. Бауыр жеткіліксіздігі жағдайлары, әдетте, бауырдың үдемелі метастаздық зақымдануы бар пациенттерде тіркелді. REFLECT зерттеуінде ленватиниб қабылдаған, ГЦО бар пациенттерде бауыр энцефалопатиясы мен бауыр жеткіліксіздігін (өлімге әкелетін реакцияларды қоса) қоса алғанда, бауыр тарапынан болатын жағымсыз реакциялар сорафениб қабылдаған пациенттермен салыстырғанда жоғары жиілікпен тіркелді. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі және/немесе бауырдың бастапқы деңгейде неғұрлым айқын ісігі бар пациенттерде бауыр энцефалопатиясы мен бауыр жеткіліксіздігінің даму қаупі неғұрлым жоғары болды. Бауыр энцефалопатиясы 75 және одан үлкен жастағы пациенттерде де жиірек кездеседі. Бауыр жеткіліксіздігі жағдайларының жартысына жуығы және бауыр энцефалопатиясы жағдайларының үштен бірі үдемелі ауруы бар пациенттерде тіркелген. Бауырдың орташа жеткіліксіздігі бар (Чайлд Пью бойынша В класы) ГЦО бар пациенттер туралы деректер өте шектеулі және қазіргі уақытта бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар ГЦО бар пациенттер (Чайлд Пью бойынша С класы) туралы қолжетімді деректер жоқ. Ленватиниб негізінен бауырда метаболизм жолымен шығарылатындықтан, бауырдың орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде экспозициясының жоғарылайтыны күтіледі. Эндометрий обыры кезінде ленватиниб пен пембролизумаб қабылдаған пациенттерде бауыр тарапынан неғұрлым жиі кездесетін жағымсыз реакциялар аланинаминотрансфераза (АЛТ) және аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігінің жоғарылауын қамтыды. Бауыр жеткіліксіздігі және гепатит туралы (<1%) ленватиниб және пембролизумаб қабылдаған, эндометрий обыры бар пациенттерде хабарланды. Бауырдың жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде жалпы қауіпсіздікті мұқият мониторингілеу ұсынылады. Емдеуді бастамас бұрын бауырдың функциялық сынамаларын бақылау керек, содан кейін алғашқы 2 айда әр 2 апта сайын, содан кейін емдеу кезінде ай сайын. ГЦО бар пациенттерді бауыр энцефалопатиясын қоса, бауыр функциясының төмендеуіне бақылау керек. Гепатоуыттылық жағдайында дозаны тоқтату, түзету немесе қабылдауды тоқтату қажет болуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі және бұзылулар Ленватиниб қабылдаған пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігі және бүйрек функциясының бұзылуы туралы хабарланды. Анықталған негізгі қауіп факторы асқазан-ішек уыттылығына байланысты дегидратация және/немесе гиповолемия болды. Бүйрек жеткіліксіздігінің немесе бүйрек функциясының бұзылу қаупін азайту үшін асқазан-ішек уыттылығын белсенді түрде бақылау керек. Дозаны тоқтату, түзету немесе қабылдауды тоқтату қажет болуы мүмкін. Егер пациенттерде бүйректің ауыр жеткіліксіздігі болса, ленватинибтің бастапқы дозасын түзету керек. Диарея Ленватиниб қабылдаған пациенттерде, әдетте емдеу курсының басында туындайтын диарея туралы жиі хабарланды. Сусызданудың алдын алу үшін диареяны дәрі-дәрмекпен емдеуді дереу бастау қажет. Ленватинибті қабылдауды дәрі-дәрмекпен емдеуге қарамастан 4-дәрежелі диарея сақталған жағдайда тоқтату керек. Жүрек дисфункциясы Ленватиниб қабылдаған пациенттер жүрек жеткіліксіздігі (<1%) және солжақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендегені туралы хабарланды. Пациенттер клиникалық симптомдарға немесе жүрек декомпенсациясының белгілеріне қатысты бақылауда болуы керек, себебі дозаны тоқтату, түзету немесе препаратты тоқтату қажет болуы мүмкін. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES)/ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (RPLS) Ленватиниб қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES), сондай-ақ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (RPLS) ретінде белгілі (<1%) жағдайлар туралы хабарланды. PRES — бұл бас ауыруымен, құрысулармен, әлсіздікпен, сананың шатасуымен, психикалық функцияның өзгеруімен, соқырлықпен және басқа көру немесе неврологиялық бұзылулармен көрінуі мүмкін неврологиялық бұзылыс. Жеңілден ауыр дәрежеге дейінгі гипертония болуы мүмкін. PRES диагнозын растау үшін магнитті-резонанстық томография қажет. Артериялық қысымды бақылау үшін тиісті шараларды қабылдау керек. PRES белгілері немесе симптомдары бар пациенттерде дозаны тоқтату, түзету немесе препаратты қабылдауды тоқтату қажет болуы мүмкін. Артериялық тромбоэмболиялар Ленватиниб қабылдаған пациенттер артериялық тромбоэмболиялар (ми қанайналымының бұзылуы, транзиторлық ишемиялық шабуыл және миокард инфарктісі) туралы хабарланды. Ленватиниб алдыңғы 6 айда артериялық тромбоэмболияны өткерген пациенттерде зерттелмеген, сондықтан оны осы адамдар тобында сақтықпен қолдану керек. Емдеу туралы шешім әрбір жеке пациент үшін пайда/қауіп арақатынасын бағалау негізінде қабылдануы керек. Ленватинибті қабылдауды артериялық тромбоз туындағаннан кейін тоқтату керек. Репродукциялық жастағы әйелдер Репродукциялық жастағы әйелдер ленватинибті қабылдағанда және емдеуді тоқтатқаннан кейін бір ай ішінде аса тиімді контрацепция әдістерін қолдануы керек. Қазіргі уақытта ленватиниб пероральді контрацептивтермен біріктірілген кезде тромбоэмболиялық асқынулар қаупін арттыратын-арттырмайтыны белгісіз. Қан кету Өлімге әкелетін геморрагиялық оқиғаларды қоса, ісікпен байланысты ауыр қан кетулер клиникалық зерттеулер барысында туындады және тіркеуден кейінгі кезеңде тіркелді. Тіркеуден кейінгі бақылауда қалқаншабездің анаплазиялық карциномасы бар (ҚБАК) пациенттерде ҚБДО немесе ісіктердің басқа типтері барлармен қарағанда күретамырларға ауыр және өлімге әкелетін қан құйылулар жиірек байқалды. Ленватинибпен емнен кейін ісіктің бүрісуімен/некрозымен байланысты ауыр қан кетудің ықтимал қаупіне байланысты ірі қантамырлар (мысалы, күретамырлардың) ісіктерінің инвазиялану/инфильтрациялану дәрежесін ескеру қажет. Қан кетудің кейбір жағдайлары ісіктің кішіреюінен және жыланкөздердің пайда болуынан екінші қайтара туындады, мысалы, кеңірдек-өңеш жыланкөздері. Миында метастаздары бар немесе оларсыз кейбір пациенттерде өлімге әкелетін бассүйекішілік қан құйылу жағдайлары туралы хабарланды. Сондай-ақ, мидан басқа жерлерден қан кеткені туралы хабарланған (мысалы, өңештен, іш аймағынан, өкпеден). ГЦО бар пациентте бауыр ісігіне қан құйылудың өлімге әкелетін бір жағдайы туралы хабарланды. Бауыр циррозы бар пациенттерде өңештің варикозды кеңейген веналарына скрининг жасау және кейінгі емдеу ленватинибпен емдеуді бастамас бұрын медициналық көмек стандарттарына сәйкес жүргізілуі керек. Қан кету жағдайында дозаны тоқтату, түзету немесе қабылдауды тоқтату қажет болуы мүмкін (4 кестені қараңыз). Асқазан-ішек жолының тесілуі және жыланкөздердің пайда болуы Ленватиниб қабылдаған пациенттерде асқазан-ішектің тесілуі немесе жыланкөздер туралы хабарланды. Көптеген жағдайларда асқазан-ішек жолының тесілуі мен жыланкөздер алдындағы операция немесе сәулелік ем сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде туындады. Асқазан-ішек жолының тесілуі немесе жыланкөздер жағдайында дозаны тоқтату, түзету немесе қабылдауды тоқтату қажет болуы мүмкін. АІЖ байланысты емес жыланкөз Ленватинибпен емдегенде пациенттерде жыланкөздердің даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Асқазаннан немесе ішектен басқа дененің басқа аймақтарына шығатын жыланкөздердің пайда болу немесе арту жағдайлары клиникалық зерттеулерде және тіркеуден кейінгі кезеңде байқалды (мысалы, кеңірдек аймағында, кеңірдек-өңеш, өңеш, тері жыланкөздері, әйелдің жыныстық жолдарының жыланкөздері). Бұдан басқа, бронх-плевралық жыланкөздің айқын белгілері бар және онсыз пневмоторакс туралы хабарланды. Жыланкөздер мен пневмоторакс туралы кейбір хабарламалар ісіктің қайтуымен немесе некрозымен байланысты болды. Қауіп факторлары алдындағы операция және сәулелік ем болуы мүмкін. Өкпедегі метастаздар пневмоторакс қаупін арттыруы мүмкін. Ленватинибті жағдайдың нашарлауын болдырмау үшін жыланкөздері бар пациенттерге тағайындауға болмайды, ал өңеші немесе кеңірдек-бронх жолы зақымданған және 4-дәрежелі жыланкөздері бар пациенттерде ленватинибті қабылдауды біржола тоқтату керек. Басқа құбылыстарды емдегенде дозаны тоқату немесе төмендету қолданылғаны туралы шектеулі ақпарат бар, бірақ кейбір жағдайларда нашарлау байқалды және сақ болу керек. Ленватиниб сол кластағы басқа препараттар сияқты жарақаттардың жазылу процесіне теріс әсер етуі мүмкін. QT аралығының ұзаруы Ленватиниб қабылдаған пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда QT/QTc аралығының ұзару жиілігі жоғарырақ екендігі хабарланды. Электрокардиограммаларды барлық пациенттерді емдеу кезінде бастапқы деңгейде және мезгіл-мезгіл бақылау керек, әсіресе QT синдромының туа біткен ұзарған аралығы бар, жүректің іркілістік жеткіліксіздігі, брадиаритмиясы, сонымен қатар Ia және III кластағы аритмияға қарсы препараттарды қоса, QT аралығын ұзартатын дәрілік заттарды қабылдайтын пациенттерге назар аудару керек. Ленватинибті қолдануды > 500 мс QT аралығының ұзаруы дамыған жағдайда тоқтату керек. Ленватинибті қабылдауды QTc аралығының ұзаруы <480 мс немесе бастапқы деңгейге дейін қайтқан кезде төмендетілген дозада қайта бастау керек. Гипокалиемия, гипокальциемия немесе гипомагниемия сияқты электролиттік бұзылулар QT аралығының ұзару қаупін арттырады; сондықтан емдеуді бастамас бұрын барлық пациенттерде электролиттік бұзылуларды бақылау және жою қажет. Емдеу кезінде электролиттерді (магний, калий және кальций) мезгіл-мезгіл бақылау керек. Қандағы кальций деңгейін айына кемінде бір рет бақылау керек, ал қажет болған жағдайда кальцийдің орнын ленватинибпен емдеген кезде толтыру керек. Ленватинибті қабылдауды ағымның ауырлығына, ЭКГ өзгерістерінің болуына және гипокальциемияның тұрақтылығына байланысты тоқтату немесе қажет болған жағдайда дозаны түзету керек. Тиреотропты гормонды басудың бұзылуы/қалқаншабез дисфункциясы Ленватиниб қабылдаған пациенттерде гипотиреоз туралы хабарланды. Ленватинибпен емдеуді бастамас бұрын және емдеу бойы қалқаншабездің функциясын мезгіл-мезгіл бақылау керек. Гипотиреозды эутиреоидтық жағдайды демеу үшін стандартты медициналық практикаға сәйкес емдеу керек. Ленватиниб қалқаншабездің экзогендік супрессиясын бұзады. Тиреотропты гормонның (ТТГ) деңгейін үнемі бақылап отыру керек, ал пациенттің емдік мақсатына сәйкес ТТГ тиісті деңгейіне қол жеткізу үшін қалқаншабез гормондарын енгізуді түзету керек. Жарақаттар жазылуының асқынулары Ленватинибтің жарақаттардың жазылуына әсері туралы ресми зерттеулер жүргізілген жоқ. Ленватиниб қабылдаған пациенттерде жарақаттардың жазылуы бұзылғандығы туралы хабарланды. Ленватинибті ауыр хирургиялық араласым жасау керек пациенттерде уақытша тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Ірі хириругиялық араласымнан кейін ленватинибпен емдеуді қайта бастау мерзіміне қатысты клиникалық тәжірибе шектеулі. Осылайша, ірі хирургиялық араласымнан кейін ленватинибті қабылдауды қайта бастау туралы шешім жарақаттың талапқа сай жазылуын клиникалық бағалауға негізделуі керек. Жақсүйек остеонекрозы (ЖОН) Ленватиниб қабылдаған пациенттерде жақсүйек остеонекрозының жағдайлары туралы хабарланды. Сүйектің антирезорбциялық емімен және/немесе ангиогенездің басқа тежегіштерімен, яғни бевацизумабпен, тирозинкиназа тежегіштерімен, mTOR тежегіштерімен алдындағы немесе қатарлас ем қабылдаған пациенттерде кейбір жағдайлар туралы хабарланды. Сондықтан ленватинибті антирезорбциялық еммен және/немесе ангиогенездің басқа тежегіштерімен бір мезгілде немесе жүйелі қолданғанда сақ болу керек. Инвазиялық стоматологиялық емшаралар анықталған қауіп факторы болып табылады. Ленватинибпен емдеуді бастамас бұрын стоматологиялық тексеру және тиісті профилактикалық стоматологиялық көмек көрсету мүмкіндігін қарастырған жөн. Вена ішіне бисфосфонаттарды бұрын қабылдаған немесе қабылдайтын пациенттерде мүмкіндігінше инвазиялық стоматологиялық емшаралардан аулақ болу керек. Ісік лизис синдромы (ІЛС) Ленватиниб өлімге әкелуі мүмкін ІЛС тудыруы мүмкін. ІЛС қауіп факторларына жоғары ісік жүктемесі, бүйрек жеткіліксіздігі және дегидратация жатады, бірақ олармен шектелмейді. Мұндай пациенттерді мұқият бақылау және клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу, сондай-ақ профилактикалық гидратация мүмкіндігін қарастыру қажет. Халықтың ерекше топтары Еуропалық немесе азиялық нәсілден басқа этностық пациенттердің, сондай-ақ ≥75 жастағы пациенттердің деректері шектеулі. Ленватинибті азиялықтар мен егде жастағы пациенттерде ленватиниб жағымдылығының төмендегенін ескере отырып, пациенттердің осы топтарында сақтықпен қолдану керек. Сорафенибтен немесе ісікке қарсы басқа препараттардан кейін ленватинибті қолдану туралы деректер жоқ және емдеу курстары арасында талапқа сай шайылу кезеңі болмаса, аддитивті уыттылықтың ықтимал қаупі болуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде ең аз шайылу кезеңі 4 аптаны құрады. ECOG PS (онкологиялық науқастың жалпы жағдайын бағалау шкаласы) ≥ 2 бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды (қалқаншабез обыры бар пациентерді қоспағанда). Репродукциялық жастағы әйелдер Репродукциялық жастағы әйелдер жүкті болып қалудан сақтану керек және ленватинибпен емделген кезде және емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде бір ай ішінде аса тиімді контрацепция әдістерін қолдануы керек. Қазіргі уақытта ленватиниб гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін-мүмкін еместігі белгісіз, сондықтан пероральді гормондық контрацептивтерді қолданатын әйелдерге қосымша бөгеттік әдісті қосу керек. Жүктілік Жүкті әйелдердің ленватинибті қолданғаны туралы деректер жоқ. Ленватиниб егеуқұйрықтарға және үй қояндарына енгізгенде эмбриоуытты және тератогендік әсер көрсетті. Ленватинибті, ана үшін пайда мен шарана үшін қауіпті мұқият зерттегеннен кейін және тек шұғыл қажеттілік жағдайларын қоспағанда, жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала емізу Ленватинибтің емшек сүтімен бірге шығатын-шықпайтыны белгісіз. Ленватиниб және оның метаболиттері егеуқұйрықтардың сүтімен шығарылады. Жаңа туған нәрестелер немесе еметін жастағы балалар үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды, демек ленватиниб бала емізгенде қарсы көрсетілімді. Фертильділік Адамға әсері белгісіз. Алайда егеуқұйрықтар, иттер мен маймылдардың аталық бездеріне және аналық бездеріне уыттылықты көрсетті. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ленватиниб шаршау және бас айналу сияқты жағымсыз әсерлерге байланысты көлік құралдарын басқару қабілетіне және механизмдермен жұмыс істеуге шамалы әсер етеді. Бұл симптомдар туындайтын пациенттерге көлік құралдарын басқарғанда немесе механизмдермен жұмыс істегенде сақ болу керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Химиотерапиялық агенттер Ленватинибті, карбоплатинді және паклитакселді бір мезгілде қолдану осы үш агенттің кез келгенінің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етпейді. Ленватинибтің басқа дәрілік заттарға әсері Онкологиялық науқастардағы дәрілік өзара әрекеттесудің клиникалық зерттеуі ленватиниб болғанда плазмадағы мидазолам концентрациясы (CYP3A және Pgp сезімтал субстраты) өзгермегенін көрсетті. Сондықтан ленватиниб пен CYP3A4/Pgp басқа субстраттары арасында айтарлықтай дәрілік өзара әрекеттесу күтілмейді. Оральді контрацептивтер Қазіргі уақытта ленватиниб гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін-мүмкін еместігі белгісіз, демек пероральді гормондық контрацептивтерді қолданатын әйелдерге бөгеттік әдісті қосу керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 30 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!