Бавенсио® концентрат 20 мг/мл

Бір құтының ішінде белсенді зат - авелумаб, 200.0 мг, қосымша заттар: D-маннитол, мұзды сірке қышқылы, полисорбат 20, натрий гидроксиді, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден сарғыштау түске дейінгі мөлдір сұйықтық.

- Меркель метастаздық карциномасына (ММК) шалдыққан ересек пациенттердегі монотерапияда - Платина препараттары негізіндегі химиотерапиядан кейін жергілікті таралған немесе үдеусіз метастаздық уротелиальді карциномаға (УК) шалдыққан ересек пациенттердегі бірінші желідегі демеуші монотерапияда - Акситинибпен біріктірілімде ересектердегі кең таралған бүйрек- жасуша обыры (БЖО) кезінде бірінші желілік емде

ATХ коды L01FF04 Әсер ету механизмі Авелумаб - бағдарламаланатын жасушаның қырылу 1 лигандына (PD-L1) қарсы бағытталған, адамның G1 иммуноглобулині (IgG1), моноклональді антидене. Авелумаб PD-L1-мен тікелей байланысады және оның PD-1 және B7.1 рецепторларымен өзара әрекеттесуін бөгейді. Осылайша, авелумаб CD8+ цитоуытты Т-лимфоциттерге қатысты PD-L1 тежегіш әсерін жояды, бұл ісікке қарсы Т-жасушалық реакцияның қалпына келуіне әкеледі. Авелумаб антиденеге тәуелді жасушаға байланысты цитоуыттылықты (АТЖЦ) белсендіру арқылы табиғи киллер жасушалар (NK) арқылы ісік жасушасының тікелей лизисін туындатады. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Меркель жасушаларының карциномасы (EMR100070-003 зерттеуі) Авелумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі екі бөліктен тұратын EMR100070-003 салыстырмалы емес көп орталықты зерттеуде зерттелді. А бөлігі күтілетін өмір сүру ұзақтығы 3 айдан асатын, алыс метаздары бар болғанда тағайындалған химиотерапияға дейін немесе одан кейін ауруы үдеген Меркель жасушаларының гистологиялық расталған метастаздық карциномасына (ММК) шалдыққан пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеу болып табылады. В бөлігі метастаздану жағдайында дәрілік ем қабылдамаған гистологиялық расталған ММК шалдыққан пациенттерді қамтыды. Белсенді фазада немесе сырқатнамасында келесі жағдайлары бар пациенттер зерттеулерден шығарылды: орталық жүйке жүйесіндегі (ОЖЖ) белсенді метастаздар; белсенді сатыдағы немесе сырқатнамадағы аутоиммунды ауру; соңғы 5 жылда басқа қатерлі жаңа түзілімдердің болуы; ағзалардың трансплантациясы; иммунитетті емдік басуды қажет ететін жағдайлар немесе АИТВ-ның белсенді инфекциясы, В немесе С гепатиті. Пациенттер авелумабты ауру үдегенге немесе қолайсыз уыттылыққа дейін әр 2 апта сайын 10 мг/кг дозада қабылдады. Зерттеу деректері бойынша ауруы үдеген, бірақ жаңа симптомдардың болмауы немесе бұрыннан бар симптомдардың ушығуы ретінде анықталған, маңызды клиникалық нашарлаумен байланысты емес, екі аптадан астам уақыт бойы жұмыс қабілеттілігінде өзгерісі жоқ және құтқару емінде қажеттілігі жоқ пациенттер емдеуді жалғастыра алады. «Independent Endpoint Review Committee» (IERC) бағалауына сәйкес, тығыз ісіктер үшін жауапты бағалау критерийлері (RECIST) v1.1 пайдаланылған, ісік жауабын бағалау әр 6 апта сайын жүргізілді. 003 зерттеу, А бөлігі - бұрын ем алған пациенттер Тиімділіктің негізгі көрсеткіші ең жақсы жалпы жауап (ЕЖЖЖ) болды; қайталама тиімділік көрсеткіштеріне жауаптың ұзақтығы (ЖҰ) және үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) кірді. Ең аз 36 айлық бақылау кезеңінен кейін 88 пациенттің барлығында тиімділік талдауы жүргізілді. Енгізілетін авелумаб мөлшерінің медианасы 7 дозаны құрады (ауқымы: 1-ден 95 дозаға дейін), емнің орташа ұзақтығы 17 аптаны құрады (ауқымы: 2-ден 208 аптаға дейін). 88 пациенттің 65-і (74%) ер адам болды, орташа жас шамасы 73 жас (33-тен 88 жасқа дейін), 81 (92%) пациент еуропалық нәсілді болды, 49 (56%) пациент және 39 (44%) пациент 0 және сәйкесінше 1 Шығыс кооперативті онкологиялық топтың (ECOG) функционалдық статусына ие болды. Сонымен қатар, 52 пациент (59%) ММК қатысты 1 алдыңғы қатерлі ісікке қарсы ем алған, 26-ы (30%) 2 алдыңғы ем және 10-ы (11%) - 3 немесе одан да көп алдыңғы ем алған. Қырық жеті пациентте (53%) ішкі ағзаларға метастаздар болған. 4-кестеде ең аз бақылау кезеңі 36 айды құрайтын, EMR100070-003 зерттеуі, А бөлігі үшін ұсынылған дозада авелумаб қабылдайтын пациенттер үшін соңғы тиімділік нүктелері келтірілген. Жалпы өміршеңдік деңгейі ең аз бақылау кезеңі 44 ай болатын талдау арқылы бағаланды. ЖӨ медианасы 12,6 айды құрады (95% СА: 7,5, 17,1). 4-кесте. EMR100070-003 (А бөлігі) зерттеуінде метастаздық МКМ шалдыққан пациенттерге әр 2 апта сайын 10 мг/кг дозада енгізілетін авелумабқа жауап* Тиімділік нүктелері (А бөлігі) — Нәтижелер (RECIST v1.1, IERC сәйкес) — (N=88) Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) Жауап жиілігі, ТЖ+ІЖ**, n (%) — 29 (33,0%) (95% СА) — (23,3 43,8) Расталған ең жақсы жалпы жауап (ЕЖЖЖ) Толық жауап (ТЖ) ** n (%) — 10 (11,4%) Ішінара жауап (ІЖ)** n (%) — 19 (21,6%) Жауап ұзақтығы (ЖҰ)а Медиана, айлар — 40,5 (95% СА) — (18, бағалауға жатпайды) Минимум, максимум (айлар) — 2,8, 41,5+ К-М бойынша ≥6 ай, (95% СА) — 93% (75, 98) К-М бойынша ≥12 ай, (95% СА) — 71% (51, 85) К-М бойынша ≥24 ай, (95% СА) — 67% (47, 82) К-М бойынша ≥36 ай, (95% СА) — 52% (26, 73) Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) ҮӨ медианасы, айлар — 2,7 (95% СА) — (1,4, 6,9) К-М бойынша ҮӨ 6 айлық бағалау, (95% СА) — 40% (29, 50) К-М бойынша ҮӨ 12 айлық бағалау, (95% СА) — 29% (19, 39) К-М бойынша ҮӨ 24 айлық бағалау, (95% СА) — 26% (17, 36) К-М бойынша ҮӨ 36 айлық бағалау, (95% СА) — 21% (12, 32) СА: сенімді аралық; RECIST: тығыз ісіктер кезіндегі объективті жауапты бағалау критерийлері; IERC: соңғы нүктелерді бағалау жөніндегі Тәуелсіз бақылау комитеті; K-M: Каплан-Майер; + алынып тасталған мәнді білдіреді. * Ең аз бақылау кезеңі 36 ай болатын тиімділік деректері (деректерді жинаудың аяқталу күні 2018 жылғы 14 қыркүйек). ** ТЖ немесе ІЖ ісікті кейінгі бағалау кезінде расталды. a Жауабы расталған (ТЖ немесе ІЖ) пациенттер санына негізделген. Жауапқа жеткенге дейінгі уақыт медианасы авелумабтың бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 6 аптаны (ауқымы: 6 аптадан 36 аптаға дейін) құрады. Жауабы бар 29 пациенттің жиырма екеуінде (76%) авелумабтың алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін 7 апта ішінде жауабы болды. Метастаздық MCC бар 88 пациент үшін PFS Каплан-Мейер қисығы (А бөлігі) 1-суретте көрсетілген. 1-сурет. RECIST v1.1, IERC (А бөлігі, ең аз кейінгі бақылау 36 ай) бойынша үдеусіз өміршеңдіктің (ҮӨ) Каплан-Мейер бағалауы Көбейткіш әдіспен өміршеңдікті бағалау (N=88) Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау IERC қорытындысы бойынша үдеусіз өміршеңдік (айлар) Қауіп саны Ісік үлгілері иммуногистохимия әдісімен зерттеу пайдаланылған Меркель жасушаларының полиомавирусына (MCV) және PD-L1 ісік жасушаларының экспрессиясында бағаланды. 5-кестеде EMR100070-003 (А бөлігі) зерттеуінде метастаздық MCC шалдыққан пациенттердің PD-L1 экспрессиясы және MCV-статусы негізіндегі объективті жауап жиілігі берілген. 5-кесте. EMR100070-003 зерттеуінде (В бөлігі) метастаздық МСС шалдыққан пациенттерде PD-L1 экспрессиясы және MCV ісік статусы бойынша объективті жауаптардың жиілігі Авелумаб ОЖЖ (95% СА)* ≥1% шекті мәнімен PD-L1 экспрессиясы — N=74a Оң (n=58) — 36,2% (24,0, 49,9) Теріс (n=16) — 18,8% (4,0, 45,6) IHC-MCV ісік статусы — N=77b Оң (n=46) — 28,3% (16,0, 43,5) Теріс (n=31) — 35,5% (19,2, 54,6) IHC: иммуногистохимиялық әдіс; MCV: Меркель жасушаларының полиомавирусы; ОЖЖ: объективті жауап жиілігі. * ОЖЖ (деректерді жинауды тоқтату күні 2018 жылғы 14 қыркүйек). а PD-L1 үшін бағаланатын пациенттердің деректері негізінде. b Иммуногистохимиялық әдіспен (IHC) MCV бойынша бағаланатын пациенттердің деректері негізінде. 003 зерттеу, В бөлігі - метастаздар кезінде жүйелік ем алмаған пациенттер Тиімділіктің негізгі көрсеткіші объективті жауап ретінде анықталған ұзақ жауап болды (толық жауап (ТЖ) немесе ішінара жауап (ІЖ)), ұзақтығы кемінде 6 ай болды; қайталама көрсеткіштерге ЕЖЖЖ, ЖҰ, ҮӨ және ЖӨ кіреді. В бөлігі үшін бастапқы талдау деректерді жинау аяқталған кезде (деректерді жинаудың аяқталу күні 02 мамыр 2019 ж.) ең аз бақылау кезеңі 15 айды құраған, авелумабтың кем дегенде бір дозасын алған 116 пациентті қамтыды. 116 пациенттің 81-і (70%) ер адам болды, орташа жас шамасы 74 жасты құрады (ауқымы: 41-93 жас), 75 (65%) ақ нәсіл өкілдері болды және 72 (62%) және 44 (38%) ECOG бойынша 0 және сәйкесінше 1 жалпы жағдайына ие болды. 6-кестеде EMR100070-003 зерттеуі, В бөлігі барысында ұсынылған дозада авелумаб қабылдаған пациенттерде ЖҰ және ҮӨ үшін Каплан-Майердің 24 айлық көрсеткіштерін бағалауды қоса алғанда, тиімділіктің соңғы нүктелерін бастапқы талдау нәтижелері келтірілген. 6-кесте. EMR100070-003 (В бөлігі) зерттеуінде ММК шалдыққан пациенттерге әр 2 апта сайын 10 мг/кг енгізілетін авелумабқа жауапты бастапқы талдау* Тиімділіктің соңғы нүктелері (В бөлігі) (RECIST v1.1, IERC) — Нәтижелер (N=116) Ұзақ жауап ≥ 6 ай — 30,2% (95% СА) — (22,0, 39,4) Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) Жауап жиілігі, ТЖ+ІЖ**, n (%) — 46 (39,7%) (95% СА) — (30,7–49,2) Расталған ең жақсы жалпы жауап (ЕЖЖЖ) Толық жауап (ТЖ) ** n (%) — 19 (16,4%) Ішінара жауап (ІЖ)** n (%) — 27 (23,3%) Жауап ұзақтығы (ЖҰ)а Медиана, айлар — 18.2 (95% СА) — (11,3, бағалауға жатпайды) Минимум, максимум (айлар) — 1,2, 28,3 К-М бойынша ≥3 ай, (95% СА) — 89% (75, 95) К-М бойынша ≥6 ай, (95% СА) — 78% (63, 87) К-М бойынша ≥12 ай, (95% СА) — 66% (50, 78) К-М бойынша ≥18 ай, (95% СА) — 52% (34, 67) К-М бойынша ≥24 ай, (95% СА) — 45% (25, 63) Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) ҮӨ медианасы, айлар — 4.1 (95% СА) — (1,4, 6,1) К-М бойынша ҮӨ 3 айлық бағалау, (95% СА) — 51% (42, 60) К-М бойынша ҮӨ 6 айлық бағалау, (95% СА) — 41% (32, 50) К-М бойынша ҮӨ 12 айлық бағалау, (95% СА) — 31% (23, 40) К-М бойынша ҮӨ 24 айлық бағалау, (95% СА) — 20% (12, 30) СА: сенімді аралық; RECIST: тығыз ісіктер кезіндегі объективті жауапты бағалау критерийлері; IERC: соңғы нүктелерді бағалау жөніндегі Тәуелсіз бақылау комитеті; K-M: Каплан-Майер. * Ең аз бақылау кезеңі 15 ай болатын тиімділік бойынша деректер (деректерді жинаудың аяқталу күні 2019 жылғы 02 мамыр). ** ТЖ немесе ІЖ ісікті кейінгі бағалау кезінде расталды. a Жауабы расталған (ТЖ немесе ІЖ) пациенттер санына негізделген. 2-суретте ең аз бақылау кезеңі 15 айды құраған, В бөлігіне қосылған, 116 пациент қатысқан бастапқы талдаудан ҮӨ үшін Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау ұсынылған. 2-сурет. RECIST v1.1, IERC (B бөлігі, N=116) сәйкес Каплан-Мейер әдісі бойынша үдеусіз өміршеңдікті бағалау Көбейткіш әдіспен өміршеңдікті бағалау (N=115) Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау IERC қорытындысы бойынша үдеусіз өміршеңдік (айлар) Қауіп саны Ісік үлгілері ІНС әдісімен зерттеу пайдаланылған MCV және PD-L1 ісік жасушаларының экспрессиясында бағаланды. 7-кестеде EMR100070-003 (В бөлігі) зерттеуінде PD-L1 экспрессиясы және ММК бар пациенттерінің MCV-статусы көрсетілген. 7-кесте. EMR100070-003 зерттеуінде ММК бар пациенттерде PD-L1 экспрессиясы және MCV ісік статусы бойынша объективті жауаптардың жиілігі (В бөлігі) Авелумаб ОЖЖ (95% СА)* ≥1% шекті мәнімен PD-L1 экспрессиясы — N=108a Оң (n=21) — 61,9% (38,4, 81,9) Теріс (n=87) — 33,3% (23,6, 44,3) IHC-MCV ісік статусы — N=107b Оң (n=70) — 34,3% (23,3, 46,6) Теріс (n=37) — 48,6% (31,9, 65,6) IHC: иммуногистохимиялық әдіс; MCV: Меркель жасушаларының полиомавирусы; ОЖЖ: объективті жауап жиілігі. * ОЖЖ (деректерді жинауды тоқтату күні 02 мамыр 2019 ж.). а PD-L1 үшін бағаланатын пациенттердің деректері негізінде. B IHC әдісімен MCV-статусын бағалауға жататын пациенттердің деректері негізінде. Жергілікті таралған уротелиальді карцинома (B9991001 зерттеуі) Авелумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі платина негізіндегі бірінші желідегі индукциялық химиотерапияның 4–6 циклінен кейін үдемеген, резекция жасауға келмейтін, жергілікті таралған немесе метастаздық уротелиальді карциномаға шалдыққан 700 пациентте жүргізілген, рандомизацияланған көп орталықты ашық зерттеу - B9991001 зерттеуінде көрсетілді. Аутоиммунды ауруларға немесе иммуносупрессияны талап ететін ауруларға шалдыққан пациенттер шығарылды. Рандомизация бірінші желідегі индукциялық химиотерапия басталған кезде химиотерапияға (ІЖ/ТЖ тұрақты ауруға [ТА] қарсы) және метастаздану орынға (висцеральді және висцеральді емес) ең жақсы жауап бойынша стратификацияланды. Пациенттер не тек ЕЖДЕ немесе ең жақсы демеуші ем (ЕЖДЕ) плюс әр 2 апта сайын 10 мг/кг авелумаб вена ішіне алу үшін рандомизацияланған (1:1). Егер пациенттің жағдайы клиникалық тұрақты болса және зерттеушінің пікірінше, олар клиникалық пайда алса, аурудың үдеуі салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық бағалаумен (BICR) анықталған, тығыз ісіктер кезіндегі жауапты бағалау критерийлері (RECIST) v1.1 шегінен авелумабты тағайындау тыс рұқсат етілген болса. Ісік жағдайын бағалау бастапқы сатыда, 8 аптадан кейінгі рандомизациядан соң, содан кейін әр 8 апта сайын, рандомизациядан кейін сонау 12 айға дейін және RECIST v1.1 критерийлері бойынша BICR көмегімен құжаттама түрінде расталған ауру үдеуі расталмағанша, осыдан кейін әр 12 апта сайын жүргізілген. Жалпы алғанда демографиялық және бастапқы сипаттамалар авелумаб плюс ЕЖДЕ тобы мен тек ЕЖДЕ тобы арасында жақсы теңдестірілген. Зерттеу популяциясының бастапқы сипаттамаларына мыналар кірді: медианалық жас шамасы 69 жас (ауқымы: 32 - 90), пациенттердің 66% - ы 65 жастағы немесе одан асқан, 77% - ы ер адам болды, 67% - ы еуропеоидті нәсілді болды және ECOG бойынша жалпы жағдайы екі топ үшін де 0 (61%) немесе 1 (39%) болды. Бірінші желідегі индукциялық химиотерапия ретінде пациенттердің 56% - ы цисплатин плюс гемцитабин, пациенттердің 38% - ы карбоплатин плюс гемцитабин және пациенттердің 6% - ы цисплатин плюс гемцитабин және карбоплатин плюс гемцитабин қабылдады (яғни, бұл пациенттер әр біріктірілімнің бір немесе бірнеше циклін алған). Бірінші желідегі индукциялық химиотерапияға ең жақсы жауап ТЖ немесе ІЖ (72%) немесе ТА (28%) болды. Химиотерапияға дейінгі метастазданған орындар висцеральді (55%) немесе висцеральді емес (45%) болды. Пациенттердің елу бір пайызында PD-L1 оң ісіктері болды. Авелумаб плюс ЕЖДЕ тобындағы пациенттердің алты пайызы және тек ЕЖДЕ тобындағы пациенттердің 44% емдеуді тоқтатқаннан кейін тағы бір PD-1/PD-L1 бақылау нүктесінің тежегішін алды. Барлық рандомизацияланған пациенттерде және PD-L1-оң ісіктері бар пациенттерде жалпы өміршеңдік (ЖӨ) тиімділіктің негізгі көрсеткіші болды. RECIST v1.1 критерийлеріне сәйкес BICR бағалауына негізделген үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) нәтиже тиімділігінің қосымша көрсеткіші болды. Тиімділік нәтижелері платина негізіндегі индукциялық химиотерапияның 4-6 циклінен кейін рандомизация мезетінен бағаланды. PD-L1-ісік статусы Ventana PD-L1 (SP263) талдауы арқылы бағаланды. PD-L1-оң статусы PD-L1-ге боялған ісік жасушаларының ≥ 25%; немесе егер ісік ауданының > 1%-ы иммундық жасушаларды қамтыса, PD-L1-ге боялған иммундық жасушалардың ≥ 25%; немесе егер ісік ауданының 1%-ы иммундық жасушаларды қамтыса, PD-L1-ге боялған иммундық жасушалардың 100% ретінде анықталды. Алдын ала берілген аралық талдауда (деректерді жинауды тоқтату күні - 2019 жылғы 21 қазан) B9991001 зерттеуі екі қосарлы бастапқы популяциядағы ЖӨ үшін негізгі соңғы нүктеге жетті: авелумаб плюс ЕЖДЕ тобында орташа ЖӨ 21,4 ай болған (95% СА: 18,9, 26,1; ҚҚ 0,69, 95% СА: 0,556, 0,863) және тек ЕЖДЕ тобында орташа ЖӨ 14,3 ай болған (95% СА: 12,9, 17,8) барлық рандомизацияланған пациенттерде. PD-L1-оң ісіктері бар пациенттерде авелумаб плюс ЕЖДЕ тобында ЖӨ медианасына қол жеткізілген жоқ (95% СА: 20,3, қол жеткізілмеген; ҚҚ 0,56, 95%, СА: 0,404, 0,787), ал тек ЕЖДЕ тобындағы ЖӨ медианасы 17,1 айды (95% СА: 13,5, 23,7) құрады. 2020 жылғы 19 қаңтар деректерді жинауды тоқтату күнімен жаңартылған ЖӨ нәтижелері және 2019 жылғы 21 қазан деректерді жинауды тоқтату күнімен PFS деректері 8-кестеде, сондай-ақ төмендегі 3 және 4-суреттерде берілген. 8-кесте. B9991001 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессиясы бойынша тиімділікті бағалау нәтижелері Тиімділіктің соңғы нүктелері — Авелумаб плюс ЕЖДЕ тобы (N=350) — ЕЖДЕ (N=350) — Авелумаб плюс ЕЖДЕ тобы (N=189) — ЕЖДЕ (N=169) — Авелумаб плюс ЕЖДЕ тобы (N=139) — ЕЖДЕ (N=131) Барлығы рандомизацияланған пациенттер — PD-L1-оң Ісіктер — PD-L1-теріс ісіктер c Жалпы өміршеңдік (ЖӨ)а Құбылыстар (%) — 156 (44,6) — 190 (54,3) — 68 (36,0) — 85 (50,3) — 80 (57,6) — 80 (61,1) Айлармен медиана — 22,1 — 14,6 — НО — 17,5 — 18,9 — 13,4 (95% СА) — (19,0, 26,1) — (12,8, 17,8) — (20,6, НО) — (13.5, 31.6) — (13.3, 22.1) — (10.4, 17.3) Қауіптер қатынасы — 0,70 — 0,60 — 0,83 (95% СА) — (0,564, 0,862) — (0,439, 0,833) — (0,603, 1,131) 2 жақты p-мәні d — 0,0008 — 0,0019 — - Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ)b, e, f Құбылыстар (%) — 225 (64,3) — 260 (74,3) — 109 (57,7) — 130 (76,9) — 103 (74,1) — 99 (75,6) Айлармен медиана — 3,7 — 2,0 — 5,7 — 2,1 — 3,0 — 1,9 (95% СА) — (3,5, 5,5) — (1,9, 2,7) — (3,7, 7,4) — (1,9, 3,5) — (2,0, 3,7) — (1,9, 2,1) Қауіптер қатынасы — 0,62 — 0,56 — 0,63 (95% СА) — (0,519, 0,751) — (0,431, 0,728) — (0,474, 0,847) 2 жақты p-мәні d — <0,0001 — <0,0001 — - СА: сенімді аралық; К-М: Каплан-Мейер, БЖ: бағалауға жатпайды. Ескертпе: 72 пациентте (авелумаб плюс ЕЖДЕ тобындағы 22 пациент және тек ЕЖДЕ тобындағы 50 пациент) белгісіз PD-L1 статусымен ісік болды. a Бағалау үшін деректерді жинауды тоқтату күні 2020 жылғы 19 қаңтар. b PFS бағалау үшін деректерді жинауды тоқтату күні 21 қазан 2019 ж. c PD-L1-теріс популяциялық талдау іздеу түрінде болды, ресми тест жүргізілмеді d RECIST v1.1 критерийлеріне сәйкес BICR бағалау негізінде стратификацияланған лог-рангтік критерий негізіндегі р-мәні. f PFS бағалау үшін деректерді цензуралау себептері иерархиялар дәйекті тәртіпте жүреді: бастапқы деңгейде талапқа сай бағалаудың болмауы, ісікке қарсы жаңа емнің басталуы, 2 немесе одан да көп өткізіп алған бағалаудан кейінгі оқиға, келісімді қайтарып алу, кейінгі бақылау үшін жоғалту, бастапқы деңгейден кейін ісікті талапқа сай бағалаудың болмауы, оқиғасыз жалғастыру. 3-сурет. PD-L1 экспрессиясы бойынша жалпы өміршеңдік (ЖӨ) үшін Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау (деректерді жинауды тоқтату күні 19 қаңтар 2020 ж.) - Толық талдау үшін популяция ЖӨ ықтималдығы Жалпы өміршеңдік уақыты (айлар) Қауіп тобындағы саны Авелумаб+ ЕЖДЕ — 350 342 318 296 269 245 214 183 162 141 102 86 69 52 38 26 19 12 7 3 350 335 304 271 239 200 163 141 117 95 77 63 53 42 32 21 13 7 2 1 350 — 342 — 318 — 296 — 269 — 245 — 214 — 183 — 162 — 141 — 102 — 86 — 69 — 52 — 38 — 26 — 19 — 12 — 7 — 3 350 — 335 — 304 — 271 — 239 — 200 — 163 — 141 — 117 — 95 — 77 — 63 — 53 — 42 — 32 — 21 — 13 — 7 — 2 — 1 ЕЖДЕ: Авелумаб+ ЕЖДЕ — ЕЖДЕ (A): Барлық рандомизацияланған пациенттер ЖӨ ықтималдығы Жалпы өміршеңдік уақыты (айлар) Қауіп тобындағы саны Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-оң): — 189 185 177 167 154 139 126 107 94 81 57 49 40 32 25 18 13 8 6 2 0 139 137 123 112 99 91 78 68 60 54 39 32 25 17 12 7 5 4 1 1 0 169 165 152 132 119 97 82 74 61 50 43 34 28 25 21 14 9 5 2 1 0 131 126 114 103 91 77 60 50 41 33 23 19 16 12 7 5 3 2 0 189 — 185 — 177 — 167 — 154 — 139 — 126 — 107 — 94 — 81 — 57 — 49 — 40 — 32 — 25 — 18 — 13 — 8 — 6 — 2 — 0 139 — 137 — 123 — 112 — 99 — 91 — 78 — 68 — 60 — 54 — 39 — 32 — 25 — 17 — 12 — 7 — 5 — 4 — 1 — 1 — 0 169 — 165 — 152 — 132 — 119 — 97 — 82 — 74 — 61 — 50 — 43 — 34 — 28 — 25 — 21 — 14 — 9 — 5 — 2 — 1 — 0 131 — 126 — 114 — 103 — 91 — 77 — 60 — 50 — 41 — 33 — 23 — 19 — 16 — 12 — 7 — 5 — 3 — 2 — 0 Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-теріс): ЕЖДЕ (PD-L1-оң): ЕЖДЕ (PD-L1-теріс): Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-оң) — Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-теріс) ЕЖДЕ (PD-L1-оң) — ЕЖДЕ (PD-L1-теріс) (B): PD-L1 экспрессиясына тәуелді пациенттер 4-сурет. BICR (RECIST v.1.1) негізінде PD-L1 экспрессияна байланысты үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) Каплан-Майер бағалауы (деректерді жинауды тоқтату күні 2019 жылғы 21 қазан) - Толық талдау үшін популяция ҮӨ ықтималдығы Үдеусіз өміршеңдік уақыты (айлар) Қауіп тобындағы саны Авелумаб+ ЕЖДЕ — 350 198 145 118 90 72 59 49 45 34 27 25 17 9 4 2 1 1 0 350 144 87 52 39 31 24 20 17 16 10 10 7 3 2 1 1 0 350 — 198 — 145 — 118 — 90 — 72 — 59 — 49 — 45 — 34 — 27 — 25 — 17 — 9 — 4 — 2 — 1 — 1 — 0 350 — 144 — 87 — 52 — 39 — 31 — 24 — 20 — 17 — 16 — 10 — 10 — 7 — 3 — 2 — 1 — 1 — 0 ЕЖДЕ: Авелумаб+ ЕЖДЕ — ЕЖДЕ (A): барлық рандомизацияланған пациенттер ҮӨ ықтималдығы Үдеусіз өміршеңдік уақыты (айлар) Қауіп тобындағы саны Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-оң): — 189 114 89 73 55 45 35 29 26 20 17 17 12 7 2 0 139 74 49 38 30 24 21 17 16 12 9 8 5 2 2 2 1 1 0 169 80 51 28 21 16 13 12 10 9 5 5 5 2 2 1 1 0 131 45 22 12 8 7 5 2 2 2 2 2 1 0 189 — 114 — 89 — 73 — 55 — 45 — 35 — 29 — 26 — 20 — 17 — 17 — 12 — 7 — 2 — 0 139 — 74 — 49 — 38 — 30 — 24 — 21 — 17 — 16 — 12 — 9 — 8 — 5 — 2 — 2 — 2 — 1 — 1 — 0 169 — 80 — 51 — 28 — 21 — 16 — 13 — 12 — 10 — 9 — 5 — 5 — 5 — 2 — 2 — 1 — 1 — 0 131 — 45 — 22 — 12 — 8 — 7 — 5 — 2 — 2 — 2 — 2 — 2 — 1 — 0 Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-теріс): ЕЖДЕ (PD-L1-оң): ЕЖДЕ (PD-L1-теріс): Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-оң) — Авелумаб + ЕЖДЕ (PD-L1-теріс) ЕЖДЕ (PD-L1-оң) — ЕЖДЕ (PD-L1-теріс) (B): PD-L1 экспрессиясына тәуелді пациенттер Бүйрек-жасуша обыры (B9991003 зерттеуі) Акситинибпен біріктірілімдегі авелумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі емделмеген үдемелі немесе ашық түсті жасушалы компонентімен метастаздық БЖО шалдыққан 886 пациентте акситинибпен біріктірілімдегі авелумабты рандомизацияланған, көп орталықты, ашық зерттеуде - B9991003 зерттеуінде көрсетілді. Пациенттер болжамды қауіп топтарына немесе PD-L1 ісік экспрессиясына қарамастан қосылды және тығыз ісіктер реакциясын бағалау критерийлері (RECIST) 1.1 нұсқасымен анықталғандай, бұрын сәулеленбеген кем дегенде бір өлшенетін ошаққа ие болуы керек. Метастаздық немесе таралған БЖО-ға бағытталған алдыңғы жүйелі ем алған; IL-2, IFN-α, анти-PD-1, анти-PD-L1 немесе анти-CTLA-4 антиденелермен алдыңғы жүйелі иммунотерапия ем алған немесе мидағы белсенді метастаздары бар; иммуностимуляциялайтын дәрілерді қабылдаған кезде нашарлауы мүмкін белсенді аутоиммунды ауруы бар; сырқатнамасында соңғы 5 жылда басқа да қатерлі жаңа түзілімдер бар болғанда; ағзаларды ауыстырып қондырудан кейінгі пациенттер зерттеуге қосылмады. Рандомизация Шығыс біріккен онкологиялық топтың (ECOG) жалпы жағдайына (0-ден 1-ге дейін) және аймаққа (АҚШ Канада/Батыс Еуропамен салыстырғанда әлемнің қалған бөлігімен салыстырғанда) талаптарына сәйкес жүргізілді. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланған (1:1): • Күніне екі рет пероральді 5 мг акситинибпен үйлесімде әр 2 апта сайын вена ішіне инфузия үшін 10 мг/кг авелумаб (N=442). Күніне екі рет 5 мг акситинибтің енгізілуін 2 бірізді апта ішінде 2-ші дәрежедегі немесе одан көп акситинибпен байланысты емес жағымсыз құбылыстарға көтерімді болған пациенттерге дозаны 7 мг дейін, содан кейін күніне екі рет 10 мг дейін ұлғайтуы мүмкін. Акситинибті енгізу уақытша тоқтатылуы немесе уыттылықты бақылау үшін күніне екі рет 3 мг-ға дейін, содан кейін күніне екі рет 2 мг-ға дейін азайтылуы мүмкін. • Рентгенологиялық немесе клиникалық расталған үдеуге немесе қолайсыз уыттылыққа дейін 2 аптаға кейінгі үзіліспен (N=444) 4 апта бойы пероральді күніне бір рет 50 мг сунитиниб. RECIST v1.1 Салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық бағалау (СТОБ) немесе қолайсыз уыттылық бойынша аурудың үдеуін анықтамағанша, авелумабпен және акситинибпен жүргізілетін емді жалғастыра береді. Авелумаб пен акситинибті тағайындауға RECIST анықтаған ауру үдегеннен кейін зерттеушінің пациент үшін қауіп дәрежесін және клиникалық жағдайды, соның ішінде жұмысқа қабілеттілік жағдайын, клиникалық симптомдарды, жағымсыз құбылыстарды және зертханалық деректерді бағалауы негізінде рұқсат етілді. Үдемелі ауруы бар пациенттердің (n=160, 71,4%) көпшілігі үдеуден кейін дәрілік заттардың екеуімен де емдеуді жалғастырды. Ісік жағдайын бағалау бастапқы сатыда, 6 аптадан кейінгі рандомизациядан соң, содан кейін әр 6 апта сайын, рандомизациядан кейін сонау 18 айға дейін және BICR көмегімен құжаттама түрінде расталған ауру үдеуі расталмағанша, осыдан кейін әр 12 апта сайын жүргізілген. RECIST v1.1 пайдалану арқылы СТОБ көмегімен бағаланған үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) және PD-L1-оң ісіктері (PD- L1 экспрессия деңгейі ≥1%) бар үдемелі БЖО шалдыққан пациенттерде бірінші желілік емдеу кезінде жалпы өміршеңдік (ЖӨ) тиімділіктің бастапқы соңғы нүктелері болды. PD-L1 экспрессиясына қарамастан RECIST v1.1 және ЖӨ сәйкес BICR бағалауына негізделген ҮӨ негізгі екіншілік соңғы нүктелер болды. PD-L1 бойынша жай-күйі иммуногистохимиялық әдіс арқылы анықталды. Қосымша екіншілік соңғы нүктелерге объективті жауап (ОЖ), жауапқа жету уақыты (TTR) және жауап ұзақтығы (ЖҰ) кірді. Зерттеу популяциясының сипаттамалары: орташа жас шамасы 61 (ауқымы: 27,0–88,0), пациенттердің 38%-ы 65 жастағы және одан асқан, 75% - ы ер адамдар, 75% - ы еуропеоидті нәсілді және ECOG бойынша жалпы жағдайы 0 (63%) немесе 1 (37%) болды. Метастаздық бүйрек-жасуша обырының (IMDC) деректер базасы бойынша Халықаралық консорциумның қауіп топтары бойынша пациенттердің бөлінуі келесідей болды: 21% қолайлы, 62% аралық, 16% нашар. Пациенттерді Мемориалдық Слоун-Кеттеринг онкологиялық орталығының (MSKCC) қауіп топтары бойынша бөліну келесідей болды: 22% қолайлы, 65% аралық, 11% нашар. Тиімділік нәтижелері 9-кестеде және 5-суретте 2019 жылғы 28 қаңтарда деректерді жинаудың аяқталу күні негізінде берілген. 19 айға тең ЖӨ орташа бақылау кезеңі кезінде ЖӨ бойынша деректер 27% өліммен мерзімінен бұрын болды. ЖӨ үшін байқалған қауіп коэффициенті сунитинибпен салыстырғанда авелумаб пен акситиниб біріктірілімі үшін 0,80 (95% СА: 0,616, 1,027) болды. 9-кесте. PD-L1 экспрессиясына қарамастан пациенттердегі B9991003 зерттеуінің тиімділік нәтижелері Тиімділіктің соңғы нүктелері (СТОБ негізінде) — Авелумаб+акситиниб (N=442) — Сунитиниб (N=444) Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) Құбылыстар (%) — 229 (52) — 258 (58) Медиана, айлар (95% СА) — 13,3 (11,1, 15,3) — 8,0 (6,7, 9,8) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,69 (0,574, 0,825) p мәні* — <0,0001 К-М бойынша ҮӨ 12 айлық бағалау, (95% СА)** — 52,4 (47,4, 57,2) — 39,2 (34,1, 44,2) К-М бойынша ҮӨ 18 айлық бағалау, (95% СА) — 43,9 (38,8, 49,0) — 29,3 (24,2, 34,6) Расталған объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) n (%) — 232 (52,5) — 121 (27,3) (95% СА) — 47,7, 57,2 — 23,2, 31,6 Толық жауап (ТЖ) n (%) — 17 (3,8) — 9 (2,0) Ішінара жауап (ІЖ) n (%) — 215 (48,6) — 112 (25,2) Жауапқа жеткенге дейінгі уақыт (ЖЖУ) Медиана, айлар (ауқымы) — 2,7 (1,2, 20,7) — 4,0 (1,2, 18,0) Жауап ұзақтығы (ЖҰ) Медиана, айлар (95% СА) — 18,5 (17,8, БЖ) — БЖ (16,4, БЖ) СЖТОБ: салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық бағалау; СА: сенімді аралық; K-M: Каплан-Майер, NE: бағалауға жатпайды. * Логарифмдік рангілік критерий негізінде бір жақты p мәні. ** СА түрлендірілмеген шкалаға кері түрлендіру арқылы қосарлы логарифмдік түрлендіруді пайдалану арқылы алынған. 5-сурет. PD-L1 экспрессиясына қарамастан пациенттердегі СТОБ бағалауы негізінде үдеусіз өміршеңдік үшін Каплан-Мейер әдісі бойынша өміршеңдікті бағалау ҮӨ ықтималдығы Үдеусіз өміршеңдік уақыты (айлар) Қауіп тобындағы саны Авелумаб + акситиниб: — 442 362 317 264 238 209 194 146 114 79 56 35 18 10 3 1 0 444 328 269 207 176 145 120 86 61 40 27 15 8 6 0 442 — 362 — 317 — 264 — 238 — 209 — 194 — 146 — 114 — 79 — 56 — 35 — 18 — 10 — 3 — 1 — 0 444 — 328 — 269 — 207 — 176 — 145 — 120 — 86 — 61 — 40 — 27 — 15 — 8 — 6 — 0 Сунитиниб: Авелумаб — Акситиниб: (N=442. құбылыстар=229, медиана=13,3 ай, 95% СА (11,1,15,3)) Сунитиниб: (N=444, құбылыстар=258, медиана=8,0 ай, 95% СА (6,7, 9,8)) Алдын ала анықталған қосалқы топтарда ҮӨ жақсаруы байқалды. 6-сурет. PD-L1 экспрессия статусына қарамастан пациенттердегі СТОБ негізінде үдеусіз өміршеңдік форест-диаграммасы Қосалқы топ — Оқиғалар саны/қатысушылар саны — Қауіптер қатынасы (95% сенімді аралық) Авелумаб + акситиниб — Сунитиниб Барлық қатысушылар — 229/442 — 258/444 — 0,69 (0,57,0,83) ECOG бойынша жалпы жағдайы: 0 — 142/279 — 163/281 — 0,71 (0,57,0,89) 1 — 87/163 — 95/163 — 0,67 (0,50,0,90) Географиялық аймақ: Америка Құрама Штаттары — 65/128 — 61/130 — 0,81 (0,57,1,15) Канада / Батыс Еуропа — 67/128 — 89/128 — 0,55 (0,40,0,76) Әлемнің қалған елдері — 97/186 — 108/186 — 0,76(0,58,1,00) Жасы: < 65 жас — 142/271 — 175/275 — 0,63 (0,50,0,79) ≥ 65 жас Жынысы: Ер — 158/316 — 203/344 — 0,65 (0,52,0,80) Әйел — 71/126 — 55/100 — 0,86 (0,60,1,23) Нәсілдік тиістілік: Еуропеоидті — 171/332 — 187/334 — 0,72 (0,58,0,89) Моңғолоидты нәсіл — 35/70 — 37/63 — 0,61 (0,38, 0,98) Басқа — 14/23 — 21/29 — 0,69 (0,35,1,36) Нефрэктомия: Иә — 183/352 — 203/355 — 0,70 (0,57,0,85) Жоқ MSKCC болжамдық критерийлері: Қолайлы — 37/96 — 43/100 — 0,73(0,47,1,13) Аралық — 155/283 — 175/294 — 0,71 (0,57,0,89) Төмен IMDC болжамдық критерийлері: Қолайлы — 34/94 — 43/96 — 0,63 (0,40, 0,99) Аралық — 148/271 — 158/276 — 0,76 (0,60,0,95) Төмен — 45/72 — 56/71 — 0,51 (0,34,0,77) 0,0 — 0,51.0 — 1,52,0 Авелумаб + акситиниб біріктірілім пайдасына — Сунитиниб пайдасына Балалар MS100070-0306 зерттеуі авелумабтың дозасын, қауіпсіздігі мен жағымдылығын, ісікке қарсы белсенділігін, фармакокинетикасын және фармакодинамикасын бағалауға арналған, рефрактерлік немесе қайталанатын тығыз ісіктер бар туылғаннан бастап 18 жасқа дейінгі балаларда, орталық жүйке жүйесі (ОЖЖ) ісіктері мен лимфоманы қоса, оларды емдеу үшін стандартты емі жоқ немесе пациенттің қолданыстағы емге құқысы болмаған I/II фазадағы көп орталықты ашық зерттеу болды. Зерттеуге үдеуі расталған, өлімі немесе қолайсыз уыттылығына дейін әр 2 апта сайын вена ішіне авелумабты 10 мг/кг (N=6) немесе 20 мг/кг (N=15) дозада қабылдаған 3 пен 17 жас аралығындағы 21 педиатриялық пациент (11 пациент ≤ 12 жаста және 10 пациент > 12 жаста) қосылды. Ісіктердің негізгі санаттары жұмсақ тіндер/сүйектер саркомасы (N=12), ОЖЖ қатерлі ісіктері (N=8) және асқазан-ішек жолы (АІЖ) карциномасы (N=1) болды. Бұл зерттеуде RECIST 1.1 сәйкес бағаланған толық жауап (CR) немесе ішінара жауап (PR) алынбаған. Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттігі Меркель жасушаларының карциномасын, уротелиальді карциноманы және бүйрек жасушасының обырын емдеу үшін педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтарында Бавенсиомен зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2-бөлімінен қараңыз).

Дозалау режимі Емді онкологиялық ауруларды емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылауы керек. Монотерапия кезінде Бавенсио® препаратының ұсынылатын дозасы әрбір 2 апта сайын 60 минут бойы вена ішіне 800 мг құрайды. Бавенсио® препаратын қолдануды ауру үдегенге дейін немесе жағымсыз уытты әсерлер туындағанға дейін ұсынылатын сызбаға сәйкес жалғастыру керек. Акситиниб препаратымен біріктірілімде ұсынылатын доза – 800 мг Бавенсио® препаратын вена ішіне 60 минут бойы 2 апта сайын және 5 мг акситиниб препаратын тәулігіне 2 рет ішке (қабылдау аралығы 12 сағат) ауру үдегенге дейін немесе жағымсыз уытты әсерлердің туындағанша, тамақ ішуге қарамастан. Акситинибті қолдану тәсілі мен дозасы туралы ақпаратты алу үшін - акситиниб препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Премедикация Бавенсио® препаратының алғашқы 4 инфузиясының алдында пациент антигистаминді дәрілермен және парацетамолмен премедикация жасауы керек. Егер төртінші инфузия инфузиялық реакциялардың дамуынсыз аяқталса, кейінгі дозаларды енгізер алдында премедикация дәрігердің қалауы бойынша тағайындалады. Дозаны түзету Дозаны арттыру немесе азайту ұсынылмайды. Жеке қауіпсіздік бейініне және жағымдылыққа байланысты препаратты қабылдауды уақытша тоқтату немесе тоқтату қажет болуы мүмкін (1-кестені қараңыз). 1-кесте. Емді уақытша тоқтату немесе Бавенсио® препаратын толығымен тоқтату жөніндегі нұсқаулық Жағымсыз реакция — Ауырлық дәрежесі* — Емдеу модификациясы Инфузиялық реакциялар — 1-ші дәреже — Инфузия жылдамдығын 50%-ға төмендету 2-ші дәреже — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату; инфузияны жылдамдықты 50%-ға төмендету арқылы жалғастыру 3-ші немесе 4-ші дәреже — Емді тоқтату Пневмонит — 2-ші дәреже — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату 3-ші немесе 4-ші дәреже немесе 2-ші дәрежелі пневмониттің қайталануы — Емді тоқтату Гепатит Препарат туралы ақпарат Бавенсио® біріктірілімде акситиниб препаратымен төменде келтірілген — Қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 3 және 5 есе асатын аспартатаминотрансфераза (АСТ) немесе аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейі немесе ҚЖШ мәнінен 1.5 және 3 есе асатын жалпы билирубин деңгейі — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату ҚЖШ-ден 5 есе асатын АСТ немесе АЛТ немесе ҚЖШ-ден 3 есе асатын жалпы билирубин — Емді тоқтату Колит — 2-ші немесе 3-ші дәрежелі колит немесе диарея — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату Колит немесе 4-ші дәрежелі диарея немесе 3-ші дәрежелі қайталанатын колит — Емді тоқтату Панкреатит — Панкреатитке күдік туындау — Емді уақытша тоқтату Расталған панкреатит — Емді тоқтату Миокардит — Миокардитке күдік туындау — Емді уақытша тоқтату Расталған миокардит — Емді тоқтату Эндокринопатиялар (гипотиреоз, гипертиреоз, бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі, гипергликемия) — 3-ші немесе 4-ші дәрежелі эндокринопатиялар — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату Нефрит және бүйрек функциясының бұзылуы — ҚЖШ-ден 1,5-6 есе асатын, қан сарысуындағы креатинин концентрациясы — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату ҚЖШ-ден 6 есе асатын, қан сарысуындағы креатинин концентрациясы — Емді тоқтату Тері реакциялары — 3-ші дәрежелі бөртпе — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату 4-ші дәрежелі бөртпе немесе 3-ші дәрежелі қайталанатын бөртпе, расталған Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) немесе уытты эпидермальді некролиз (УЭН) — Емді тоқтату Иммунитетке байланысты басқа жағымсыз реакциялар (миозитті, гипофиз функциясының жеткіліксіздігін, гипофиз, увеит, миастения гравис, миастениялық синдром, Гийен-Барре синдромы) — Кез келген атап көрсетілген жағдай үшін: 2-ші немесе 3-ші дәрежелі жағымсыз реакциялардың клиникалық белгілері немесе жоғарыда сипатталмаған иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың симптомдары. — Жағымсыз реакция 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, енгізуді уақытша тоқтату Кез келген атап көрсетілген жағдай үшін: — Емді тоқтату - 4-ші дәрежелі жағымсыз реакциялар немесе өмірге қауіп төндіретін реакциялар (эндокринопатияларды қоспағанда, гормональді орын басу емінің көмегімен бақыланады); -3-ші дәрежелі қайталанатын иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар; - преднизонның 10 мг немесе одан жоғары дозасына немесе басқа препараттың баламалы дозасына қажеттілік; - 12 апта немесе одан да көп уақытқа созылатын 2-ші немесе 3-ші дәрежелі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар. * Уыттылық АҚШ Ұлттық онкология институтының ред. 4.0 (NCI-CTCAE v4.03) жағымсыз құбылыстардың стандартты терминологиялық критерийлеріне сәйкес бағаланды Бавенсио® препаратының акситинибпен біріктірілімінде емдеу модификациясы Егер АЛТ немесе АСТ деңгейі ≥3 есе болса, бірақ ҚЖШ-дан < 5 есе асса немесе жалпы билирубин деңгейі ≥1,5 есе, бірақ ҚЖШ-дан <3 есе асса, онда көрсетілген жағымсыз реакциялар 0-1 дәрежесіне дейін төмендемегенше, Бавенсио®, сондай-ақ акситиниб қолданылуын уақытша тоқтату керек. Егер жағымсыз реакциялар 5 күннен артық сақталса, кейіннен дозаны төмендету арқылы преднизонмен кортикостероидты емді немесе соған ұқсас препаратпен қарастырған жөн. Бавенсио® препаратын немесе акситинибті қайта тағайындау немесе Бавенсио® мен акситиниб препараттарының біріктірілімін бірізді қайта тағайындау мүмкіндігі қалпына келтірілгеннен кейін қарастырылуы керек. Қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес акситинибтің дозасын төмендетуді акситинибпен біріктірілімде емді қайта тағайындау кезінде ескеру керек. Егер АЛТ немесе АСТ ҚЖШ-дан ≥ 5 есе асса немесе ҚЖШ-дан ≥2 есе асатын бірмезгілде жалпы билирубинмен ҚЖШ >3 есе асса немесе жалпы билирубин ҚЖШ-дан ≥3 есе асса, онда Бавенсио® препараты, сондай-ақ акситинибпен жүргізілетін емді түпкілікті тоқтату керек және кортикостероидтармен жүргізілетін емді қарастырған жөн. Бавенсио® препаратымен біріктірілімдегі акситинибтің дозасын өзгерту жөніндегі ұсынымдар Бавенсио® препараты акситинибпен біріктірілімде қолданылған жағдайда, акситиниб дозасының ұсынылған өзгерістері туралы ақпаратты – оны қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Енгізу әдісі мен жолы Бавенсио® препараты тек вена ішіне жасалатын инфузия үшін қолданылады. Препаратты сорғалатып немесе болюсті түрде енгізуге болмайды! Дәрілік препаратты бөлімде көрсетілгеннен басқа дәрілік заттармен бірге қолдануға болмайды. Бавенсио® препараты полиэтиленнен, полипропиленнен және этиленвинилацетаттан жасалған инфузиялық пакеттермен, шыны құтылармен, поливинилхлоридтен жасалған инфузиялық жүйелермен және кеуек мөлшері 0,2 мкм болатын полиэфирсульфонды жарғақшалары бар венаішілік катетерлермен үйлесімді. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі нұсқаулық Препаратты енгізуге дайындауды асептикалық жағдайларда медицина қызметкері жүргізуі тиіс. • Ішінде препараты бар құтыны пайдаланар алдында бөлшектердің бар-жоғын және түсінің өзгеруін көзбен тексеру керек. Егер ерітінді бұлыңғыр болса немесе бөлшектер анықталса немесе түсі өзгерсе, ерітіндіні қолдануға болмайды. • Құтыдан Бавенсио® препаратының қажетті көлемін сорып алып, көлемі 250 мл болатын инфузиялық пакетте инъекцияға арналған 0,9% немесе 0,45% натрий хлориді ерітіндісінде сұйылту керек. • Көбіктің түзілуіне немесе ерітіндінің артық фрагментациялануына жол бермеу үшін пакетті абайлап төңкере отырып, сұйылтылған ерітіндіні араластыру қажет. Ерітіндінің мөлдір, түссіз және көрінетін бөлшектері жоқ екеніне көз жеткізу үшін оны қарап шығу керек. Сұйылтылған ерітіндіні дайындалғаннан кейін бірден қолдану керек. • Сол венаішілік катетер арқылы басқа препараттарды енгізбеңіз. Бавенсио® препараты 0,9% немесе 0,45% натрий хлориді ерітіндісінің көмегімен сұйылтылады. Препарат стерильді пирогенді емес кіріктірілген немесе кеуек мөлшері 0,2 мкм болатын ақуызды төмен байланыстыратын қосымша сүзгіні қолдана отырып, венаішілік инфузия түрінде енгізіледі. Бавенсио® препаратын енгізгеннен кейін катетерді инъекцияға арналған 0,9% немесе 0,45% натрий хлориді ерітіндісінің көмегімен жуу керек. Дайындалған ерітіндіні мұздатып қатыруға немесе сілкуге болмайды. Препаратты енгізер алдында оны бөлме температурасына дейін жеткізу керек. Утилизациялау Дәрілік препараттың пайдаланылмаған кез келген мөлшерін және қалдықтарды белгіленген тәртіппен жою керек. Емдеу ұзақтығы Пациенттер клиникалық әсер жоғалған мезетке дейін немесе жағымсыз уыттылық белгілері дамығанға дейін Бавенсио® препаратымен ем қабылдауы тиіс. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Бавенсио® препаратын қолдану көбінесе иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың дамуымен қатар жүреді. Олардың көпшілігі, оның ішінде ауырлық дәрежесі айқын, тиісті дәрі-дәрмектік емді тағайындағаннан немесе Бавенсио® препаратын тоқтатқаннан кейін басылды. Бавенсио® препаратының қауіпсіздігі тығыз ісіктері бар, оның ішінде ММК бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде бағаланды, олар препаратты 2 апта сайын 10 мг/кг дозада қабылдаған. Пациенттердің бұл популяциясында Бавенсио® препаратын қолдану аясындағы анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар қажу (30,0%), жүрек айнуы (23,6%), диарея (18,5%), іш қату (18,1%), тәбеттің төмендеуі (17,6%), инфузиялық реакциялар (15,9%), құсу (15,6%) және дене салмағының төмендеуі (14,5%) болды. ≥3 ауырлық дәрежедегі анағұрлым көп таралған жағымсыз реакциялар анемия, гипертония, гипонатриемия, ентігу және іштің ауыруы болды. Иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар мен инфузиялық реакциялар күрделі жағымсыз реакциялар болды. 2-кестеде авелумабты монотерапия ретінде қолданған кездегі жағымсыз реакциялар туралы мәліметтер келтірілген. Жағымсыз реакциялардың жиілігін сипаттау үшін келесі жіктеу пайдаланылады: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100 < 1/10); жиі емес (≥ 1/1000 < 1/100); сирек (≥ 1/10000 < 1/1000); өте сирек (< 1/10000). Өте жиі • анемия • тәбеттің төмендеуі • жөтел • ентігу • жүрек айнуы • диарея • іш қату • құсу • іштің ауыруы • арқаның ауыруы • артралгия • қажу • температураның көтерілуі • шеткері ісіну • дене салмағының төмендеуі • инфузиялық реакциялар Жиі • лимфопения • тромбоцитопения • гипотиреоз* • гипертиреоз* • гипонатриемия • бас ауыруы • бас айналу • шеткері нейропатия • гипертензия • пневмонит* • ауыздың құрғауы • қышыну* • бөртпе* • терінің құрғауы • макулопапулезді бөртпе* • миалгия • астения • қалтырау • тұмауға ұқсас ауру • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы • қандағы сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы • липаза деңгейінің жоғарылауы • гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы • амилаза деңгейінің жоғарылауы Жиі емес • эозинофилия§ • дәрілік препаратқа аса жоғары сезімталдық • саркоидоз** • бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі* • аутоиммунды тиреоидит* • тиреоидит* • аутоиммунды гипотиреоз* • гипергликемия* • миастения гравис*† • миастениялық синдром*† • гипотензия • терінің гиперемиясы • ішектің бітелуі • колит* • аутоиммунды гепатит* • экзема • дерматит • қышитын бөртпе* • псориаз* • эритема* • эритематозды бөртпе* • жайылған бөртпе* • макулезді бөртпе* • папулезді бөртпе* • миозит* • ревматоидты артрит* • бүйрек жеткіліксіздігі* • нефрит* • аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы* • аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы* • қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы* Сирек • анафилаксиялық реакция • I типті аса жоғары сезімталдық • бүйрекүсті безінің жедел жеткіліксіздігі* • гипопитуитаризм* • қант диабеті* • 1 типті қант диабеті* • Гийен-Барре синдромы* • Миллер-Фишер синдромы* • увеит* • миокардит* • өкпенің интерстициальді ауруы* • панкреатит* • аутоиммунды колит* • энтероколит* • аутоиммунды панкреатит* • энтерит* • проктит* • бауырдың жедел жеткіліксіздігі* • бауыр жеткіліксіздігі* • гепатит* • гепатоуыттылық* • мультиформды эритема* • пурпура* • витилиго* • жайылған қышыну* • эксфолиативті дерматит* • пемфигоид* • псориаз түріндегі дерматит* • дәрі-дәрмектік бөртпе* • қызыл жалпақ теміреткі* • артрит* • полиартрит* • олигоартрит* • тубулоинтерстициальді нефрит* • инфекциясыз қуық қабынуы* • жүйелік қабыну реакциясы синдромы* • трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы* • бос тироксин деңгейінің төмендеуі* • қандағы тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауы* Белгісіз • нейтропения* • склерозды холангит* • ревматикалық полимиалгия* * – Медициналық талдау негізіндегі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар. ** Саркоидоз платина негізіндегі химиотерапиямен біріктіріп авелумаб қабылдаған пациенттерде клиникалық сынақта байқалды. † Жағымсыз реакциялар біріктірілген талдаулардан басқа, авелумабпен монотерапия алған шамамен 4000 пациентте байқалды. § Біріктірілген талдау үшін деректерді жинау аяқталғаннан кейін EMR 100070-003 (B бөлігі) зерттеуінде ғана байқалатын реакция. Бүйрек-жасуша обыры Қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу Акситинибпен біріктірілімдегі авелумабтың қауіпсіздігі екі клиникалық зерттеуде авелумабты әр 2 апта сайын 10 мг/кг және акситинибті 5 мг тәулігіне екі рет пероральді қабылдайтын 489 үдемелі БЖО бар пациенттер үшін бағаланды. Пациенттердің бұл іріктемесінде диарея (62,8%), гипертония (49,3%), шаршау (42,9%), жүрек айнуы (33,5%), дисфония (32,7%), тәбеттің төмендеуі (26,0%), гипотиреоз (25,2%), жөтел (23,7%), бас ауыруы (21,3%), ентігу (20,9%) және артралгия (20,9%) анағұрлым көп таралған жағымсыз реакциялар болды. Жағымсыз реакциялардың кестелік тізімі Акситинибпен біріктірілімде авелумаб пайдаланылған екі клиникалық зерттеуде ем алған, үдемелі БЖО шалдыққан 489 пациент үшін байқалған жағымсыз реакциялар 3-кестеде ұсынылған. Бұл реакциялар ағзалар жүйесінің кластары мен пайда болу жиілігі бойынша ұсынылған. Өте жиі (≥1/10); жиі (≥ 1/100 <1/10 дейін); жиі емес (1/1000 <1/100 дейін); сирек (1/10000 <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10000). Әр топта жиіліктер, жағымсыз реакциялар ауырлықтың кему ретімен ұсынылған. Өте жиі • гипотиреоз* • тәбеттің төмендеуі • бас ауыруы • бас айналу • гипертензия • дисфония • жөтел • ентігу • диарея • жүрек айнуы • іш қату • құсу • іштің ауыруы • қышыну* • бөртпе* • артралгия • арқаның ауыруы • миалгия • қажу • қалтырау • астения • гипертермия • салмақ жоғалту • аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы* • аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы* • инфузиялық реакциялар Жиі • анемия • тромбоцитопения • аса жоғары сезімталдық • гипертиреоз* • бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі* • тиреоидит* • гипергликемия* • шеткері нейропатия • гипотензия • терінің гиперемиясы • пневмонит* • ауыздың құрғауы* • колит* • бауыр функциясының патологиясы* • қышитын бөртпе* • макулопапулезді бөртпе* • жайылған қышыну* • безеу дерматиті • эритема* • макулезді бөртпе* • папулезді бөртпе* • эритематозды бөртпе* • дерматит* • экзема • жайылған бөртпе* • бүйректің жедел зақымдануы* • шеткері ісіну • тұмауға ұқсас ауру • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы • амилаза деңгейінің жоғарылауы • липаза деңгейінің жоғарылауы • гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы • қандағы сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы • қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы* • қандағы тиреостимуляциялайтын гормон деңгейінің төмендеуі* • трансаминаза деңгейінің жоғарылауы* Жиі емес • пустулезді бөртпе* • лимфопения • эозинофилия • аутоиммунды тиреоидит* • гипофизит* • қант диабеті* • 1 типті қант диабеті* • миастения гравис* • миастениялық синдром* • миокардит • аутоиммунды колит* • аутоиммунды панкреатит* • энтероколит* • ішектің бітелуі • некроздалған панкреатит* • гепатит* • гепатоуыттылық* • иммунитетке байланысты гепатит* • бауырдың зақымдануы* • артрит* • бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы* • дәрілік дерматит* • мультиформды эритема* • псориаз* Белгісіз • нейтропения* • склерозды холангит* • ревматикалық полимиалгия* • Шерген синдромы* * – Медициналық талдау негізіндегі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозаланған жағдайда тиісті симптоматикалық ем тағайындай отырып, жағымсыз реакциялар белгілерінің немесе симптомдарының туындау мәніне пациенттер жай-күйінің мұқият мониторингін қамтамасыз ету қажет.

Инфузиялық реакциялар Бавенсио® препаратын қабылдаған пациенттерде инфузиялық реакциялар тіркелді, олардың кейбіреулері ауыр болды. Пациенттерде дене температурасының көтерілуін, қалтырауды, терінің қызаруын, артериялық қысымның төмендеуін, ентігуді, ысқырық демді, арқаның ауыруын, іштің ауыруын және бөртпені қоса алғанда, инфузиялық реакциялардың белгілері мен симптомдардың пайда болуын бақылау керек. 3-ші және 4-ші дәрежелі инфузиялық реакциялар дамыған кезде инфузияны тоқтатып, Бавенсио® препаратын тоқтату керек. 1-ші дәрежелі инфузиялық реакциялар дамыған кезде инфузия жылдамдығын 50%-ға төмендету қажет. 2-ші дәрежелі инфузиялық реакциялар байқалған пациенттерде препараттың инфузиясын реакцияның айқындылығы 1-ші ауырлық дәрежесіне дейін төмендемегенше немесе ол жойылмағанша, уақытша тоқтатқан жөн. Осыдан кейін инфузияны қайта жаңғыртып, бірақ оның жылдамдығын 50% - ға төмендету керек. 1-ші немесе 2-ші дәрежелі инфузиялық реакциялар қайталанған жағдайда, пациент инфузия жылдамдығын түзеткеннен кейін және антигистаминді препараттардың және парацетамолдың көмегімен премедикация жүргізгеннен кейін мұқият бақылауда болып, Бавенсио® препаратын алуды жалғастыра алады. Иммунитетке байланысты реакциялар Бавенсио® препаратын қабылдау аясындағы иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың көбі қайтымды болған және Бавенсио® препаратымен жүргізілген емді, глюкокортикостероидтарды және/немесе демеуші емді қолдануды уақытша немесе тұрақты уақытша тоқтатқаннан кейін басылған. Егер иммунитетке байланысты жағымсыз реакцияларға күдік туындаса, этиологияны растау және басқа себептерді болдырмау үшін толыққанды тексеру жүргізу керек. Жағымсыз реакцияның ауырлығын ескере отырып, Бавенсио® препаратын тоқтатып, кортикостероидтарды тағайындау керек. Егер жағымсыз реакцияны емдеу үшін кортикостероидтар қолданылса, гормондардың дозасын жақсарғаннан кейін кем дегенде 1 ай ішінде төмендету керек. Иммунитетке байланысты реакцияларды кортикостероидтардың көмегімен бақылау мүмкін емес пациенттерде басқа жүйелік иммунодепрессанттарды тағайындауды қарастыру қажет. Бавенсио® иммундық жүйеге әсер етеді, бұл дененің кейбір бөліктерінде қабынуды тудыруы мүмкін. Бұл жағымсыз әсерлердің пайда болу қаупі аутоиммунды ауру (организм өз жасушаларына шабуыл жасайтын жағдай) болған кезде жоғары болуы мүмкін. Аутоиммунды аурудың жиі өршуі де болуы мүмкін, олар көп жағдайда жеңіл өтеді. Иммунитетке байланысты пневмонит Бавенсио® препаратымен ем алған пациенттерде иммунитетке байланысты пневмонит жағдайлары байқалды, соның ішінде біреуі өліммен аяқталған жағдай болған. Пациенттерде пневмонит белгілері мен симптомдарының пайда болуын бақылау және пневмониттен басқа себептерді жоққа шығару қажет. Егер пневмонитке күдік туындағанда, диагнозды рентгенография арқылы растау керек. ≥ 2 дәрежелі пневмонит дамыған жағдайда кортикостероидтарды тағайындау керек (преднизонның немесе басқа баламалы препараттың бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг, содан кейін дозаны біртіндеп төмендету керек). Симптомдар жойылғанға дейін 2-ші дәрежелі пневмонит дамыған кезде Бавенсио® препаратын қолдануды уақытша тоқтату керек. 3-ші және 4-ші ауырлық дәрежедегі пневмонит дамығанда немесе 2-ші ауырлық дәрежедегі пневмонит қайталанғанда толықтай тоқтату керек. Иммунитетке байланысты гепатит Бавенсио® препаратымен ем алған пациенттерде иммунитетке байланысты гепатит жағдайлары байқалды, соның ішінде екеуі өліммен аяқталған жағдай болған. Пациенттерде бауыр функциясының өзгеру белгілері мен симптомдарының пайда болуын, иммунитетке байланысты гепатит симптомдарының пайда болуын бақылау және гепатиттен өзге, басқа себептерді жоққа шығару қажет. ≥ 2 дәрежелі гепатит дамыған жағдайда кортикостероидтарды тағайындау керек (преднизонның немесе басқа баламалы препараттың бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг, содан кейін дозаны біртіндеп төмендету керек). Бавенсио® препаратын қолдануды 2-ші дәрежелі гепатит дамыған кезде ол жойылғанға дейін уақытша тоқтату керек және 3-ші және 4-ші дәрежелі гепатит дамығанда толығымен тоқтату керек. Иммунитетке байланысты колит Бавенсио® препаратымен ем алған пациенттерде иммунитетке байланысты колит жағдайлары байқалды. Пациенттерде иммунитетке байланысты колит белгілері мен симптомдарының пайда болуын бақылау және колиттен басқа себептерді жоққа шығару қажет. ≥ 2 дәрежелі колит дамыған жағдайда кортикостероидтарды тағайындау керек (преднизонның немесе басқа баламалы препараттың бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг, содан кейін дозаны біртіндеп төмендету керек). Бавенсио® препаратын қолдануды жай-күй жойылғанға дейін 2-ші немесе 3-ші дәрежелі иммунитетке байланысты колит дамығанда уақытша тоқтату керек және 4-ші дәрежелі колит дамыған кезде немесе 3-ші дәрежелі колит қайталанғанда толықтай тоқтату керек. Иммунитетке байланысты панкреатит Бавенсио® препаратымен емделген пациенттерде иммунитетке байланысты панкреатит жағдайлары байқалған, оның ішінде акситиниб препаратымен біріктірілімде Бавенсио® препаратын қолданған кезде екі өліммен аяқталған жағдай орын алған. Пациенттерде иммунитетке байланысты панкреатиттің белгілері мен симптомдарының пайда болуын бақылау қажет. Симптомдар пайда болған кезде емдеуді ерте сатысында бастау үшін гастроэнтерологтан кеңес алу және зертханалық зерттеулер (визуалды зерттеулерді қоса) жүргізу қажет. Иммунитетке байланысты панкреатит дамыған жағдайда кортикостероидтарды тағайындау керек (преднизонның немесе басқа баламалы препараттың бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг, содан кейін дозаны біртіндеп төмендету керек). Бавенсио® препаратын қолдануды иммунитетке байланысты панкреатит дамыған кезде уақытша тоқтату керек және диагноз расталған кезде препаратты толықтай тоқтату керек. Иммунитетке байланысты миокардит Бавенсио® препаратымен емделген пациенттерде иммунитетке байланысты миокардит жағдайлары байқалған, оның ішінде акситиниб препаратымен біріктірілімде Бавенсио® препаратын қолданған кезде екі өліммен аяқталған жағдай орын алған. Пациенттерде иммунитетке байланысты миокардиттің белгілері мен симптомдарының пайда болуын бақылау қажет. Симптомдар пайда болған кезде ерте сатыда емдеуді бастау үшін кардиологтан кеңес алу және зертханалық зерттеулер жүргізу қажет. Иммунитетке байланысты миокардит дамыған жағдайда кортикостероидтарды тағайындау керек (преднизонның немесе басқа баламалы препараттың бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг, содан кейін дозаны біртіндеп төмендету керек). 24 сағат ішінде ауру динамикасының жақсаруы болмаған жағдайда емдеуді мысалы, микофенолатпен, инфликсимабпен, антитимоцитарлы иммуноглобулинмен толықтыру қажет. Бавенсио® препаратын қолдануды иммунитетке байланысты миокардит дамыған кезде уақытша тоқтату керек және диагноз расталған кезде препаратты толықтай тоқтату керек. Иммунитетке байланысты эндокринопатиялар Бавенсио® препаратымен ем алған пациенттерде қалқанша безі функциясының иммунитетке байланысты бұзылулар, бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі және 1 типті қант диабеті жағдайлары байқалды. Пациенттерде иммунитетке байланысты эндокринопатиялардың белгілері мен симптомдарының пайда болуын бақылау қажет. Бавенсио® препаратын симптомдар жойылғанға дейін 3-ші және 4-ші дәрежелі эндокринопатиялар дамыған кезде уақытша тоқтату керек. Қалқанша безі функциясының бұзылулары (гипотиреоз, гипертиреоз) Қалқанша безі функциясының бұзылулары емдеу барысында кез келген уақытта пайда болуы мүмкін. Ем басталғанға дейін және ем барысында мезгіл-мезгіл (клиникалық тексеру деректерінің негізінде) қалқанша безі функциясының өзгерістерін бақылау, сондай-ақ аурулардың симптомдары мен белгілерін анықтау талап етіледі. Гипотиреоз кезінде орын басу емі қолданылады, гипертиреоз кезінде - қажет болған жағдайда антитиреоидты препараттар қолданылады. 3-ші немесе 4-ші ауырлық дәрежедегі қалқанша безі функциясының бұзылуы дамыған кезде Бавенсио® препаратын қолдануды уақытша тоқтату керек. Бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі Пациенттерде ем процесінде және ол аяқталғаннан кейін бүйрекүсті безі жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарының пайда болуын бақылау қажет. ≥3 ауырлық дәрежесінде бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі дамыған кезде кортикостероидтарды (тәулігіне 1-2 мг/кг преднизонды вена ішіне немесе баламалы препаратты ішке) тағайындау керек, содан кейін тәулігіне 10 мг немесе одан аз дозаға жеткенге дейін біртіндеп төмендету керек. 3-ші немесе 4-ші дәрежелі бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі дамыған кезде Бавенсио® препаратын уақытша тоқтату керек. 1 типті қант диабеті Бавенсио® препараты диабеттік кетоацидозды қоса алғанда, 1 типті қант диабетінің дамуына әкелуі мүмкін. Пациенттерде гипергликемияның немесе қант диабетінің басқа симптомдарының пайда болуын бақылау керек. 1 типті қант диабеті дамыған кезде инсулинді тағайындау керек. ≥ 3 дәрежелі гипергликемияға шалдыққан пациенттерде Бавенсио® препаратымен жүргізілетін емді уақытша тоқтатып, гипогликемиялық препараттарды тағайындау керек. Инсулинмен орын басу емін қолдану аясында гликемияны бақылауға қол жеткізгеннен кейін Бавенсио® препаратымен емдеуді қайта бастау керек. Иммунитетке байланысты нефрит және бүйрек функциясының бұзылуы Бавенсио® препараты иммунитетке байланысты нефриттің дамуына әкелуі мүмкін. Пациенттерде ем басталғанға дейін және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл қан сарысуындағы креатинин концентрациясының жоғарылауын бақылау керек. ≥ 2 дәрежелі нефрит дамыған кезде кортикостероидтарды тағайындау керек (преднизонның немесе басқа баламалы препараттың бастапқы дозасы тәулігіне 1-2 мг/кг, содан кейін дозаны біртіндеп төмендету керек). 2-ші немесе 3-ші дәрежелі нефрит дамыған кезде Бавенсио® препаратымен жүргізілетін емді нефрит ≤ 1-ші дәрежеге дейін басылғанша уақытша тоқтату керек, ал 4-ші ауырлық дәрежедегі нефрит дамыған кезде Бавенсио® препаратын тоқтату керек. Иммунитетке байланысты басқа жағымсыз реакциялар Пациенттердің 1% - дан азында басқа клиникалық маңызды иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар тіркелді: миозит, гипофиз функциясының жеткіліксіздігі, увеит, миастения гравис, миастениялық синдром, инфекциясыз қуық қабынуы, Гийен-Барре синдромы, склерозды холангит, артрит, ревматикалық полимиалгия және Шегрен синдромы. Иммунитетке байланысты басқа жағымсыз реакцияларға күдік туындаған кезде, этиологияны растау және басқа себептерді жоққа шығару үшін толық тексеру жүргізу керек. Жағымсыз реакциялардың ауырлығын ескере отырып, Бавенсио® препаратын тоқтатып, кортикостероидтарды тағайындау керек. Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 1-ші ауырлық дәрежесіне дейін немесе одан аз төмендеген кезде кортикостероидтар дозасын төмендеткеннен кейін Бавенсио® препаратымен емдеуді қайта бастау керек. Кез келген 3-ші дәрежелі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар қайталанғанда немесе 4-ші дәрежелі реакциялардың дамыған кезінде Бавенсио® препаратын толығымен тоқтату керек. Гепатоуыттылық (Бавенсио® препараты акситинибпен біріктірілімде) Бавенсио® препаратын акситинибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде тек Бавенсио® препаратымен емделген пациенттерге қарағанда 3 және 4 ауырлық дәрежедегі АЛТ және AСT деңгейлерінің жоғарылауымен гепатоуыттылық күтілгеннен жиі байқалды. Пациенттер Бавенсио® препаратын акситинибпен біріктірілімде қолданған кезде бауыр функциясы өзгерістерінің және симптомдардың бар болу тұрғысынан жиі тексерілуі керек. Бавенсио® препаратын қолдануды 2-ші дәрежелі гепатоуыттылықта уақытша тоқтату керек және 3-ші немесе 4-ші дәрежелі гепатоуыттылықта толығымен тоқтату керек. ≥2 гепатоуыттылық дәрежесінде кортикостироидтарды тағайындауды қарастыру керек. Натрий мөлшері Дәрілік препараттың құрамында бір дозаға 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде «натрийсіз». Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Балалар мен < 18 жастағы жасөспірімдерде Бавенсио® препаратын қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Бавенсио® препараты көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне шамалы әсер етеді. Шаршау препараттың ықтимал жағымсыз әсерлерінің бірі болып табылады. Пациенттерге препараттың жақсы жағымдылығына көз жеткізбегенше, автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақтық таныту ұсынылады.

Бала туу жасындағы әйелдерге авелумаб қабылдаған кезде жүкті болудан аулақ болу және авелумабпен емдеу кезінде және авелумабтың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 1 ай бойы тиімді контрацепцияны пайдалану ұсынылады. Жүктілік Жүкті әйелдерде Бавенсио® препаратын қолдануға қатысты деректер шектеулі немесе жоқ. Авелумабтың жануарлардың репродуктивті функциясына әсеріне қатысты зерттеулер жүргізілген жоқ. Дегенмен, буаз тышқан модельдерінде PD-L1/PD-1 жолының тежелуі аналық организмінің ұрық тіндеріне төзімділігінің төмендеуіне әкелетіні анықталды, бұл түсік тастау жиілігінің жоғарылауымен қатар болған. Бұл нәтижелер жүктілік кезінде авелумабты қолдану түсік түсу мен өлі туылған балалар жиілігінің жоғарылауын қоса алғанда, шаранаға жағымсыз әсер ету мүмкін екендігінің қаупін көрсетеді. Адамның IgG1 иммуноглобулиндері плацентарлы бөгет арқылы өтетіні белгілі. Осыған байланысты, авелумабтың ананың организмінен дамып келе жатқан шаранаға ену ықтималдылығы бар. Әйелдің клиникалық жағдайы авелумабты тағайындауды талап ететін жағдайларды қоспағанда, оны жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала емізу Бавенсио® препаратының емшек сүтіне бөлінуіне қатысты деректер жоқ. Антиденелер емшек сүтіне секрециялануы мүмкін екені белгілі болғандықтан, жаңа туған нәрестелер мен емшектегі балалар үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Емізетін әйелдерге авелумабпен емдеу кезінде және емшек еметін балаларда ауыр жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты соңғы дозаны енгізгеннен кейін кем дегенде 1 айға бала емізуді тоқтату ұсынылады. Фертильділігі Авелумабтың әйелдер мен ерлердің фертильділігіне әсері белгісіз. Егде жастағы пациенттер Егде ≥ 65 жастағы пациенттерде Бавенсио® препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы жеңіл және орташа дәрежеде бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясының ауыр дәрежелі бұзылуына шалдыққан пациенттерде Бавенсио® препаратын қолдану туралы деректер қолдану жөніндегі ұсыным үшін жеткіліксіз. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Орташа және ауыр дәрежеде бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Бавенсио® препаратын қолдану туралы деректер қолдану жөніндегі ұсыным үшін жеткіліксіз.

Авелумабтың басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуіне жекелеген зерттеулер жүргізілген жоқ. Авелумаб катаболизм арқылы шығарылатындықтан, басқа дәрілік препараттармен фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Сұйылтылған инфузиялық ерітіндіні дереу пайдалану қажет. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!