Азалептол таблетки 25 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – клозапин 25 мг немесе 100 мг; қосымша заттар: лактоза моногидраты, магний стеараты, картоп крахмалы, жүгері крахмалы, повидон 25. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді бір қабатты, жиектері қиғашталған үстіңгі және астыңғы беттері тегіс, ақшыл-сары немесе жасылдау реңді ақшыл-сары түсті таблеткалар. Таблеткалардың беті мәрмәрлі болуына жол беріледі. Сынығын лупамен қарағанда салыстырмалы түрде біртекті құрылым көрінеді (25 мг дозасы үшін). Дөңгелек пішінді бір қабатты, жиектері қиғашталған үстіңгі және астыңғы беттері тегіс, сызығы бар, ақшыл-сары немесе жасылдау реңді ақшыл-сары түсті таблеткалар. Таблеткалардың беті мәрмәрлі болуына жол беріледі. Сынығын лупамен қарағанда салыстырмалы түрде біртекті құрылым көрінеді (100 мг дозасы үшін).

Емдеуге резистентті шизофрения Препарат емдеуге резистентті шизофрениясы бар пациенттерге және басқа нейролептиктерге, соның ішінде атипиялы нейролептикке ауыр емделмейтін неврологиялық жағымсыз реакциялары байқалған шизофрениясы бар пациенттерге көрсетілген. Емдік резистенттілік кем дегенде әртүрлі екі нейролептиктің, соның ішінде талапқа сай уақытқа тағайындалатын атипиялы психозға қарсы дәрілердің адекватты дозаларын қолдануға қарамастан, қанағаттанарлық клиникалық жақсарудың болмауы ретінде анықталады. Паркинсон ауруындағы психоздар Препарат сондай-ақ Паркинсон ауруы аясында пайда болатын психоздық бұзылыстарға, стандартты емдеу тиімсіз болған жағдайларда көрсетілген.

Әсер ету механизмі Азалептол классикалық психозға қарсы препараттардан өзгешелігі бар, психозға қарсы дәрі екені расталды. Фармакологиялық эксперименттерде қосылыс каталепсияны тудырмайды және апоморфин немесе амфетамин тудыратын стереотиптік мінез-құлықты тежемейді. Оның D1, D2, D3 және D5рецепторларына қатысты допаминдік рецепторларды бөгеу бойынша белсенділігі әлсіз ғана, бірақ D4 рецепторына қатысты жоғары белсенділікті көрсетеді. Фармакодинамикалық әсерлері Клозапин күшті анти-альфа-адренергиялық, антихолинергиялық, гистаминге қарсы әсер етеді және қозу реакциясын тежейді. Сонымен бірге оның антисеротонинергиялық қасиеттері бар екені де көрсетілген. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Клиникалық тұрғыдан клозапин тез және айқын седативті әсер етеді және басқа дәрілік препараттарға резистентті шизофрениясы бар пациенттерде психозға қарсы әсер етеді. Мұндай жағдайларда, негізінен қысқа мерзімді зерттеулерде клозапин шизофренияның оң және теріс симптомдарын жеңілдетуде тиімді екенін дәлелдеді. 12 ай бойы емделген 319 емге резистентті пациент қатысуымен жүргізілген ашық клиникалық зерттеуде емдеудің бірінші аптасында пациенттердің 37%-да және 12 айдың аяғына қарай тағы 44%-да клиникалық маңызды жақсару байқалды. Жақсарту қысқаша психиатриялық бағалау шкаласы бойынша бастапқы деңгеймен салыстырғанда шамамен 20%-ға төмендеу ретінде анықталды. Сонымен қатар, когнитивті дисфункцияның кейбір аспектілерінің жақсаруы сипатталды. Классикалық нейролептиктермен салыстырғанда клозапин жедел дистония, паркинсон кезіндегідей жағымсыз әсерлер және акатизия сияқты ауыр экстрапирамидалық реакцияларды аз тудырады. Классикалық нейролептиктерден айырмашылығы, клозапин пролактин деңгейінің шамалы жоғарылауын тудырады немесе оны мүлдем тудырмайды, бұл гинекомастия, аменорея, галакторея және белсіздік сияқты жағымсыз әсерлерден аулақ болуға мүмкіндік береді. Клозапинмен терапиядан туындаған ықтимал күрделі жағымсыз реакция сәйкесінше 3% және 0,7% есептік жиілікте кездесетін гранулоцитопения және агранулоцитоз болып табылады. Осы қауіпті ескере отырып, клозапинді қолдану басқа емдеу стратегиялары тиімсіз болған кезде (4.1 бөлімін қараңыз) және жүйелі гематологиялық зерттеулер жүргізуге болатын (4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз) емдеуге төзімді пациенттермен немесе Паркинсон ауруы кезіндегі психозы бар пациенттермен шектелуі тиіс.

Дозалау режимі Дозалары жеке таңдап алынуы тиіс. Әрбір пациент үшін тиімді дозаның ең азын қолдану керек. Бір дозада қолдануды жүзеге асыру мүмкін емес/ мүмкін емес дерлік дозалар үшін осы дәрілік заттың басқа дозалары бар. Гипотензия, құрысулар және седативті әсерінің қаупін ең төмен ету үшін сақтықпен титрлеу және бөлінген дозалау режимі қажет. Клозапинмен емді лейкоциттер саны ≥ 3500/мм3 (3,5x109/л) және нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 2000/м3 (2,0x109/л) стандартты қалыпты мәндер шегіндегі пациенттерде ғана бастау керек. Бензодиазепиндер немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштері сияқты клозапинмен фармакодинамикалық және фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі бар дәрілік заттарды қабылдайтын пациенттерге дозаны түзету көрсетіледі («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімді қараңыз). Алдыңғы психозға қарсы емнен клозапинге ауысу Әдетте клозапинді басқа нейролептиктермен біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Клозапинді нейролептиктермен пероральді ем қабылдап жүрген пациентке тағайындаған кезде алдымен дозасын біртіндеп төмендете отырып, басқа нейролептикті қабылдауды тоқтату ұсынылады. Келесі дозалар ұсынылады: Емге резистентті шизофрения Бастапқы ем Бірінші күні 12,5 мг бір немесе екі рет, содан кейін екінші күні 25 мг бір немесе екі рет. Жағымдылығы жақсы болғанда 2-3 апта ішінде тәулігіне 300 мг дейін доза деңгейіне жету үшін тәуліктік дозаны 25-50 мг қадаммен біртіндеп арттыруға болады. Осыдан кейін, қажет болған жағдайда, тәуліктік дозаны жарты апта аралығымен немесе дұрысы аптасына 50-ден 100 мг-ға дейінгі қадаммен арттыруға болады. Емдік дозасының диапазоны Пациенттердің көпшілігінде психозға қарсы әсерді бірнеше бөліп қабылданатын тәулігіне 200-ден 450 мг-ға дейінгі дозада күтуге болады. Жалпы тәуліктік доза біркелкі бөлінбеуі де мүмкін, оның үлкен бөлігі ұйықтар алдында қабылдануы тиіс. Ең жоғары доза Толық емдік әсерге жету үшін кейбір пациенттерге жоғарырақ дозалары талап етілуі мүмкін, бұл жағдайда тәулігіне 900 мг дейінгі (100 мг асырмай) ақылға қонымды ұлғайтуға рұқсат етіледі. Дегенмен, тәулігіне 450 мг-дан астам дозада пайда болатын жағымсыз реакциялардың (атап айтқанда, құрысулардың) күшеюі мүмкіндігін ескеру қажет. Демеуші доза Ең жоғары емдік әсерге қол жеткізгеннен кейін көптеген пациенттерге төменірек дозаларда тиімді қолдау көрсетуге болады. Сондықтан төменге қарай титрлеуді сақтықпен жүргізу ұсынылады. Емдеуді кем дегенде 6 ай бойы жалғастыру керек. Егер тәуліктік доза 200 мг-дан аспаса, оны кешке бір рет енгізген дұрыс. Емді тоқтату Клозапинмен емді жоспарлы түрде тоқтату жағдайында дозаны 1-2 апта ішінде біртіндеп төмендету ұсынылады. Егер қабылдауды күрт тоқтату қажет болса, пациентте тоқтату реакцияларының пайда болуын мұқият бақылау керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Емді қайта жалғастыру Клозапиннің соңғы дозасын қабылдаған сәттен бастап аралығы 2 күннен асатын пациенттерде емдеуді бірінші күні бір немесе екі рет 12,5 мг дозадан қайта бастау керек. Егер бұл дозаның жағымдылығы жақсы болса, бастапқы емдеуге ұсынылғаннан гөрі емдік деңгейге дейін дозаны тезірек титрлеуге болады. Дегенмен, бұрын дозаны бастапқы қабылдау кезінде тыныс алудың немесе жүрек қызметінің тоқтауы болған кез келген пациентте («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз), бірақ содан кейін дозаны емдік дозаға дейін сәтті титрлеу мүмкін болды, қайта титрлеу ерекше сақтықпен жүргізілуі керек. Паркинсон ауруы аясында туындайтын психоздық бұзылыстар, стандартты ем тиімсіз болған кезде Бастапқы ем Бастапқы доза кешке қабылданатын тәулігіне 12,5 мг аспауы тиіс. Дозаны кейінгі ұлғайту 12,5 мг қадаммен, екінші аптаның соңына дейін жете алмайтын дозаға, аптасына ең көбі екі рет 50 мг ең жоғары дозаға дейін жүргізілуі тиіс. Барлық тәуліктік дозаны кешке бір рет қабылдаған жөн. Емдік дозалар диапазоны Орташа тиімді доза әдетте тәулігіне 25-тен 37,5 мг-ға дейін болады. Егер емдеу кем дегенде бір апта бойы 50 мг дозада қанағаттанарлық емдік жауап бермесе, бұл жағдайда дозаны аптасына 12,5 мг-ға сақтықпен арттыруға болады. Ең жоғары доза Тәулігіне 50 мг дозаны тек ерекше жағдайларда ғана асыруға болады және ешқашан тәулігіне 100 мг ең жоғары дозадан асыруға болмайды. Ортостаздық гипотензия, айқын седативті әсер немесе сананың шатасуы дамыған жағдайда дозаны ұлғайтуды шектеу немесе кейінге қалдыру керек. Емдеудің алғашқы апталарында артериялық қысымды бақылау қажет. Демеуші доза Кем дегенде 2 апта бойғы психоздық симптомдардың толық ремиссиясында, егер бұл қозғалыс статусына байланысты көрсетілсе, паркинсонға қарсы препараттардың дозасын арттыруға болады. Егер бұл тәсіл психоздық симптомдардың қайталануына әкелсе, клозапин дозасын аптасына 12,5 мг қадаммен бір немесе екі дозада қабылданатын тәулігіне 100 мг ең жоғары дозаға дейін арттыруға болады (жоғарыдан қараңыз). Емді тоқтату Дозаны кем дегенде бір апта ішінде (дұрысы екі) 12,5 мг-ға біртіндеп төмендету ұсынылады. Нейтропения немесе агранулоцитоз дамыған жағдайда емдеуді дереу тоқтату керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Бұл жағдайда пациентті мұқият психиатриялық бақылау қажет, себебі симптомдар тез қайталануы мүмкін. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге бауыр функциясының көрсеткіштерін үнемі бақылаумен бірге клозапинді сақтықпен тағайындау керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). 60 жастағы және одан асқан пациенттер Емдеуді әсіресе төмен дозадан бастау (бірінші күні бір рет 12,5 мг), содан кейін дозаны тәулігіне 25 мг-ға дейін арттырып отыру ұсынылады. Енгізу әдісі және жолы Препарат пероральді қолдануға арналған. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Егер сізде осы препарат қолдану туралы кейбір қосымша сұрақтар туындаса, кеңес алу үшін дәрігерге жүгініңіз.

• әсер етуші затына немесе қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық • жүйелі түрде қан талдауын тапсыруға мүмкіндігі жоқ пациенттер • анамнездегі уытты немесе идиосинкразиялық гранулоцитопения/ агранулоцитоз (алдыңғы химиотерапия нәтижесіндегі гранулоцитопения/агранулоцитозды қоспағанда) • анамнездегі клозапиннен туындаған агранулоцитоз • клозапинмен емді агранулоцитоз тудыруы мүмкіндігі белгілі заттармен бір мезгілде бастауға болмайды; депо-нейролептиктермен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды • сүйек кемігі функциясының бұзылуы • бақылауға көнбейтін эпилепсия • алкогольдік немесе басқа уытты психоздар, есірткімен уыттану, комалық жай-күй • қантамырлық коллапс және/немесе кез келген себепті ОЖЖ бәсеңдеуі • бүйрек немесе жүрек тарапынан ауыр бұзылыстар (мысалы, миокардит) • жүрек айнумен, тәбеттің жоғалуымен немесе сарғаюмен қатар жүретін бауырдың жедел аурулары; бауырдың үдемелі аурулары, бауыр жеткіліксіздігі • ішектің салданып бітелуі • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге.

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі Көп жағдайда клозапиннің жағымсыз құбылыстарының бейіні оның фармакологиялық қасиеттеріне қарай болжамды. Маңызды ерекшелігі оның агранулоцитозды тудыру қабілеті болып табылады («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Осы қауіпке байланысты оны қолдану емдеуге резистентті шизофренияда және стандартты емдеу көмектеспеген жағдайлардағы Паркинсон ауруы кезінде пайда болатын психоздармен шектеледі. Қан мониторингі клозапин қабылдайтын пациенттерге күтім жасаудың маңызды бөлігі болғанымен, дәрігер басқа сирек кездесетін, бірақ ауыр жағымсыз реакциялар туралы білуі тиіс, оларға ауру мен өлімнің алдын алу үшін пациентті мұқият бақылау және сауалнама жүргізу арқылы ғана ерте сатысында диагноз қоюға болады. Клозапинді қолданғанда пайда болатын күрделірек жағымсыз реакциялар-агранулоцитоз, құрысулар, жүрек-қан тамырлары әсері және қызба болады («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Көбірек таралған жағымсыз әсерлер - ұйқышылдық/ седативті әсер, бас айналу, тахикардия, іш қату және гиперсаливация болады. Клиникалық сынақ деректері клозапин алған пациенттердің әртүрлі саны (7,1-ден 15,6% - ға дейін) жағымсыз құбылыстарға байланысты емдеуді тоқтатқанын көрсетті, соның ішінде тек клозапиннің есебіне негізді түрде жатқызылуы мүмкіндерін қоса. Тоқтатудың себептері болып саналатын көбірек таралған құбылыстар лейкопения, ұйқышылдық, бас айналу (бас айналуды қоспағанда) және психоздық бұзылулар болды. Қан және лимфа жүйесі Гранулоцитопения мен агранулоцитоздың дамуы клозапинмен емдеуге тән қауіп болып табылады. Агранулоцитоз әдетте емдеуді тоқтатқан кезде қайтымды болғанымен, ол сепсиске әкелуі ықтимал және өлімге соқтыруы мүмкін. Өмірге қауіп төндіретін агранулоцитоздың дамуын болдырмау үшін емдеуді дереу тоқтату қажет болғандықтан, лейкоциттер санын бақылау қажет («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). 3 кестеде клозапинмен емдеудің әр кезеңі үшін агранулоцитоз жиілігінің есептік көрсеткіштері келтірілген. 3 кесте. Агранулоцитоздың есептік жиілігі1 Ем кезеңі — 100 000 адам-апта2 бақылаудағы агранулоцитоз жиілігі 0-18 апта — 32,0 19-52 апта — 2,3 53 апта және одан астам — 1,8 1 1989-2001 жылдар аралығында Ұлыбританияның клозапин пациенттерін бақылау қызметіне тіркелу тәжірибесінен. 2 Адам-уақыт жеке уақыт бірлігінің қосындысын білдіреді, сол уақытта тіркелген пациенттер агранулоцитоз дамуына дейінгі клозапин әсеріне ұшыраған. Мысалы, агранулоцитоз туындауына дейінгі 100 000 адам-апта 1 000 пациентте - тіркелімдегі 100 апта (100*1000=100 000) болғанда, немесе 200 пациентте тіркелімдегі 500 апта (200*500=100 000) болғанда бақылауға болады. Ұлыбританияның клозапин алатын пациенттерді Тіркелімнің мониторингтеу қызметінің өмір бойы агранулоцитоздың жинақталған жиілігі (1989-2001 жылдар аралығында 0-11,6 жыл) 0,78% құрайды. Көптеген жағдайлар (шамамен 70 %) емдеудің алғашқы 18 аптасында пайда болады. Зат алмасуы мен тамақтанудың бұзылуы Клозапинмен емдеу кезінде глюкозаға толеранттылықтың бұзылуы және/немесе қант диабетінің дамуы немесе өршуі туралы сирек хабарланды. Өте сирек жағдайларда, бұрын гипергликемия анамнезінде болмаған клозапин алған пациенттерде кейде кетоацидоз/гиперосмолярлы комаға әкелетін ауыр гипергликемия туралы хабарланған. Клозапинді тоқтатқаннан кейін пациенттердің көпшілігінде глюкоза деңгейі қалыпқа келді, ал кейбір жағдайларда емдеуді қайта бастаған кезде гипергликемия қайталанды. Пациенттердің көпшілігінде инсулинге тәуелді емес қант диабетінің дамуының қауіп факторлары болғанымен, гипергликемия да белгісіз қауіп факторлары бар пациенттерде тіркелді («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Жүйке жүйесі тарапынан бұзылыстар Өте жиі байқалатын жағымсыз реакцияларға ұйқышылдық/седативті әсер және бас айналу жатады. Клозапин ЭЭГ өзгерістерін, соның ішінде спайк-толқындық кешендердің пайда болуын тудыруы мүмкін. Ол дозаға байланысты құрысу шегін төмендетеді және миоклонустық құрысуларды немесе жайылған құрысуларды тудыруы мүмкін. Бұл симптомдар дозаның тез артуымен және бұрын эпилепсиямен ауыратын пациенттерде жиі кездеседі. Мұндай жағдайларда дозаны азайту керек және қажет болған жағдайда құрысуға қарсы емдеуді бастау керек. Карбамазепинді сүйек кемігінің функциясын бәсеңдету қабілетіне байланысты қолданудан аулақ болу керек, ал басқа құрысуға қарсы препараттармен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу мүмкіндігін ескеру қажет. Сирек жағдайларда клозапин қабылдаған пациенттерде делирий болуы мүмкін. Басқа нейролептиктермен емделген клозапин қабылдаған пациенттерде кеш дискинезия туралы өте сирек хабарланған. Басқа нейролептиктерді қолдану аясында кеш дискинезия дамыған пациенттерде клозапин қабылдаған кезде жағдайдың жақсаруы байқалды. Жүрек тарапынан бұзылыстар Тахикардия және постуральді гипотензия естен танумен немесе онсыз, әсіресе емдеудің алғашқы апталарында пайда болуы мүмкін. Гипотензияның таралуы мен ауырлығы дозаны титрлеу жылдамдығы мен мөлшеріне байланысты. Клозапинді қолданғанда терең гипотензия нәтижесінде циркуляторлық коллапс туралы хабарланды, әсіресе агрессивті дозаны титрлеумен байланысты, жүрек немесе өкпенің тоқтап қалуы түріндегі ауыр зардаптар болуы мүмкін. Клозапин қабылдаған пациенттердің аз бөлігі басқа нейролептиктерді қолданудағы осындайға ұқсас ЭКГ өзгерістері, соның ішінде ST сегментінің депрессиясы және клозапин тоқтатқаннан кейін қалыпқа келетін Т тісшесінің тегістелуі немесе инверсиясы бақыланды. Бұл өзгерістердің клиникалық маңызы түсініксіз. Алайда, мұндай ауытқулар миокардитпен ауыратын пациенттерде байқалды, оларды ескеру қажет. Жүрек аритмиясы, перикардит/перикардтық жалқық және миокардиттің жекелеген жағдайлары туралы хабарланды, олардың кейбіреулері өліммен аяқталды. Миокардит жағдайларының көпшілігі клозапин терапиясы басталғаннан кейінгі алғашқы 2 айда пайда болды. Кардиомиопатия әдетте емдеу процесінде кейінірек пайда болды. Эозинофилия миокардиттің (шамамен 14 %) және перикардиттің/ перикардтық жалқықтың кейбір жағдайларымен бірге хабарланды; дегенмен, эозинофилия кардиттің сенімді болжаушысы екені белгісіз. Миокардиттің немесе кардиомиопатияның белгілері мен симптомдарына тыныштықтағы тұрақты тахикардия, жүрек соғысы, аритмия, кеудедегі ауырсыну және жүрек жеткіліксіздігінің басқа белгілері мен симптомдары (мысалы, түсініксіз шаршау, ентігу, тахипноэ) немесе миокард инфарктісіне ұқсайтын симптомдар жатады. Жоғарыда айтылғандарға қосымша болуы мүмкін басқа симптомдарына тұмауға ұқсас симптомдар жатады. Дәстүрлі психозға қарсы препараттарды қабылдап жүрген психиатриялық пациенттер арасында, сондай-ақ емделмеген психиатриялық пациенттерде кенеттен түсініксіз өлім болатыны белгілі. Клозапинмен емделген пациенттерде мұндай өлім жағдайлары өте сирек хабарланған. Тамырлар тарапынан бұзылыстар Тромбоэмболияның сирек жағдайлары турлы хабарланды. Тыныс алу жүйесі Тыныс алудың циркуляторлық коллапспен немесе онсыз бәсеңдеуі немесе тоқтауы өте сирек болды («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» және «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімдерін қараңыз). Асқазан-ішек жолы Іш қату және гиперсаливация өте жиі, жүрек айнуы мен құсу – жиі байқалды. Ішек бітелуі өте сирек болуы мүмкін («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Сирек жағдайларда клозапинмен емдеу дисфагиямен байланысты болуы мүмкін. Жұтылған тағамның аспирациясы дисфагиясы бар пациенттерде немесе жедел артық дозалану нәтижесінде пайда болуы мүмкін. Бауыр және өт шығару жолдары бұзылыстары Бауыр ферменттері белсенділігінің өтпелі симптомсыз жоғарылауы және сирек жағдайларда гепатит және холестаздық сарғаю байқалуы мүмкін. Бауырдың фульминантты некрозы туралы өте сирек мәлімделді. Сарғаю дамыған жағдайда клозапинді қабылдауды тоқтату керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Сирек жағдайларда жедел панкреатит туралы хабарланды. Бүйрек тарапынан бұзылыстар Клозапин терапиясына байланысты жедел интерстициялық нефриттің жекелеген жағдайлары туралы хабарланды. Жыныс мүшелері және сүт бездері бұзылыстары Приапизм туралы өте сирек хабарламалар алынды. Жалпы бұзылыстар Клозапинді жеке-дара немесе литиймен немесе ОЖЖ-сіне әсер ететін басқа препараттармен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде қатерлі нейролептиктік синдром (ҚНС) жағдайлары туралы хабарланды. Жедел тоқтату реакциялары туралы хабарланды («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Өте жиі • ұйқышылдық/седация, бас айналу • тахикардия • іш қату, гиперсаливация Жиі • лейкопения/лейкоциттердің жалпы саны азаюы/нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз • дене салмағының ұлғаюы • дизартрия • ұстамалар/құрысулар/миоклонустық ұстамалар, экстрапирамидалық симптомдар, акатизия, тремор, бұлшық еттердің сіресуі, бас ауыру • көрудің бұлыңғырлығы • ЭКГ-дегі өзгерістер • естен тану, ортостаздық гипотензия, гипертензия • жүрек айну, құсу, тәбеттің жоғалуы, ауыздың құрғауы • бауыр ферменттері артуы • несеп іркілісі, несепті ұстай алмау • қатерсіз гипертермия, тер бөлінудің/терморегуляцияның бұзылуы, дене температурасының жоғарылауы, қатты шаршағыштық Жиі емес • агранулоцитоз • дисфемия • катерлі нейролептикалық синдром • құлап қалулар (клозапиннен туындаған құрысулармен, ұйқышылдықпен, постуральді гипотензиямен, қимыл-қозғалыс және сенсорлық тұрақсыздықпен байланысты)* Сирек • анемия • қант диабеті, глюкозаға толеранттылықтың бұзылуы, семіздік* • қозу, мазасыздық • сананың шатасуы, делирий • циркуляторлық коллапс, аритмиялар, миокардит, перикардит/ перикардтық жалқық • тромбоэмболия • тағам аспирациясы, пневмония және төменгі тыныс жолдарының инфекциялары, өліммен аяқталуы мүмкін, ұйқы кезіндегі апноэ синдромы* • дисфагия • панкреатит, гепатит, холестаздық сарғаю • креатинфосфокиназа деңгейі жоғарылауы Өте сирек • тромбоцитопения, тромбоцитемия • гиперосмолярлы кома, кетоацидоз, ауыр гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия • кешеуілдеген дискинезия, обсессивті-компульсивті симптомдар • кардиомиопатия, жүректің тоқтап қалуы • тыныс алудың бәсеңдеуі/тоқтауы • ішек бітелісі/салданған ішек бітелісі/нәжістің жүрмей бітелуі, құлақ түбіндегі сілекей безінің ұлғаюы • фульминантты бауыр некрозы • тері реакциялары • тубулоинтерстициальді нефрит • приапизм • кенеттен болатын түсініксіз өлім Жиілігі белгісіз • сепсис* • ангионевроздық ісіну*, лейкоцитокласты васкулит*, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен жүретін дәрілік бөртпе (DRESS)* • жалған феохромоцитома* • холинергиялық синдром (күрт тоқтатудан кейін)*, ЭКГ-дегі өзгерістер*, плеврототонус*, мазасыз аяқтар синдромы* • миокард инфарктісі*, миокардит*, кеуде қуысының ауыруы /стенокардия*, жүрекшелердің фибрилляциясы*, жүрек қағуы*, клозапинмен байланысты кардиомиопатияның салдарынан болатын митральды қақпақшасы жеткіліксіздігі* • гипотензия*, веналық тромбоэмболия • плевра жалқығы*, мұрынның бітелуі* • мегаколон*, ішек инфарктісі/ишемиясы*, ішек некрозы**, ішектің ойық жаралануы** және ішектің тесілуі**, диарея*, құрсақ қуысындағы жайсыздық/қыжыл /диспепсия*, колит* • бауыр стеатозы*, бауыр некрозы*, гепатотоуыттылық*, бауыр фиброзы*, бауыр циррозы*, бауыр функциясы зақымдануы, бауырдың гепатоцеллюлярлық, холестаздық немесе аралас зақымдануын қоса, өліммен аяқталатын немесе бауыр трансплантациясын талап ететін бауыр жеткіліксіздігі* • пигментацияның бұзылуы* • рабдомиолиз*, бұлшықет әлсіздігі*, бұлшықет түйілуі*, бұлшықеттердің ауыруы*, жүйелі қызыл жегі* • бүйрек жеткіліксіздігі*, түнгі энурез* • жаңа туған нәрестелердегі препаратты тоқтату синдромы («Жүктілік немесе лактация кезінде» бөлімін қараңыз) • ретроградты эякуляция* • полисерозит* * Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесінен кездейсоқ жағдайлар туралы есептерден және әдеби дереккөздерде сипатталған жағдайлардан алынған дәрілік заттарға жағымсыз реакциялар. ** Дәріге мұндай жағымсыз реакциялар кейде өлімге соқтырған. Бұл препаратты қолданумен сенімді себеп-салдарлық байланысы анықталмаса да, пируэтті қарыншалық тахикардиямен байланысты болуы мүмкін қарыншалық тахикардия және QT аралығы ұзаруының өте сирек жағдайлары байқалды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Белгілері және симптомдары Ұйқышылдық, мәңгіру, арефлексия, кома, сананың шатасуы, елестеулер, қозу, делирий, экстрапирамидалық симптомдар, гиперрефлексия, құрысулар; гиперсаливация, мидриаз, көрудің бұзылуы, жылулық құбылмалық; артериялық гипотензия, коллапс, тахикардия, жүрек ырғағының бұзылуы; аспирациялық пневмония, ентігу, тыныс алудың бәсеңдеуі немесе тыныс алу жеткіліксіздігі. Емі Клозапин үшін арнаулы антидоттар жоқ. Препаратты ішке қабылдағаннан кейін алғашқы 6 сағат ішінде асқазанды шаю және/немесе белсендірілген көмірді қабылдау. Перитонеальді диализдің және гемодиализдің тиімді болуы екіталай. Кардиологиялық тұрақты бақылау, тыныс алуды бақылау, электролиттерді және қышқыл-сілтілік теңгерімді бақылау арқылы симптоматикалық ем. «Адреналиннің кері әсері» болуы мүмкіндігіне байланысты гипотензияны емдеуде адреналинді қолданудан аулақ болу керек. Кешіктірілген реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты кемінде 5 күн бойы мұқият дәрігерлік бақылау қажет.

Агранулоцитоз Клозапин агранулоцитоз тудыруы мүмкін. Агранулоцитоз дамитын пациенттерде агранулоцитозбен ауыру мен өлім жағдайы лейкоциттер санына және нейтрофилдердің абсолютті санына (НАС) мониторинг енгізілген сәттен бастап айтарлықтай төмендеді. Сондықтан келесі сақтық шаралары міндетті болып табылады және ресми ұсыныстарға сәйкес жүзеге асырылуы тиіс. Клозапинге байланысты қауіп-қатерге байланысты оны қолдану «Қолданылуы» бөлімде көрсетілген ем қолданылатын пациенттермен шектеледі, сонымен қатар: • бастапқы қалыпты лейкоциттер көрсеткіштерінде (лейкоциттер саны ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) және НАС ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) және • оларда лейкоциттер мен НАС жүйелі есебі алғашқы 18 апта ішінде апта сайын және одан кейін кем дегенде 4 апта сайын жүргізілуі мүмкін. Мониторинг бүкіл емдеу кезінде және клозапин толық тоқтатылғаннан кейін 4 апта бойы жалғасуы тиіс. Клозапинмен емдеуді бастар алдында пациенттер қан талдауын тапсыруы («Агранулоцитоз» қараңыз), анамнезді жинап және физикалық тексеруден өтуі керек. Анамнезінде жүрек аурулары бар немесе физикалық тексеру кезінде қалыптан тыс жүрек деректері бар пациенттерді ЭКГ-ны қамтуы мүмкін басқа тексерулерді жүргізу үшін маманға жіберу керек және күтілетін пайда қауіптен айқын асып кеткен жағдайда ғана пациентті емдеу керек («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Емдеуші дәрігер емдеу алдында ЭКГ жүргізу мүмкіндігін қарастыруы керек. Бұл препаратты тағайындайтын дәрігерлер қажетті қауіпсіздік шараларын толығымен сақтауы тиіс. Емдеуді бастамас бұрын дәрігерлер пациентте клозапинге бұрын оны тоқтатуды қажет ететін жағымсыз гематологиялық реакциялар болмағаны оларға қаншалықты белгілі екеніне көз жеткізуі тиіс. Рецепттерді екі қан талдауы арасындағы аралықтан асатын мерзімге жазуға болмайды. Егер лейкоциттер саны 3000/мм3 (3,0x109/л) аз немесе НАС 1500/мм3 (1,5x109/л) аз болса, кез келген сәтте клозапинмен емді, клозапинді шұғыл тоқтату міндетті болып табылады. Лейкоциттердің немесе НАС тапшылығына байланысты клозапин қабылдауды тоқтатқан пациенттер клозапин әсеріне қайта ұшырамауы тиіс. Әрбір кеңес алуда клозапин қабылдаған пациентке қандай да бір инфекция дамыған жағдайда емдеуші дәрігерге дереу жүгіну қажеттілігі туралы еске салу қажет. Қызба немесе тамақ ауруы сияқты тұмауға ұқсас шағымдарға, сондай-ақ нейтропенияны көрсетуі мүмкін инфекцияның басқа белгілеріне де ерекше назар аудару керек. Пациенттерді және оларға күтім жасаушыларды осы симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда оларға дереу қан талдауын жүргізу қажет екендігі туралы хабардар ету керек. Тағайындаушы дәрігерге барлық пациенттердің қан талдауының нәтижелерінің есебін жүргізу және болашақта осы пациенттердің кездейсоқ қайта жұқтыруын болдырмау үшін қажетті кез келген шараларды жасау ұсынылады. Анамнезінде сүйек кемігінің бастапқы аурулары бар пациенттерді пайдасы қауіптен астам болған жағдайда ғана емдеуге болады. Оларды гематолог клозапинді қабылдауды бастағанға дейін мұқият тексеруі тиіс. Қатерсіз этникалық нейтропенияға байланысты лейкоциттер саны аз пациенттерге ерекше назар аудару керек және клозапинмен емдеуді тек гематологтың келісімімен ғана бастауға болады. Лейкоциттерді санау және нейтрофилдердің абсолютті санын (НАС) бақылау Лейкоциттер мен дифференциалды қан талдауы тек лейкоциттер мен НАС саны қалыпты (лейкоциттер саны ≥ 3500/мм3 (3,5x109/л) және НАС ≥ 2000/мм3.(2,0x109/л)) пациенттер ғана клозапин алатынына көз жеткізу үшін клозапинмен емдеуді бастағанға дейін 10 күн бұрын жасалуы керек. Клозапинмен емдеуді бастағаннан кейін лейкоциттер мен НАС үнемі санау жүргізіп, оларды алғашқы 18 аптада апта сайын, содан кейін кем дегенде төрт апта аралықпен мониторингтеу қажет. Мониторинг бүкіл емдеу кезінде және клозапин толығымен тоқтатылғаннан кейін немесе гематологиялық қалпына келтіру басталғанға дейін 4 апта бойы жалғасуы керек (төмендегі «Лейкоциттер/НАС саны азаюы» бөлімін қараңыз). Әрбір кеңес алуда пациент қандай да бір инфекция, қызба, тамақ ауруы немесе тұмауға ұқсас басқа симптомдар пайда болған жағдайда дереу емдеуші дәрігерге қаралу қажеттілігін еске салуы керек. Егер инфекцияның қандай да бір симптомдары немесе белгілері пайда болса, лейкоциттер мен дифференциалды қан талдауын дереу жүргізу керек. Лейкоциттер/НАС саны азаюы Егер клозапинмен емдеу кезінде лейкоциттер саны 3500/мм3 (3,5x109/л) және 3000/мм3 (3,0x109/л) дейін төмендесе немесе НАС 2000/мм3 (2,0x109/л) және 1500/мм3 (1,5x109/л) дейін төмендесе, гематологиялық зерттеулерді пациенттегі лейкоциттер мен НАС саны 3000-3500/мм3 (3,0-3,5x109/л) және 1500-2000/мм3 (1,5-2,0х109/л) тиісінше және жоғары диапазонында тұрақтанғанға дейін аптасына кемінде екі рет жүргізу керек. Клозапинмен емдеу кезінде егер лейкоциттер саны 3000/мм3 (3,0x109/л) аз болса немесе НАС 1500/мм3 (1,5x109/л) аз болса, клозапинмен емдеуді дереу тоқтату міндетті болып табылады. Содан кейін лейкоциттерді санау және дифференциалды қан талдауы күнделікті жүргізілуі керек, ал пациенттерді тұмауға ұқсас симптомдарға немесе инфекцияны көрсететін басқа симптомдардың болуына мұқият бақылау керек. Екі күн қатарынан екі қан талдауын жүргізу арқылы гематологиялық көрсеткіштерді растау ұсынылады; дегенмен, бірінші қан талдауынан кейін клозапинді қабылдауды тоқтату керек. Клозапинді қабылдауды тоқтатқаннан кейін гематологиялық қалпына келтіру пайда болғанға дейін гематологиялық бағалау қажет. 1-кесте. Гематологиялық бағалау Қан жасушаларының саны — Қажетті әрекеттер Лейкоциттер/мм3 (/л) — НАС/мм3 (/л) ≥ 3500 (≥ 3,5x109) — ≥ 2000 (≥ 2,0x109) — Клозапинмен емдеуді жалғастыру ≥ 3000 және < 3500 аралықта (≥ 3,0x109 және < 3,5x109) — ≥ 1500 және < 2000 аралықта(≥ 1,5x109 және < 2,0x109) — Клозапинмен емдеуді жалғастырыңыз, көрсеткіштер тұрақтанғанша немесе жоғарылағанға дейін қан талдауын аптасына екі рет тапсырыңыз < 3000 (< 3,0x109) — < 1500 (< 1,5x109) — Клозапинмен емдеуді дереу тоқтатыңыз, гематологиялық бұзылулардың көрсеткіштері жақсарғанға дейін күн сайын қан сынамаларын алу керек, инфекцияны бақылау керек. Пациентті қайта әсер етуге ұшыратпаңыз Егер клозапин тоқтатылса және лейкоциттер санының одан әрі төмендеуі 2000/мм3 (2,0x109/л) тен төмен болса немесе НАС 1000/мм3 (1,0x109/л) төмен түссе, бұл жағдайды тәжірибелі гематологтың басшылығымен жүргізу керек. Гематологиялық себептер бойынша емді тоқтату Лейкоциттер немесе НАС тапшылығы нәтижесінде клозапин қабылдауды тоқтатқан пациенттерге (жоғарыдан қараңыз) клозапинді қайта тағайындауға болмайды. Тағайындаушы дәрігер барлық пациенттердің қан талдауының нәтижелерін есепке алуы және болашақта пациенттің кездейсоқ қайта жұқтыруын болдырмау үшін қажетті кез келген қадамдарды жасауы керек. Басқа себептермен емді тоқтату Клозапинді 18 аптадан астам қабылдаған және емдеуді 3 күннен артық, бірақ 4 аптадан аз уақытқа тоқтатқан пациенттер қосымша 6 апта бойы апта сайын лейкоциттер мен НАС санын бақылауы керек. Гематологиялық ауытқулар болмаған жағдайда мониторингті 4 аптадан аспайтын аралықпен қайта бастауға болады. Егер клозапинмен емдеу 4 апта немесе одан да көп уақытқа тоқтатылса, емдеудің келесі 18 аптасында апта сайынғы бақылау жүргізілуі керек және дозаны қайта титрлеу керек («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Басқа сақтық шаралары Бұл дәрілік препараттың құрамында лактоза моногидраты бар Сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактозаға жақпаушылық проблемалары, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылулары бар пациенттерге бұл дәріні қабылдауға болмайды. Эозинофилия Эозинофилия жағдайында эозинофилдер саны 3000/мм3 (3,0x109/л) асатын болса, клозапинді тоқтату ұсынылады; эозинофилдер саны 1000/мм3 (1,0x109/л) төмен түскеннен кейін ғана емді қалпына келтіру керек. Тромбоцитопения Тромбоцитопения дамыған жағдайда, егер тромбоциттер саны 50 000/мм3 (50x109/л) төмен түссе, клозапинмен емдеуді тоқтату ұсынылады. Жүрек-қан тамыр бұзылыстары Клозапинмен емдеу кезінде естен тану немесе онсыз ортостаздық гипотензия пайда болуы мүмкін. Сирек жағдайларда коллапс терең болуы мүмкін және жүрек және/немесе тыныс алудың тоқтауымен бірге жүруі мүмкін. Мұндай құбылыстар бензодиазепиндерді немесе кез келген басқа психотроптық дәрілерді бір мезгілде қолданғанда («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімді қараңыз) және бастапқы титрлеу кезінде дозаның тез көтерілуімен бірге болуы ықтимал; өте сирек жағдайларда олар бірінші дозадан кейін де пайда болуы мүмкін. Сондықтан клозапинмен емдеуді бастаған пациенттер мұқият медициналық бақылауды қажет етеді. Емдеудің алғашқы апталарында Паркинсон ауруы бар пациенттерде тұрған және жатқан қалпында артериялық қысымын бақылау қажет. Қауіпсіздік дерекқорларын талдау клозапинді қолдану миокардиттің даму қаупінің жоғарылауымен байланысты екенін көрсетеді, әсіресе емдеудің алғашқы екі айында, бірақ бұл кезеңмен шектелмейтінін болжауға мүмкіндік береді. Миокардиттің кейбір жағдайлары өліммен аяқталды. Сондай-ақ, клозапинді қолдануға байланысты перикардит/перикардтық жалқық және кардиомиопатия жағдайлары туралы хабарланды; бұл есептерге өлім жағдайлары да кіреді. Миокардит немесе кардиомиопатияға тыныштықта тұрақты тахикардия, әсіресе емдеудің алғашқы екі айында және/немесе жүрек соғысы, аритмия, кеуде ауыруы және жүрек жеткіліксіздігінің басқа белгілері мен симптомдары (мысалы, түсініксіз шаршау, ентігу, тахипноэ) немесе миокард инфарктісін имитациялайтын симптомдар бақыланатын пациенттерде күдіктенуге болады. Жоғарыда аталғандарға қосымша болуы мүмкін басқа симптомдарға тұмауға ұқсас симптомдар жатады. Миокардитке немесе кардиомиопатияға күдік болса, клозапинмен емдеуді дереу тоқтатып, пациентті дереу кардиологқа жіберу керек. Клозапинмен емдеу кезінде кардиомиопатия диагнозы қойылған пациенттерде митральды қақпақшасы жеткіліксіздігінің даму мүмкіндігі бар. Клозапинмен емдеуге байланысты кардиомиопатия жағдайында митральды қақпақшасының жеткіліксіздігі туралы хабарланды. Бұл жағдайларда митральды қақпақшасының жеткіліксіздігі екі өлшемді эхокардиографияда (2DEcho) жеңіл және орташа митральды регургитация туралы хабарланды («Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Клозапиннен туындаған миокардит немесе кардиомиопатиясы бар пациенттерге клозапинді қайта тағайындауға болмайды. Миокард инфаркті Миокард инфарктісі, оның ішінде өліммен аяқталғандары туралы тіркеуден кейінгі хабарламалар бар. Осы жағдайлардың көпшілігінде себеп-салдарлық байланысты бағалау бұрыннан бар ауыр жүрек ауруы мен ықтимал балама себептерге байланысты қиын болды. QT аралығының ұзаруы Басқа нейролептиктер жағдайындағы сияқты, белгілі жүрек-қан тамырлары аурулары бар немесе отбасылық анамнезінде QT аралығының ұзаруы бар пациенттерде сақ болу керек. Басқа нейролептиктер жағдайындағы сияқты, клозапинді QTc аралығын арттыратыны белгілі дәрілік заттармен тағайындау кезінде абай болу керек. Цереброваскулярлық жағымсыз құбылыстар Рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде деменциямен ауыратын пациенттерде кейбір атипті нейролептиктерді қолданғанда цереброваскулярлық жағымсыз құбылыстар қаупінің шамамен 3 есе артуы байқалды. Бұл жоғары қауіптің механизмі белгісіз. Басқа нейролептиктер немесе пациенттердің басқа топтары үшін қауіптің жоғарылауын жоққа шығаруға болмайды. Клозапинді инсульттің қауіп факторлары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Тромбоэмболия қаупі Клозапин тромбоэмболияны тудыруы мүмкін болғандықтан, пациенттердің иммобилизациясынан аулақ болу керек. Психозға қарсы препараттарды қолдану кезінде веналық тромбоэмболия (ВТЭ) жағдайлары туралы хабарланды. Психозға қарсы препараттар алған пациенттерде жүре пайда болған ВТЭ қауіп факторлары жиі кездесетіндіктен, ВТЭ үшін барлық ықтимал қауіп факторларын клозапинмен емдеуге дейін және емдеу кезінде анықтап, профилактикалық шараларды қабылдау керек. Құрысулар Анамнезінде эпилепсия бар пациенттер клозапинмен емдеу кезінде мұқият бақылауда болуы керек, өйткені дозаға тәуелді құрысулар туралы хабарланған. Мұндай жағдайларда дозаны азайту керек («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз) және қажет болған жағдайда құрысуға қарсы емдеуді бастау керек. Антихолинергиялық әсерлер Клозапин антихолинергиялық белсенділікті көрсетеді, бұл бүкіл организмде жағымсыз әсерлер тудыруы мүмкін. Қуық асты безінің ұлғаюы және жабық бұрышты глаукома болған кезде мұқият бақылау көрсетіледі. Клозапин антихолинергиялық қасиеттеріне байланысты іш қатудан бастап ішек бітелуі, нәжістің іркілуі, ішектің салданып бітелуі, мегаколон және ішек инфарктісімен аяқталатын ішек жиырылуының әртүрлі дәрежедегі бұзылыстарын тудыруы мүмкін («Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімді қараңыз). Сирек жағдайларда мұндай құбылыстар өліммен аяқталды. Іш қатуды тудыратын дәрілерді бір мезгілде қабылдайтын (әсіресе антихолинергиялық қасиеттері бар, мысалы, кейбір нейролептиктер, антидепрессанттар және паркинсонға қарсы дәрілер), анамнезінде жуан ішектің ауруы немесе құрсақ қуысының төменгі бөлігінде хирургиялық араласым болған пациенттерге ерекше сақ болу керек, өйткені олар жағдайды нашарлатуы мүмкін. Іш қатуды анықтау және белсенді емдеу аса маңызды. Температура жоғарылауы Клозапинмен емдеу кезінде пациенттерде емдеудің алғашқы 3 аптасында аурудың ең жоғары деңгейінде 38 °C-ден жоғары температураның өтпелі жоғарылауы бақылануы мүмкін. Температураның мұндай жоғарылауы әдетте қатерсіз. Кейде бұл лейкоциттер санының көбеюіне немесе азаюына байланысты болуы мүмкін. Негізгі инфекцияның немесе агранулоцитоздың даму мүмкіндігін болдырмау үшін температурасы жоғары пациенттерді мұқият тексеру керек. Егер жоғары температура болса, қатерлі нейролептиктік синдромның (ҚНС) болуы мүмкіндігін ескеру қажет. Егер ҚНС диагнозы расталса, клозапинді қабылдауды дереу тоқтатып, тиісті медициналық шараларды қабылдау керек. Құлаулар Клозапин құрысуларды, ұйқышылдықты, постуральді гипотензияны, қозғалтқыш пен сенсорлық тұрақсыздықты тудыруы мүмкін, бұл құлауға және соның салдарынан сынуларға немесе басқа жарақаттарға әкелуі мүмкін. Осы әсерлерді нашарлатуы мүмкін аурулары, жағдайлары немесе дәрілері бар пациенттер үшін психозға қарсы ем басталған кезде құлау қаупін бағалаудан өту керек және ұзақ мерзімді психозға қарсы емдеудегі пациенттер үшін қайта бағалау қажет. Метаболизмдік өзгерістер Атипті психозға қарсы дәрілер, соның ішінде клозапин, жүрек-қан тамырлары/цереброваскулярлық қауіпті арттыратын метаболизмдік өзгерістермен байланысты. Бұл метаболизмдік өзгерістерге гипергликемия, дислипидемия және дене салмағының жоғарылауы кіруі мүмкін. Атипті психозға қарсы препараттар кейбір метаболизмдік өзгерістерді тудыруы мүмкін болса да, осы кластағы әрбір препараттың өзіндік арнаулы бейіні бар. Гипергликемия Клозапинмен емдеу кезінде глюкозаға толеранттылықтың бұзылуы және/немесе қант диабетінің дамуы немесе өршуі туралы сирек хабарланды. Бұл болжамды ассоциацияның механизмі әлі анықталған жоқ. Анамнезінде гипергликемия жоқ пациенттерде кетоацидозы бар ауыр гипергликемия жағдайлары немесе гиперосмолярлы кома туралы өте сирек хабарланған, олардың кейбіреулері өлімге әкеледі. Кейінгі бақылау деректері болған кезде, клозапинді тоқтату негізінен глюкозаға толеранттылықтың бұзылуын жоюға әкелді, ал клозапинді қайта қабылдау оның қайталануына әкелді. Атипті нейролептиктермен емдеуді бастаған, қант диабеті диагнозы қойылған пациенттер гликемиялық бақылаудың нашарлауын тексеру үшін үнемі бақылауда болуы тиіс. Атипті нейролептиктермен емдеуді бастаған қант диабетінің қауіп факторлары бар пациенттер (мысалы, семіздік, отбасылық анамнездегі диабет) емдеудің басында және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл аш қарынға қандағы глюкоза деңгейін тексеруден өтуі керек. Атипті нейролептиктермен емдеу кезінде гипергликемия симптомдары пайда болған пациенттер аш қарынға қандағы глюкоза деңгейін анықтауы керек. Кейбір жағдайларда гипергликемия атипті нейролептикті қабылдауды тоқтатқаннан кейін жойылып кетті; дегенмен, кейбір пациенттер күдікті препаратты тоқтатқанына қарамастан, диабетке қарсы емдеуді жалғастыруды талап етті. Гипергликемияны белсенді дәрі-дәрмекпен емдеу тиімсіз болған пациенттерде клозапинді қабылдауды тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Дислипидемия Атипті нейролептиктер, соның ішінде клозапин қабылдаған пациенттерде липидтердің жағымсыз өзгерістері байқалды. Клозапин қабылдаған пациенттерде липидтердің бастапқы және мерзімді кейінгі бағалауын қоса, клиникалық мониторингі ұсынылады. Дене салмағының жоғарылауы Атипті нейролептиктерді, соның ішінде клозапинді қолданғанда дене салмағының жоғарылауы байқалды. Дене салмағын клиникалық мониторингі ұсынылады. Рикошетті симптомдар және тоқтату симптомдары Клозапин қабылдауды кенет тоқтатқаннан кейін жедел тоқтату реакциялары туралы хабарланды, сондықтан біртіндеп тоқтату ұсынылады. Егер күрт тоқтату қажет болса (мысалы, лейкопенияға байланысты), пациентте психоздық симптомдардың қайталануын және холинергиялық рикошетке байланысты симптомдарды, мысалы, қатты терлеу, бас ауыруы, жүрек айну, құсу және диарея болуына мұқият бақылау керек. Тұрғындардың ерекше топтары Бауыр функциясының бұзылуы Бауырдың тұрақты бұрыннан аурулары бар пациенттер клозапинді қабылдауы мүмкін, бірақ олар бауырдың функциясын үнемі тексеріп отыруы керек. Бауыр функциясының сынамаларын клозапинмен емдеу кезінде жүрек айнуы, құсу және/немесе анорексия сияқты бауыр дисфункциясының болжамды симптомдары дамитын пациенттерге жүргізуі керек. Егер мәндердің жоғарылауы клиникалық тұрғыдан елеулі болса (қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен астам жоғары) немесе сарғаю симптомдары пайда болса, клозапинмен емдеуді тоқтату керек. Оны қалпына («Емді жаңғырту» «Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімде қараңыз) тек бауыр функциясының сынамасының қалыпты нәтижелерінде ғана келтіруге болады. Мұндай жағдайларда клозапинді қайта енгізгеннен кейін бауыр функциясын мұқият бақылау керек. 60 жастағы және одан асқан пациенттер 60 жастағы және одан асқан пациенттерде емдеуді төменірек дозадан бастау ұсынылады («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімді қараңыз). Клозапинмен емдеу кезінде ортостаздық гипотензия дамуы мүмкін және тұрақты болуы мүмкін тахикардия туралы хабарламалар болды. 60 жастағы және одан асқан пациенттер, әсіресе жүрек-қан тамырлары функциясы бұзылған пациенттер бұл әсерлерге көбірек сезімтал болуы мүмкін. 60 жастағы және одан асқан пациенттер де клозапиннің несепті іркіп қалу және іш қату сияқты антихолинергиялық әсеріне ерекше сезімтал болуы мүмкін. Деменциясы бар егде жастағы адамдарда өлім санының көбеюі Екі ірі обсервациялық зерттеулерінің деректері психозға қарсы препараттарды қабылдайтын, деменциясы бар егде жастағы адамдарда емделмегендермен салыстырғанда өлім қаупі біршама жоғарылағанын көрсетті. Қауіптің нақты шамасын дәл бағалау үшін деректер жеткіліксіз және қауіптің жоғарылауының себебі белгісіз. Клозапин деменцияға байланысты мінез-құлық бұзылыстарын емдеу үшін мақұлданбаған. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Педиатриялық зерттеулер жүргізілген жоқ. Клозапиннің 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Оны қосымша деректер алынғанға дейін бұл топқа қолданбау керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Клозапиннің седативті әсер ету және құрысу шегін төмендету қабілетіне байланысты, әсіресе емдеудің алғашқы апталарында көлік жүргізу немесе механизмдермен жұмыс істеу сияқты әрекеттерден аулақ болу керек.

Жүктілік Клозапин кезінде әсерге ұшыраған жүктілік туралы шектеулі клиникалық деректер ғана бар. Жануарларға жүргізілген зерттеулер жүктілікке, эмбрионның/ұрықтың дамуына, тууға немесе туудан кейінгі дамуға тікелей немесе жанама зиянды әсерін анықтаған жоқ . Жүкті әйелдерге тағайындау кезінде абай болу керек. Жүктіліктің үшінші триместрінде нейролептиктер әсеріне (клозапинді қоса) ұшыраған жаңа туған нәрестелер босанғаннан кейінгі ауырлық дәрежесі мен ұзақтығы бойынша айырмашылығы болуы мүмкін экстрапирамидалық симптомдарды және/немесе тоқтату синдромын қоса, жағымсыз реакциялар қаупіне ұшырайды. Қозу, гипертония, гипотония, тремор, ұйқышылдық, тыныс алу жеткіліксіздігі немесе тамақтанудың бұзылуы туралы хабарланды. Сондықтан жаңа туған нәрестелер мұқият бақылауда болуы тиіс. Лактация кезеңі Жануарларға жүргізілген зерттеулер клозапиннің емшек сүтімен бөлінетінін және емшектегі сәбиге әсер ететінін көрсетеді; сондықтан клозапин қабылдаған аналарға бала емізуге болмайды. Фертильділігі Клозапиннің адамның фертильділігіне әсері туралы қолда бар шектеулі деректер сенімсіз. Еркек және ұрғашы егеуқұйрықтарда клозапин 40 мг/кг-ға дейін енгізілгенде фертильділігіне әсер етпеді, бұл адам үшін 6,4 мг/кг дозаға баламалы немесе ересек адам үшін рұқсат етілген ең жоғары дозаның шамамен үштен біріне сәйкес келеді. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Қалыпты етеккірге оралу басқа нейролептиктерден клозапинге ауысу нәтижесінде пайда болуы мүмкін. Сондықтан бала туу жасындағы әйелдер контрацепцияның талапқа сай шараларын қамтамасыз етуі керек.

Бір мезгілде қолдануға қарсы көрсетілімдер Сүйек кемігінің функциясын бәсеңдету үшін айтарлықтай әлеуеті бар белгілі заттарды клозапинмен бір мезгілде қолдануға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Әсер етуі ұзаққа созылатын антипсихотиктерді (миелосупрессивті потенциалы бар) клозапинмен бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені оларды қажет болуы мүмкін жағдайларда, мысалы, нейтропенияда организмнен тез шығару мүмкін емес («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Седативті әсердің күшеюіне байланысты алкогольді клозапинмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Доза түзетуді қоса, сақтық шаралары Клозапин есірткі, антигистаминдік препараттар және бензодиазепиндер сияқты ОЖЖ-ны бәсеңдететін дәрілердің орталықтық әсерін күшейтуі мүмкін. Бензодиазепиндерді немесе кез-келген басқа психотроптық дәрілерді қабылдайтын пациенттерде клозапинмен емдеуді бастаған кезде ерекше сақ болу керек. Бұл пациенттерде циркуляторлық коллапс қаупі жоғары болуы мүмкін, бұл сирек жағдайларда терең болуы мүмкін және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауына әкелуі ықтимал. Дозаны түзету арқылы жүрек немесе респираторлық коллапстың алдын алуға болатыны белгісіз. Аддитивті әсер ету мүмкіндігіне байланысты антихолинергиялық, гипотензиялық немесе тыныс алуды бәсеңдететін әсері бар заттарды бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Альфа-адренергияға қарсы қасиеттеріне байланысты клозапин норэпинефриннің немесе көбіне альфа-адренергиялық әсері бар басқа препараттардың гипертензиялық әсерін төмендетіп, адреналиннің прессорлық әсерін жоя алады. Р450 цитохромының кейбір изоферменттерінің белсенділігін тежейтіні белгілі заттарды бір мезгілде қабылдау клозапин деңгейін жоғарылатуы мүмкін және жағымсыз әсерлердің алдын алу үшін клозапин дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Бұл кофеин (төменде қараңыз), перазин және серотонинді кері қармаудың селективті тежегіші флувоксамин сияқты CYP1A2 тежегіштері үшін маңыздырақ. Флуоксетин, пароксетин және аз дәрежеде сертралин сияқты басқа серотонинді кері қармаудың тежегіштерінің кейбірі CYP 2D6 тежегіштері болып табылады, нәтижесінде клозапинмен негізгі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы аз. Сол сияқты азолды антимикотиктер, циметидин, эритромицин және протеаза тежегіштері сияқты CYP3A4 тежегіштерімен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу екіталай, дегенмен кейбір жағдайлар туралы хабарланған. Гормондық контрацептивтер (эстроген мен прогестерон немесе тек прогестерон біріктірілімдерін қоса) CYP 1A2, CYP 3A4 және CYP 2C19 тежегіштері болып табылады. Сондықтан гормондық контрацептивтерді қабылдауды бастау немесе тоқтату жеке медициналық көрсеткіштерге сәйкес клозапин дозасын түзетуді қажет етуі мүмкін. Кофеинді қабылдаған кезде плазмадағы клозапин концентрациясы жоғарылайтындықтан және 5 күндік кофеинсіз кезеңнен кейін шамамен 50 % төмендейтіндіктен, кофеинді қолдану әдеті өзгерген кезде клозапин дозасын өзгерту қажет болуы мүмкін. Шылым шегуді кенеттен тоқтату жағдайында қан плазмасындағы клозапин концентрациясы жоғарылауы мүмкін, бұл жағымсыз әсерлердің күшеюіне әкеледі. Циталопрам мен клозапиннің өзара әрекеттесу жағдайлары туралы хабарланды, бұл клозапинмен байланысты жағымсыз құбылыстардың қаупін арттыруы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің табиғаты толық түсінілмеген. Цитохром Р450 ферменттерін индукциялайтыны белгілі заттарды бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы клозапин деңгейін төмендетіп, тиімділіктің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Цитохром Р450 ферменттерінің белсенділігін индукциялайтыны белгілі және клозапинмен өзара әрекеттесуі туралы хабарланған заттарға, мысалы, карбамазепин (миелосупрессивті потенциалына байланысты клозапинмен бір мезгілде қолдануға болмайды), фенитоин және рифампицин жатады. Омепразол сияқты белгілі CYP 1A2 индукторлары клозапин деңгейінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Клозапинді осы заттармен біріктірілімде қолданған кезде оның тиімділігін төмендету мүмкіндігін ескеру қажет. Басқалары Литийді немесе ОЖЖ-не әсер ететін басқа препараттарды бір мезгілде қолдану қатерлі нейролептиктік синдромның (ҚНС) даму қаупін арттыруы мүмкін. Құрысулар туралы сирек, бірақ ауыр мәлімдемелер, соның ішінде эпилепсиясыз пациенттерде құрысулардың басталуы, сондай-ақ клозапинді вальпрой қышқылымен бір мезгілде қолданғанда делирийдің жекелеген жағдайлары туралы хабарланды. Бұл әсерлер механизмі анықталмаған фармакодинамикалық өзара әрекеттесуге байланысты болуы мүмкін. Р450 цитохромы изоферменттерінің тежегіштері немесе индукторлары болатын басқа заттармен қатар ем қабылдайтын пациенттерде сақ болу керек. Осы уақытқа дейін P450 2D6 цитохромымен байланысатыны белгілі трициклді антидепрессанттармен, фенотиазиндермен және 1С типті аритмияға қарсы препараттармен клиникалық маңызды өзара әрекеттесу байқалған жоқ. Басқа нейролептиктер жағдайындағы сияқты, клозапинді QTc аралығын арттыратыны белгілі немесе электролиттер теңгерімсіздігін тудыратын дәрілік заттармен бірге тағайындағанда абай болу керек. Клозапинді қолдану кезінде маңыздырақ болып саналатын дәрілік өзара әрекеттесулердің қысқаша сипаттамасы төмендегі 2-кестеде келтірілген. Тізім толық емес. 2 кесте. Клозапинмен көбірек таралған дәрілік өзара әрекеттесулер Дәрілік заттар — Өзара әрекеттесулер — Түсініктемелер Сүйек кемігінің функциясын басатын препараттар (мысалы, карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламидтер (мысалы, котримоксазол), пиразо-лонды аналгетиктер (мысалы, фенилбутазон), пеницилламин, цитоуытты агенттер және әсер етуі ұзаққа созылатын нейролептиктер инъекциясы — Өзара әрекеттесу сүйек кемігі функциясының ауыр бәсеңдеуіне және/немесе қауіптің жоғарылауына әкеледі — Клозапинді сүйек кемігінің функциясын бәсеңдететін белгілі әлеуеті бар басқа препараттармен бір мезгілде қолданбау керек(«Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз) Бензодиазепиндер — Бір мезгілде қолдану циркуляторлық коллапс қаупін ұлғайтуы мүмкін, бұл жүрек және/немесе тыныс алудың тоқтауына әкелуі мүмкін — Мұндай құбылыстар сирек кездессе де, бұл препараттарды бірге қолданған кезде сақ болу ұсынылады. Хабарламаларға сәйкес, тыныс алудың бәсеңдеуі және коллапс осы біріктірілімді қолданудың басында немесе бензодиазепиндермен емнің белгіленген режиміне клозапинді қосқан кезде жиі туындайды Антихолинергиялық дәрілер — Клозапин аддитивті антихолинергиялық белсенділік есебінен бұл препараттардың әсерін көтермелейді — Пациенттерді антихолинергиялық жағымсыз әсерлердің болуына қатысты, мысалы, іш қатулардың, әсіресе гиперсаливацияны бақылау үшін қолданған кезде, бақылау қажет Гипертензияға қарсы дәрілер — Клозапин өзінің симпатомиметикалық антагонистік қасиеттеріне байланысты осы препараттардың гипотензиялық әсерін көтермелеуі мүмкін — Клозапинді гипертензияға қарсы дәрілермен бір мезгілде қолданған кезде сақ болу керек. Пациенттерді артериялық гипотензияның даму қаупі туралы хабардар ету керек, әсіресе бастапқы дозасын титрлеу кезеңінде Алкоголь, МАОТ, ОЖЖ депрессанттары, оның ішінде есірткілер және бензодиазепиндер — Орталықтық тиімділігіне әсері күшеюі. Осы заттармен үйлестіріп пайдалануда ОЖЖ аддитивті бәсеңдету және когнитивтік және қозғалыс функцияларының бұзылуы — Клозапин ОЖЖ функциясына ықпал ететін басқа белсенді заттармен бір мезгілде қолданылғанда сақ болу керек. Пациенттерге аддитивті седативті әсерлердің болу мүмкіндігі жөнінде кеңес беру және оларды көлік басқарудан немесе механизмдермен жұмыс істеуден сақтандыру керек Ақуыздармен байланысу дәрежесі жоғары заттар (мысалы, варфарин және дигоксин) — Клозапин осы заттардың плазмадағы концентрациясының жоғарылауын олардан плазма ақуыздарын ығыстыру есебінен тудыруы мүмкін — Пациенттер осы заттарға байланысты жағымсыз әсерлердің туындауына қатысты бақылау керек және қажет болған жағдайда ақуыз байланыстыратын заттардың дозасын түзету керек Фенитоин — Фенитоинді клозапинмен емнің сызбасына қосу клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін — Егер фенитоинді қолдану қажет болса, пациент психоздық симптомдардың нашарлауына немесе қайталануына қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс Литий — Бір мезгілде қолдану қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму қаупін ұлғайтуы мүмкін — ҚНС белгілері мен симптомдарын бақылау керек CYP 1A2 индуцирлейтін заттар (мысалы, омепразол) — Бір мезгілде қолдану клозапиннің деңгейін төмендетуі мүмкін — Клозапиннің тиімділігін төмендету мүмкіндігін ескеру керек CYP 1A2 тежейтін заттар, мысалы, флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин, перазин немесе гормондық контрацептивтер (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19) — Бір мезгілде қолдану клозапин деңгейін арттыруы мүмкін — Жағымсыз әсерлерді ұлғайту мүмкіндігі. Сондай-ақ CYP 1A2 немесе CYP 3A4 тежейтін препараттарды бір мезгілде қабылдауды тоқтату кезінде де сақтық таныту керек, өйткені клозапин деңгейінің төмендеуі бақылануы ықтимал. CYP 2C19 тежегіштерінің әсері барынша аз болуы мүмкін

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 250С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!