Авастин концентрат 100 мг/4 мл

1 мл препарат құрамында белсенді зат – 25 мг бевацизумаб, қосымша заттар: α,α-трегалоза дигидраты, натрий дигидрофосфаты моногидраты, натрий гидрофосфаты, полисорбат 20, инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссіз немесе ашық қоңыр түсті мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық.

Бевацизумаб фторпиримидин туындылары негізінде химиялық еммен біріктірілімде метастаздық колоректальді обыр бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Бевацизумаб паклитакселмен біріктірілімде cүт безінің метастаздық обыры бар ересек пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде көрсетілген. Бевацизумаб капецитабинмен біріктірілімде, таксандар немесе антрациклиндерді қоса, химиялық емнің басқа әдістерімен емдеу орынсыз боп саналатын сүт безінің метастаздық обыры бар ересек пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде көрсетілген. Соңғы 12 ай ішінде адъюванттық режимде құрамына таксандар мен антрациклиндер қосылған сызбалар алған пациенттер капецитабинмен біріктірілімде Авастин препаратымен емдеу курсынан шығарылуы тиіс. Бевацизумаб платина препараттары негізінде химиялық емге қосымша ретінде кең таралған, операция жасалмайтын, метастаздық немесе қайталамалы өкпенің гистологиялық типті ұсақ жасушалы емес обыры бар ересек пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде көрсетілген. Бевацизумаб эрлотинибпен біріктірілімде эпидермалық өсу факторы рецепторын (EGFR) белсендіргіш мутациялармен бірге кең таралған, операция жасалмайтын, метастаздық немесе қайталамалы өкпенің жалпақ жасушалы емес, ұсақ жасушалы емес обыры бар ересек пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде көрсетілген. Бевацизумаб альфа-2а интерферонымен біріктірілімде кең таралған және/немесе метастаздық бүйрек-жасушалық обыр бар ересек пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде көрсетілген. Бевацизумаб карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде аналық бездердің, жатыр түтігінің кең таралған (Халықаралық акушер-гинекологтар федерациясының (FIGO) жіктеуі бойынша III B, III C және IV сатылары) эпителийлік обырының немесе ішперденің бастапқы обыры бар ересек пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде көрсетілген. Бевацизумаб карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктірілімде немесе карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде аналық бездердің, жатыр түтігінің бастапқы қайталамалы платинаға сезімтал эпителийлік обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар, бұрын бевацизумабпен, VEGF басқа тежегіштерімен немесе VEGF рецепторларына бағытталған препараттармен емделмеген ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Бевацизумаб паклитакселмен, топотеканмен немесе пегилденген липосомалық доксорубицинмен біріктірілімде аналық бездердің, жатыр түтігінің қайталамалы, платина препараттарына төзімді эпителийлік обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар, бұрын химиялық емнің көп дегенде екі режимін алған және бұрын бевацизумабпен, VEGF басқа тежегіштерімен немесе VEGF рецепторларына бағытталған препараттармен емделмеген ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Бевацизумаб паклитакселмен және цисплатинмен немесе балама ретінде, паклитакселмен және топотеканмен біріктірілімде жатыр мойнының персистирленетін, қайталамалы немесе метастаздық обыры бар, платина препараттарымен ем қабылдай алмайтын ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Бевацизумаб тамырлық эндотелий өсу факторымен (VEGF), васкулогенез және ангиогенездің негізгі факторымен байланысады, сол арқылы эндотелий жасушаларының беткейінде өзінің Flt-1 (VEGF-1 рецепторы) және KDR (VEGF-2 рецепторы) рецепторларымен VEGF байланысуын тежейді. VEGF биологиялық белсенділігін бейтараптандыру ісік васкуляризациясын төмендетеді, қалған ісіктің тамырлы қабығын қалыпқа түсіреді және ісіктің жаңа тамырлы қабығының түзілуін тежеп, сол арқылы оның өсуін тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері Бестимус тышқандарындағы ксенотрансплантат модельдерінде бевацизумабты немесе оның тышқанға бастапқы антиденесін қолдану әртүрлі адам ісіктерінде, оның ішінде жуан ішектің, сүт, ұйқы және қуық асты бездерінің обыры кезінде экстенсивті ісікке қарсы белсенділігіне әкелді. Аурудың метастаздық үдеуі тежелді, ал ұсақ тамырлық өткізгіштігі төмендеді. Клиникалық тиімділігі Метастаздық колоректальді обыр (мКРО) Белсенді препаратты бақылаумен рандомизацияланған үш клиникалық зерттеуде метастаздық колоректальді обырды емдеу кезіндегі фторпиримидин негізіндегі бірінші желідегі химиялық еммен біріктірілімде ұсынылған бевацизумаб дозасының (дене салмағына 5 мг/кг әр 2 апта сайын) тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелді. Авастин препараты химиялық емнің екі режимімен біріктірілімде қолданылды: •AVF2107g: иринотекан/болюсті 5-фторуарцил/фолин қышқылы (IFL), жалпы жиынтығы, әр 6-апталық емдеу циклында 4 апта бойы аптасына бір рет (Saltz режимі). •AVF0780g: 5-фторуарцил/фолин қышқылы (5-ФУ/ФҚ) болюсімен біріктірілімде, жалпы жиынтығы, әр 8-апталық емдеу циклында 6 апта бойы (Roswell Park режимі). •AVF2192g: 5-фторуарцил/фолин қышқылы (5-ФУ/ФҚ) болюсімен біріктірілімде иринотеканмен бірінші желідегі ем алуға сай келмейтін пациенттерде, жалпы жиынтығы, әр 8-апталық емдеу циклында 6 апта бойы (Roswell Park режимі). Қосымша мКРО бар пациенттерде бевацизумабты пайдаланумен үш зерттеу жүргізілді: бірінші желіде (N016966), екінші желіде оның алдында бевацизумабпен емделусіз (E3200) және екінші желіде бірінші желідегі аурудың үдеуінен кейін оның алдында бевацизумабпен емделумен (ML18147). Аталған зерттеулерде бевацизумаб FOLFOX-4-пен (5-фторуарцил/фолин қышқылы/оксалиплатин), XELOX-пен (капецитабин/оксалиплатин), фторпиримидин/иринотеканмен және фторпиримидин/оксалиплатинмен біріктірілімде қолданылды: • N016966: Авастин препараты дене салмағына 7.5 мг/кг әр 3 апта сайын ішке қабылданатын капецитабинмен немесе вена ішіне енгізілетін оксалиплатинмен (XELOX) біріктірілімде немесе Авастин препараты дене салмағына 5 мг/кг әр 2 апта сайын лейковоринмен және 5-фторуарцил болюсімен біріктірілімде, одан кейін 5-фторуарцил инфузиясы және вена ішіне енгізілетін оксалиплатин (FOLFOX-4). • E3200: Авастин препараты дене салмағына 10 мг/кг әр 2 апта сайын лейковоринмен және 5-фторуарцил болюсімен біріктірілімде, одан кейін инфузиялық 5-фторуарцил және вена ішіне енгізілетін оксалиплатин бұрын бевацизумаб қабылдамаған пацинттер үшін (FOLFOX-4). • ML18147: Авастин препараты дене салмағына 5.0 мг/кг әр 2 апта сайын немесе Авастин препараты дене салмағына 7.5 мг/кг әр 3 апта сайын фторпиримидин/иринотеканмен немесе фторпиримидин/оксалиплатинмен біріктірілімде бевацизумабпен бірінші желідегі емнен кейін ауруы үдеп кеткен пациенттерде. Иринотеканмен немесе оксалиплатинмен режимдерін қолдану бірінші желідегі иринотекан немесе оксалиплатин қолданылуына қарай өзгертілді. AVF2107g Бұл – белсенді метастаздық колоректальді обырды емдеу үшін бірінші желідегі ем ретінде IFL режимімен біріктірілімде Авастин препаратын қолдану зерттелген белсенді препаратты бақылаумен ІІІ фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеуі. Жалпы жиынтығы, 813 пациент IFL мен плацебо (1 топ) режимін немесе Авастин препаратымен біріктірілімде IFL режимін (5 мг/кг әр 2 апта сайын, 2 топ) алу үшін рандомизацияланды. 110 пациенттен құралған үшінші топ Авастин препаратын 5-фторуарцил /фолин қышқылы (5-ФУ/ФҚ) болюсімен (3 топ) біріктірілімде қабылдады. 3 топқа пациенттерді жинау IFL режимімен біріктірілімде Авастин препаратының қауіпсіздік бейінінің анықталуынан және жарамды деп танылуынан кейін тоқтатылды. Барлық топтарда емдеу аурудың үдеуіне дейін жүргізілді. Зерттеуге қатысқан пациенттердің орта жасы 59.4 жаста болды; пациенттердің 56.6%-да функционалдық статусы ECOG шкаласы бойынша 0-ге тең болды, бұл көрсеткіш пациенттердің 43%-да 1 және пациенттердің 0.4%-да 2 болды. Пациенттердің 15.5%-ы бұрын сәулемен ем қабылдаған, ал пациенттердің 28.4%-ы бұрын химиялық ем алған. Осы зерттеуде тиімділігінің негізгі көрсеткіші жалпы тіршілік қабілеті болды. Авастин препаратын IFL режиміне қосу жалпы тіршілік қабілетінің, аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің және объективті жауап жиілігінің статистикалық маңызды артуына алып келді (4 кестені қараңыз). Жалпы тіршілік қабілеті бойынша өлшенетін клиникалық көрсеткіштердің жақсаруы хаттамада қарастырылған, оның ішінде жасы, жынысы, функциялық статусы, бастапқы ісіктің орналасуы, қатыстырылған ағзалар саны және метастаздық аурудың ұзақтығы бойынша қосалқы топтардың бәрінде байқалды. 4 кестеде IFL сызбасы бойынша химиялық еммен біріктірілімде Авастин препаратының тиімділік нәтижелері ұсынылды. 4 кесте. AVF2107g зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері AVF2107g 1 топ IFL + плацебо — 2 топ IFL + Авастинa Пациенттер саны — 411 — 402 Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 15.6 — 20.3 95% СА — 14.29- 16.99 — 18.46-24.18 Қауіптер арақатынасыb — 0.660 (p мәні = 0.00004) Үдеусіз тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 6.2 — 10.6 Қауіптер арақатынасы — 0.54 (p мәні < 0.0001) Объективті жауап жиілігі Жиілігі (%) — 34.8 — 44.8 (p мәні = 0.0036) a әр 2 апта сайын 5 мг/кг b бақылау тобына қатысты 3 топқа (5-ФУ/ФҚ + Авастин препараты) рандомизацияланған 110 пациентте аталған топқа жинау тоқтатылғанша жалпы тіршілік қабілетінің медианасы 18.3 ай, ал үдеусіз тіршілік қабілетінің медианасы 8.8 ай құрады. AVF2192g Бұл – иринотеканмен емдеу сай келмеген пациенттерде метастаздық колоректальді обырдың бірінші желідегі емі ретінде 5-ФУ/ФҚ режимімен біріктірілімде Авастин препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген белсенді препаратты бақылаумен ІІ фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеуі. Рандомизациядан соң 105 пациент плацебомен 5-ФУ/ФҚ режимін алған, ал 104 пациент Авастин препаратымен біріктірілімде 5-ФУ/ФҚ режимін (5мг/кг әр 2 апта сайын) алған. Екі топта да емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты. Авастин препаратын (5 мг/кг әр 2 апта сайын) 5-ФУ/ФҚ режиміне қосу, тек 5-ФУ/ФҚ сызбасы бойынша бір химиялық ем қабылдау кезіндегісіне қарағанда, объективті жауаптың жоғарырақ жиілігіне, үдеусіз тіршілік қабілетінің айтарлықтай артуына және ұзағырақ тіршілік қабілетіне бейімделуге әкелді. AVF0780g Бұл – метастаздық колоректальді обырдың бірінші желідегі емі ретінде Авастин препаратын 5-ФУ/ФҚ режимімен біріктірілімде қолдану зерттелген белсенді препаратты бақылаумен ІІ фазаның рандомизацияланған ашық клиникалық зерттеуі. Зерттеуге қатысқан пациенттердің жас медианасы - 64 жас. Пациенттердің 19%-ы бұрын химиялық ем алды, ал 14%-ы бұрын сәулемен ем алған. 71 пациент Авастин препаратымен біріктірілімде (5.0 мг/кг әр 2 апта сайын) 5-ФУ/ФҚ немесе 5-ФУ/ФҚ болюсін алу үшін рандомизацияланды. 33 пациенттен тұратын үшінші топ Авастин препаратымен біріктірілімде (10 мг/кг әр 2 апта сайын) 5-ФУ/ФҚ болюсін алды. Емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктелері объективті жауап жиілігі мен аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті болды. Авастин препаратын (5 мг/кг әр 2 апта сайын) 5-ФУ/ФҚ режиміне қосу 5-ФУ/ФҚ сызбасы бойынша тек бір химиялық ем алу кезіндегіге қарағанда, объективті жауаптың жоғарырақ жиілігіне, үдеусіз тіршілік қабілетінің айтарлықтай артуына және ұзағырақ тіршілік қабілетіне бейімделуге әкелді (5 кестені қараңыз). Осы тиімділік нәтижелері AVF2107g зерттеуіндегі нәтижелерімен сәйкес келеді. AVF0780g және AVF2192g зерттеулерінен алынған 5 ФУ/ФҚ сызбасы бойынша химиялық еммен біріктірілімде Авастин препаратын қолдану тиімділігінің нәтижелері 5 кестеде ұсынылды. 5 кесте. AVF0780g және AVF2192g зерттеулеріндегі тиімділік нәтижелері AVF0780g — AVF2192g 5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ФҚ + Авастинa — 5-ФУ/ФҚ + Авастинb — 5-ФУ/ФҚ + плацебо — 5-ФУ/ФҚ + Авастин Пациенттер саны — 36 — 35 — 33 — 105 — 104 Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 13.6 — 17.7 — 15.2 — 12.9 — 16.6 95% СА — 10.35 - 16.95 — 13.63 - 19.32 Қауіптер қатынасыc — - — 0.52 — 1.01 — 0.79 P мәні — 0.073 — 0.978 — 0.16 Үдеусіз тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 5.2 — 9.0 — 7.2 — 5.5 — 9.2 Қауіптер арақатынасы — 0.44 — 0.69 — 0.5 P мәні — - — 0.0049 — 0.217 — 0.0002 Объективті жауап жиілігі Жиілігі (%) — 16.7 — 40.0 — 24.2 — 15.2 — 26 95% СА — 7.0-33.5 — 24.4 - 57.8 — 11.7-42.6 — 9.2-23.9 — 18.1 - 35.6 P мәні — 0.029 — 0.43 — 0.055 Жауап ұзақтығы Медиана (айлар) — NR — 9.3 — 5.0 — 6.8 — 9.2 25-75 процентиль (айлар) — 5.5-NR — 6.1 - NR — 3.8-7.8 — 5.59-9.17 — 5.88 - 13.01 a 5 мг/кг әр 2 апта сайын b 10 мг/кг әр 2 апта сайын c бақылау тобына қатысты NR = мақсатты мәніне қол жеткізілмеген NO16966 Бұл – 3 апталық сызба бойынша енгізілетін ішке қабылданатын капецитабинмен және вена ішіне енгізілетін оксалиплатинмен (XELOX) біріктірілімде Авастин препаратын (7.5 мг/кг); немесе 2 апталық сызба бойынша енгізілетін лейковоринмен және 5-ФУ болюсімен біріктірілімде Авастин препаратын (5 мг/кг), одан кейін 5-ФУ инфузиясы мен вена ішіне енгізілетін оксалиплатин (FOLFOX-4) қолдану зерттелген ІІІ фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын (бевацизумаб үшін) клиникалық зерттеуі. Зерттеу екі бөлімнен тұрады: алғашқысы - пациенттер екі түрлі емдеу топтарына (XELOX және FOLFOX-4) рандомизацияланған екі емдеу тобымен бүркемеленген бөлім (I бөлім), ал келесісі - пациенттер 4 емдеу тобына (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + Авастин, FOLFOX-4 + Авастин) рандомизацияланған 2х2 факториалдық сызба бойынша 4 емдеу тобы бар бөлім (II бөлім). II бөлімде емдеу топтарына бөлу үшін Авастин препаратына қатысты салыстырмалы жасырын әдіс пайдаланылды. ІІ бөлім зерттеуі кезінде 4 емдеу тобының әрқайсысына шамамен 350 пациент рандомизацияланды. 6 кесте. NO16966 (МКРО) зерттеуіндегі емдеу сызбалары Препарат — Бастапқы доза — Емдеу сызбасы FOLFOX-4 немесе FOLFOX-4 + Авастин — Оксалиплатин Лейковорин 5-фторурацил — 85 мг/м2 вена ішіне (в/і) 2 сағат 200 мг/м2 в/і 2 сағат 400 мг/м2 в/і болюс, 600 мг/м2 в/і 22 сағат — Оксалиплатин 1 күні Лейковорин 1 және 2 күндері 5-фторуарцил в/і болюс/инфузия, 1 және 2 күндері Плацебо немесе Авастин — 5 мг/кг в/і 30-90 минут — 1 күн, FOLFOX-4 дейін, әр 2 апта сайын XELOX немесе XELOX + Авастин — Оксалиплатин Капецитабин — 130 мг/м2 в/і 2 сағат 1000 мг/м2 ішке — Оксалиплатин 1 күні Капецитабин ішке күніне 2 рет 2 апта бойы (одан кейін емсіз 1 апта) Плацебо немесе Авастин — 7.5 мг/кг в/і 30-90 минут — 1 күні, XELOX дейін, әр 3 апта сайын 5-фторурацил: лейковориннен кейін дереу в/і болюстік инъекция Зерттеудегі бастапқы соңғы нүкте аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің ұзақтығы болды. Зерттеуде негізгі екі мақсат алға қойылды: XELOX режиімінің FOLFOX-4 режимінен кем түспейтінін және тек химиялық емге қарағанда, Авастин препаратының FOLFOX-4 немесе XELOX химиялық ем режимдерімен біріктірілімде тиімдірек екенін көріністеу. Екі мақсатқа да қол жеткізілді: • Хаттама талаптарына сәйкес келетін қауымда үдеусіз тіршілік қабілеті мен жалпы тіршілік қабілетіне қатысты XELOX режимінің FOLFOX-4 режимінен кем еместігі көріністелді. • ІТТ қауымында үдеусіз тіршілік қабілетіне қатысты, тек химиялық емге қарағанда, Авастин препаратын қабылдаған топтарда жоғарырақ тиімділігі көріністелді (7 кесте). Емдеуге берілген жауаптарды бағалауға негізделген үдеусіз тіршілік қабілетінің екінші талдаулары, біріктірілген талдауда байқалған статистикалық маңызды артықшылыққа сәйкес, Авастин препаратын қабылдаған пациенттерде елеулі клиникалық әсерін растады (7 кестені қараңыз). 7 кесте. Артықшылық талдауы үшін тиімділік нәтижелері (ITT қауымы, NO16966 зерттеуі) Соңғы нүкте (айлар) — FOLFOX-4 немесе XELOX + плацебо (n=701) — FOLFOX-4 немесе XELOX + бевацизумаб (n=699) — P мәні Бастапқы соңғы нүкте ҮТҚ медианасы** — 8.0 — 9.4 — 0.0023 Қауіптер қатынасы (97.5% СА) a — 0.83 (0.72-0.95) Екінші соңғы нүктелер ҮТҚ медианасы (емдеу кезінде)** — 7.9 — 10.4 — < 0.0001 Қауіптер қатынасы (97.5% СА) — 0.63 (0.52-0.75) Объективті жауап жиілігі (зерттеуші бағасы)** — 49.2% — 46.5% Жалпы тіршілік қабілеті медианасы* — 19.9 — 21.2 — 0.0769 Қауіптер қатынасы (97.5% СА) — 0.89 (0.76-1.03) • Жалпы тіршілік қабілетін талдау нәтижелері (деректер жинау аяқталған күн – 31.01.2007) ** Бастапқы талдау нәтижелері (деректер жинау аяқталған күн – 31.01.2006) a бақылау тобына қатысты FOLFOX емдеудің қосалқы тобында үдеусіз тіршілік қабілетінің (ҮТҚ) медианасы бевацизумаб қабылдаған пациенттердің 9.4 айына қарсы плацебо алған пациенттерде 8.6 айға созылды (ҚҚ = 0.89, 97.5% СА = [0.73; 1.08]; p мәні = 0.1871); XELOX қосалқы тобындағы тиісті нәтижелері қосалқы топта 9.3 айға қарсы 7.4 құрады (ҚҚ = 0.77, 97.5% СА = [0.63; 0.94]; p мәні = 0.0026). FOLFOX қосалқы тобында жалпы тіршілік қабілетінің медианасы бевацизумаб қабылдаған пациенттердің 21.2 айына қарсы плацебо алған пациенттерде 20.3 айға созылды (ҚҚ = 0.94, 97.5% СА = [0.75; 1.16]; p мәні = 0.4937); XELOX қосалқы тобындағы тиісті нәтижелер 21.4 айға қарсы 19.2 құрады (ҚҚ = 0.84, 97.5% СА = [0.68; 1.04]; p мәні = 0.0698). ECOG E3200 Бұл – кең таралған колоректальді обырынан емделіп жазылған пациенттерде (екінші ем желісі) 2 апталық сызба бойынша енгізілетін Авастин препаратын (10 мг/кг) лейковоринмен және 5-ФУ болюсімен біріктірілімде, одан кейін 5-фторуарцил инфузиясы мен вена ішіне енгізілетін оксалиплатин (FOLFOX-4) қолдану зерттелген белсенді препаратты бақылаумен ІІІ фазаның рандомизацияланған ашық клиникалық зерттеуі. FOLFOX-4 режимінде химиялық ем алу топтарында NO16966 зерттеуі үшін 6 кестеде көрсетілген сол бір ғана дозалары мен емдеу режимдері қолданылды. Аталған зерттеуде бастапқы соңғы нүкте рандомизация сәтінен кез келген себептен болған өлімге дейінгі уақыт кезеңі болып белгіленген жалпы тіршілік қабілеті болды. 829 пациент рандомизацияланды (FOLFOX-4 режиміндегі топқа 292, FOLFOX-4 режимімен біріктірілімде Авастин препаратының тобына 293 және Авастин препаратымен монотерапия тобына 244). Авастин препаратын FOLFOX-4 режиміне қосу тіршілік қабілетінің статистикалық маңызды артуына алып келді. Сонымен қатар, үдеусіз тіршілік қабілеті мен объективті жауап жиілігі көрсеткіштерінің статистикалық маңызды жақсаруы да байқалды (8 кестені қараңыз). 8 кесте. E3200 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері E3200 FOLFOX-4 — FOLFOX-4 + Авастинa Пациенттер саны — 292 — 293 Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 10.8 — 13.0 95% СА — 10.12-11.86 — 12.09-14.03 Қауіптер қатынасыb — 0.751 (p мәні = 0.0012) Үдеусіз тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 4.5 — 7.5 Қауіптер қатынасы — 0.518 (p мәні < 0.0001) Объективті жауап жиілігі Жиілігі — 8.6% — 22.2% (p мәні < 0.0001) a 10 мг/кг әр 2 апта сайын b бақылау тобына қатысты Авастин препаратымен монотерапия және FOLFOX-4 режимінде ем қабылдаған пациенттер арасында жалпы тіршілік қабілетінің ұзақтығында айтарлықтай айырмашылықтар байқалмады. FOLFOX-4 сызбасы бойынша ем қабылдаған топқа қарағанда, Авастин препаратымен монотерапия тобында аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің көрсеткіштері мен объективті жауап жиілігі төмен болды. MLI8147 Бұл – бевацизумабпен бірінші желідегі емнен кейінгі үдеуімен метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерде, фторпиримидин негізіндегі химиялық еммен салыстырғанда, Авастин препаратының (әр 2 апта сайын 5.0 мг/кг немесе әр 3 апта сайын 7.5 мг/кг) фторпиримидин негізіндегі химиялық еммен біріктірілімде қолданылуы зерттелген ІІІ фазадағы рандомизацияланған бақыланатын ашық клиникалық зерттеуі. мКРО гистологиялық расталған және ауруы үдеп кеткен пациенттер фторпиримидин/оксалиплатин немесе фторпиримидин/иринотекан негізіндегі химиялық ем алу үшін бевацизумабпен біріктірілімде немесе онсыз бевацизумабпен бірінші желідегі емдеуді тоқтатудан кейін 3 ай ішінде 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Емдеу аурудың үдеуіне немесе емге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастырылды. Бағалаудың негізгі критерийі рандомизациядан бастап кез келген себеппен өлімге дейінгі уақыт болып белгіленген жалпы тіршілік қабілеті болды. Жалпы жиынтығы, 820 пациент рандомизацияланды. Фторпиримидин негізіндегі химиялық емге бевазицумабты қосу құрамында бевацизумаб бар бірінші желідегі режимнен кейінгі үдеуімен мКРО бар пациенттердің тіршілік қабілетінің статистикалық маңызды артуына алып келді (ITT = 819) (9 кестені қараңыз). 9 кесте. ML18147 (ITT-қауым) зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері ML18147 Фторпиримидин /иринотекан немесе фторпиримидин/ оксалиплатин негізіндегі химиялық ем — Фторпиримидин/ иринотекан немесе фторпиримидин/ оксалиплатин + Авастина негізіндегі химиялық ем Пациенттер саны — 410 — 409 Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 9.8 — 11.2 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.81 (0.69, 0.94) (p мәні = 0.0062) Үдеусіз тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 4.1 — 5.7 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.68 (0.59,0.78) (p мәні < 0.0001) Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) Талдауға қосылған пациенттер — 406 — 404 Жиілігі (%) — 3.9% — 5.4% (p мәні = 0.3113) a әр 2 апта сайын 5.0 мг/кг немесе әр 3 апта сайын 7.5 мг/кг Сонымен қатар, үдеусіз тіршілік қабілетінің статистикалық мәнді жақсаруы байқалды. Екі емдеу тобында да объективті жауап жиілігі төмен, ал айырмасы маңызды болмады. E3200 зерттеуінде бұрын бевацизумаб алмаған пациенттерде бевацизумабтың 5 мг/кг/апта баламалы дозасы пайдаланылды, ал ML18147 зерттеуінде бұрын бевацизумабпен емделген пациенттерде бевацизумабтың 2.5 мг/кг/апта баламалы дозасы пайдаланылды. Зерттеулер арасындағы, әсіресе, пациенттер қауымдары тұрғысынан, бевацизумабты қолданудың алдыңғы тәжірибесі мен химиялық ем режимдерінің айырмашылығына орай, тиімділігі мен қауіпсіздігінің нәтижелерін айқаспалы салыстыру мүмкіндігі шектеулі. Бевацизумабтың 5 мг/кг/апта және 2.5 мг/кг/апта баламалы екі дозасы да жалпы тіршілік қабілетінің (ЖТ) статистикалық мәнді жоғарылауына қол жеткізуге мүмкіндік берді (E3200 зерттеуінде ҚҚ = 0.751; ML 18147 зерттеуінде ҚҚ = 0.81) және ҮТҚ (E3200 зерттеуінде ҚҚ = 0.518; ML18147 зерттеуінде ҚҚ = 0.68). Қауіпсіздік тұрғысынан, E3200 зерттеуінде 3-5 дәрежелі жағымсыз құбылыстардың жалпы жиілігі, ML18147 зерттеуіне қарағанда, жоғары болды. Сүт безінің метастаздық обыры (мСБО) Авастин препаратының екі бөлек химиялық ем препараттарымен біріктірілімде емдік әсерін зерттеу мақсатында ІІІ фазаның екі ауқымды зерттеуі жүргізілді; тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің (ҮТҚ) көрсеткіші болды. Екі зерттеуде де ҮТҚ көрсеткішінің клиникалық және статистикалық мәнді жақсаруы байқалды. Төменде көрсетілімдерде қамтылған жекелеген химиялық ем препараттары үшін ҮТҚ нәтижелері берілген: • E2100 зерттеуі (паклитаксел) • ҮТҚ медианасының 5.6 айға ұзартуы, ҚҚ = 0.421 (p < 0.0001, 95% СА 0.343; 0.516) • AVF3694g зерттеуі (капецитабин) • ҮТҚ медианасының 2.9 айға ұзаруы, ҚҚ = 0.69 (p = 0.0002, 95% СА 0.56; 0.84). Әр зерттеу және нәтижелері туралы қосымша ақпарат төменде беріледі. ECOG E2100 Бұл – бұрын жергілікті-қайталамалы немесе метастаздық ауру себебімен химиялық ем препараттарын қабылдамаған сүт безінің жергілікті-қайталамалы немесе метастаздық обыры бар пациенттерде Авастин препаратын паклитакселмен біріктірілімде қолдану зерттелген белсенді препаратты бақылаумен ашық көп орталықты рандомизацияланған клиникалық зерттеу. Пациенттер паклитаксел қабылдауға (4 аптаның 3-де аптасына бір рет 1 сағат ішінде вена ішіне 90 мг/м2) немесе Авастин препаратымен біріктірілімде (әр 2 апта сайын в/і инфузия түрінде 10 мг/кг) қабылдауға рандомизацияланды. Метастаздық ауруды гормонмен алдын ала емдеуге рұқсат етілді. Таксандармен адъювантты емдеуге, егер тек ол зерттеудің басталуына дейін кемінде 12 ай бұрын аяқталған болса ғана, рұқсат етілді. Зерттеуге қатысқан 722 пациенттің көпшілігінде HER2-теріс ауруы болды (90%), пациенттердің аздаған бөлігінде ғана HER2 статусы анықталмады (8%) немесе оң нәтижелі болды (2%), осы пациенттер бұрын трастузумабпен емделген немесе осындай емге сай келмейді деп танылды. Бұдан бөлек, пациенттердің 65%-ы адъювантты химиялық емді, оның ішінде 19%-ы таксандарды және 49%-ы антрациклиндерді пайдаланумен қабылдады. Мидағы метастаздары бұрын емделген немесе резекция жасалған пациенттерді қоса, ОЖЖ метастаздық зақымдануы бар пациенттер зерттеуден шығарылды. E2100 зерттеуінде емдеу аурудың үдеуіне дейін жүргізілді. Химиялық емді мерзімінен бұрын тоқтату қажет болған оқиғаларда Авастин препаратымен монотерапия ретінде емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты. Пациенттердің сипаттамалары екі зерттеу тобында да ұқсас болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі зерттеушінің бағалауына негізделген ҮТҚ болды. Бұдан бөлек, бастапқы соңғы нүктенің тәуелсіз бағалауы жүргізілді. Аталған зерттеудің нәтижелері 10 кестеде ұсынылды. 10 кесте. ECOG E2100 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Үдеусіз тіршілік қабілеті Зерттеуші бағалауы* — Тәуелсіз бағалау Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ Авастин (n=368) — Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ Авастин (n=368) ҮТҚ медианасы (айлар) — 5.8 — 11.4 — 5.8 — 11.3 ҚҚ (95% СА) — 0.421 (0.343; 0.516) — 0.483 (0.385; 0.607) P мәні — < 0.0001 — < 0.0001 Жауаптар жиілігі (өлшенетін ауру көріністері бар пациенттерде) Зерттеуші бағалауы* — Тәуелсіз бағалау Паклитаксел (n=273) — Паклитаксел/ Авастин (n=252) — Паклитаксел (n=243) — Паклитаксел/ Авастин (n=229) Объективті жауап берген пациенттер %-ы — 23.4 — 48.0 — 22.2 — 49.8 P мәні — < 0.0001 — < 0.0001 * бастапқы талдау Жалпы тіршілік қабілеті Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ Авастин (n=368) ЖТ медианасы (айлар) — 24.8 — 26.5 ҚҚ (95% СА) — 0.869 (0.722; 1.046) P мәні — 0.1374 ҮТҚ көмегімен өлшенген Авастин препаратын пайдалану кезіндегі клиникалық тиімділігі хаттамада қарастырылған барлық қосалқы топтарда байқалды (ауру белгілерінсіз уақыт кезеңі, метастаздық ошақтар саны, адъювантты химиялық емді алдын ала қабылдау, эстрогендік рецептор (ЭР) статусы сияқты көрсетілімдерін қоса). AVF36V4g AVF36V4g зерттеуі сүт безінің HER2-теріс метастаздық немесе жергілікті-қайталамалы обыры бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі ретінде, химиялық еммен және плацебомен салыстырғанда, Авастин препаратының химиялық еммен біріктірілімде тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға арналған ІІІ фазаның көп орталықтық рандомизацияланған плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуі түрінде болды. Химиялық ем режимі, зерттеушінің ұйғарымына қарай, Авастин препаратымен біріктірілімде химиялық емді немесе химиялық ем мен плацебоны қабылдау үшін 2:1 қатынасында рандомизациялауға дейін таңдалды. Химиялық ем препараттарының болжамды нұсқаларына әр 3 апта сайын тағайындалған капецитабин, таксан (ақуызбен байланысқан паклитаксел, доцетаксел) және антрациклин қатарындағы препараттар (доксорубицин/циклофосфамид, эпирубицин/циклофосфамид, 5-фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид, 5-фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид) жатады. Авастин препараты немесе плацебо әр 3 апта сайын 15 мг/кг дозада енгізілді. Аталған зерттеу өзінде жасырын режимде емдеу фазасын, аурудың үдеуінен кейін препаратты ашық қолданудың опциондық фазасын және тіршілік қабілетін бағалау үшін кейіннен қадағалау фазасын қамтыды. Жасырын режимде емдеу фазасы кезінде пациенттер химиялық ем мен дәрілік препаратты (Авастин немесе плацебо) әр 3 апта сайын, тура аурудың үдеуіне дейін, емдеуді тоқтатуға немесе тоқтата тұруға алып келетін уыттылық дамуына немесе өлімге дейін қабылдады. Ауру үдеуі расталған соң препаратты ашық қолданудың опциондық фазасына қатысқан пациенттердің Авастин препаратын екінші желідегі химиялық емнің әр түрлі режимдерімен біріктірілімде қабылдау мүмкіндігі болды. Статистикалық талдаулар 1) капецитабинді Авастин препаратымен немесе плацебомен біріктірілімде қабылдаған пациенттер; 2) таксан немесе антрациклин негізіндегі химиялық емді Авастин препаратымен немесе плацебомен біріктірілімде қабылдаған пациенттер үшін дербес жүргізілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі зерттеушінің бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды. Бұдан бөлек, бастапқы соңғы нүкте Тәуелсіз бақылау комитеті (ТБК) арқылы да бағаланды. AVF3694g зерттеуінде капецитабин қабылдаған пациенттер қауымына тән үдеусіз тіршілік қабілеті талдауларының және жауаптар жиілігінің нәтижесінде алынған осы зерттеудің қорытындылары 11 кестеде ұсынылды. Өзінде қосымша 7 ай қадағалауды қамтыған жалпы тіршілік қабілеті талдауының нәтижелері де (пациенттердің 46% жуығы қайтыс болған) көрсетілген кестеде баяндалады. Зерттеудің ашық фазасы аясында Авастин препаратын қабылдаған пациенттер үлесі капецитабин мен плацебо тобында 62.1%, Авастин препаратымен біріктірілімдегі капецитабин тобында 49.9% құрады. 11 кесте. AVF3694g зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Үдеусіз тіршілік қабілеті b Зерттеуші бағалауы — Тәуелсіз бағалау Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин + Авастин (n=409) — Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин + Авастин (n=409) ҮТҚ медианасы (айлар) — 5.7 — 8.6 — 6.2 — 9.8 Плацебо тобына қатысты ҚҚ (95% ДИ) — 0.69 (0.56; 0.84) — 0.68 (0.54; 0.86) P мәні — 0.0002 — 0.0011 Жауаптар жиілігі (аурудың өлшенетін көріністері бар пациенттерде)b Капецитабин + плацебо (n=161) — Капецитабин + препарат Авастин (n=325) Объективті жауап берген пациенттер % — 23.6 — 35.4 P мәні — 0.0097 Жалпы тіршілік қабілеті b ҚҚ (95% СА) — 0.88 (0.69; 1.13) P мәні — 0.33 a 1000 мг/м2 пероральді тәулігіне екі рет 14 күн ішінде әр 3 апта сайынғы циклдармен b Стратификацияланған талдау расталған обыр үдеуіне дейін хаттамада қарастырылмаған ем жүргізу басталған оқиғалардан басқа, үдеу мен өлім жағдайларының бәрін қамтыды; осындай пациенттер деректері хаттамада қарастырылмаған емді бастау алдында ісікті соңғы тексеру күні цензураланды. Стратификацияланбаған ҮТҚ талдауы (зерттеуші бағалаған) жасалды, оның аясында аурудың үдеуі басталғанша хаттамада қарастырылмаған емді цензуралау жүргізілмеді. Бұл талдаудың нәтижелері ҮТҚ бастапқы талдауының нәтижелеріне ұқсас болды. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖеО) Жалпақ жасушалы емес ӨҰЖеО емінің бірінші желісі платина препараттары негізіндегі химиялық еммен біріктірілімде E4599 және BO17704 зерттеулерінде жалпақ жасушалы емес ӨҰЖеО бар пациенттерді емдеудің бірінші желісінде платина препараттары негізіндегі химиялық еммен біріктірілімде Авастин препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген. E4599 зерттеуінде әр 3 апта сайын бевацизумаб 15 мг/кг дозасымен жалпы тіршілік қабілеті көрсеткішінің жақсаруы көріністелді. B017704 зерттеуінде бевацизумабтың әр 3 апта сайын 7.5 мг/кг және әр 3 апта сайын 15 мг/кг дозасының екеуі де үдеусіз тіршілік қабілеті мен жауап беру жиілігін арттыратыны көріністелді. E4599 E4599 зерттеуі жергілікті таралған (қатерлі плевралық жалқықпен IIIb сатысы), метастаздық немесе қайталамалы ӨҰЖеО жалпақ жасушалы емес гистологиялық типі бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі ретінде Авастин препаратын қолдану зерттелген белсенді препаратты бақылаумен ашық рандомизацияланған көп орталықты клиникалық зерттеу түрінде болды. Пациенттер платина препараттары (паклитаксел 200 мг/м2) және карбоплатин AUC = 6.0 негізіндегі химиялық емді, екеуі де в/і инфузия түрінде (РС режимі), әр 3-апталық циклдың 1 күні ең көбі 6 цикл алу үшін немесе РС режимін 15 мг/кг есебімен Авастин препаратымен біріктірілімде әр 3-апталық циклдың 1 күні в/і инфузия түрінде алу үшін рандомизацияланды. Карбоплатин-паклитакселмен химиялық емнің 6 циклы аяқталған соң немесе химиялық емді мерзімінен бұрын тоқтату кезінде карбоплатин-паклитакселмен біріктірілімде Авастин препараты тобындағы пациенттер аурудың үдеуіне дейін әр 3 апта сайын Авастин препаратымен монотерапия алуды жалғастырды. Жалпы жиынтығы, 878 пациент емдеудің екі тобына рандомизациялаудан өтті. Зерттеу барысында тағайындалған емді қабылдаған барлық пациенттердің 32.2%-ы (136/422) Авастин препаратының 7-12 дозасын, ал 21.1%-ы (89/422) Авастин препаратының 13 және одан көп дозасын қабылдады. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі тіршілік қабілетінің ұзақтығы болды. Нәтижелер 12 кестеде ұсынылды. 12 кесте. E4599 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері 1 топ Карбоплатин/Паклитаксел — 2 топ Карбоплатин/Паклитаксел + Авастин 15 мг/кг әр 3 апта сайын Пациенттер саны — 444 — 434 Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 10.3 — 12.3 Қауіптер қатынасы — 0.80 (p = 0.003) 95% СА (0.69; 0.93) Үдеусіз тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 4.8 — 6.4 Қауіптер қатынасы — 0.65 (p < 0.0001) 95% СА (0.56; 0.76) Объективті жауап жиілігі Жиілігі (%) — 12.9 — 29.0 (p < 0.0001) Барлау мақсатындағы талдау Авастин препаратының жалпы тіршілік қабілетіне оң әсер ету дәрежесінің аденокарциномалық гистология болмаған пациенттердің қосалқы тобында аз білінгенін көрсетті. BO17704 BO17704 зерттеуі бұрын химиялық ем алмаған, жергілікті таралған (бұғанаүстілік лимфа түйініндегі метастаздарымен немесе қатерлі плевралық/перикардиялық жалқығымен IIIb саты), метастаздық немесе қайталамалы жалпақ жасушалы емес ӨҰЖеО бар пациенттерде, плацебомен, цисплатинмен және гемцитабинмен салыстырғанда, Авастин препаратын цисплатинмен және гемцитабинмен біріктірілімде қолдану зерттелген ІІІ фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеуі түрінде болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті; екінші соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілетінің ұзақтығы болды. Пациенттер платина препараттары негізінде химиялық ем алу үшін рандомизацияланды: цисплатин 80 мг/м2 1 күні в/і инфузия түрінде және гемцитабин 1250 мг/м2 әр 3 апталық циклдың 1 күні және 8 күні в/і инфузия түрінде 6 циклға дейін (CG режимі), плацебомен немесе CG режимін 7.5 немесе 15 мг/кг дозасында Авастин препаратымен біріктірілімде әр 3-апталық циклдың 1 күні в/і инфузия түрінде. Авастин препаратымен емдеу топтарында пациенттерге препаратты аурудың үдеуіне немесе емдеуге болатын уыттылық дамуына дейін әр 3 апта сайын монотерапия ретінде қабылдау мүмкін болды. Зерттеу нәтижелері зерттеуге қатысуға сай келген пациенттердің 94%-ы (277/296) емдеудің 7-ші циклында бевацизумабпен монотерапия алуды жалғастырғанын көрсетеді. Пациенттердің көп бөлігі (62% жуық) жалпы тіршілік қабілетінің талдау нәтижелеріне ықпал ете алатын хаттамада қарастырылмаған ісікке қарсы емдеудің алуан түрлерін алуды жалғастырды. Тиімділік нәтижелері 13 кестеде ұсынылды. 13 кесте. BO17704 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Цисплатин/Гемцитабин + плацебо — Цисплатин/Гемцитабин + Авастин 7.5 мг/кг әр 3 апта сайын — Цисплатин/Гемцитабин + Авастин 15 мг/кг әр 3 апта сайын Пациенттер саны — 347 — 345 — 351 Үдеусіз тіршілік қабілеті Медиана (айлар) Қауіптер қатынасы — 6.1 — 6.7 (p = 0.0026) 0.75 [0.62; 0.91] — 6.5 (p = 0.0301) 0.82 [0.68; 0.98] Жалпы жауаптың ең жоғары жиілігіa — 20.1% — 34.1% (p < 0.0001) — 30.4% (p = 0.0023) a аурудың бастапқы өлшенетін көріністері бар пациенттер Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) Қауіптер қатынасы — 13.1 — 13.6 (p = 0.4203) 0.93 [0.78; 1.11] — 13.4 (p = 0.7613) 1.03 [0.86, 1.23] EGFR геніндегі белсендіргіш мутациялары бар жалпақ жасушалы емес ӨҰЖеО емінің бірінші желісі эрлотинибпен біріктірілімде J025567 J025567 зерттеуі бұрын IIIB/IV сатыдағы обыр немесе қайталамалы ауру себебімен жүйелі ем қабылдамаған, EGFR геніндегі белсендіргіш мутацияларымен (19 экзондағы делециясы немесе 21 экзондағы L858R мутациясы) жалпақ жасушалы емес ӨҰЖеО бар пациенттерді емдеу үшін эрлотинибке қосымша Авастин препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау мақсатында Жапонияда жүргізілген ІІ фазаның рандомизацияланған ашық көп орталықты клиникалық зерттеуі түрінде болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі тәуелсіз бағалаумен анықталған аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті болды. Екінші соңғы нүктелерге жалпы тіршілік қабілеті, жауаптар жиілігі, ауруды бақылау жиілігі, жауап ұзақтығы және қауіпсіздігі жатады. EGFR геніндегі мутациялар статусы әр пациентке өткізілген скрининг алдында анықталды. 154 пациент ауру үдеуіне немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін Авастин препаратымен біріктірілімде эрлотиниб (эрлотиниб 150 мг/тәулік пероральді + Авастин препараты 15 мг/кг вена ішіне әр 3 апта сайын) немесе эрлотинибпен монотерапия (150 мг/тәулік пероральді) алу үшін рандомизацияланды. Емдеудің үдеуі болмағанда эрлотиниб + Авастин тобында емдеудің бір компонентін қабылдауды тоқтату зерттеу хаттамасында көрсетілген емдеудің басқа компонентін қабылдауды тоқтатуға алып келмеді. Тиімділік нәтижелері 14 кестеде ұсынылды. 14 кесте. JO25567 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Эрлотиниб N=77# — Эрлотиниб + Авастин N=75# ҮТҚ^ (айлар) Медианасы — 9.7 — 16.0 ҚҚ (95% СА) P мәні — 0.54 (0.36; 0.79) 0.0015 Жалпы жауап жиілігі Жиілігі (n) — 63.6% (49) — 69.3% (52) P мәні — 0.4951 Жалпы тіршілік қабілеті * (айлар) Медиана — 47.4 — 47.0 ҚҚ (95% СА) P мәні — 0.81 (0.53; 1.23) 0.3267 # Жалпы жиынтығы, 154 пациент рандомизацияланды (ECOG функционалды статусы 0 немесе 1). Алайда, рандомизацияланған пациенттердің екеуі зерттеуге қатысуды тоқтатып, тағайындалған емнің бір де бір дозасын қабылдамады. ^ Жасырын дербес бағалау (хаттамада қарастырылған бастапқы талдау) * Барлау талдауы: 31.10.2017 ж. жағдайы бойынша жалпы тіршілік қабілетінің түпкілікті талдауы; пациенттердің шамамен 59%-ы қайтыс болған. СА, сенім аралығы; ҚҚ, Кокс регрессиясының стратификацияланбаған талдауының нәтижелері бойынша қауіптер қатынасы. Кең таралған және/немесе метастаздық бүйрек-жасушалық обыр (мБЖО) BO17705 Бұл – метастаздық бүйрек-жасушалық обырдың бірінші желідегі емі ретінде ИФН альфа-2а монотерапиясымен салыстырғанда, альфа-2а интерферонымен (ИФН) біріктірілімде Авастин препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген ІІ фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеуі. Рандомизацияланған 649 пациентте (оның ішінде 641-і ем алған) Карнавский шкаласы (KPS) бойынша жалпы жай-күй индексінің мәні ≥70%, ағзалар функциялары талапқа сай болған, ал ОЖЖ метастаздық зақымданулары болмаған. Пациенттерге бастапқы бүйрек-жасушалық обыр себебінен нефрэктомия жасалды. Авастин препараты 10 мг/кг дозада әр 2 апта сайын аурудың үдеуіне дейін тағайындалды. ИФН альфа-2а аптасына үш рет ұсынылатын 9 МХБ бастапқы дозасында 52 аптаға дейін немесе аурудың үдеуіне дейін тағайындалды; екі сатыда жүргізілген, аптасына 3 рет дозасын 3 МХБ дейін төмендетуге рұқсат етілді. Пациенттер тұрғылықты елі және Мотцер индексі бойынша стратификацияланды; екі емдеу тобы да болжау факторлары бойынша жақсы теңестірілді. Бастапқы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті, ал екінші соңғы нүктесі аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті болды. Авастин препаратын ИФН альфа-2а еміне қосу ҮТҚ көрсеткішін және ісіктің объективті жауап жиілігін айтарлықтай арттырды. Бұл нәтижелер тәуелсіз рентгенологиялық тексерумен расталды. Алайда, жалпы тіршілік қабілеті көрсеткішінің 2 айға жақсаруы (зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі) елеулі болмады (ҚҚ = 0.91). Пациенттердің көп бөлігі (ИФН/плацебо тобында 63% және Авастин/ИФН тобында 55% жуық) хаттамадан тыс, ісікке қарсы әр алуан ем, оның ішінде, жалпы тіршілік қабілеті талдауының нәтижелеріне ықпал етуі мүмкін антинеопластикалық препараттар қабылдады. Тиімділік нәтижелері 15 кестеде ұсынылды. 15 кесте. BO17705 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері B017705 плацебо + ИФНa — Авастинb + ИФНa Пациенттер саны — 322 — 327 Үдеусіз тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 5.4 — 10.2 Қауіптер қатынасы 95% СА — 0.63 0.52, 0.75 (p мәні <0.0001) Метастаздық обыры бар пациенттерде объективті жауап жиілігі (%) N Жауап жиілігі — 289 12.8% — 306 31.4% (p мәні <0.0001) a Интерферон альфа-2a 9 МХБ аптасына 3 рет b Бевацизумаб 10 мг/кг әр 2 апта сайын Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) — 21.3 — 23.3 Қауіптер қатынасы 95% СА — 0.91 0.76, 1.10 (p мәні 0.3360) Кокс зерттеушілік көп факторлы регрессиялық моделі келесі болжау факторларының, емдеуге қарамастан, тіршілік қабілетімен едәуір дәрежеде байланысты болғанын көріністеді: жынысы, қандағы лейкоциттер, тромбоциттер деңгейі, зерттеу басталуына дейін 6 ай ішінде дене салмағын жоғалту, метастаздық ошақтар саны, нысаналы ісік ошақтарының ең көп диаметрінің қосындысы, Мотцер индексі. Осы бастапқы факторларға тән деректерді статистикалық түзету 0.78 тең қауіптер қатынасын берді (95% СА [0.63; 0.96], p = 0.0219), бұл Авастин препаратының ИФН альфа-2а-мен біріктірілімі тобындағы өліммен аяқталу қаупінің, ИФН альфа-2а тобына қарағанда, 22% төмен болғанын көрсетеді. ИФН альфа-2а тобында 97 пациентке және ИФН альфа-2а-мен біріктірілімдегі Авастин препараты тобында 131 пациентке ИФН альфа-2а дозасы, зерттеу хаттамасына сәйкес, аптасына 3 рет 9 МХБ-дан 6 немесе 3 МХБ дейін төмендетілді. ИФН альфа-2а дозасын төмендету Авастин препараты мен ИФН альфа-2а біріктірілімінің тиімділігіне ықпалын тигізбеді, бұл қосалқы топтар талдауында айғақталады (уақыт өте оқиғасыз ҮТҚ жиілігінің өзгеруі). ИФН альфа-2а дозасы 6 немесе 3 МХБ дейін төмендетілген және сақталған ИФН альфа-2а-мен біріктірілімде Авастин препаратының тобындағы 131 пациентте оқиғасыз ҮТҚ жиілігі 6, 12 және 18 ай өткен соң, тиісінше, 73%, 52% және 21% құрады, ал Авастин препаратын ИФН альфа-2а-мен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің жалпы қауымында бұл көрсеткіштер, тиісінше, 61%, 43% және 17% құрады. AVF2938 Бұл – метастаздық ақшыл жасушалы бүйрек-жасушалық обыры (БЖО) бар пациенттерде Авастин препаратын (10 мг/кг) әр 2 аптада және сол дозадағы Авастин препаратын 150 мг/тәулік эрлотинибпен біріктірілімде қолдану зерттелген ІІ фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеуі. Жалпы жиынтығы, 104 пациент: 53-і әр 2 аптада 10 мг/кг Авастин препаратымен және плацебомен емдеу үшін, ал 51-і әр 2 аптада 10 мг/кг Авастин препаратының 150 мг/тәулік эрлотинибпен біріктірілімде емдеу үшін рандомизацияланды. Бастапқы соңғы нүкте талдауында екі топ арасындағы айырмашылық анықталмады (ҮТҚ медианасы 8.5 ай, тиісінше, 9.9 аймен салыстырғанда). Әр топтағы 7 пациентте объективті жауап байқалды. Бевацизумабқа эрлотинибті қосу ЖТ көрсеткіштерінің (ҚҚ = 1.764; p = 0.1789), объективті жауап ұзақтығының (9.1 айға қарсы 6.7 ай) немесе симптомдар үдеуіне дейінгі уақыттың (ҚҚ = 1.172; p = 0.5076) жақсаруына алып келмеді. AVF0890 Бұл – Авастин препараты және плацебо тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген ІІ фазаның рандомизацияланған клиникалық зерттеуі. Жалпы жиынтығы, 116 пациент бевацизумабты әр 2 апта сайын 3 мг/кг (n = 39), әр 2 апта сайын 10 мг/кг есебінде (n = 37) немесе плацебо (n = 40) алу үшін рандомизацияланды. Аралық талдау, плацебо тобымен салыстырғанда, бевацизумаб 10 мг/кг тобында аурудың үдеу уақытының айтарлықтай ұзаруын көрсетті (ҚҚ = 2.55; p < 0.001). Бевацизумаб 3 мг/кг тобы мен плацебо тобы арасында аурудың үдеуіне дейінгі уақыттың елеусіз айырмашылығы байқалды (ҚҚ = 1.26; p = 0.053). 4 пациентте объективті (жартылай) жауап алынды; олардың бәрі бевацизумаб 10 мг/кг тобына жатады; осы топтағы объективті жауап жиілігі 10% құрады. Аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителийлік обыры және бастапқы ішперде обыры Аналық бездер обырының бірінші желідегі емі Аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителийлік обыры мен бастапқы ішперде обырының бірінші желідегі емі ретінде пайдаланылған Авастин препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі ІІІ фазаның екі зерттеуінде (GOG-O218 және B017707) зерттелді, онда тек химиялық ем режимімен салыстырғанда, Авастин препаратын карбоплатин мен паклитакселге қосу әсері бағаланды. GOG-O218 GOG-O218 зерттеуі аналық бездердің, жатыр түтігінің кең таралған эпителийлік обыры немесе бастапқы ішперде обыры (FIGO жіктеуі бойынша IIIB, IIIC және IV сатысы) бар пациенттерде бекітілген химиялық ем режиміне (карбоплатин мен паклитаксел) Авастин препаратын қосу тиімділігі бағаланған ІІ фазадағы көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын үш топтық клиникалық зерттеуі түрінде болды. Бұрын бевацизумабпен ем немесе аналық бездер обырының жүйелі ісікке қарсы емдеуін (мысалы, химиялық ем, моноклонды антиденелермен ем, тирозинкиназа тежегіштерімен ем немесе гормондық ем) алған немесе бұрын құрсақ қуысы мен жамба аумағын сәулемен емдеуден өткен пациенттер зерттеуден шығарылды. Жалпы жиынтығы, 1873 пациент келесі үш емдеу тобына тең пропорцияларда рандомизацияланды: •CPP тобы: 5 плацебо циклы (2-ші циклдан бастап) карбоплатинмен (AUC 6) және паклитакселмен (175 мг/м2) біріктірілімде 6 цикл бойы, одан кейін тек плацебо, ең көп емдеу ұзақтығы – 15 ай •СРВ15 тобы: Авастин препаратының 5 циклы (әр 3 апта сайын 15 мг/кг, 2-ші циклдан бастап) карбоплатинмен (AUC 6) және паклитакселмен (175 мг/м2) біріктірілімде 6 цикл бойы, одан кейін тек плацебо, ең көп емдеу ұзақтығы – 15 ай •СРВ15+ тобы: Авастин препаратының 5 циклы (әр 3 апта сайын 15 мг/кг, 2-ші циклдан бастап) карбоплатинмен (AUC 6) және паклитакселмен (175 мг/м2) біріктірілімде 6 цикл бойы, одан кейін Авастин препаратымен монотерапия (15 мг/кг әр 3 апта сайын), ең көп емдеу ұзақтығы – 15 ай. Зерттеуге қатысқан пациенттердің көп бөлігі еуропалық нәсілге жатады (барлық үш топта 87%); жас медианасы CPP мен СРВ15 топтарында 60 жас және СРВ15+ тобында 59 жас құрады; CPP мен СРВ15 топтарындағы пациенттердің 29%-ы және CPB15+ тобындағы пациенттердің 26%-ы 65 жастан асты. Жалпы алғанда, пациенттердің 50% жуығында бастапқыда гинекологиялық онкологиялық топ (GOG) жіктеуі бойынша функционалдық статусы (ФС) 0-ге тең болды, пациенттердің 43%-да GOG жіктеуі бойынша ФС 1-ге тең, ал пациенттердің 7%-да GOG жіктеуі бойынша ФС 2-ге тең болды. Пациенттердің көпшілігінде аналық бездердің эпителийлік обыры (АЭО) болды (CPP мен СРВ15 топтарында 82%, СРВ15+ тобында 85%), одан кейін бастапқы ішперде обырына (БІО) (CPP тобында 16%, СРВ15 тобында 15%, СРВ15+ тобында 13%) және жатыр түтігінің обырына (ЖТО) (CPP тобында 1%, СРВ15 тобында 3%, СРВ15+ тобында 2%) ұласты. Пациенттердің көпшілігінде сероздық аденокарциномалық гистология байқалды (CPP және СРВ15 топтарында 85%, СРВ15+ тобында 86%). Жалпы алғанда, пациенттердің 34% жуығында макроскопиялық қалдық аурумен FIGO жіктеуі бойынша ІІІ сатыдағы ісік себебімен оңтайлы циторедукциялық операция жасалды, пациенттердің 40%-да ІІІ сатыдағы ісік себебімен қосалқы оңтайлы циторедукциялық операция жасалды, ал пациенттердің 26%-да IV сатыдағы ісік болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі рентген түсірілімдерінің, С-125 деңгейлерінің негізіндегі зерттеушілер бағалауына және хаттамаға сәйкес симптомдардың төмендеуіне негізделген ҮТҚ көрсеткіші болды. Бұдан бөлек, CA-125 деңгейлерінің үдеуі бойынша цензуралаумен деректердің хаттамада қарастырылған талдауы жасалды; тәуелсіз сарапшылар рентген түсірілімдері негізінде ҮТҚ бағалауын да жүргізді. Зерттеудің негізгі мақсаты – ҮТҚ жақсаруына қол жеткізудің сәті түсті. Емдеудің бірінші желісінде тек химиялық ем (карбоплатин мен паклитаксел) алған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумаб әр 3 апта сайын 15мг/кг дозада химиялық еммен біріктірілімде тағайындалған пациенттер мен бевацизумабты монотерапия түрінде қабылдауды жалғастырған пациенттерде (СРВ15+ тобы) ҮТҚ клиникалық және статистикалық мәнді жақсаруы болды. Бевацизумабты тек химиялық еммен біріктірілімде қабылдаған және бевацизумабпен монотерапия алуды жалғастырмаған пациенттерде (СРВ15 тобы) ҮТҚ клиникалық мәнді жақсаруы байқалмады. Аталған зерттеу нәтижелері 16 кестеде ұсынылған. 16 кесте. GOG-O218 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Үдеусіз тіршілік қабілеті1 ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)2 P мәні3,4 — CPP (n = 625) 10.6 — СРВ15 (n = 625) 11.6 0.89 (0.78, 1.02) 0.0437 — CPB15+ (n = 623) 14.7 0.70 (0.61,0.81) < 0.0001 Объективті жауап жиілігі5 Объективті жауап берген пациенттер % P мәні — CPP (n = 396) 63.4 — СРВ15 (n = 393) 66.2 0.2341 — CPB15+ (n = 403) 66.0 0.2041 Жалпы тіршілік қабілеті 6 ЖТ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)2 P мәні3 — CPP (n = 625) 40.6 — СРВ15 (n = 625) 38.8 1.07 (0.91, 1.25) 0.2197 — CPB15+ (n = 623) 43.8 0.88 (0.75, 1.04) 0.0641 • Хаттамамен қарастырылған, зерттеушілер жүргізген ҮТҚ талдауы (CA-125 үдеуі және үдеу алдында хаттамамен қарастырылмаған ем жүргізу бойынша цензуралаусыз); талдау үшін деректер жинаудың аяқталған күні – 25.02.2010 ж. • Бақылау тобына қатысты; стратификацияланған қауіптер қатынасы. • Бір жақты логрангтік Р мәні. • P мәнінің шегі 0.0116 болу шартымен • Аурудың бастапқы өлшенетін көріністері бар пациенттер. • Пациенттердің 46.9%-ы қайтыс болғанда жасалған тіршілік қабілетінің түпкілікті талдауы. ҮТҚ талдаулары алдын ала жасалып, 2009 жылғы 29 қыркүйекте аяқталды. Төменде осы алдын ала талдаулардың нәтижелері берілген: • Хаттамада қарастырылған, зерттеуші бағалаған ҮТҚ талдауы (СА-125 үдеуі және үдеудің алдында хаттамада қарастырылмаған емді жүргізу бойынша цензуралаусыз) стратификацияланған қауіптер қатынасы, СРВ15+ тобын СPP тобымен салыстырғанда, 0.71-ге тең екенін (95% СА: 0.61-0.83, 1-жақты логрангтік p мәні < 0.0001) көрсетті; СРР тобында ҮТҚ медианасы 10.4 айға және СРВ+ тобында 14.1 айға созылды. • Зерттеуші бағалаған ҮТҚ бастапқы талдауы (СА-125 үдеуі және хаттамада қарастырылмаған емді жүргізу бойынша цензуралаумен) стратификацияланған қауіптер қатынасы СРВ15+ тобын СPP тобымен салыстырғанда, 0.62-ге тең екенін (95% СА: 0.52-0.75, 1-жақты логрангтік p мәні < 0.0001) көрсетті; ҮТҚ медианасы СРР тобында 12.0 айға және СРВ15+ тобында 18.2 айға созылды. • Тәуелсіз бақылау комитеті жүргізген ҮТҚ талдауы (хаттамада қарастырылмаған ем жүргізу бойынша цензуралау), СРВ15+ тобын СPP тобымен салыстырғанда, стратификацияланған қауіптер қатынасы 0.62-ге тең екенін (95% СА: 0.50-0.77, 1-жақты логрангтік p мәні < 0.0001) көрсетті; ҮТҚ медианасы СРР тобында 13.1 айға және СРВ15+ тобында 19.1 айға созылды. Аурудың сатылары мен циторедукциялық операция статусы бойынша ҮТҚ қосалқы топтық талдау нәтижелері 17 кестеде ұсынылды. Бұл нәтижелер 16 кестеде сипатталған ҮТҚ талдауының нақтылығын көріністейді. 17 кесте. Ауру сатылары мен циторедукциялық операция статусы бойынша бөлінген ҮТҚ1 нәтижелері (GOG-0218) Аурудың III сатысында2,3 оңтайлы циторедукциялық операция жасалған, рандомизацияланған пациенттер ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n = 219) 12.4 — СРВ15 (n = 204) 14.3 0.81 (0.62, 1.05) — CPB15+ (n = 216) 17.5 0.66 (0.50, 0.86) Аурудың III сатысында3 қосалқы оңтайлы циторедукциялық операция жасалған, рандомизацияланған пациенттер ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n = 253) 10.1 — СРВ15 (n = 256) 10.9 0.93 (0.77, 1.14) — CPB15+ (n = 242) 13.9 0.78 (0.63, 0.96) Аурудың IV сатысында рандомизацияланған пациенттер ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n = 153) 9.5 — СРВ15 (n = 625) 10.4 0.90 (0.70, 1.16) — CPB15+ (n = 623) 12.8 0.64 (0.49, 0.82) • Хаттамада қарастырылған, зерттеушілер жүргізген ҮТҚ талдауы (СА-125 үдеуі және үдеу алдындағы хаттамада қарастырылмаған емді жүргізу бойынша цензуралаусыз); талдау үшін деректер жинау аяқталған күн– 25.02.2010 ж. • Қалдық аурумен • Рандомизациядан өткен барлық пациенттің 3.7%-да IIIB сатыдағы ауру болды. Бақылау тобына қатысты. BO17707 (ICON7) BO17707 зерттеуі FIGO жіктеуі бойынша І немесе ІІА сатыдағы (тек 3 сатысы немесе ашық түсті жасушалы гистология; n = 142) немесе FIGO бойынша IIB-IV сатыдағы (барлық сатылар мен барлық гистологиялық типтер, n = 1386) аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителийлік обыры немесе хирургиялық араласудан кейінгі бастапқы ішперде обыры (NCI-CTCAE жіктеуі бойынша, 3 нұсқа) бар пациенттерде Авастин препаратын паклитакселмен біріктірілімдегі карбоплатинге қосу әсері салыстырылған ІІІ фазаның көп орталықты рандомизацияланған бақыланатын ашық клиникалық зерттеуі түрінде болды. Аталған зерттеуде 1988 ж. FIGO нұсқасы пайдаланылды. Зерттеуден бұрын бевацизумабпен ем немесе аналық бездер обырының ісікке қарсы жүйелі емдеуін (мысалы, химиялық ем, моноклонды антиденелермен ем, тирозинкиназалар тежегіштерімен ем немесе гормондық ем) қабылдаған немесе бұрын құрсақ қуысын және жамбас аумағын сәулемен емдеуден өткен пациенттер шығарылды. Жалпы жиынтығы, келесі екі емдеу тобына 1528 пациент тең пропорцияда рандомизацияланды: •CP тобы: карбоплатин (AUC 6) мен паклитаксел (175 мг/м2) 6 цикл бойы ұзақтығы 3 апта •CPB7.5+ тобы: карбоплатин (AUC 6) мен паклитаксел (175 мг/м2) 6 цикл бойы 3 аптадан, оған қоса, Авастин препараты (7.5 мг/кг әр 3 апта сайын) 12 ай бойы (егер хирургиялық араласу жасаудан кейін 4 апта ішінде емдеу басталса, Авастин препараты химиялық емнің 2 циклынан бастап немесе егер операциядан кейін 4 аптадан көп уақыт өтсе, 1 циклдан бастап тағайындалды). Зерттеуге қатысқан пациенттердің көп бөлігі еуропалық нәсілге жатады (96%); жас медианасы екі топта да 57 жасты құрады; әр топтағы пациенттердің 25%-ы 65 жастан асты; пациенттердің 50% жуығында ЕGOG жіктеуі бойынша 1-ге тең функционалдық статус (ФС), әр топтағы пациенттердің 7%-да ЕGOG жіктеуі бойынша 2-ге тең ФС болды. Пациенттердің көпшілігінде аналық бездер эпителийінің обыры (87.7%) болды, одан кейін бастапқы ішперде обырына (6.9%) және жатыр түтігінің обырына (3.7%) немесе аралас типті обырға (1.7%) ұласты. Пациенттердің көпшілігінде FIGO жіктеуі бойынша ІІІ сатыдағы ісік (екі топта да 68%) болды, одан кейін IV саты (тиісінше, пациенттердің 13% және 14%-ы), одан кейін ІІ саты (10% және 11%) және І сатысы (9% және 7%) болды. Екі топта да пациенттердің көпшілігінде (74% және 71%) басынан нашар сараланған бастапқы ісік (3 сатыдағы) байқалды. Екі топта да аналық бездердің эпителийлік обырының гистологиялық қосалқы типтерінің жиілігі бірдей болды; топтардың әрқайсысында пациенттердің 69%-ы сероздық аденокарциномалық гистологиялық типі байқалды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі тығыз ісіктер кезіндегі жауапты бағалау критерийлерін (RECIST критерийлері) пайдаланумен зерттеушілер бағалауына негізделген үдеусіз тіршілік қабілетінің (ҮТҚ) көрсеткіші болды. Зерттеудің негізгі мақсаты - ҮТҚ жақсаруына қол жеткізудің сәті түсті. Бірінші желіде емдеу ретінде тек химиялық ем (карбоплатин мен паклитаксел) алған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумабты әр 3 апта сайын 7.5 мг/кг дозасында химиялық еммен біріктірілімде қабылдаған, 18 циклға дейін бевацизумабты монотерапия түрінде алуды жалғастырған пациенттерде ҮТҚ статистикалық мәнді жақсаруы болды. Аталған зерттеудің нәтижелері 18 кестеде ұсынылған. 18 кесте. BO17707 (ICON7) зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Үдеусіз тіршілік қабілеті ҮТҚ медианасы (айлар)2 — CP (n=764) 16.9 — СРВ7.5+ (n=764) 19.3 Қауіптер қатынасы (95% СА)2 — 0.86 [0.75;0.98] [p мәні =0.0185] Объективті жауап жиілігі1 Жауап жиілігі — CP (n=277) 54.9% — СРВ7.5+ (n=272) 64.7% [p мәні =0.0188] Жалпы тіршілік қабілеті 3 Медиана (айлар) — CPP (n=764) 58.0 — СРВ15 (n=764) 57.4 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.99 [0.85;1.15] [p мәні = 0.8910] • Аурудың бастапқы өлшенетін көріністері бар пациенттер. • ҮТҚ талдауы (зерттеуші бағалауы); талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 30.11.2010. • Тіршілік қабілетінің түпкілікті талдауы пациенттердің 46.7%-ы қайтыс болғанда жүргізілген; талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 31.03.2013. Талдау үшін деректер жинау аяқталған күні 2010 жылғы 28 ақпан болған ҮТҚ бастапқы талдауы (зерттеуші бағалауы) стратификацияланбаған қауіптер қатынасы 0.79 (95% СА: 0.68-0.91, 2-жақты логрангтік p мәні 0.0010) екенін көрсетті; ҮТҚ медианасы СР тобында 16.0 айға және CPB7.5+ тобында 18.3 айға созылды. Ауру сатысы мен циторедукциялық операция статусы бойынша ҮТҚ қосалқы топ талдауының нәтижелері 19 кестеде ұсынылды. Бұл нәтижелер 18 кестеде сипатталған ҮТҚ талдауының нақтылығын көріністеді. 19 кесте. Аурудың сатысы мен циторедукциялық операция статусы бойынша бөлінген ҮТҚ1 нәтижелері (BO17707 ICON7) Аурудың ІІІ сатысында2,3 оңтайлы циторедукциялық операция жасалған рандомизацияланған пациенттер ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CP (n=368) 17.7 — СРВ7.5+ (n=383) 19.3 0.89 (0.74, 1.07) Аурудың III сатысында3 аса оңтайлы циторедукциялық операция жасалған рандомизацияланған пациенттер ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер арақатынасы (95% СА)4 — CP (n = 154) 10.1 — СРВ7.5+ (n = 140) 16.9 0.67 (0.52, 0.87) Аурудың IV сатысындағы рандомизацияланған пациенттер ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n = 97) 10.1 — СРВ15 (n = 104) 13.5 0.74 (0.55, 1.01) • ҮТҚ талдауы (зерттеуші бағалауы); талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 30.11.2010. • Қалдық аурумен немесе онсыз • Рандомизациядан өткен барлық пациенттердің 5.8%-да IIIB сатысындағы ауру болды. • Бақылаушы топқа қатысты. Аналық бездердің қайталамалы обыры Аналық бездердің, жатыр түтігінің қайталамалы обырын немесе бастапқы ішперде обырын емдеу кезіндегі Авастин препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі пациенттердің әртүрлі қауымдарымен және химиялық ем режимдерімен жүргізілген ІІІ фазаның үш зерттеуінде (AVF4095g, M022224 және GOG-0213) зерттелді. • AVF4095g зерттеуінде платина препараттарына сезімтал аналық бездердің қайталамалы эпителийлік обыры, жатыр түтігінің обыры немесе бастапқы ішперде обыры бар пациенттерде карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктірілімдегі бевацизумаб, ал одан кейін монотерапия ретіндегі бевацизумаб қауіпсіздігі мен тиімділігіне бағалау жүргізілді. • GOG-0213 зерттеуінде платина препараттарына сезімтал аналық бездердің қайталамалы эпителийлік обыры, жатыр түтігінің обыры немесе бастапқы ішперде обыры бар пациенттерде карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімдегі бевацизумаб, ал одан кейін монотерапия ретіндегі бевацизумаб қауіпсіздігі мен тиімділігіне бағалау жүргізілді. • M022224 зерттеуінде платина препараттарына сезімтал аналық бездердің қайталамалы эпителийлік обыры, жатыр түтігінің обыры немесе бастапқы ішперде обыры бар пациенттерде паклитакселмен, топотеканмен немесе пегилденген липосомалық доксорубицинмен біріктірілімдегі бевацизумаб қауіпсіздігі мен тиімділігіне бағалау жүргізілді. AVF4095g Бұрын обырдың қайталануы себепті химиялық ем және бевацизумабпен ем қабылдаған, платина препараттарына сезімтал аналық бездердің қайталамалы эпителийлік обыры, жатыр түтігінің обыры немесе бастапқы ішперде обыры бар пациенттерді емдеу кезіндегі Авастин препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау үшін ІІІ фазаның рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуі (AVF4095g) жүргізілді. Зерттеуде Авастин препаратын карбоплатин мен гемцитабинге қосудың, сонымен қатар, әріқарай карбоплатинмен және гемцитабинмен емдеуге қатысты, аурудың үдеуіне дейінгі Авастин препаратымен емдеудің әсері салыстырылды. Зерттеуге платина препараттарымен химиялық емнен кейін 6 айдан көп уақыт өткен соң қайталануы дамыған және қайталанулары себепті бұрын химиялық ем мен бевацизумабпен емді, басқа VEGF тежегіштерін немесе VEGF қарсы әсер ететін таргеттік препараттар қабылдамаған, тек гистологиялық расталған аналық бездердің эпителийлік обыры, жатыр түтігінің обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттер ғана қамтылды. Жалпы жиынтығы, аурудың өлшенетін көріністері бар пациенттер 2 топқа 1:1 қатынасында рандомизацияланды: • Карбоплатин (AUC4, 1 күні) мен гемцитабин (1000 мг/м2 1 күні және 8 күні) плацебомен бір мезгілде әр 3 апта сайын 6-10 цикл бойы, одан кейін тек плацебо қабылдау (әр 3 апта сайын) аурудың үдеуіне немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін. • Карбоплатин (AUC4, 1 күні) мен гемцитабин (1000 мг/м2 1 күні және 8 күні) Авастин препаратымен бір мезгілде (15 мг/кг 1 күні) әр 3 апта сайын 6-10 цикл бойы, одан кейін Авастин препаратымен монотерапия (15 мг/кг әр 3 апта сайын) аурудың үдеуіне немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі RECIST 1.0. модификацияланған критерийлері көмегімен зерттеуші бағалауы негізіндегі аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті болды. Қосымша соңғы нүктелерге объективті жауап жиілігі, жауап ұзақтығы, жалпы тіршілік қабілеті мен қауіпсіздігі жатады. Тәуелсіз бақылау комитеті (ТБК), сонымен қатар, бастапқы соңғы нүкте бағалауын жүргізді. Аталған зерттеу нәтижелері 20 кестеде ұсынылды. 20 кесте. AVF4095g зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Үдеусіз тіршілік қабілеті Зерттеуші бағалауы — Тәуелсіз бағалау Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Авастин +карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Авастин +карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) Хаттамаланбаған ем жүргізу бойынша цензуралаусыз ҮТҚ медианасы (айлар) — 8.4 — 12.4 — 8.6 — 12.3 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.524 [0.425, 0.645] — 0.480 [0.377, 0.613] P мәні — < 0.0001 — < 0.0001 Хаттамаланбаған ем жүргізу бойынша цензуралаумен ҮТҚ медианасы (айлар) — 8.4 — 12.4 — 8.6 — 12.3 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.484 [0.388, 0.605] — 0.451 [0.351, 0.580] P мәні — <0.0001 — <0.0001 Объективті жауап жиілігі Зерттеуші бағалауы — Тәуелсіз бағалау Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Авастин +карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Авастин +карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) Объективті жауап болған пациенттер % — 57.4% — 78.5% — 53.7% — 74.8% P мәні — <0.0001 — <0.0001 Жалпы тіршілік қабілеті Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Авастин +карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) ЖТҚ медианасы (айлар) — 32.9 — 33.6 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.952 [0.771, 1.176] P мәні — 0.6479 Платина препараттарымен соңғы емдеу сәтінен қайталану басталған уақытқа қарай ЖТҚ қосалқы топтар талдауларының нәтижелері 21 кестеде ұсынылды. 21 кесте. Платина препараттарымен соңғы емнен бастап қайталануының пайда болуына дейінгі уақытқа қарай бөлінген ҮТҚ Зерттеуші бағалауы Платина препараттарымен соңғы ем мен қайталануы арасындағы уақыт кезеңі — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) — Авастин +карбоплатин/ гемцитабин (n = 242) 6-12 ай (n = 202) Медиана — 8.0 — 11.9 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.41 (0.29 - 0.58) >12 ай (n = 282) Медиана — 9.7 — 12.4 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.55 (0.41 – 0.73) GOG-0213 GOG-0213 зерттеуі бұрын обырдың қайталануы себепті химиялық ем қабылдамаған платина препараттарына сезімтал аналық бездердің қайталамалын эпителийлік обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттерді емдеу кезіндегі Авастин препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігін бағаланған ІІІ фазаның рандомизацияланған бақыланатын ашық клиникалық зерттеуі түрінде болды. Алдыңғы антиангиогенді емдеуге қатысты жоққа шығару критерийлері болмады. Зерттеу барысында Авастин препаратын карбоплатин мен паклитакселге қосудың, сонымен қатар, карбоплатин мен паклитакселмен салыстырғанда, аурудың үдеуіне немесе емдеуге келмейтін уыттылығына дейін Авастин препаратымен монотерапия ретінде әріқарай емдеудің әсері бағаланды. Жалпы жиынтығы, 673 пациент саны жағынан тең 2 емдеу тобына рандомизацияланды: • Карбоплатин (AUC5) мен паклитаксел (175 мг/м2 вена ішіне) әр 3 апта сайын 6-8 цикл бойы. • Карбоплатин (AUC5) мен паклитаксел (175 мг/м2 вена ішіне) Авастин препаратымен бір мезгілде (15 мг/кг) әр 3 апта сайын 6-8 цикл бойы, одан соң Авастин препаратымен монотерапия (15 мг/кг әр 3 апта сайын) аурудың үдеуіне немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін. Карбоплатин/паклитаксел тобында да (80.4%), Авастин препаратымен біріктірілімдегі карбоплатин/паклитаксел тобында да (78.9%) зерттеуге қатысқан пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілге жатады. Жас медианасы, тиісінше, 60.0 жаста және 59.0 жаста болған. Пациенттердің көпшілігі (64.6% және 68.8%) 65 жастан асқан. Екі топтағы пациенттердің көпшілігінде функционалдық статусы (ФС) GOG шкаласы бойынша 0 немесе 1-ге тең (82.4% мен 80.7%) болды. GOG шкаласы бойынша 2-ге тең ФС пациенттердің, тиісінше, 0.9% және 1.2% -да аталды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті болды. Аталған зерттеу нәтижелері 22 кестеде ұсынылды. 22 кесте. GOG-0213 зерттеуіндегі тиімділік1,2 нәтижелері Бастапқы соңғы нүкте Жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) — Карбоплатин/паклитаксел (n=336) — Авастин + карбоплатин/паклитаксел (n=337) ЖТҚ медианасы (айлар) — 37.3 — 42.6 Қауіптер қатынасы (95% СА) (эл. нысаны)а — 0.823 [0.680, 0.996] P мәні — 0.0447 Қауіптер қатынасы (95% СА) (тіркеу бланкісі)b — 0.838 [0.693, 1.014] P мәні — 0.0683 Екінші соңғы нүкте Үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) — Карбоплатин/паклитаксел (n=336) — Авастин + карбоплатин/паклитаксел (n=337) ҮТҚ медианасы (айлар) — 10.2 — 13.8 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.613 [0.521, 0.721] P мәні — < 0.0001 1 Түпкілікті талдау2 Ісіктерді бағалау және жауап беру шаралары GOG RECIST критерийлерін пайдаланумен зерттеушілер аоқылы анықталған (қайта қаралған RECIST нұсқаулығы (1.1 нұсқа). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Қауіптер қатынасы eCRF (жағдай туралы есептің электрондық нысаны) және екінші хирургиялық цитредукция статусы бойынша аталған зерттеуге қосылуына дейін платинаның бос аралығының ұзақтығы бойынша стратификацияланған Кокс пропорционалды қауіптер моделдері негізінде бағаланды: Иә/Жоқ (Иә = циторедукция өту үшін рандомизацияланған немесе циторедукцияға ұшырамау үшін рандомизацияланған; Жоқ = үміткер болып табылмайды немесе циторедукцияға келісім бермеген). b Тіркеу нысанына сәйкес, сондай-ақ екінші хирургиялық циторедукция статусы бойынша аталған зерттеуге қосылу алдында аралықсыз емдеу ұзақтығы бойынша стратификацияланды: Иә/Жоқ Зерттеу ЖТ арттыру бойынша өзінің негізгі міндетін орындады. Әр 3 апта сайын 15 мг/кг есебінде емдеудің 6-8 цикл бойы химиялық еммен (карбоплатин мен паклитаксел) біріктірілімде Авастин препаратымен емдеу, одан кейін аурудың үдеуіне немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін Авастин препаратын монотерапия ретінде қабылдау, тек карбоплатинмен және паклитакселмен емдеумен салыстырғанда, ЖТ клиникалық мәнді және статистикалық маңызды жақсаруына алып келді (eCRF бойынша алынған деректер). M022224 M022224 зерттеуі аналық бездердің платинаға төзімді қайталамалы эпителийлік обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры кезінде химиялық еммен біріктірілімде бевацизумаб тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалады. Аталған зерттеу, химиялық еммен салыстырғанда, бевацизумабтың химиялық еммен біріктірілімі (CT+BV) бағаланған ІІІ фазадағы ашық рандомизацияланған екі топтық клиникалық зерттеуі түрінде болды. Зерттеуге тек химиялық емді (паклитаксел, топотекан немесе пегилденген липосомалық доксорубицин (ПЛД)) немесе бевацизумабпен біріктірілімде қабылдаған 361 пациент қамтылды: •CT тобы (тек химиялық ем): • Паклитаксел 80 мг/м2 бір сағаттық в/і инфузия түрінде 1, 8, 15 және 22 күндері әр 4 апта сайын. • Топотекан 4 мг/м2 30-минуттық в/і инфузия түрінде 1, 8 және 15 күндері әр 4 апта сайын. Немесе 1.25 мг/м2 дозасы 30-минуттық в/і инфузия түрінде әр 3 апта сайын 1-ден 5 күнге дейін енгізу мүмкін болды. • ПЛД 40 мг/м2 в/і инфузия түрінде 1 мг/мин жылдамдықпен әр 4 апта сайын 1 күні. 1-ші циклдан кейін препаратты бір сағаттық инфузия көмегімен енгізу мүмкін болды. •CT+BV тобы (химиялық ем + бевацизумаб): • Химиялық емнің таңдалған режимі әр 2 апта сайын 10 мг/кг в/і бевацизумабпен біріктірілді (немесе әр 3 апта сайын 15 мг/кг бевацизумабты 1-ден 5-ші күнге дейін 1.25 мг/м2 топотеканмен біріктірілімде пайдалану кезінде). Зерттеуге осының алдында, кем дегенде, 4 циклдан құралатын платина препараттарымен емдеуден кейін 6 ай ішінде аурудың үдеуі байқалған, аналық бездердің эпителийлік обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттер қамтылды. Пациент өмірінің күтілетін ұзақтығы ≥12 аптаға созылуы және жамбас аумағы мен құрсақ қуысын сәулемен емдеу болмауы тиіс. Пациенттердің көпшілігінде FIGO жіктеуі бойынша ІІІС және IV сатылардағы ісіктер болды. ЕGOG жіктеуі бойынша 1 немесе ≥2 тең функционалдық статус (ФС) СТ (тек химиялық ем) тобында пациенттердің 38.7% және 5.0%-да, ал, тиісінше, CT + BV (химиялық ем + бевацизумаб) тобында пациенттердің 29.8% және 9.0%-да орын алды. Нәсілдік тегі туралы ақпарат пациенттердің 29.3%-на қатысты қолжетімді болды, бәрі дерлік еуропалық нәсілге тиісті болған. Пациенттердің жас медианасы 61.0 жасты (диапазон 25-тен 84 жасқа дейін) құрады. 16 пациент (4.4%) 75 жастан асқан. Жағымсыз құбылыстар себебімен емді тоқтатудың жалпы жиілігі СТ тобында 8.8%, ал CT + BV тобында (ең алдымен, ауырлығы 2-3 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар себебімен) 43.6% құрады; емдеуді үзу уақытының медианасы CT + BV тобында, СТ тобындағы 2.4 аймен салыстырғанда, 5.2 ай. 65 жастан асқан пациенттердің қосалқы тобында жағымсыз құбылыстар себепті емді тоқтату жағдайларының жиілігі СТ тобында 8.8% және CT + BV тобында 50.0% құрады. ҮТҚ үшін қауіптер қатынасы 0.47 (95% СА: 0.35, 0.62), ал тиісінше, 65 жасқа толмаған және одан асқан пациенттер үшін 0.45 (95% СА: 0.31, 0.67) құрады. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі үдеусіз тіршілік қабілеті болды; екінші ссңғы нүктелеріне объективті жауап жиілігі мен жалпы тіршілік қабілеті жатады. Зерттеу нәтижелері 23 кестеде ұсынылды. 23 кесте. M022224 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Бастапқы соңғы нүкте Үдеусіз тіршілік қабілеті * CT (n=182) — CT+BV (n=179) Медиана (айлар) — 3.4 — 6.7 Қауіптер ақатынасы (95% СА) — 0.379 [0.296, 0.485] P мәні — <0.0001 Екінші соңғы нүктелер Объективті жауап жиілігі** CT (n=144) — CT+BV (n=142) Объективті жауап берген пациенттер % — 18 (12.5%) — 40 (28.2%) P мәні — 0.0007 Жалпы тіршілік қабілеті (түпкілікті талдау)*** CT (n=182) — CT+BV (n=179) ЖТҚ медианасы (айлар) — 13.3 — 16.6 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.870 [0.678, 1.116] P мәні — 0.2711 Осы кестеде ұсынылған барлық талдаулар стратификацияланған болып табылады. *Бастапқы талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 14.11.2011 ж. **Аурудың бастапқы өлшенетін көріністерімен рандомизацияланған пациенттер ***Жалпы тіршілік қабілетінің түпкілікті талдауы зерттеуге қосылған пациенттердің 73.7%-на сәйкес келетін 263 өліммен аяқталған оқиғаны тіркеуден кейін жасалды. Зерттеуде басты мақсатқа – ҮТҚ жақсаруына қол жеткізудің сәтті болды. Платинаға төзімді қайталамалы обыр кезінде тек химиялық ем (паклитаксел, топотекан немесе ПЛД) алған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумабты 10 мг/кг дозада әр 2 апта сайын (немесе 3-апталық циклдың 1-ден 5-ші күніне дейін 1.25 мг/м2 топотеканмен біріктірілімде қолданғанда әр 3 апта сайын 15 мг/кг) химиялық еммен біріктірілімде қабылдаған, аурудың үдеуіне немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін бевацизумабты монотерапия ретінде қабылдауды жалғастырған пациенттерде ҮТҚ көрсеткішінің статистикалық маңызды жақсаруы аталды. Химиялық ем (паклитаксел, топотекан және ПЛД) қабылдаған пациенттер қауымы үшін ҰТҚ мен ЖТҚ талдауларының нәтижелері 24 кестеде ұсынылды. 24 кесте. Химиялық ем топтарына бөлінген ҮТҚ және ЖТҚ талдауларының нәтижелері CT — CT+BV Паклитаксел — n=115 ҮТҚ медианасы (айлар) — 3.9 — 9.2 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.47 [0.31,0.72] ЖТҚ медианасы (айлар) — 13.2 — 22.4 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.64 [0.41,0.99] Топотекан — n=120 ҮТҚ медианасы (айлар) — 2.1 — 6.2 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.28 [0.18,0.44] ЖТҚ медианасы (айлар) — 13.3 — 13.8 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 1.07 [0.70, 1.63] ПЛД — n=126 ҮТҚ медианасы (айлар) — 3.5 — 5.1 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.53 [0.36, 0.77] ЖТҚ медианасы (айлар) — 14.1 — 13.7 Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.91 [0.61, 1.35] Жатыр мойны обыры GOG-0240 Жатыр мойнының персистирленетін, қайталамалы немесе метастаздық обыры бар пациенттерді емдеу кезіндегі химиялық еммен (паклитаксел мен цисплатин немесе паклитаксел мен топотекан) біріктірілімде Авастин препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі ІІІ фазаның GOG-0240 рандомизацияланған төрт топтық ашық көп орталықты клиникалық зерттеуінде бағаланды. Жалпы жиынтығы, 452 пациент 4 топқа рандомизацияланды: • Паклитаксел 135 мг/м2 в/і 1 күні және цисплатин 50 мг/м2 в/і 2 күні, 24 сағат ішінде әр 3 апта сайын; немесе Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і 2 күні, әр 3 апта сайын; немесе Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і 1 күні, әр 3 апта сайын • Паклитаксел 135 мг/м2 в/і 1 күні 24 сағат ішінде және цисплатин 50 мг/м2 в/і 2 күні + бевацизумаб 15 мг/кг в/і 2 күні, әр 3 апта сайын; немесе Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і 2 күні + бевацизумаб 15 мг/кг в/і 2 күні, әр 3 апта сайын; немесе Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і 1күні + бевацизумаб 15 мг/кг в/і 1күні, әр 3 апта сайын • Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және топотекан 0.75 мг/м2 в/і 1-ден 3 күнге дейін 30 минут ішінде, әр 3 апта сайын • Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және топотекан 0.75 мг/м2 в/і 1-ден 3 күнге дейін 30 минут ішінде + бевацизумаб 15 мг/кг в/і 1 күні, әр 3 апта сайын Зерттеуге бұрын бевацизумабпен, басқа VEGF тежегіштерімен немесе VEGF қарсы әсер ететін таргеттік препараттармен ем қабылдамаған және операциялық хирургиялық емдеуге және/немесе сәулемен емге келмейтін жатыр мойнының персистирленетін қайталамалы немесе метастаздық жалпақ жасушалы карцинома немесе безді-жалпақ жасушалы карцинома немесе аденокарцинома бар пациенттер қосылды. Жас медианасы химиялық ем тобында 46.0 жас (диапазон 20-дан 83 жасқа дейін) және химиялық ем мен Авастин препараты тобында 48.0 жас (диапазон 22-ден 85 жасқа дейін) құрады; химиялық ем тобындағы пациенттердің 9.3% және химиялық ем + Авастин препараты тобындағы пациенттердің 7.5%-ның жасы 65 жастан асып кеткен. Бастапқы рандомизацияланған 452 пациенттің көпшілігі еуропалық нәсілге жатады (химиялық ем тобындағы 80.0% және химиялық ем мен Авастин препараты тобындағы 75.3%), жалпақ жасушалы карциномасы (химиялық ем тобындағы 67.1% және химиялық ем мен Авастин препараты тобындағы 69.6%), персистирленетін/қайталамалы ауруы (химиялық ем тобындағы 83.6% және химиялық ем мен Авастин препараты тобындағы 82.8%), 1-2 метастаздық ошағы (химиялық ем тобындағы 72.0% және химиялық ем мен Авастин препараты тобындағы 76.2%), лимфа түйіндерінің зақымдануы (химиялық ем тобындағы 50.2% және химиялық ем мен Авастин препараты тобындағы 56.4%) болды және платина препараттарын 6 айдан артық (химиялық ем тобындағы 72.5% және химиялық ем мен Авастин препараты тобындағы 64.4%) қабылдамады. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті болды. Екінші соңғы нүктелеріне аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті және объективті жауап жиілігі жатады. Бастапқы және келесі талдаулар нәтижелері 25 және 26 кестелерде, тиісінше, Авастин препаратымен емдеу түрлері немесе жүргізілген ем бойынша бөлініп ұсынылды. 25 кесте. Емдеу түрлері бойынша бөлінген GOG-0240 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Химиялық ем (n=225) — Химиялық ем + Авастин (n=227) Бастапқы соңғы нүкте Жалпы тіршілік қабілеті – бастапқы талдау6 Медиана (айлар)1 — 12.9 — 16.8 Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0.74 [0.58, 0.94] (p мәні5 = 0.0132) Жалпы тіршілік қабілеті – бақылау талдауы7 Медиана (айлар)1 — 13.3 — 16.8 Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0.76 [0.62, 0.94] (p мәні5,8= 0.0126) Екінші соңғы нүктелер Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті – бастапқы талдау6 Медиана (айлар)1 — 6.0 — 8.3 Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0.66 [0.54,0.81] (p мәні5 <0.0001) Ең үздік жалпы жауап – бастапқы талдау6 Жауап берген пациенттер (жауап жиілігі2) — 76 (33.8%) — 103 (45.4%) Жауап жиілігі үшін 3 95% СА — [27.6%, 40.4%] — [38.8%, 52.1%] Жауап жиілігіндегі айырма — 11.60% Жауап жиілігіндегі айырма үшін4 95% СА — [2.4%, 20.8%] P мәні (хи-квадрат критерийі) — 0.0117 • Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау • Пациенттер мен ең үздік жалпы жауабы бар (расталған толық немесе жартылай жауаппен) пациенттердің пайыздық арақатынасы; пайыздық арақатынас аурудың бастапқы өлшенетін көріністері бар пациенттер үшін есептелді • Пирсон-Клоппер әдісін пайдаланумен бір рет таңдалатын биномиальді критерий үшін СА 95% • Хаук-Андерсон әдісін пайдаланумен екі жиілік мәні арасындағы айырмасы үшін 95% жуық СА • Логрангтік (стратификацияланған) критерий • Бастапқы талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 12.12.2012 ж.; осы талдау түпкілікті болып танылды • Бақылау талдауы үшін деректер жинаудың аяқталған күн – 07.03.2014 ж. • P мәндері тек қана ақпараттық мақсатта көрсетілді 26 кесте. Емдеу түрлері бойынша бөлінген GOG-0240 зерттеуіндегі жалпы тіршілік қабілетінің нәтижелері Емдеу режимдерін салыстыру — Басқа фактор — Жалпы тіршілік қабілеті – бастапқы талдау1 Қауіптер қатынасы (95% СА) — Жалпы тіршілік қабілеті – бақылау талдауы2 Қауіптер қатынасы (95% СА) Авастин препараты vs. Авастин препаратынсыз — Цисплатин + Паклитаксел — 0.72 (0.51, 1.02) (17.5 vs. 14.3 ай; p = 0.0609) — 0.75 (0.55, 1.01) (17.5 vs. 15.0 ай; p = 0.0584) Топотекан + Паклитаксел — 0.76 (0.55, 1.06) (14.9 vs. 11.9 ай; p = 0.1061) — 0.79 (0.59, 1.07) (16.2 vs. 12.0 ай; p = 0.1342) Топотекан + Паклитаксел vs. Цисплатин + Паклитаксел — Авастин препараты — 1.15 (0.82, 1.61) (14.9 vs. 17.5 ай; p = 0.4146) — 1.15 (0.85, 1.56) (16.2 vs. 17.5 ай; p = 0.3769) Авастин препаратынсыз — 1.13 (0.81, 1.57) (11.9 vs.14.3 ай; p = 0.4825) — 1.08 (0.80, 1.45) (12.0 vs.15.0 ай; p = 0.6267) • Бастапқы талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 12.12.2012 ж.; осы талдау түпкілікті болып танылды • Бақылау талдау үшіны деректер жинау аяқталған күн – 07.03.2014 ж.; барлық p мәндері тек қана ақпараттық мақсатта көрсетілген Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі сүт безінің обыры, колоректальді обыр, өкпе обыры (ұсақ жасушалы және ұсақ жасушалы емес), бүйрек пен бүйрек астаушасы обыры (нефробластома, нефробластоматоза, ақшыл жасушалы саркома, бүйрек аденосаркомасын, бүйректің медуллярлы обырын және бүйректің рабдоидты ісіктерін қоспағанда), аналық бездер обыры (рабдомиосаркома мен герминогенді ісіктерді қоспағанда), жатыр түтігі обыры (рабдомиосаркома мен герминогенді ісіктерді қоспағанда), ішперде обыры (бластома мен саркоманы қоспағанда), жатыр мойнының және жатыр денесінің обыры сияқты аурулар бойынша балалар қауымының барлық қосалқы топтарында зерттеулер нәтижелерін ұсыну талабын қоюдан бас тартты. Қатерлілік дәрежесі жоғары глиома Бевацизумабпен және иринотеканмен ем қабылдаған, қатерлілігі жоғары дәрежедегі қайталамалы немесе үдемелі глиомасы болған 3 жастан үлкен 30 баланың қатысуымен екі зерттеуде (CPT-11) ісікке қарсы әсері анықталмады. Таяуда қатерлілік дәрежесі жоғары глиома диагностикаланған балалардағы бевацизумаб қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтауға арналған ақпарат жеткіліксіз. • Бақыланбайтын (PBTC-022) зерттеуде шашыраңқы орналасқан қатерлілік дәрежесі жоғары қайталамалы немесе үдемелі глиомасы бар 18 бала (оның ішінде глиоблостомамен 8 бала [ДСҰ жіктеуі бойынша IV дәрежелі], анаплазиялық астроцитомамен 9 бала [III дәреже] және анаплазиялық олигодендроглиомамен [III дәреже]) 1 бала бевацизумабпен (10 мг/кг, 2 апталық үзіліспен) ем алды, одан кейін CPT-11-мен біріктірілімде бевацизумабпен (125-350 мг/м2) емді аурудың үдеуіне дейін 2 аптада бір рет қабылдаған. Объективті, рентгенологиялық зерттеулермен расталған жауаптар (жартылай немесе толық) алынбады (МакДональд критерийлері). Уыттылық реакциялары мен жағымсыз реакцияларға артериялық гипертензия мен қатты қажу, сондай-ақ жедел неврологиялық тапшылық аясындағы ОЖЖ ишемиясы жатады. • Жағдайлар сериясының ретроспективті бір орталықтық зерттеуінде қатерлілік дәрежесі жоғары қайталамалы немесе үдемелі глиома (ДСҰ жіктеуі бойынша IV дәрежесі 3 балада, III дәрежесі 9 балада) бар 12 бала (2005-тен 2008 жылға дейінгі кезеңде) әр 2 апта сайын бевацизумабпен (10 мг/кг) және иринотеканмен (125 мг/м2) ем қабылдады. 2 жартылай жауап алынды және бір де бір толық жауап болмады (МакДональд критерийлері). ІІ фазаның рандомизацияланған зерттеуінде (BO25041) алғаш анықталған мишықтың супраценториальді немесе инфраценториальді немесе ауырлығы жоғары дәрежедегі (HGG) пединкулярлы глиомасы бар ≥ 3 жастан <18 жасқа дейінгі, жалпы жиынтығы, 121 пациент операциядан кейінгі сәулемен емдеумен (RT), әр 2 апта сайын в/і 10 мг/кг бевацизумабпен және онсыз адъювантты темозоломидпен (Т) емделді. Зерттеу өзінің бастапқы соңғы нүктесіне – тек RT/T тобымен салыстырғанда, бевацизумабты RT/T тобына қосқанда (ҚҚ = 1.44; 95% СА: 0.90, 2.30) (Орталық радиологиялық шолу комитетінің (ОРК) бағалауы бойынша) оқиғасыз тіршілік қабілетінің (ОТҚ) айтарлықтай жақсаруын көріністеуге қол жеткізе алмады. Аталған нәтижелер сезімталдық пен клиникалық мәнді қосалқы топтардың түрлі талдауларының нәтижелеріне сәйкес келді. Барлық екінші соңғы нүктелердің (зерттеуші бағалаған ОТҚ мен ЖЖЖ және ЖТ) нәтижелерінде, тек RT/T тобымен салыстырғанда, RT/T тобына бевацизумабты қосумен байланысты ешқандай жақсару анықталмады. Авастин препаратын RT/T-ға қосу BO25041 зерттеуінде таяуда диагностикаланған мидың супратенториальді немесе инфратенториальді глиомасымен немесе ауырлық дәрежесі жоғары педункулярлы глиомамен (HGG) бағаланатын 60 балада клиникалық пайдасын көріністемеді (Педиатрияда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз). Жұмсақ тіндер саркомасы ІІ фазаның рандомизацияланған зерттеуінде (ВО20924) метастаздық рабдомиосаркома мен жұмсақ тіндер саркомасы алғаш анықталған ≥ 6 айдан ˂18 жасқа дейінгі 154 пациент, жалпы жиынтығы, 18 ай бойы бевацизумабпен бірге (2.5 мг/кг/апта) немесе онсыз стандарты емдеу (IVADO/IVA+/- винорельбинмен және циклофосфамидпен жергілікті демеуші ем) қабылдады. Түпкілікті бастапқы талдау жасалған сәтте бастапқы нүкте - оқиғасыз тіршілік қабілеті (ОТҚ) тәуелсіз орталық шолу нәтижелері бойынша екі емдеу тобының арасындағы статистикалық маңызды айырмашылықты анықтамады, ҚА 0.93 құрады (95% СА: 0.61, 1.41; р мәні = 0,72). Тәуелсіз орталық шолу нәтижелері бойынша ЖЖЖ айырмашылығы ем басталар алдында расталған жауабымен бастапқы сатыдағы ісігі болған аздаған пациенттердегі екі емдеу тобы арасында 18% құрады (СА: 0.6%, 35.3%): химиялық ем тобында 27/75 пациент (36.0%, 95% СА: 25.2%, 47.9%) және бевацизумаб+химиялық ем тобында 34/63 пациент (54.0%, 95% СА: 40.9%, 66.6%). Пациенттердің осы қауымында жалпы тіршілік қабілетінің түпкілікті талдауы химиялық емге бевацезумабты қосу кезіндегі клиникалық мәнді артықшылығын көріністемеді. ВО20924 клиникалық зерттеуінде Авастин препаратын стандартты емге қосу метастаздық рабдомиосаркома мен жұмсақ тіндер саркомасы бар 71 балада (6 айлығынан бастап 18 жасқа толмаған кезеңге дейінгі) клиникалық артықшылығын көрсетпеді (Педиатрияда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз). Жағымсыз құбылыстардың, оның ішінде ≥ 3 дәрежедегі және күрделі жағымсыз құбылыстардың даму жиілігі екі топта да ұқсас болды. Емдеу топтарының бір де бірінде өліммен аяқталуға алып келген жағымсыз құбылыстар болмады: барлық өлімге ұшыратқан жағдайлар аурудың үдеуімен байланысты болды. Бевацизумабты стандартты мультимодальді емге қосу балалар жасындағы пациенттерге жағымды болды.

Дозалау режимі Метастаздық колоректальді обыр (мКРО) Вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін Авастин препаратының ұсынылатын дозасы 2 аптада бір рет дене салмағына 5 мг/кг немесе 10 мг/кг немесе 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 7.5 мг/кг немесе 15 мг/кг құрайды. Емді негізгі аурудың үдеуіне дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастыру ұсынылады. Сүт безінің метастаздық обыры (мСБО) Авастин препаратының ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде 2 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 10 мг/кг немесе 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 15 мг/кг құрайды. Емді негізгі аурудың үдеуіне дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастыру ұсынылады. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖеО) Жалпақ жасушалы емес ӨҰЖеО емінің бірінші желісі платина препараттары негізінде химиялық еммен біріктірілімде Авастин препараты платина препараттары негізіндегі химиялық емге қосымша ретінде 6 емдеу циклына дейін тағайындалады, одан кейін аурудың үдеуіне дейін монотерапия ретінде қолданылады. Авастин препаратының ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 7.5 мг/кг немесе 15 мг/кг құрайды. ӨҰЖеО бар пациенттерде клиникалық тиімділігі 7.5 мг/кг және 15 мг/кг дозаларының екеуі үшін де көріністелді. Емді негізгі аурудың үдеуіне дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастыру ұсынылады. EGFR белсендіргіш мутацияларымен жалпақ жасушалы емес ӨҰЖеО емінің бірінші желісі эрлотинибпен біріктірілімде Эрлотинибпен біріктірілімде Авастин препаратымен емнің басталуына дейін EGFR мутацияларының бар-жоғына тест өткізілуі тиіс. Жалған-теріс немесе жалған-оң қорытындылар алуға жол бермеу үшін жақсы тексерілген және сенімді әдістерді пайдалану маңызды. Эрлотинибке қосымша пайдалану кезінде ұсынылатын Авастин препаратының дозасы вена ішіне инфузия түрінде 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 15 мг/кг құрайды. Авастин препаратымен эрлотинибке қосымша емді аурудың үдеуіне дейін жалғастыру ұсынылады. Эрлотинибті дозалау режимі мен қолдану тәсілін препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Кең таралған және/немесе метастаздық бүйрек-жасушалық обыр (мБЖО) Авастин препаратының ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде 2 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 10 мг/кг құрайды. Емді аурудың үдеуіне дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастыру ұсынылады. Аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителийлік обыры және ішперденің бастапқы обыры Бірінші желідегі ем: Авастин препараты карбоплатинге және паклитакселге қосымша ретінде 6 емдеу циклына дейін тағайындалады, одан кейін Авастин монотерапия ретінде, қайсысының бұрын болуына қарай, аурудың үдеуіне дейін немесе 15 айдан аспайтын уақыт бойы немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастырылады. Авастин препаратының ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 15 мг/кг құрайды. Платина препараттарына сезімтал қайталамалы ауруды емдеу: Авастин препараты карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктірілімде 6-дан 10 циклға дейін немесе карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде 6-дан 8 циклға дейін тағайындалады, одан кейін монотерапия ретінде аурудың үдеуіне дейін жалғасады. Авастин препаратының ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 15 мг/кг құрайды. Платина препараттарына төзімді қайталамалы ауруды емдеу: Авастин препараты келесі препараттардың бірімен: паклитакселмен, топотеканмен (апта сайын енгізіледі) немесе пегилденген липосомалық доксорубицинмен біріктірілімде тағайындалады. Авастиннің ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде 2 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 10 мг/кг құрайды. Авастин препараты топотеканмен (әр 3 аптада 1-ден 5 күнге дейін енгізілетін) біріктірілімде тағайындалғанда ұсынылатын Авастин препаратының дозасы вена ішіне инфузия түрінде 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 15 мг/кг құрайды. Емді аурудың үдеуіне дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастыру ұсынылады. Жатыр мойны обыры Авастин препараты химиялық емнің келесі режимдерінің бірімен біріктірілімде тағайындалады: паклитаксел және цисплатин немесе паклитаксел және топотекан. Авастин препаратының ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде 3 аптада бір рет енгізілетін дене салмағына 15 мг/кг құрайды. Емді аурудың үдеуіне дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастыру ұсынылады. Енгізу әдісі және жолы Стерилділікті қамтамасыз ету үшін препаратты енгізуге дайындауды асептикалық жағдайларда медициналық қызметкер жүргізуі тиіс. Авастин препаратын дайындау және енгізу кезінде стерильді ине мен шприцті пайдалану керек. Препараттың бастапқы дозасын вена ішіне инфузия түрінде 90 минут бойы енгізу қажет. Егер алғашқы инфузияның жағымдылығы жақсы болса, екінші инфузияны 60 минут бойы енгізуге болады. Егер 60 минут ішіндегі инфузияның жағымдылығы жақсы болса, кейінгі инфузиялардың бәрін 30 минут ішінде енгізуге болады. Препаратты сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды. Дәрілік препаратты енгізу алдында қадағалау қажет болатын алдын ала сақтану шаралары Авастин препаратының инфузиясын глюкоза ерітінділерімен бірге енгізуге немесе араластыруға болмайды. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі нұсқаулар Құтыдан бевацизумабтың қажетті мөлшерін шығарып алады және 100 мл көлеміне дейін инъекцияға арналған 0.9% натрий хлориді ерітіндісімен сұйылтады. Бевацизумабтың дайын ерітіндісінің номиналдық концентрациясы 1.4-16.5 мг/мл шегінде болуы тиіс. Парентеральді енгізуге арналған ерітінділерді пайдаланар алдында көрінетін бөлшектерінің және түс өзгерісінің бар-жоғын қарап тексеру керек. Авастин препараты мен поливинилхлоридті немесе полиолефинді пакеттер немесе инфузиялық жүйелер арасында үйлесімсіздік білінбеді. Авастин препараты, құрамында консерванттар болмағандықтан, тек бір рет пайдалануға арналған. Дәрілік препараттың кез келген пайдаланылмаған мөлшері мен қалдықтарын белгіленген тәртіпте жою керек. Қалпына келтірілген ерітіндінің жарамдылық мерзімі Пайдалану үдерісінде қалпына келтірілген ерітіндінің химиялық және физикалық тұрақтылығы инъекцияға арналған 0.9% натрий хлориді ерітіндісінде 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 30 тәулік бойы және 2 °C-ден 30 °C-ге дейін температурада қосымша 48 сағат бойы сақтау кезінде көріністелді. Микробиологиялық тұрғыдан, дайын ерітіндіні кідіріссіз пайдалану керек. Егер ерітінді дереу енгізілмесе, қолдануға дайын препаратты сақтау мен енгізуге дейінгі шарттарды қамтамасыз ету пайдаланушының міндеті болып табылады, жалпы алғанда, ерітіндіні дайындау бақыланатын және валидацияланған асептика талаптарымен жүргізілген жағдайларды қоспағанда, 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 24 сағаттан аспауы тиіс. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкерге кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Препаратты қолдану жөнінде сұрақтар болса, емдеуші дәрігерге хабарласыңыз.

• бевацизумабқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • қытай атжалманының аналық без жасушалары негізіндегі препараттарға немесе адамның рекомбинантты немесе гуманизделген басқа антиденелеріне аса жоғары сезімталдық • жүктілік

Жағымсыз реакциялар жиілік санаттары бойынша бөліктеліп тізбеленген: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (≥1/10 000-нан <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтауға болмайды). Өте жиі • фебрильді нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения • анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия • шеткері сенсорлық нейропатия, дизартрия, бас ауыру, дисгевзия • көрудің бұзылуы, көз жасының көп ағуы • гипертония, (веналық) тромбоэмболия • ентігу, ринит, мұрыннан қан кету, жөтел • ректальді қан кету, стоматит, іш қату, диарея, жүрек айну, құсу, іштің ауыруы • жарақаттар жазылуы кезіндегі асқынулар, эксфолиативті дерматит, терінің құрғап кетуі, тері түсінің өзгеруі • артралгия, миалгия • протеинурия • аналық бездер функциясының жеткіліксіздігі • астения, қатты қажу, дене температурасының көтерілуі, ауырсыну, шырышты қабықтардың қабынуы • салмақ төмендеуі Жиі • сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекциялар, несеп жолдарының инфекциялары • анемия, лимфопения • аса жоғары сезімталдық, инфузиялық реакциялар • дегидратация • инсульт, естен тану, ұйқышылдық • жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, суправентрикулярлық тахикардия • (артериялық) тромбоэмболия, қан кетулер, терең веналар тромбозы • өкпеден қан кету/қан түкіру, өкпе эмболиясы, гипоксия, дисфония • АІЖ тесілуі, ішектің ойылуы, ішек бітелісі, тік ішек-қынап жыланкөздері, АІЖ бұзылыстары, прокталгия • алақан-табан эритродизэстезиясы синдромы • жыланкөздер, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы • кіші жамбас аумағының ауыруы • летаргия Сирек • некроздайтын фасциит • анафилактикалық шок • қайтымды артқы энцефалопатия синдромы Өте сирек • гипертониялық энцефалопатия Белгісіз • бүйректің тромбоздық микроангиопатиясы, аневризмалар және артериялардың қатпарлануы • өкпе гипертензиясы, мұрын қалқасының тесілуі • АІЖ ойық жаралары • өт қалтасының тесілуі • жақсүйек остеонекрозы, төменгі жақсүйекті зақымдануынсыз остеонекроз • шарананың даму бұзылулары Ауыр дәрежедегі жағымсыз реакциялар Өте жиі • фебрильді нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения • шеткері сенсорлық нейропатия • гипертония • диарея, жүрек айну, құсу, іштің ауыруы • астения, қатты қажу Жиі • сепсис, целлюлит, абсцесс, инфекциялар, несеп жолдарының инфекциялары • анемия, лимфопения • асажоғары сезімталдылық, инфузиялық реакция a,b,c • дегидратация, гипонатраемия • инсульт, естен тану, ұйқышылдық, бас ауыру • жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, қарыншаүстілік тахикардия • артериялық тромбоэмболия, қан кету, (веналық) тромбоэмболия терең веналар тромбозы • өкпеден қан кету/қан түкіру, өкпе эмболиясы, мұрыннан қан кету, ентігу, гипоксия • ішектің ойылуы, ішек бітелісі, тік ішек-қынап жыланкөздері, АІЖ бұзылыстары, стоматит, прокталгия • жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар, алақан-табан эритродизэстезиясы синдромы • жыланкөздер, миалгия, артралгия, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы • протеинурия • кіші жамбас аумағының ауыруы • ауыру, летаргия, шырышты қабықтар қабынуы Сирек • анафилаксиялық шок Белгісіз • некроздайтын фасциит • қайтымды артқы энцефалопатия синдромы, гипертониялық энцефалопатия • бүйректің тромбоздық микроангиопатиясы, аневризмалар және артериялардың қатпарлануы • өкпе гипертензиясы, мұрын қалқасының тесілуі • АІЖ тесілуі, асқазан-ішек ойық жарасы, ректальді қан кету • өт қалтасының тесілуі • жақсүйек остеонекрозы • аналық бездер функциясының жеткіліксіздігі • шарананың даму бұзылулары Тіркеуден кейінгі кезеңде тіркелген жағымсыз реакциялар Жиі • дисфония Сирек • некроздайтын фасциит (әдетте, жарақаттар жазылуының асқынуы, асқазан-ішек жолының тесілуі немесе жыланкөздер түзілуі аясында) • қайтымды артқы энцефалопатия синдромы Өте сирек • гипертензиялық энцефалопатия Белгісіз • аса жоғары сезімталдық реакциялары және инфузиялық реакциялар • мұрын қалқасының тесілуі • өкпе гипертензиясы • гастроинтестинальді ойық жара • өт қалтасының тесілуі Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Препараттың адамда зерттелген ең жоғарғы дозасы (дене салмағына 20 мг/кг, вена ішіне әр 2 апта сайын) кейбір пациенттерде ауыр дәрежелі бас сақинасын тудырды.

Асқазан-ішек жолының (АІЖ) тесілуі және жыланкөздер Авастин препаратымен емдеу кезінде пациенттер асқазан-ішек жолының (АІЖ) тесілуі мен өт қалтасы тесілуінің жоғары даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Асқазан-ішек-қынап жыланкөздері Жатыр мойнының персистирленетін, қайталамалы немесе метастаздық обырында Авастин препараты көмегімен ем қабылдаған пациенттер қынап пен АІЖ кез келген бөлімінің арасындағы жыланкөздердің (асқазан-ішек-қынап жыланкөздері) жоғары даму қаупіне ұшырайды Басқа жерлерде (АІЖ бөлімдерінен тыс) орналасқан жыланкөздер Пациенттер Авастин препаратымен емдеу кезінде жыланкөздердің жоғары даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар Авастин препараты жаралардың жазылуына теріс ықпал етуі мүмкін. Өліммен аяқталуымен бірге, анастомозбен байланысты асқынуларды қоса, жаралардың жазылуы кезіндегі күрделі асқынулар туралы хабарланды. Авастин препаратымен емделген пациенттерде некроздайтын фасцииттің, оның ішінде өліммен аяқталған сирек жағдайлары хабарланды. Артериялық гипертензия Авастин препаратын қабылдаған пациенттерде артериялық гипертензияның жоғары даму жиілігі байқалды. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Авастин препаратын қабылдаған пациенттерде ҚАЭС сирек неврологиялық бұзылысына сәйкес келетін белгілер мен симптомдардың дамуы жөнінде сирек хабарламалар бар, ол келесі симптомдармен көрініс береді: эпилепсия ұстамалары, бас ауыру, психикалық күй өзгерісі, көрудің бұзылуы, гипертензиямен қатар жүретін немесе онсыз қыртысты соқырлық. Протеинурия Анамнезінде артериялық гипертензия бар пациенттер Авастин препаратымен емделу кезінде протеинурияның жоғары даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Артериялық тромбоэмболия Клиникалық зерттеулерде инсульт, өткінші ишемиялық шабуылдар мен миокард инфарктісін қоса, артериялық тромбоэмболиялық реакциялар жиілігі, тек химиялық ем алғандармен салыстырғанда, Авастин препаратын химиялық еммен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде жоғары болды. Авастин препаратын химиялық ем препараттарымен біріктірілімде қабылдап жүрген анамнезінде артерияның тромбоэмболия, қант диабеті болған немесе 65 жастан асқан пациенттерде ем кезінде артериялық тромбоэмболиялық реакциялардың даму қаупі жоғары болады. Вена тромбоэмболиясы Авастин препаратымен емдеу кезінде пациенттер, өкпе тромбоэмболиясын қоса, венаның тромбоэмболиялық реакцияларының даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Жатыр мойнының персистирленетін, қайталамалы немесе метастаздық обырын емдеу үшін паклитакселмен және цисплатинмен біріктірілімде Авастин препаратын қабылдаған пациенттер венаның тромбоэмболиялық реакцияларының жоғары даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Қан кету Авастин препаратын қабылдап жүрген пациенттерде қан кетудің, әсіресе, ісікпен байланысты даму қаупі жоғары болады Өкпеден қан кету/қан түкіру Авастин препаратын қабылдап жүрген өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттер кейбір жағдайларда өліммен аяқталған өкпеден күрделі қан кету/қан түкірудің даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Аневризмалар және артериялардың қатпарлануы Артериялық гипертензиямен немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризмалар түзілуіне және/немесе артериялар қатпарлануына ықпал етуі мүмкін. Жүректің іркілісті жеткіліксіздігі (ЖІЖ) ЖІЖ көрсететін реакциялар туралы хабарланды. Нәтижелері сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының симптомсыз төмендеуінен емдеуді немесе ауруханаға жатқызуды талап еткен симптоматикалық ЖІЖ дейін түрленді. Нейтропения және инфекциялар Авастин препаратын химиялық емнің кейбір миелоуытты сызбаларымен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде, тек химиялық ем қолданумен салыстырғанда, ауыр нейтропения, фебрильді нейтропения немесе ауыр нейтропениямен немесе онсыз инфекциялардың жоғары даму қаупі (өліммен аяқталған оқиғаларды қоса) байқалды. Осындай жағдайлар өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын (ӨҰЖеО) және сүт безінің метастаздық обырын (мСБО) емдеу кезінде платина препараттарымен немесе таксандармен біріктірілімде немесе жатыр мойнының персистирленетін, қайталамалы немесе метастаздық обырында паклитакселмен және топотеканмен біріктірілімде Авастин препаратымен емдеу аясында бәрінен жиірек байқалды. Аса жоғары сезімталдық реакциялары (анафилаксиялық шокты қоса) инфузиялық реакциялар Пациенттер инфузиялық реакциялар/аса жоғары сезімталдық реакцияларының (анафилаксиялық шокты қоса) даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Жақсүйек остеонекрозы (ЖОН) ЖОН жағдайлары Авастин препаратын қабылдау кезінде басым көпшілігі венаішілік бисфосфонаттармен осының алдында немесе қатарлас ем алып, ЖОН даму қаупі анықталған қатерлі жаңа түзілімі бар пациенттерде білінді. Интравитреальді енгізу Авастин препараты интравитреальді қолдану ға арналмаған. Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Онкологиялық аурулары бар пациенттерде вена ішіне енгізуге арналған құтылардан Авастин препаратын заңдастырылмаған интравитреальді қолданудан кейін көру мүшесі тарапынан болған күрделі жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары және сериялары тіркелді. Аталған реакцияларға инфекциялық эндофтальмит және инфекциялық емес эндофтальмит, увеит пен витрит сияқты интраокулярлық қабынулар, торқабық қатпарлануы, торқабықтың пигменттік эпителийінің ажырауы, көзішілік қысым көтерілуі, шыны тәрізді денеге, торқабыққа, конъюнктива астына қан құйылуы сияқты көзішілік қан кету жатады. Осы реакциялардың кейбірі, толық соқырлықты қоса, әртүрлі дәрежеде көрмей қалуға алып келді. Интравитреальді енгізуден кейінгі жүйелі әсерлер VEGF тежегіштерін интравитреальді енгізуден кейін көру мүшесімен байланыссыз тіндерге қан құйылуын және артериялық тромбоэмболиялық реакцияларды қоса, жүйелі жағымсыз реакциялар хабарланды. Аналық бездер функциясының бәсеңдеуі/фертильділік Авастин препараты әйелдің ұрпақ өрбіту функциясына теріс әсер етуі мүмкін Натрий Осы дәрілік препарат құрамында 1 ммоль мөлшерінен (23 мг) аз натрий бар, яғни, іс жүзінде құрамында натрий жоқ. Арнайы сақтандырулар Балалар Авастин препаратының 18 жасқа толмаған балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Егде жастағы пациенттер ≥ 65 жастағы пациенттерде Авастин препаратының дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Авастин препараты көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Алайда, Авастин препаратын қолдану кезінде ұйқышылдық пен естен танулар тіркелді. Пациенттерде көру, зейін қою немесе реакция беру қабілетіне ықпал ететін симптомдар дамығанда көлік құралдарын және механизмдерді басқарудан симптомдар басылғанша бас тартуға кеңес беріледі.

Авастин препаратын жүктілік кезінде қолдану қарсы көрсетілімді. Ем кезінде және Авастин препаратының соңғы дозасын енгізуден кейін, кем дегенде, 6 ай бойы бала емізуді тоқтату қажет.

Ісікке қарсы препараттардың бевацизумаб фармакокинетикасына әсері Қатарлас химиялық ем мен бевацизумаб арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталмады. Авастин препаратын интерферон альфа-2а, эрлотиниб немесе химиялық ем препараттарымен (ИФЛ, 5-ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин немесе цисплатин/гемцитабин) біріктірілімде қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Авастин препаратымен монотерапия алған пациенттерде бевацизумаб клиренсінің мәндерінде статистикалық немесе клиникалық мәнді айырмашылық анықталмады. Бевацизумабтың ісікке қарсы басқа препараттар фармокинетикасына әсері Бевацизумабтың бірге енгізілетін препараттар: интерферон альфа-2а, эрлотиниб (және оның OSI-420 белсенді метаболиті) немесе химиялық ем препараттары: иринотекан (және оның SN38 белсенді метаболиті), капецитабин, оксалиплатин (бос және жалпы платинаны өлшеумен анықталатын) және цисплатин фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсері тіркелмеген. Бевацизумабтың гемцитабин фармакокинетикасына әсеріне қатысты қорытынды жасау мүмкіндігі жоқ. Бевацизумаб пен сунитиниб малаты біріктірілімі Бевацизумабты (әр 2 аптада 10 мг/кг) сунитиниб малатымен (50 мг/тәулік) біріктірілімде қабылдаған пациенттерде микроангиопатиялық гемолиздік анемия (МАГА) дамуы байқалды. МАГА эритроциттер фрагментациясымен, анемиямен, тромбоцитопениямен қатар жүруі мүмкін гемолиздік бұзылыс түрінде болады. Бұдан бөлек, осы пациенттердің кейбірінде артериялық гипертензия (гипертониялық кризді қоса), креатинин деңгейінің жоғарылауы және неврологиялық симптомдар байқалды. Аталған симптомдар бевацизумаб пен сунитиниб малатын тоқтатудан кейін қайтымды болды. Платина препараттары немесе таксандар негізіндегі еммен біріктірілім Нейтропения, фебрильді нейтропения немесе нейтропения аясындағы немесе одан тыс инфекциялық асқынулардың (өліммен аяқталған оқиғаларды қоса) ауыр жағдайларының даму жиілігінің артуы, негізінен, ӨҰЖеО және мСБО емдеуі үшін платина препараттары немесе таксандар негізінде ем алған пациенттерде байқалды. Сәулемен ем Авастин препараты мен сәулемен емдеуді бір мезгілде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Адамның эпидермалық өсу факторы (EGFR) рецепторларына спецификалық моноклонды антиденелер құрамында бевацизумаб бар химиялық ем режимдерімен біріктірілімде Дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулері жүргізілмеді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!