Ацеллбия® концентрат 10 мг/мл

Бір миллилитр концентраттың құрамында белсенді зат: ритуксимаб – 10,0 мг қосымша заттар: натрий цитраты дигидраты– 7,35 мг, полисорбат 80 – 0,70 мг, натрий хлориді – 9,00 мг, хлорсутек қышқылы – рН 6,5 дейін, инъекцияға арналған су – 1,0 мл дейін. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір, түссізден ашық-сары түске дейінгі сұйықтық.

Ацеллбия® препараты келесі аурулары бар ересек пациенттерді емдеуге арналған: - Ходжкиндік емес лимфома Ацеллбия® препараты бұрын емделмеген ересек пациенттерде химиялық еммен біріктіріп III-IV сатыдағы фолликулярлық лимфоманы емдеуде қолданылады. Ацеллбия® препараты ересек пациенттерде индукциялық емге жауаптан кейін демеуші ем ретінде фолликулярлық лимфоманы емдеуде қолданылады. Ацеллбия® препараты ересек пациенттерде рефрактерлі айқындалған жағдайда немесе химиялық емнен кейін екінші және кейінгі қайталануларында III-IV сатыдағы фолликулярлық лимфоманы емдеуде монотерапия ретінде қолданылады. Ацеллбия® препараты СНОР сызбасы бойынша химиялық еммен (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) біріктіріп, CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфомасы бар ересек пациенттерде емдеуде қолданылады. Ацеллбия® препараты химиялық еммен біріктіріп, бұрын емделмеген үдемелі сатыдағы CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы, Беркитт лимфомасы/ Беркитт лейкозы (жетілген В-жасушалы жедел лейкоз) немесе Беркитт тәрізді лимфомасы бар балалар жасындағы (≥ 6 айдан <18 жасқа дейінгі) пациенттерді емдеуге қолданылады. - Созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ) Ацеллбия® препаратын қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозды емдеуде және бұрын емделмеген пациенттерде химиялық еммен біріктіріп қолдану көрсетілген. Ритуксимабты қоса, бұрын моноклональді антиденелер алған пациенттерді емдеуде немесе ритуксимабпен біріктірілген алдыңғы химиялық емді қабылдамайтын пациенттерде препаратты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы шектеулі ғана деректер бар. - Ревматоидты артрит Ацеллбия® препаратын ауыр белсенді ревматоидты артриті бар ересек пациенттерді емдеу үшін, ісік некрозы факторының бір немесе бірнеше тежегіштерін қоса, ревматизмге қарсы басқа базистік препараттардың жақпаушылығында немесе жауап жеткіліксіз болғанда метотрексатпен біріктіріп қолдану көрсетілген. Ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қолданудың рентгенологиялық зерттеу деректері бойынша буындар зақымдануының үдеу жылдамдығының азаюына, сондай-ақ физикалық функциялардың жақсаруына алып келетіні көрсетілді. - Полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит Ацеллбия® препаратын ауыр түрдегі белсенді полиангиитпен гранулематозы (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттерде глюкокортикоидтармен біріктіріп қолдану көрсетілген. Ацеллбия® препаратын полиангиитпен ауыр белсенді түрдегі гранулематозы (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангииті бар балалар жасындағы (≥ 2-ден <18 жасқа дейінгі) пациенттерде ремиссияны индукциялау үшін глюкокортикоидтармен біріктіріп қолдану көрсетілген. - Қарапайым сулы бөртпе (Pemphigus vulgaris) Ацеллбия® препаратын ауырлық дәрежесі орташа немесе ауыр қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерді емдеу үшін қолдану көрсетілген.

Фармакодинамикалық әсерлері Ацеллбия препаратының белсенді компоненті CD20 жарғақша аралық антигенімен спецификалық байланысатын тышқанның/адамның химерлі моноклональді антиденесі – ритуксимаб болып табылады. Бұл антиген алдыңғы В-лимфоциттерде және жетілген В-лимфоциттерде орналасқан, бірақ гемопоэздік дің жасушаларында, В-жасушалар ішінде, қалыпты плазмалық жасушаларда, басқа тіндердің жасушаларында болмайды және В-жасушалы ходжкиндік емес лимфомалар кезінде 95%-дан астам жағдайларда экспрессияланады. Жасушада экспрессияланған СD20 антиденемен байланысқаннан кейін интернализацияланбайды және жасушалық жарғақшамен бірге жасушадан тыс кеңестікке түсуді тоқтатады. CD20 плазмада бос антиген түрінде айналымда болмайды және сондықтан антиденемен байланысу үшін бәсекелеспейді. Ритуксимаб В-лимфоциттерде CD20 антигенімен байланысады және В-жасушаларының лизисі арқылы иммунологиялық реакцияларға түрткі болады. Жасушалық лизистің ықтимал механизмдері комплемент-тәуелді цитоуыттылықты, антидене-тәуелді жасушалық цитоуыттылықты және апоптоз индукциясын қамтиды. Ритуксимаб адамда В-жасушалық лимфома желісінің кейбір химиотерапиялық препараттарының in vitro цитоуытты әсеріне сезімталдығын арттырады. Препараттың алғашқы енгізілуінен кейін шеткері қандағы В-жасушалар саны қалып шегінен төмен азаяды және 6 айдан соң гематологиялық қатерлі аурулары бар пациенттерде қалыпқа келе бастап, ем аяқталған соң 12 ай өткенде қалыпты мәндеріне жетеді, алайда В-жасушалар санының қалыпқа келу кезеңі ұзаққа созылуы мүмкін (индукциялық емнен кейін қалпына келудің орташа уақыты 23 айды құрайды). Ревматоидты артриті бар пациенттерде шеткері қандағы В-жасушалардың деплециясы 14 күндік аралықпен 1000 мг екі инфузиядан кейін дереу анықталады. Шеткері қандағы В-лимфоциттердің саны ритуксимабтың монотерапия түрінде немесе метотрексатпен үйлестіре қолданылғанына қарамастан көптеген пациенттерде 40-аптаға қарай репопуляциясымен 24 аптадан кейін арта бастайды. Пациенттердің аздаған санында шеткері қандағы В-лимфоциттер деплециясының сақталуы ритуксимабтың соңғы инфузиясынан кейін 2 және одан көп жылдар ішінде байқалды. Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде B-лимфоциттер санының 10 жасуша/мкл аз деңгейге дейін төмендеуі ритуксимабтың 375 мг/м2 дозада алғашқы екі апта бойындағы инфузиясынан кейін орын алды, пациенттердің көпшілігінде 6 ай бойы осы деңгейде сақталады. Пациенттердің көпшілігі (81%) ритуксимабтың соңғы дозасынан кейін 12 айға қарай В-жасушалардың 10 жасуша/мкл-ден астам мөлшерімен қалпына келгенін көрсетеді, көрсеткіш 18 айда 87% пациентке дейін ұлғаяды. Антихимерлі антиденелер тексеруден өткен ходжкиндік емес лимфомамен пациенттердің 1,1%-да анықталған. Тексеруден өткен пациенттерде тышқаннан алған антиденелер анықталмаған. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Фолликулярлық лимфома Монотерапия • Бастапқы емі — 4 апта ішінде аптасына 1 доза Негізгі зерттеуде қатерлілігі төмен дәрежелі қайталанатын немесе фолликулярлық химиялық төзімді В - жасушалы ХЕЛ бар 166 пациент ритуксимаб препаратын аптасына 1 рет 4 венаішілік инфузия түрінде 375 мг/м2 дозада қабылдады. Препаратты клиникалық көрсетілімдер бойынша қабылдаған популяциядағы емнің жиынтық тиімділігі (ЕЖТ) 48% (сенімді аралық 95% (СА): 41% – 56%), толық жауап (ТЖ) — 6%, ішінара жауап (ІЖ) — 42% құрады. Емдеуге жауап берген пациенттерде ауру үдегенге дейінгі болжамды уақыт медианасы (ҮДУ) 13 айды құрады. ЕЖТ қосалқы топтарын талдағанда В, С және D ісіктерінің гистологиялық қосалқы типтері (IWF жіктемесі) бар пациенттерде А қосалқы типіне қарағанда жоғарырақ болды (тиісінше 58% және 12%), ісік ошағының диаметрі 5 см-ден кіші пациенттерде ол 7 см-ден асатындарға қатысты жоғарырақты құрады (38%- бен салыстырғанда 53%), химиялық төзімділерге (ремиссия ұзақтығы 3 айдан аз) қарағанда химияға сезімтал рецидиві бар пациенттерде жоғарырақ —сәйкесінше 50% және 22%. Сүйек кемігінің аутотрансплантациясынан кейінгі пациенттерде ЕЖТ сүйек кемігін алмастырмаған пациенттерде 43% салыстырғанда 78% құрады. Ритуксимаб препаратымен емге жауап жиілігіне статистикалық маңызды әсер ықпалын тигізбейді (Фишердің нақты критерийі) жас шамасы, жыныс, лимфома сатысы, бастапқы диагноз, жоғары ісіктік жүктеменің болуы немесе жоқтығы, түйіннен тыс лимфоманың болуы немесе жоқтығы және ЛДГ-ның қалыпты немесе жоғары деңгейі. Жауап жиілігі мен сүйек кемігінің зақымдануы арасында статистикалық маңызды өзара байланыс алынды: сүйек кемігі зақымданған пациенттердің 40% - ы сүйек кемігі қамтылмаған пациенттердің 59% - ымен (р=0,0186) салыстырғанда емге жауап берді. Бұл нәтижелер қадамдық логистикалық регрессияны талдау арқылы қолдау жасалынбайды, онда болжам ретінде келесі факторлар идентификацияланады: гистологиялық тип, бастапқы деңгейдегі оң bcl-2 сынамасы, соңғы химиялық емге төзімділік және ісік жүктемесі. • Бастапқы емі, 8 апта ішінде аптасына 1 доза. Аптасына бір рет 375 мг/м2 ритуксимаб препаратының вена ішілік инфузиясы, 8 доза, жүргізілген, қайталанатын немесе фолликулярлық химиялық төзімді В-жасушалы ХЕЛ бар 37 пациенттің көпорталықты бақыланбайтын зерттеуінде ЕЖТ 57%-ға тең (сенімді аралық (СА) 95%; 41% - 73%; ТЖ 14%, ІЖ 43%), емге жауап кезінде ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы 19,4 айды құрады (диапазоны 5,3-тен 38,9 айға дейін). Бастапқы емі, жоғары ісіктік жүктеме, 4 апта ішінде аптасына 1 доза. Аптасына бір рет 375 мг/м2 ритуксимаб препаратының вена ішілік инфузиясы, 4 доза, жүргізілген, қайталанатын немесе фолликулярлық, ауқымды зақымдануы бар, (ісік ошағының диаметрі ≥ 10 см) химиялық төзімді В-жасушалы ХЕЛ бар 39 пациентке арналған үш зерттеу деректерінің жиынтық талдауы ЕЖТ 36% құрады (сенімді аралық CI95% 21% – 51%; ТЖ 3%, ІЖ 33%) және жауап берген пациенттерде ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы – 9,6 ай (диапазоны 4,5–26,8 ай). • Қайталап жүргізілген емі, 4 апта ішінде аптасына 1 доза Қайталанатын немесе фолликулярлық, ритуксимаб препаратымен алдыңғы емдеуге объективті жауабы бар, химиялық төзімді В-жасушалы ХЕЛ бар 58 пациенттің көпорталықты бақыланбайтын зерттеуінде ритуксимабты қайта тағайындағанда аптасына 1 рет 375 мг/м2, 4 доза, венаішілік инфузияларды қабылдады. Зерттеуге кіріктірілгенге дейін үш пациентке ритуксимаб препаратымен емдеудің екі курсы жүргізілді, сондықтан зерттеу кезінде олар үшінші курсты алды. Зерттеу кезінде екі пациент 2 емдеу курсын алды. Зерттеу кезінде қайталанған емнің 60 курсы үшін ЕЖТ 38% - ға жетті (сенімді аралық CI95% 26% – 51%; 10% ТЖ, 28% ІЖ), жауап берушілерде ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы – 17,8 ай (диапазоны 5,4 – 26,6). Бұл ритуксимаб препаратымен (12,4 ай) емдеудің алдыңғы курсы нәтижесінде алынған үдеуге дейінгі уақыттан тиімді түрде ерекшеленеді. Химиялық еммен біріктірілген бастапқы ем Ашық рандомизацияланған зерттеуде фолликулярлық лимфомасы бар бұрын емделмеген 322 пациентке рандомизация әдісімен не CVP химиялық ем (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 циклдің бірінші күні тәулігіне 2 мг-ге дейін және преднизолон тәулігіне 40 мг/м2, 1-5 күн, әр 3 апта сайын, барлығы 8 цикл) немесе CVP (R-CVP) біріктірілген 375 мг/м 2ритуксимаб препараты тағайындалды. Ритуксимаб препараты әр циклдің бірінші күні тағайындалды. Емдеу тиімділігі ем қабылдаған 321 пациентте бағаланды (162 R-CVP, 159 CVP). Кейінгі бақылау медианасы 53 айды құрады. R-CVP емі CVP-мен салыстырғанда айтарлықтай жақсы нәтижелер көрсетті. Тиімділіктің негізгі критерийі –ем сәтсіздігіне дейінгі уақыт ұзарды (6,6-дан 27 айға дейін (р<0,0001, логарифмдік рангтық критерий). Емдеуге жауабы бар пациенттердің үлесі (ТЖ, расталмаған ТЖ, ІЖ) CVP тобымен (57.2%) салыстырғанда R-CVP тобында (80,9%) айтарлықтай жоғары болды (р<0,0001 хи-квадрат критерийі). R-CVP емдеу CVP-мен салыстырғанда 14,7-ден 33,6 айға дейін (р<0.0001, логарифмдік рангтық критерий) ауру үдегенге немесе өлімге дейін жаңа ем тағайындалғанға дейінгі уақытты едәуір арттырады. Жауап ұзақтығының медианасы R-CVP тобында 37,7 айды және CVP тобында 13,5 айды құрады (р < 0,0001 логарифмдік рангтық критерий). Емдеу топтарында жалпы тірі қалудың айтарлықтай клиникалық айырмашылығы байқалады (р=0,029, логарифмдік рангтық критерий, орталық іріктеме): 53 айдан кейін R-CVP тобында тірі қалу жиілігі CVP тобындағы 71,1% салыстырғанда 80,9% құрады. Ритуксимаб препаратын CVP-ден ерекшеленетін химиялық ем сызбаларымен (CHOP,MCP, CHVP/Interferonα) біріктіріп тағайындаудағы тағы үш рандомизацияланған зерттеу нәтижелері жауап жиілігінің, жалпы тірі қалудың және уақыт параметрлерінің айтарлықтай артқанын көрсетті. Төрт зерттеу нәтижелерінің негізгі параметрлері 8-кестеде жинақталған. 8-кесте. Фолликулярлық лимфома кезіндегі ритуксимаб препараты біріктірілімдерінің және химиялық емнің әртүрлі сызбаларының тиімділігін бағалау бойынша III сатыдағы рандомизацияланған зерттеулердің негізгі нәтижелері Зерттеу — Емі (N) — Медианасы КБ (ай.) — ЕЖТ, % — ТЖ, % — ЕСУ/ҮТҚ/ ОТҚ медианасы (ай.) — ЖТҚ, % М39021 — CVP, 159 R-CVP, 162 — 53 — 57 81 — 10 41 — ҮДУ медианасы: 14,7 33,6 Р<0,0001 — 53 ай 71,1 80,9 р=0,029 GLSG'00 — CHOP, 205 R-CHOP, 223 — 18 — 90 96 — 17 20 — ЕСУ медианасы: 2,6 жыл Қол жеткізілген жоқ р < 0,001 — 18 ай 90 95 р = 0,016 OSHO-39 — MCP, 96 R-MCP, 105 — 47 — 75 92 — 25 50 — ҮТҚҚ медианасы 28,8 Қол жеткізілген жоқ р < 0,0001 — 48 ай 74 87 р = 0,0096 FL2000 — CHVP- IFN, 183 R-CHVP- IFN, 175 — 42 — 85 94 — 49 76 — ОТҚ медианасы: 36 Қол жеткізілген жоқ р < 0,0001 — 42 ай 84 91 р = 0,029 КБ - кейінгі бақылау; ОТҚ - оқиғасыз тірі қалу; ҮДУ - үдеуге немесе өлімге дейінгі уақыт; ҮТҚ - үдеусіз тірі қалу; ЕСУ - емдеу сәтсіздігіне дейінгі уақыт; ЖТҚ жиілігі -талдау уақытындағы жалпы тірі қалу жиілігі. Демеуші ем Бұрын емделмеген фолликулярлық лимфома III фазадағы проспективті, ашық, халықаралық, көпорталықты зерттеуде бұрын емделмеген, үдемелі фолликулярлық лимфомасы бар 1193 пациент зерттеушілердің таңдауы бойынша Р-ЦГОП (п=881), Р-ЦВП (п=268) немесе Р-ФЦМ (П=44) бірге индукциялық ем алды. Барлығы 1078 пациент индукциялық емге жауап берді, оның 1018-і ритуксимабпен демеуші емге (n=505) немесе бақылауға (n=513) рандомизацияланды. Емдеудің бұл екі тобы аурудың бастапқы сипаттамалары мен айқындылығы бойынша жақсы үйлесті. Ритуксимабпен демеуші ем ритуксимабтың дене беткейі ауданының әр м2шаққанда 375 мг дозасында ауру үдегенге дейін әр 2 ай сайын немесе барынша екі жыл кезеңі ішінде бір реттік инфузиясынан тұрды. Алдын ала анықталған бастапқы талдау рандомизациядан кейінгі 25 айлық бақылау уақытының медианасында жүргізілді, ритуксимабпен демеуші ем бұрын емделмеген фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде бақылаумен салыстырғанда зерттеуші бағалаған үдеусіз тірі қалудың (ҮТҚ) бастапқы ақырғы нүктесінің клиникалық маңызды және статистикалық маңызды жақсаруына әкелді (9-кесте). Ритуксимабпен демеуші емнен айтарлықтай пайда екінші ақырғы нүктелер үшін де атап өтілді - оқиғасыз тірі қалу (ОТҚ), лимфоманың келесі емі тағайындалғанға дейінгі уақыт (ЛКЕУ), химиялық еммен келесі ем тағайындалғанға дейінгі уақыт (ХКЕУ) және бастапқы талдаудағы жалпы жауаптар жиілігі (ЖЖЖ) (9-кесте). Зерттеудегі пациенттерді ұзақ мерзімді бақылау деректері (9 жылдық бақылау медианасы) ритуксимабпен демеуші емнің ҮТҚ, ОТҚ, ЛКЕУ және ХКЕУ тұрғысынан ұзақ мерзімді пайдасын растады (9-кесте). 9-кесте.Хаттамамен анықталған бастапқы талдаудағы және 9 жылдық медианалық бақылаудан кейінгі бақылаумен салыстырғандағы ритуксимабпен демеуші емнің тиімділік нәтижелеріне шолу (ақырғы талдау) Бастапқы талдау (КБ медианасы: 25 ай) — Ақырғы талдау (КБ медианасы: 9,0 жыл) Бақылау N=513 — Ритуксимаб N=505 — Бақылау N=513 — Ритуксимаб N=505 Бастапқы тиімділік Үдеусіз тірі қалу (медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 4,06 жыл — 10,49 жыл лог-рангтық критерий p мәні — < 0,0001 — < 0,0001 қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,50 (0,39; 0,64) — 0,61 (0,52; 0,73) қауіптің азаюы — 50% — 39% Екінші тиімділік Жалпы тірі қалу (медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ лог-рангтық критерий p мәні — 0,7246 — 0,7948 қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,89 (0,45; 1,74) — 1,04 (0,77; 1,40) қауіптің азаюы — 11% — -6% Оқиғасыз тірі қалу (медиана) — 38 ай — Қол жеткізілген жоқ — 4,04 жыл — 9,25 жыл лог-рангтық критерий p мәні — < 0,0001 — < 0,0001 қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,54 (0,43; 0,69) — 0,64 (0,54; 0,76) қауіптің азаюы — 46% — 36% ЛКЕУ(медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 6,11 жыл — Қол жеткізілген жоқ лог-рангтық критерий p мәні — 0,0003 — < 0,0001 қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,61 (0,46; 0,80) — 0,66 (0,55; 0,78) қауіптің азаюы — 39% — 34% ХКЕУ (медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 9,32 жыл — Қол жеткізілген жоқ лог-рангтық критерий p мәні — 0,0011 — 0,0004 қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,60 (0,44; 0,82) — 0,71 (0,59; 0,86) қауіптің азаюы — 40% — 39% Жауаптардың жалпы жиілігі* — 55% — 74% — 61% — 79% Пирсонның келісім критерийі p мәні — < 0,0001 — < 0,0001 мүмкіндік қатынасы (95% СА) — 2,33 (1,73; 3,15) — 2,43 (1,84; 3,22) Толық жауап (ТЖ/ Толық ремиссия расталмаған)* — 48% — 67% — 53% — 67% Пирсонның келісім критерийі p мәні — < 0,0001 — < 0,0001 мүмкіндік қатынасы (95% СА) — 2,21 (1,65; 2,94) — 2,34 (1,80; 3,03) * демеуші емнің/ бақылаудың ақырғы нүктесінде; талдаудың ақырғы нәтижелері 73 айлық бақылау медианасына негізделген. СА: сенімді аралық; КБ: кейінгі бақылау; ЖТҚ: жалпы тірі қалу; ЛКЕУ: лимфоманың келесі емі тағайындалғанға дейінгі уақыт; ХКЕУ: химиялық еммен келесі ем тағайындалғанға дейінгі уақыт; ҚЖ: көрсеткіштерді тіркеу аяқталған сәтте қол жеткізілген жоқ. Ритуксимабпен демеуші ем субъектілердің барлық алдын ала анықталған қосалқы топтарында жүйелі пайданы қамтамасыз етті: жыныс (еркектер, әйелдер), жас шамасы (< 60 жас, ≥ 60 жас), фолликулярлық лимфомаларға арналған халықаралық болжамдық индексті бағалау (≤ 1, 2 немесе ≥ 3), индукциялық ем (Р-ЦГОП, Р-ЦВП немесе Р-ФЦМ) және индукциялық емге жауап сапасына қарамастан (ТЖ, Толық ремиссия расталмаған немесе ІЖ). Демеуші емнің пайдасын алдын ала талдау егде жастағы пациенттерде (> 70 жас) неғұрлым аз айқын әсер көрсетті, бірақ іріктеме мөлшері аз болды. Қайталанатын / рефрактерлі фолликулярлық лимфома III фазадағы проспективті, ашық, халықаралық, көпорталықты зерттеуде қайталанатын / рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар 465 пациент бірінші кезеңде индукциялық емге, не ЦГОП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n=231), не ритуксимаб плюс ЦГОП (Р-ЦГОП, n=234) рандомизацияланды. Емдеудің бұл екі тобы аурудың бастапқы сипаттамалары мен айқындылығы бойынша жақсы үйлесті. Индукциялық емнен кейін толық немесе ішінара ремиссияға қол жеткізген барлығы 334 пациент екінші кезеңде ритуксимабпен демеуші емге (n=167) немесе бақылауға (n=167) рандомизацияланды. Ритуксимабпен демеуші ем ритуксимабтың дене беткейі ауданының әр м2 шаққанда 375 мг дозасында ауру үдегенге дейін әр 3 ай сайын немесе барынша екі жыл кезеңі ішінде бір реттік инфузиясынан тұрды. Ақырғы тиімділік талдауы зерттеудің екі бөлігінде де рандомизацияланған барлық пациенттерді қамтыды. Индукция фазасына рандомизацияланған пациенттер үшін 31 айлық бақылау уақыты медианасынан кейін P-ЦГОП сызбасы ЦГОП сызбасымен салыстырғанда қайталанатын/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерді емдеу нәтижесін айтарлықтай жақсартты (10-кестені қараңыз). 10-кесте.Индукциялық фаза: Р-ЦГОП-пен салыстырғандағы ЦГОП тиімділігінің нәтижелеріне шолу (бақылау уақытының медианасы 31 ай) ЦГОП — Р-ЦГОП — p-мәні — Қауіптің азаюы 1) Бастапқы тиімділік ЖЖЖ 2) — 74% — 87% — 0,0003 — Қ/е ТЖ 2) — 16% — 29% — 0,0005 — Қ/е ІЖ2) — 58% — 58% — 0,9449 — Қ/е 1)Бағалау қауіп функциялары шектерінің қатынасы бойынша есептелді. 2)Зерттеушінің бағалауы бойынша ісіктің соңғы жауабы. "Жауап" үшін "бастапқы" статистикалық тест жауаптың жоқтығымен салыстырғанда ІЖ-мен салыстырғанда ТЖ тренд тесті болды (р < 0,0001). Қысқартылған сөздер: Қ/е қатысты емес; ЖЖЖ: жауаптардың жалпы жиілігі; ТЖ: толық жауап; ІЖ: ішінара жауап. Зерттеудің демеуші фазасына рандомизацияланған пациенттер үшін бақылау уақытының медианасы демеуші емге рандомизация жүргізілген сәттен бастап 28 айды құрады. Ритуксимабпен демеуші ем тек бақылаумен салыстырғанда (p < 0,0001 логрангтық критерий бойынша тексеру) бастапқы ақырғы нүктеде клиникалық маңызды және статистикалық маңызды жақсаруға әкелді - ҮТҚ (демеуші емнің рандомизациясынан рецидивке, ауру үдегенге немесе өлімге дейінгі уақыт). Бақылау тобындағы 14,3 аймен салыстырғанда ритуксимабпен демеуші ем тобында ҮТҚ медианасы 42,2 айды құрады. Кокстың регрессия талдауын қолданғанда аурудың үдеу немесе өлім қаупі бақылаумен салыстырғанда ритуксимабпен демеуші ем кезінде 61% - ға төмендеді (95% СА; 45% – 72%). Каплан-Мейер бағалауы бойынша, 12 айдан кейін үдеусіз жиілік бақылау тобындағы 57% қарсы ритуксимабпен демеуші ем тобында 78% құрады. Жалпы тірі қалуды талдау бақылаумен салыстырғанда ритуксимабпен демеуші емнің айтарлықтай артықшылығын растады (р = 0,0039 логрангтық критерий бойынша тексеру). Ритуксимабпен демеуші ем өлім қаупін 56% - ға төмендетті (95% СА; 22% – 75%). 11-кесте.Демеуші фаза: бақылаумен салыстырғандағы ритуксимаб тиімділігінің нәтижелеріне шолу (бақылау уақытының медианасы 28 ай) Тиімділік параметрі — оқиғаға дейінгі уақыт медианасын Каплан-Мейер бойынша бағалау (айлар) — Қауіптің азаюы Бақылау (N = 167) — Ритуксимаб (N=167) — Лог-рангтық критерий p мәні Үдеусіз Тірі қалу (ҮТҚ) — 14,3 — 42,2 — < 0,0001 — 61% Жалпы тірі қалу — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0039 — 56% Лимфоманың жаңа емі тағайындалғанға дейінгі уақыт — 20,1 — 38,8 — < 0,0001 — 50% Ауру белгілері жоқ тірі қалу3 — 16,5 — 53,7 — 0,0003 — 67% ҮТҚ қосалқы топтарындағы талдау ЦГОП — 11,6 — 37,5 — < 0,0001 — 71% Р-ЦГОП — 22,1 — 51,9 — 0,0071 — 46% ТЖ — 14,3 — 52,8 — 0,0008 — 64% ІЖ — 14,3 — 37,8 — < 0,0001 — 54% ЖТҚ ЦГОП — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0348 — 55% Р-ЦГОП — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0482 — 56% ҚЖ: қол жеткізілген жоқ; a: тек ТЖ-ға қол жеткізген пациенттерге қатысты. Ритуксимабпен демеуші емнің пайдасы индукция режиміне (ЦГОП немесе Р-ЦГОП) немесе индукциялық емге жауап сапасына (ТЖ немесе ІЖ) қарамастан барлық талданған қосалқы топтарда расталды (11-кесте). Ритуксимабпен демеуші ем ЦГОП индукциялық еміне жауап берген пациенттерде (ҮТҚ медианасы 11,6 айға қарсы 37,5 ай, р < 0,0001), сондай-ақ Р-ЦГОП индукциясына жауап берген пациенттерде (ҮТҚ медианасы 22,1 айға қарсы 51,9 ай, р=0,0071) ҮТҚ медианасын айтарлықтай арттырды. Қосалқы топтар шағын болғанымен, ритуксимабпен демеуші ем ЦГОП-қа жауап берген пациенттер үшін де, Р-ЦГОПҚА жауап берген пациенттер үшін де жалпы тірі қалу тұрғысынан айтарлықтай артықшылықты қамтамасыз етті, дегенмен бұл бақылауды растау үшін ұзағырақ бақылау қажет. Диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфома Рандомизацияланған, ашық зерттеуде диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы бар барлығы 399 бұрын емделмеген егде жастағы пациенттер (60-тан 80 дейінгі жас) ЦГОП стандартты химиялық емін (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 1-де ең көбі күніне 2 мг дейін және преднизолон күніне 40 мг/м 21-5-ші күндері) әр 3 апта сайын сегіз цикл немесе ритуксимаб 375 мг/м 2 плюс ЦГОП (Р-ЦГОП) қабылдады. Ритуксимаб әр емдеу циклінің бірінші күні енгізілді. Тиімділіктің ақырғы талдауы барлық рандомизацияланған пациенттерді (197 ЦГОП, 202 Р-ЦГОП) қамтыды және орташа бақылау ұзақтығы шамамен 31 айды құрады. Емдеудің бұл екі тобы аурудың бастапқы сипаттамалары мен аурудың айқындылығы бойынша жақсы үйлесті. Ақырғы талдау Р-ЦГОП емдеу оқиғасыз тірі қалу ұзақтығының клиникалық маңызды және статистикалық маңызды жақсаруымен байланысты екенін растады (бастапқы тиімділік параметрі; онда оқиғалар өлім, лимфоманың қайталануы немесе үдеуі немесе лимфомаға қарсы жаңа ем тағайындау болды) (р=0,0001). Каплан-Мейер бағалауы бойынша, оқиғасыз тірі қалудың орташа ұзақтығы ЦГОП тобындағы 13 аймен салыстырғанда Р-ЦГОП тобында 35 айды құрады, бұл қауіптің 41% төмендегенін білдіреді. 24 айдан кейін ЦГОП тобындағы 57,4% салыстырғанда Р-ЦГОП тобында жалпы тірі қалу 68,2% құрады. 60 айлық бақылау ұзақтығының медианасында жүргізілген жалпы тірі қалу ұзақтығының кейінгі талдауы ЦГОП емдеуге қарағанда Р-ЦГОП емдеудің артықшылығын растады (р=0,0071), бұл қауіптің 32% төмендегенін білдіреді. Барлық екінші параметрлерді талдау (жауаптар жиілігі, үдеусіз тірі қалу, рецидивсіз тірі қалу, жауап ұзақтығы) ЦГОП-пен салыстырғанда Р-ЦГОП емінің әсерін растады. 8-циклден кейінгі толық жауаптардың жиілігі Р-ЦГОП тобында 76,2% және ЦГОП тобында 62,4% құрады (р=0,0028). Аурудың үдеу қаупі 46% - ға, ал рецидив қаупі 51% - ға төмендеді. Пациенттердің барлық қосалқы топтарында (жыныс, жас шамасы, жас шамасына қарай түзетілген халықаралық болжамдық индекс, Ann Arbor бойынша саты, электрокохлеография, β2-микроглобулин, ЛДГ, альбумин, В-симптомдар, лимфогрануломатоз кезіндегі ауқымды зақымдану, экстранодальді аймақтар, сүйек кемігінің зақымдануы) оқиғасыз тірі қалу және жалпы тірі қалу қаупінің арақатынасы (ЦГОП салыстырғандағы Р-ЦГОП) сәйкесінше 0,83 және 0,95-тен аз болды. Р-ЦГОП жас шамасына сәйкес түзетілген халықаралық болжамдық индекске сәйкес жоғары және төмен қаупі бар пациенттерде емдеу нәтижесінің жақсаруымен астасты. Клиникалық және зертханалық зерттеулер Адамның тышқаннан алған антиденелерінің (АТАА) бар-жоғы тексерілген 67 пациенттің жауабы байқалмады. Дәріге қарсы антиденелердің (ДҚА) бар-жоғы тексерілген 356 пациенттің 1,1% - ы (4 пациент) оң болды. Созылмалы лимфоциттік лейкемия Екі ашық рандомизацияланған зерттеуді бұрын емделмеген 817 пациент және қайталанатын/рефрактерлі СЛЛ бар 552 пациент ФЦ химиялық емін (флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, 1-3 күндері) әр 4 апта сайын 6 цикл немесе ФЦ (Р-ФЦ) біріктірілген ритуксимаб алу үшін рандомизацияланды. Ритуксимаб химиялық емнен бір күн бұрын бірінші цикл ішінде 375 мг/м2 дозада және әрбір келесі емдеу циклінің 1-күні 500 мг/м 2 дозада енгізілді. Пациенттер қайталанатын/рефрактерлі СЛЛ кезінде, егер олар бұрын моноклондық антиденелер қабылдаған болса немесе флударабинге немесе кез келген нуклеозидті аналогқа рефрактерлі болса (кем дегенде 6 ай ішінде ішінара ремиссияға қол жеткізе алмағандық ретінде анықталған) зерттеуден шығарылды. Тиімділікті анықтау үшін бірінші желідегі емді зерттеу үшін барлығы 810 пациент (403 Р-ФЦ, 407 ФЦ) (12а-кесте және 12b- кесте) және рецидивтер мен рефрактерлі түрлерін зерттеу үшін 552 пациент (276 Р-ФЦ, 276 ФЦ) талданды (13-кесте). Бірінші желідегі емді зерттеуде бақылау уақытының медианасы 48,1 айдан кейін Р-ФЦ тобында 55 айды және ФЦ тобында 33 айды құрады (p < 0,0001, логрангтық критерий бойынша тексеру). Жалпы тірі қалуды талдау Р-ФЦ емінің тек ФЦ-химиялық емінен айтарлықтай артықшылығын көрсетті (р=0,0319, логрангтық критерий бойынша тексеру) (12а-кесте). ҮТҚ тұрғысынан артықшылық бастапқы деңгейде ауру қаупіне сәйкес талданған пациенттердің көптеген қосалқы топтарында жүйелі түрде байқалды (яғни Бине A–C сатысы) (12b-кесте). 12а-кесте. Созылмалы лимфоциттік лейкемияның бірінші желідегі емі Тек ФЦ-пен салыстырғандағы ритуксимаб плюс ФЦ тиімділігінің нәтижелеріне шолу, - бақылау медианасы 48,1 ай Тиімділік параметрі — оқиғаға дейінгі уақыт медианасын Каплан-Мейер бойынша бағалау (айлар) — Қауіптің азаюы ФЦ (N = 409) — Р-ФЦ (N=408) — Лог-рангтық критерий p мәні Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) — 32,8 — 55,3 — < 0,0001 — 45% Жалпы тірі қалу — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0319 — 27% Оқиғасыз тірі қалу — 31,3 — 51,8 — < 0,0001 — 44% Жауап жиілігі (ТЖ, nІЖ немесе ІЖ) — 72,6% — 85,8% — < 0,0001 — Қ/Е ТЖ жиілігі — 16,9% — 36,0% — < 0,0001 — Қ/Е Жауаптың ұзақтығы* — 36,2 — 57,3 — < 0,0001 — 44% Рецидивсіз тірі қалу (РТҚ)** — 48,9 — 60,3 — 0,0520 — 31% Жаңа ем тағайындалғанға дейінгі уақыт — 47,2 — 69,7 — < 0,0001 — 42% Жауаптар жиілігі мен ТЖ жиілігі Пирсонның келісім критерийінің көмегімен талданды. ҚЖ: қол жеткізілген жоқ; Қ/Е: қатысты емес. *: тек ТЖ, nІЖ, ІЖ қол жеткізген пациенттер үшін. **: тек ТҚ қол жеткізген пациенттерге қатысты. 12b-кесте.Созылмалы лимфоциттік лейкемияның бірінші желідегі емі Бине сатысы бойынша үдеусіз тір қалу қаупі функциялары шектерінің қатынасы (жалпы іріктеме) - бақылау уақытының медианасы 48,1 ай Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) — Пациенттер саны — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні (Уайлд тесті, түзетілмеген) ФЦ — Р-ФЦ Бине А сатысы — 22 — 18 — 0,39 (0,15; 0,98) — 0,0442 Бине В сатысы — 259 — 263 — 0,52 (0,41; 0,66) — < 0,0001 Бине С сатысы — 126 — 126 — 0,68 (0,49; 0,95) — 0,0224 СА: сенімді аралық. Рецидивтердің/рефрактерлі түрлерінің зерттеуінде үдеусіз тірі қалу медианасы (бастапқы ақырғы нүкте) Р-ФЦ тобында 30,6 айды және ФЦ тобында 20,6 айды құрады (р=0,0002, логрангтық критерий бойынша тексеру). ҮТҚ тұрғысынан артықшылық аурудың бастапқы қаупіне байланысты талданған пациенттердің барлық дерлік қосалқы топтарында байқалды. Жалпы тірі қалудың шамалы, бірақ елеусіз жақсаруы ФЦ тобымен салыстырғанда Р-ФЦ тобында тіркелді. 13-кесте. Қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфоциттік лейкемияның емі - тек ФЦ-пен салыстырғандағы ритуксимаб плюс ФЦ тиімділігінің нәтижелеріне шолу (бақылау уақытының медианасы 25,3 ай) Тиімділік параметрі — оқиғаға дейінгі уақыт медианасын Каплан-Мейер бойынша бағалау (айлар) — Қауіптің азаюы ФЦ (N = 276) — Р-ФЦ (N=276) — логрангтық критерий p мәні Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) — 20,6 — 30,6 — 0,0002 — 35% Жалпы тірі қалу — 51,9 — Қол жеткізілген жоқ — 0,2874 — 17% Оқиғасыз тірі қалу — 19,3 — 28,7 — 0,0002 — 36% Жауап жиілігі (ТЖ, nІЖ немесе ІЖ) — 58,0% — 69,9% — 0,0034 — Қ/Е ТЖ жиілігі — 13,0% — 24,3% — 0,0007 — Қ/Е Жауаптың ұзақтығы* — 27,6 — 39,6 — 0,0252 — 31% Рецидивсіз тірі қалу (РТҚ)** — 42,2 — 39,6 — 0,8842 — -6% СЛЛ жаңа емі тағайындалғанға дейінгі уақыт — 34,2 — Қол жеткізілген жоқ — 0,0024 — 35% Жауаптар жиілігі мен ТЖ жиілігі Пирсонның келісім критерийінің көмегімен талданды. ҚЖ: қол жеткізілген жоқ; Қ/Е: қатысты емес. *: тек ТҚ, nІЖ, ІЖ қол жеткізген пациенттерге қатысты. **: тек ТҚ қол жеткізген пациенттерге қатысты. Бұрын емделмеген және/немесе қайталанатын/рефрактерлі СЛЛ бар пациенттерді емдеу үшін химиялық емнің басқа сызбаларымен (ЦГОП, ФЦМ, ПЦ, ПЦМ, бендамустинді және кладрибинді қоса) біріктірілген ритуксимабты қолданатын басқа қосымша зерттеулердің нәтижелері де орташа анағұрлым жоғары уыттылығы болса да (әсіресе миелоуыттылық) пайдасы бар жауаптардың жоғары жалпы жиілігін ҮТҚ тұрғысынан көрсетті. Бұл зерттеулер ритуксимабты кез келген химиялық ем кезінде қолдануды растайды Ритуксимабты алдын ала қабылдаған шамамен 180 пациенттің деректері клиникалық пайдасын көрсетті (ТЖ қоса) және ритуксимабпен қайта емдеуді қолдайды. Ревматоидты артритті емдеудің клиникалық тәжірибесі Ритуксимабтың ревматоидты артрит симптомдары мен белгілерін жеңілдетудегі тиімділігі мен қауіпсіздігі ІНФ тежегіштеріне тиісті жауабы жоқ пациенттерде басты, рандомизацияланған, бақыланатын, салыстырмалы жасырын, көпорталықты зерттеуде көрсетілді (1 зерттеуі). 1 зерттеуінде жеткіліксіз жауап немесе бір немесе бірнеше ІНФ тежегіштерінің жақпаушылығы бар 517 пациент зерттелді. Зерттеуге қатысуға жарайтын пациенттерде Америкалық ревматология алқасының (АРҚ) критерийлері бойынша диагностикаланған белсенді ревматоидты артрит болды. Ритуксимаб 15 күн аралығымен екі венаішілік инфузия түрінде енгізілді. Пациенттер 2 х 1000 мг ритуксимабтың венаішілік инфузиясын немесе МТ-мен біріктіріп плацебо қабылдады. Барлық пациенттер бірінші инфузиядан кейін 2-7-күні бір уақытта 60 мг пероральді преднизолон және 8-14-күні 30 мг қабылдады. Бастапқы ақырғы нүкте 24-аптада ACR20 жауабына қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Пациенттер 56-аптада және 104-аптада рентгенографиялық бағалауды қоса, 24-аптадан кейін ұзақ мерзімді ақырғы нүктелерді алу үшін бақыланды. Осы уақыт ішінде бастапқы плацебо тобындағы пациенттердің 81%-ы ашық қосымша зерттеу хаттамасы бойынша 24-56 апта аралығындағы кезеңде ритуксимаб қабылдады. Ерте артриті бар пациенттерде ритуксимабты зерттеу (метотрексатпен алдыңғы емсіз пациенттер және метотрексатқа талапқа сай жауабы жоқ, бірақ әлі ІНФ-альфа тежегіштерін қабылдамаған пациенттер) өзінің бастапқы ақырғы нүктелеріне қол жеткізді. Ритуксимаб бұл пациенттерге арналмаған, өйткені ритуксимабпен ұзақ мерзімді емдеудің қауіпсіздігі туралы, атап айтқанда қатерлі жаңа түзілімдер мен ҮКЛ даму қаупіне қатысты деректер жеткіліксіз. Ауру белсенділігінің нәтижелері Метотрексатпен біріктірілген ритуксимаб тек метотрексат қабылдаған пациенттермен салыстырғанда Америкалық ревматология алқасының көрсеткішінің кем дегенде 20% жақсаруына қол жеткізген пациенттердің үлесін айтарлықтай арттырды (14-кесте). Барлық зерттеулерде пациенттерде жас шамасына, жынысына, дене беткейінің ауданына, нәсіліне, алдыңғы емдеу курстарының санына немесе аурудың айқындылығына қарамастан емдеудің пайдасы бірдей болды. Клиникалық және статистикалық тұрғыдан маңызды жақсару Америкалық ревматология алқасы жауабының барлық жеке компоненттері бойынша да байқалды (ауыратын және ісінген буындардың саны, пациент пен дәрігердің жиынтық бағасы, мүгедектік индексін бағалау (денсаулықты бағалауға арналған сауалнама), ауырсынуды және С-реактивті ақуыздарды бағалау (мг/дл). 14-кесте.1 зерттеуіндегі бастапқы ақырғы нүктедегі клиникалық тиімділік нәтижелері (жалпы іріктеме популяциясы) Нәтижелер — Плацебо + MT — Ритуксимаб + МТ (2 х 1000 мг) 1 зерттеуі — N= 201 — N= 298 ACR20 — 36 (18%) — 153 (51%)*** ACR50 — 11 (5%) — 80 (27%)*** ACR70 — 3 (1%) — 37 (12%)*** Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига бойынша жауап (жақсы / орташа) — 44 (22%) — 193 (65%)*** Ауру белсенділігі индексінің шкаласы бойынша орташа өзгеріс — -0,34 — -1,83*** † 24 аптадан кейін нәтиже. Бастапқы уақыт нүктесіндегі плацебо + МТ-дан анық айырмашылық: *** р ≤ 0,0001. Ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде тек метотрексат қабылдаған пациенттерге қарағанда аурудың белсенділік индексі (DAS28) айтарлықтай көбірек төмендеді (11-кесте). Сол сияқты, Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига (EULAR) бойынша жақсы немесе орташа жауапқа тек метотрексат қабылдаған пациенттермен салыстырғанда ритуксимаб пен метотрексат қабылдаған пациенттердің едәуір көп саны қол жеткізді (14-кесте). Рентгенографиялық жауап Буынның құрылымдық зақымдануы рентгенологиялық тұрғыдан бағаланды және Шарптың модификацияланған жалпы есебінің (mTSS) және оның компоненттерінің өзгеруі, эрозия балы және буын саңылауының тарылу балы түрінде көрсетілді. Талапқа сай жауабы жоқ немесе бір немесе бірнеше ІНФ тежегіштерінің жақпаушылығы бар пациенттерде жүргізілген 1 зерттеуінде ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдау бастапқыда 56 апта бойы тек метотрексат қабылдаған пациенттерге қарағанда айтарлықтай аз рентгенологиялық үдеуді көрсетті. Бастапқыда тек метотрексат қабылдаған пациенттердің 81%-ы ритуксимабты 16-24 апта аралығында 56-аптаға дейін жедел ем препараты ретінде немесе қосымша зерттеуде қабылдады. Ритуксимабпен/МТ бастапқы ем қабылдаған пациенттердің неғұрлым жоғары үлесінде де 56 апта ішінде эрозиялық үдеу болмады (15-кесте). 15-кесте.1 жылдан кейінгі рентгенологиялық нәтижелер (жалпы іріктеменің модификацияланған популяциясы) Плацебо + MT — Ритуксимаб + МТ 2 x 1000 мг 1 зерттеуі — (n=184) — (n=273) Бастапқы деңгейінен орташа өзгеріс: Шарптың модификацияланған жалпы есебі — 2,30 — 1,01* Эрозия балы — 1,32 — 0,60* Буын саңылауының тарылу балы — 0,98 — 0,41** Рентгенологиялық өзгерістері жоқ пациенттердің үлесі — 46% — 53%, елеусіз Эрозиялық өзгерістері жоқ пациенттердің үлесі — 52% — 60%, елеусіз 1 зерттеуінде бастапқыда плацебо + MT-ға рандомизацияланған 150 пациент бір жыл ішінде кем дегенде бір ритуксимаб + MT курсын алды. * p < 0,05; ** p < 0,001. Қысқартылған сөз: ЕС: елеусіз. Буындардың үдемелі зақымдану жылдамдығының тежелгені де ұзақ уақыт бойы байқалды. 2 жылдан кейінгі рентгенографиялық талдау 1 зерттеуінде ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде буындардың құрылымдық зақымдануының тек метотрексатпен салыстырғандағы анық аз үдегенін, сондай-ақ 2 жылдық уақыт кезеңінде буын зақымдануының үдеуі жоқ пациенттердің анық үлкен үлесін көрсетті. Физикалық функция және өмір сапасы - нәтижелер Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде тек метотрексат қабылдаған пациенттермен салыстырғанда мүгедектік индексі (денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы: мүгедектік индексі) және шаршау (Созылмалы ауру емін функциялық бағалау сауалнамасы - Шаршау) көрсеткіштерінің айтарлықтай төмендегені байқалды. Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасында ең аз клиникалық маңызды айырмашылығы (ЕАКМА) бар ритуксимаб қабылдаған пациенттердің үлесі: мүгедектік индексі (жалпы балл > 0,22 жекелей төмендеуі ретінде анықталатын) тек метотрексат қабылдаған пациенттерге қарағанда жоғарырақ болды (17-кесте). Денсаулыққа байланысты өмір сапасының айтарлықтай жақсаруы өмір сапасы бойынша қысқаша сауалнамасының физикалық денсаулық көрсеткіші (ФДК) және психикалық денсаулық көрсеткіші (ПДК) айтарлықтай жақсарғанда көрсетілді. Бұдан бөлек, пациенттердің неғұрлым едәуір жоғары үлесі осы балдар үшін ЕАКМА қол жеткізді (16-кесте). 16-кесте.Физикалық функция және өмір сапасы - 24-аптадағы нәтижелер 1 зерттеуі Нәтижелер — Плацебо + MT — Ритуксимаб + МТ (2 х 1000 мг) n=201 — n=298 Денсаулықты бағалау сауалнамасындағы орташа өзгеріс: мүгедектік индексі — 0,1 — -0,4*** Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы бойынша % ЕАКМА: мүгедектік индексі — 20% — 51% Созылмалы ауру емін функциялық бағалау сауалнамасындағы орташа өзгеріс - Шаршау — -0,5 — -9,1*** n=197 — n=294 SF-36 ФДК сауалнамасындағы орташа өзгеріс — 0,9 — 5,8*** SF-36 ФДК сауалнамасы бойынша % ЕАКМА — 13% — 48%*** SF-36 ПДК сауалнамасындағы орташа өзгеріс — 1,3 — 4,7** SF-36 ПДК сауалнамасы бойынша % ЕАКМА — 20% — 38%* † 24 аптадан кейін нәтиже. Бастапқы уақыт нүктесіндегі плацебодан анық айырмашылық: * р < 0,05; * * р < 0,001; * * * р ≤ 0,0001. ЕАКМА Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы: мүгедектік индексі ≥ 0,22; ЕАКМА SF-36 ФДК сауалнамасы > 5,42; ЕАКМА SF-36 ПДК сауалнамасы >6,33. Аутоантиденелері бар серопозитивті пациенттердегі тиімділік (РФ және/немесе анти-ЦЦП) Ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдаған, ревматоидты факторға (РФ) және/немесе антициклдік цитруллинделген пептидке (анти-ЦЦП) серопозитивті пациенттерде екі препаратқа да теріс жауап беретін пациенттермен салыстырғанда үлкен жауап байқалды. Ритуксимаб қабылдаған пациенттердегі тиімділік нәтижелері емдеу басталғанға дейін аутоантиденелердің статусы негізінде талданды. 24-аптада бастапқы күйінде РФ және/немесе анти-ЦЦП-ға серопозитивті болған пациенттерде серонегативті пациенттермен салыстырғанда ACR20 және ACR50 жауаптарына қол жеткізу ықтималдығы айтарлықтай жоғары болды (р=0,0312 және р=0,0096) (17-кесте). Бұл нәтижелер 48- аптада қайта жаңғыртылды, онда аутоантидененің серопозитивтілігі ACR70-ке қол жеткізу ықтималдылығын айтарлықтай арттырды. 48-аптада серопозитивті пациенттер серонегативті пациенттермен салыстырғанда ACR жауаптарына 2-3 есе жиірек қол жеткізді. Серопозитивті пациенттерде серонегативті пациенттермен салыстырғанда DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша ауру белсенділігінің индексі айтарлықтай төмендеді (1-сурет). 17-кесте.Аутоантиденелердің базалық деңгейінің статусы бойынша тиімділік туралы жиынтық ақпарат 24-апта — 48-апта Серопозитивті (n=514) — Серонегативті (n=106) — Серопозитивті (n=506) — Серонегативті (n=101) ACR20 (%) — 62,3* — 50,9 — 71,1* — 51,5 ACR50 (%) — 32,7* — 19,8 — 44,9** — 22,8 ACR70 (%) — 12,1 — 5,7 — 20,9* — 6,9 Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига бойынша жауап (%) — 74,8* — 62,9 — 84,3* — 72,3 Ауру белсенділігі индексінің DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша орташа өзгеруі — -1,97** — -1,50 — -2,48*** — -1,72 Маңыздылық деңгейлері * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 ретінде анықталды. 1-сурет.Ауру белсенділігі индексінің аутоантиденелердің базалық деңгейінің статусы бойынша DAS28-ESR шкаласы бойынша бастапқы деңгейінен өзгеруі Ауру белсенділігі индексінің DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша орташа өзгеруі 4-апта — 8-апта — 16-апта — 24-апта — 32-апта — 40-апта — 48-апта Анти-ЦЦП +оң және / немесе РФ +оң (N=562) — Анти-ЦЦП-теріс және РФ-теріс (N=116) Көп курстық ем кезіндегі ұзақ мерзімді тиімділік Метотрексатпен біріктірілген ритуксимабпен бірнеше курстар бойы емдеу РА клиникалық белгілері мен симптомдарының тұрақты жақсаруына әкелді, бұл Америкалық ревматология алқасы бойынша, DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша аурудың белсенділік индексінің және Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига бойынша жауаптармен дәлелденді, олар зерттелген пациенттердің барлық популяцияларында айқын болды (2-сурет). Физикалық функцияның тұрақты жақсарғаны байқалды, мұны денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасының бағалауы айғақтайды: мүгедектік индексі және денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы үшін ЕАКМА қол жеткізген пациенттердің үлесі: мүгедектік индексі. 2-сурет.ІНФ тежегіштеріне талапқа сай жауабы жоқ пациенттердегі Америкалық ревматология алқасы бойынша әр курстан кейін 24 аптадан соң (жекелей, сапар аясында) 4 емдеу курсына жауаптар (n=146) пациенттердің % 1- курс — 2- курс — 3- курс — 4- курс Клиникалық және зертханалық зерттеулер Ритуксимабпен емдеуден кейін клиникалық зерттеулерде ревматоидты артриті бар барлығы 392/3095 (12,7%) пациент дәрілік препаратқа антиденелерге оң нәтиже берді. Дәрілік препаратқа антиденелердің пайда болуы жағдайдың клиникалық нашарлауымен немесе пациенттердің көпшілігінде кейінгі инфузияларға реакциялардың даму қаупінің жоғарылауымен байланысты болмады Препаратқа антиденелердің болуы кейінгі курстардың екінші инфузиясынан кейін инфузиялық немесе аллергиялық реакциялардың өршуімен байланысты болуы мүмкін. Полиангиитпен көрінетін гранулематозды (Вегенер ауруы) және микроскопиялық полиангиитті емдеудің клиникалық тәжірибесі Ремиссия индукциясы Полиангиитпен көрінетін (75%) ауыр белсенді грануломатозы және микроскопиялық полиангииті (24%) бар 15 және одан үлкен жастағы барлығы 197 пациент белсенді салыстыру препаратымен жүргізілген тиімділігі төмен рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көпорталықты зерттеуге кіріктірілді және емделді. Пациенттер 3-6 ай бойы күнделікті (тәулігіне 2 мг/кг) циклофосфамидті немесе 4 апта бойы аптасына бір рет ритуксимабты (375 мг/м2) қабылдау үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Циклофосфамид тобындағы барлық пациенттер бақылау кезінде азатиопринмен демеуші ем алды. Екі топтың пациенттері 1-3 күн бойы тәулігіне 1000 мг метилпреднизолонның венаішілік (в/і) пульсін (немесе глюкокортикоидтың дозасы бойынша басқа баламалы) алды, содан кейін пероральді преднизонды (тәулігіне 1 мг/кг, тәулігіне 80 мг аспайды) қабылдады. Преднизон дозасын біртіндеп төмендету зерттеуде емдеуді бастағаннан бастап 6 айға дейін аяқталуы керек еді. Тиімділіктің негізгі критерийі 6 айдан кейін толық ремиссияға қол жеткізу болды, ол Вегенер гранулематозы кезінде (БИАВ/ГВ) 0 және глюкокортикоидтық емсіз васкулит белсенділігінің Бирмингем индексі ретінде анықталды. Емдеу арасындағы айырмашылық үшін алдын ала анықталған тиімділік шегі 20% құрады. Зерттеу 6 айдан кейін толық ремиссияға (ТР) қол жеткізу үшін циклофосфамидке қатысты ритуксимабтың төмен емес тиімділігін көрсетті (18-кесте). Тиімділігі алғаш диагностикаланған пациенттерде де, қайталанатын ауруы бар пациенттерде де байқалды (19-кесте). 18-кесте.6 айдан кейін толық ремиссияға қол жеткізген пациенттердің пайызы (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығы*) Ритуксимаб (n = 99) — Циклофосфамид (n = 98) — Емдеу әдістеріндегі айырмашылық көрсеткіші (Ритуксимаб-циклофосфамид) Жиілігі — 63,6% — 53,1% — 10,6% 95,1%b СА (-3,2%, 24,3%) a СА = сенімді аралық. * Ең нашар жағдайда алмастыру. a Төменгі шекара (-3,2 %) анықталған төмен емес тиімділік шегінен (-20%) жоғары болғандықтан, төмен емес тиімділік көрсетілді. b 95,1% анықтық деңгейі аралық тиімділікті талдауды есепке алу үшін қосымша 0,001 альфа деңгейін көрсетеді. 19-кесте.Аурудың сатысына байланысты 6 айдан кейінгі толық ремиссия Ритуксимаб — Циклофосфамид — Айырмашылық (СА 95%) Барлық пациенттер — n=99 — n=98 Алғаш диагностикаланған — n=48 — n=48 Қайталанатындар — n=51 — n=50 Толық ремиссия Барлық пациенттер — 63,6% — 53,1% — 10,6% (-3,2; 24,3) Алғаш диагностикаланғандар — 60,4% — 64,6% — -4,2% (-23,6; 15,3) Қайталанатындар — 66,7% — 42,0% — 24,7% (5,8; 43,6) Ең нашар жағдайда алмастыру деректері жеткіліксіз пациенттерге қолданылады. 12 және 18 айдан кейінгі толық ремиссия Ритуксимаб тобында пациенттердің 48% - ы 12 айдан кейін ТР, ал пациенттердің 39% - ы 18 айдан кейін ТР қол жеткізді. Циклофосфамид қабылдаған пациенттерде (содан кейін толық ремиссияны демеу үшін азатиопринді енгізу арқылы) пациенттердің 39% - ы 12 айдан кейін ТР, ал пациенттердің 33% - ы 18 айдан кейін ТР қол жеткізді. 12-айдан 18-айға дейін ритуксимаб тобында циклофосфамид тобындағы төртеуімен салыстырғанда 8 рецидив байқалды. Зертханалық зерттеулер Ритуксимаб қабылдаған барлығы 23/99 (23%) пациент ремиссия индукциясының зерттеуі барысында 18 айда дәрілік препаратқа антиденелерге оң нәтиже берді. Ритуксимаб қабылдаған 99 пациенттің ешқайсысында скрининг кезінде дәрілік препаратқа антиденелердің оң нәтижесі болған жоқ. Ремиссия индукциясының зерттеуінде дәрілік препаратқа антиденелер болуының қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын теріс әсері болған жоқ. Демеуші ем Аурудың ремиссия сатысындағы барлығы 117 пациент (ГПА бар 88, МПА бар 24 және бүйрек зақымдануымен көрінетін АНЦА-астасқан васкулиті бар 5) проспективті, көпорталықты, бақыланатын, ашық зерттеуде азатиопринді (59 пациент) немесе ритуксимабты (58 пациент) қабылдау үшін рандомизацияланды. Кіріктірілген пациенттер 21 мен 75 жас аралығында болды және глюкокортикоидтармен біріктірілген емнен және циклофосфамидпен пульс-емнен кейін толық ремиссиядағы алғаш рет диагностикаланған немесе қайталанатын ауруға шалдыққан. Пациенттердің көпшілігі диагноз қойылған кезде немесе олардың ауруы кезінде АНЦА-оң болды; оларда гистологиялық расталған ГПа/МПА клиникалық фенотипі бар ұсақ тамырлардың некроздаушы васкулит немесе бүйректің зақымдануымен көрінетін АНЦА-астасқан васкулит болды; немесе екеуі де. Ремиссияның индукциялық емі зерттеушінің қалауы бойынша преднизонды вена ішіне енгізуді қамтыды, оның алдында кейбір пациенттерде метилпреднизолонмен пульс-ем және циклофосфамидпен пульс-ем 4-6 айдан соң ремиссияға қол жеткізгенге дейін болды. Осы уақытта және циклофосфамидпен пульс-емнің соңғы курсынан кейін ең көбі 1 ай ішінде пациенттер ритуксимабты (екі апта аралықпен (1-күні және 15-күні) вена ішіне 500 мг-ден екі инфузия, содан кейін 18 ай бойы әр 6 айда 500 мг вена ішіне енгізу арқылы) немесе азатиоприн (12 ай ішінде тәулігіне 2 мг/кг дозада пероральді енгізіледі, содан кейін 6 ай ішінде тәулігіне 1,5 мг/кг және 4 ай ішінде тәулігіне 1 мг/кг (осы 22 айдан кейін емдеуді тоқтату)) қабылдауға рандомизацияланды. Преднизонмен емдеу дозаны біртіндеп төмендетумен жүзеге асырылды, содан кейін рандомизациядан кейін кем дегенде 18 ай бойы төмен дозада (күніне шамамен 5 мг) жалғасты. Преднизон дозасын біртіндеп төмендету және 18-айдан кейін преднизонмен емдеуді тоқтату туралы шешім зерттеушінің қарауына қалды. Барлық пациенттер 28-айға дейін бақылауда болды (ритуксимабтың соңғы инфузиясынан немесе азатиоприн дозасынан кейін сәйкесінше 10 немесе 6 ай). Пневмоцистік пневмонияның профилактикасы CD4+ Т лимфоциттерінің саны текше миллиметрге 250-ден аз барлық пациенттерге қажет болды. Тиімділіктің негізгі критерийі 28-айда ауыр рецидивтердің жиілігі болды. Нәтижелер 28-айда негізгі рецидив (васкулит белсенділігінің клиникалық және/немесе зертханалық белгілерінің қайта пайда болуымен анықталады ([васкулит белсенділігінің Бирмингемдік индексі] > 0), бұл ағзалық жеткіліксіздікке немесе зақымдалуға әкелуі мүмкін немесе өмірге қауіп төндіруі мүмкін) ритуксимаб тобындағы 3 пациентте (5%) және азатиоприн тобындағы 17 пациентте болды (29%) (р=0,0007). Ритуксимаб тобындағы жеті пациентте (12%) және азатиоприн тобындағы сегіз пациентте (14%) елеусіз рецидивтер (өмірге қауіп төндірмейтін және өмірлік маңызды ағзалардың зақымдалуымен байланысты емес) байқалды. Жинақталған туындау жиілігінің қисықтары 2-айдан бастап ритуксимаб бар пациенттерде бірінші ауыр рецидивке дейінгі уақыт ұзағырақ болғанын және 28-айға дейін сақталғанын көрсетті (3-сурет). 3-сурет.Бірінші ауыр рецидив уақыты ағымындағы жиынтық жиілігі Бірінші ауыр рецидиві бар пациенттердің пайызы — ЦензураланғанЦензураланғанРитуксимабРитуксимабАзатиопринАзатиоприн Цензураланған Цензураланған Ритуксимаб Ритуксимаб Азатиоприн Азатиоприн Тірі қалу уақыты (айлар) Аурудың ауыр рецидиві бар субъектілердің саны Азатиоприн — 0 — 0 — 3 — 3 — 5 — 5 — 8 — 8 — 9 — 9 — 9 — 10 — 13 — 15 — 17 Ритуксимаб — 0 — 0 — 0 — 0 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 3 — 3 — 3 Қауіпке ұшыраған пациенттер саны Азатиоприн — 59 — 56 — 52 — 50 — 47 — 47 — 44 — 44 — 42 — 41 — 40 — 39 — 36 — 34 — 0 Ритуксимаб — 58 — 56 — 56 — 56 — 55 — 54 — 54 — 54 — 54 — 54 — 54 — 54 — 52 — 50 — 0 Ескертпе: Пациенттер 28-айда, егер оларда ешқандай құбылыс байқалмаса, цензураланды. Зертханалық зерттеулер Ритуксимаб қабылдаған барлығы 6/34 (18%) пациентте демеуші емнің клиникалық зерттеулер барысында дәрілік препаратқа антиденелер пайда болды. Демеуші емнің клиникалық зерттеуінде дәрілік препаратқа антиденелер болуының қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын теріс әсері болған жоқ. Қарапайым сулы бөртпе (Pemphigus vulgaris- PV) PV 1 зерттеуі (ML22196) Глюкокортикоидтармен (преднизон) қысқа мерзімді еммен біріктірілген ритуксимабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі рандомизацияланған, ашық, бақыланатын, көпорталықты клиникалық зерттеуде алғаш диагностикаланған ауырлық дәрежесі орташа және ауыр (74% жағдай - қарапайым суды бөртпе [PV] және 16% эксфолиативті сулы бөртпе [PF]) қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде бағаланды. Пациенттер 19 мен 79 жас аралығында болды және бұрын сулы бөртпе емін алмаған. Ритуксимаб тобындағы пациенттердің 5 (13%) және преднизонның стандартты дозасы тобындағы пациенттердің 3 (8%) ауырлық дәрежесі орташа PV болды, ритуксимаб тобындағы пациенттердің 33 (87%) және преднизонның стандартты дозасы тобындағы пациенттердің 33 (92%) Харман индексі бойынша анықталатын аурудың ауыр дәрежесі болды. Пациенттер аурудың бастапқы ауырлығына (орташа немесе ауыр дәрежелі) стратификацияланды және ритуксимабты, төмен дозалы преднизонды немесе стандартты дозада преднизонды қабылдау үшін 1:1 рандомизацияланды. Ритуксимаб тобына рандомизацияланған пациенттер ритуксимабтың бастапқы венаішілік инфузиясын зерттеудің 1-күні 1000 мг дозада преднизонды, егер оларда орташа ауырлықтағы ауру болса 3 ай ішінде біртіндеп төмендетілетін тәулігіне 0,5 мг/кг дозада немесе егер оларда ауыр ауру болса, 6 ай ішінде біртіндеп төмендетілетін тәулігіне 1 мг/кг дозада пероральді қабылдаумен біріктіріп және зерттеудің 15-күні 1000 мг дозада ритуксимабтың екінші венаішілік инфузиясын алды. 12 және 18 айдан кейін пациенттерге ритуксимабтың демеуші дозалары енгізілді - вена ішіне 500 мг. Преднизонның стандартты дозасын қабылдау тобына рандомизацияланған пациенттер преднизонды тәулігіне 1 мг/кг бастапқы дозада пероральді қабылдады, содан кейін егер оларда орташа ауру болса, 12 ай ішінде дозаны біртіндеп төмендету немесе ауыр ауру жағдайында 18 ай ішінде біртіндеп төмендетілетін тәулігіне 1,5 мг/кг дозада преднизон қабылдады. Рецидив туындаған ритуксимаб тобындағы пациенттер преднизонның бастапқы тағайындалған немесе көбейтілген дозасымен біріктіріп, 1000 мг дозада ритуксимабтың қосымша инфузиясын ала алды. Ритуксимаб инфузиясы демеуші ем немесе рецидивті емдеу аясында алдыңғы инфузиядан кейін 16 аптадан ерте енгізілмеді. Зерттеудің негізгі мақсаты екі немесе одан да көп ай бойы преднизонды қолданбай (>2 ай ішінде CRoff )24 айдан кейін толық ремиссия (толық эпителизация және жаңа және/немесе анықталған зақымданулардың болмауы) болды. PV 1 зерттеуі нәтижелері Зерттеу PV бар пациенттерде 24-айда CRoff > 2 айға жеткенде преднизонның стандартты дозасымен салыстырғанда төмен дозаларда ритуксимаб пен преднизонды қолданудың статистикалық маңызды нәтижелерін көрсетті (20-кесте). 20-кесте. Екі немесе одан да көп ай бойы кортикостероидтарды қолданбай 24 айдан кейін толық ремиссияға қол жеткізген PV бар пациенттердің пайызы (тағайындалған араласуға сәйкес пациенттер - PV) Ритуксимаб+Преднизон (N=36) — Преднизон (N=36) — р мәніa — 95% САb Жауабы бар пациенттер саны (жауабы бар пациенттердің үлесі, %) — 34 (89,5%) — 10 (27,8%) — <0,0001 — 61,7% (38,4%, 76,5%) a р мәні mid-p түзетуімен Фишердің нақты критерийінен алынған. ь 95% сенімді аралық Ньюкомб бойынша түзетілген аралық болып табылады. 24 айлық емдеу кезеңінде ритуксимаб плюс біртіндеп төмендейтін преднизонның төмен дозаларын қабылдаған немесе стандартты дозада преднизон қабылдаған пациенттермен салыстырғанда ең аз ем (тәулігіне <10 мг преднизон дозасы) алған пациенттердің саны ритуксимабтың стероид-үнемдейтін әсерін көрсетті (4-сурет). 4-сурет. Ең аз дозаны аса қабылдаған немесе қабылдаған пациенттердің саны Ретроспективті зертханалық бағалау Ритуксимаб қабылдаған PV бар барлығы 19/34 (56%) пациентте емнің 18-айында дәрілік препаратқа антиденелерге (ADA) оң нәтижелер алынды. Ритуксимаб қабылдаған PV бар пациенттерде ADA қалыптасуының клиникалық маңыздылығы белгісіз. PV 2 зерттеуі (WA29330 зерттеуі) Микофенолат мофетилмен (ММФ) салыстырғанда ритуксимабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі салыстырмалы бүркелемеумен және белсенді компаратормен жүргізілген рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көпорталықты зерттеуде тәулігіне 60-120 мг преднизонды немесе оның баламасын (тәулігіне 1,0–1,5 мг/кг) пероральді қабылдайтын орташа және ауыр дәрежелі PV бар пациенттерде зерттеуге кіргенде дозаны біртіндеп төмендету арқылы бағаланды - тәулігіне 60 немесе 80 мг дейін 1-күні. Пациенттерде алдыңғы 24 ай ішінде расталған PV диагнозы және орташа және ауыр дәрежедегі ауру белгілері болды (сулы бөртпе ауруының жалпы индексі, PDA1, белсенділікті бағалау >15 ретінде анықталады). Ритуксимабпен тәулігіне 1000 мг дозада, 15-күні, 24-аптада және 26-аптада немесе преднизон дозасын тәулігіне 0 мг-ге дейін біртіндеп төмендету мақсатында пероральді преднизонның 60 немесе 80 мг-мен біріктіріп 52 апта ішінде тәулігіне 2 г дозада пероральді ММФ емдеу үшін жүз отыз бес пациент рандомизацияланды Бұл зерттеудің негізгі мақсаты тәулігіне 0 мг преднизон немесе оның баламасын қабылдағанда ритуксимабтың ММФ-мен салыстырғанда 52 аптадағы тиімділігін бағалаудан, жаңа белсенді зақымдануларсыз зақымданулардың жазылуына қол жеткізу (яғни PDAI 0 белсенділігін бағалау) ретінде анықталған тұрақты толық ремиссияға қол жеткізуден және бұл жауапты кем дегенде 16 апта бойы 52 апталық емдеу кезеңінде қатарынан демеуден тұрды. PV 2 зерттеуі нәтижелері Зерттеу дозаны біртіндеп төмендету арқылы пероральді кортикостероидтар курсымен біріктірілген ритуксимабтың ММФ-дан артықшылығын PV бар пациенттерде 52 аптада кортикостероидтың CRoff > 16 аптаға қол жеткізгенде көрсетті (21-кесте). mITT популяциясындағы пациенттердің көп бөлігінде (Modified Intent-to-Treat Population – модификацияланған іріктеме «тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттер» (ITT- популяция)) диагнозы алғаш рет анықталды (74%) және пациенттердің 26% - ында анықталған ауру болды (аурудың ұзақтығы > 6 ай және бұрын PV-дан ем алды). 21-кесте. 52-аптада 16 апта немесе одан да көп уақыт бойы кортикостероидтық емсіз тұрақты толық ремиссияға қол жеткізген PV бар пациенттердің пайызы (модификацияланған ITT-популяция) Ритуксимаб (N=62) — ММФ (N=63) — Айырмашылық (95% СА) — р-мәні Жауабы бар пациенттер саны (жауап жиілігі [%]) — 25 (40,3%) — 6 (9,5%) — 30,80% (14,70%, 45,15%) — <0,0001 Алғаш рет диагноз қойылған пациенттер — 19 (39,6%) — 4 (9,1%) Анықталған ауруы бар пациенттер — 6 (42,9%) — 2 (10,5%) ММФ = микофенолят мофетил. СА = сенімді аралық. Алғаш рет диагноз қойылған пациенттер - аурудың ұзақтығы <6 ай немесе PV алдыңғы емінің болмауы. Анықталған ауруы бар пациенттер = аурудың ұзақтығы >6 ай және бұрын PV емін алған. р-мәндері үшін Кохран-Мантель-Хензель критерийі пайдаланылады. Барлық екінші параметрлерді талдау (пероральді кортикостероидтардың жиынтық дозасын, ауру өршуінің жалпы санын және өмір сапасының дерматологиялық индекс көмегімен өлшенген өзгеруін қоса) ритуксимабтың ММФ-пен салыстырғанда статистикалық маңызды нәтижелерін растады. Екінші ақырғы нүктелерді тестілеу көптікке бақыланды. Глюкокортикоидтардың әсері Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде пероральді кортикостероидтардың жиынтық дозасы айтарлықтай төмен болды. 52-аптада преднизонның орташа (ең аз, ең көп) жиынтық дозасы ритуксимаб тобында ММФ тобындағы 4005 мг (900, 19920) салыстырғанда 2775 мг (450, 22180) құрады (р = 0,0005). Аурудың өршуі Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде ауру өршуінің жалпы саны ММФ-мен салыстырғанда айтарлықтай төмен болды (6 қарсы 44, р <0,0001) және кем дегенде бір өршіген ауруы бар азырақ пациенттер болды (8,1% қарсы 41,3%). Зертханалық көрсеткіштерді бағалау 52-аптада ритуксимаб қабылдаған PV бар 63 пациенттің 20-сында (31,7%) (емі бар 19 пациент және күшейтілген емі бар 1 пациент) ADA (дәрілік препаратқа антиденелер) бар-жоғының оң нәтижелері алынды. PV 2 зерттеуінде ADA болуының қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын теріс әсері анықталған жоқ. Балалар Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз Lymphome Malin B (LMB) химиялық емінің көпорталықты ашық рандомизацияланған зерттеуі (кортикостероидтар, винкристин, циклофосфамид, жоғары дозалы метотрексат, цитарабин, доксорубицин, этопозид және интратекальді емге арналған үштік препарат [метотрексат/цитарабин/кортикостероид]) кеш бұрын емделмеген кешеуілді сатыдағы CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы, Беркитт лимфомасы/Беркитт лейкозы (жетілген В-жасушалы жедел лейкоз) немесе Беркитт тәрізді лимфомасы бар педиатриялық пациенттерде бөлек немесе ритуксимабпен біріктіріп жүргізілді. Үдемелі саты жоғары ЛДГ ("B-high") деңгейі бар III саты, [ЛДГ > ересектерге арналған қалыптың жоғарғы шегінен екі есе жоғары (> Nx2)] немесе кез келген IV саты немесе Беркитт лимфомасы/Беркитт лейкозы ретінде анықталады. Пациенттер LMB сызбасына сәйкес LMB химиялық емімен біріктірілген дене беткейі ауданының әр м2 шаққанда 375 мг/ дозада ритуксимабтың алты венаішілік инфузиясын немесе LMB химиялық емін алу үшін рандомизацияланды (екі индукция курсының әрқайсысы кезінде екеуден және екі консолидация курсының әрқайсысы кезінде біреуден). Тиімділікті талдауға 328 рандомизацияланған пациент енгізілді, оның ішінде 3 жасқа дейінгі бір пациент ритуксимабты LMB химиялық емімен біріктіріп алды. Емдеудің екі тобы, LMB (LMB химиялық емі) және R-LMB (ритуксимабпен LMB химиялық емі) бастапқы сипаттамалары бойынша жақсы үйлесті. Пациенттердің орташа жасы сәйкесінше LMB тобында және R-LMB тобында 7 және 8 жасты құрады. Пациенттердің жартысына жуығы В тобына (LMB тобында 50,6% және R-LMB тобында 49,4%), 39,6%-ы екі топта да C1 тобына, 9,8% және 11,0%-ы сәйкесінше LMB және R-LMB топтарындағы C3 тобына қарады. Мерфи жіктемесіне сәйкес, пациенттердің көпшілігінде BL III сатысы (LMB тобында 45,7% және R-LMB тобында 43,3%) немесе ОЖЖ үшін теріс Беркитт лимфомасы/Беркитт лейкозы (LMB тобында 21,3% және R-LMB тобында 24,4%) болды. Пациенттердің жартысынан азында (екі топта да 45,1%) сүйек кемігі зақымданған, ал пациенттердің көпшілігінде (LMB тобында 72,6% және R-LMB тобында 73,2%) ОЖЖ зақымданбаған. Тиімділіктің бастапқы ақырғы нүктесі EFS (event-free survival – оқиғасыз тірі қалу) болды, мұнда құбылыс үдемелі аурудың, рецидивтің, екінші қатерлі жаңа түзілімнің пайда болуы, кез келген себептен болған өлім немесе жауаптың болмауы ретінде анықталды, бұл қайсысы бұрын болғанына қарай CYVE екінші курсынан кейінгі қалдықта тіршілікке қабілетті жасушалардың анықталуымен айғақталды. Тиімділіктің екінші ақырғы нүктелері ЖТҚ және толық ремиссия болды. Медианалық бақылау арқылы алдын ала жүргізілген аралық талдау кезінде шамамен бір жыл бойы EFS бастапқы ақырғы нүктесінің клиникалық маңызды жақсарғаны байқалды, 1 жылдық бағалау LMB тобындағы 81,5% (95% СА, 73,0% - 87,8%) қарсы R-LMB тобында 94,2% (95% СА, 88,5% – 97,2%) және Кокстың түзетілген HR 0,33 құрады (95% СА, 0,14 – 0,79). Осы нәтижеге негізделген IDMC (Independent Data Monitoring Committee – Деректерге мониторинг жасау жөніндегі тәуелсіз комитет) нұсқаулары бойынша рандомизация тоқтатылды және LMB тобындағы пациенттерге ритуксимабты қолдануға ауысуға рұқсат етілді. Бастапқы тиімділік талдауы 3,1 жылдық бақылау медианасы бар 328 рандомизацияланған пациентте жүргізілді. Нәтижелер 22-кестеде сипатталған. 22-кесте. Бастапқы тиімділік нәтижелеріне шолу (ITT популяциясы) Талдау — LMB (N=164) — R-LMB (N=164) EFS — 28 құбылыс — 10 құбылыс біржақты логрангтық критерийдің p-мәні 0,0006 Кокс моделі бойынша түзетілген ҚҚ 0,32 (90% СА: 0,17; 0,58) 3 жыл ішінде EFS бар пациенттердің үлесі — 82,3% (95% СА: 75,7%; 87,5%) — 93,9% (95% СА: 89,1%; 96,7%) ЖТҚ — 20 өлім жағдайы — 6 өлім жағдайы біржақты логрангтық критерийдің p-мәні 0,0061 Кокс моделі бойынша түзетілген ҚҚ 0,36 (95% СА: 0,16; 0,81) 3 жыл ішінде ЖТҚ бар пациенттердің үлесі — 87,3% (95% СА: 81,2%; 91,6%) — 95,1% (95% СА: 90,5%; 97,5%) CR бар пациенттердің үлесі — 93,6% (95% СА: 88,2%; 97,0%) — 94,0% (95% СА: 88,8%; 97,2%) Бастапқы тиімділік талдауы LMB химиялық еміне ритуксимабты қосқанда ұлттық топқа, гистологияға және емдік топқа түзету енгізілген Кокстың регрессиялық талдау нәтижелері бойынша, бірақ тек LMB химиялық емімен, БВ ҚҚ 0,32 (90% СА 0,17 – 0,58) салыстырғанда БВ артықшылығын көрсетті. Екі емдеу тобы арасында ҚҚ қол жеткізген пациенттер санында айтарлықтай айырмашылықтар байқалмағанына қарамастан, LMB химиялық еміне ритуксимабты қосудың артықшылығы ҚҚ екінші ақырғы нүктесінде де көрсетілді, оның ҚҚ 0,36 (95% СА: 0,16-0,81) құрады. Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік ритуксимабты фолликулярлық, лимфома және созылмалы лимфолейкоз кезінде педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтарында және туғаннан бастап <6 айға дейінгі педиатриялық популяцияда С1)20 оң диффуздық В-лимфома кезінде қолдану бойынша зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты. 4.2. бөлімін, «Балалар» бөлімін қараңыз. Ревматоидты артрит Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік аутоиммундық артриті бар балалар популяциясының барлық қосалқы топтарында ритуксимаб зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну міндетінен бас тартты. Педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін, «Балалар» бөлімін қараңыз. Полиангиитпен (ГПА) көрінетін гранулематоз және микроскопиялық полиангиит (МПА) WA25615 (PePRS) зерттеуі ауыр белсенді ГПА немесе МПА бар 25 педиатриялық пациентті (2-ден 18 жасқа дейін) қамтитын көпорталықты, ашық, бір кезеңді, бақыланбайтын зерттеу болды. Зерттеудегі пациенттердің орташа жасы: 14 жас (диапазоны: 6-17 жас), пациенттердің көп бөлігі (20/25 [80%]) әйел жынысты пациенттерді құрады. Барлығы 19 пациентте (76%) бастапқы деңгейде ГПА және 6 пациентте (24%) МПА болды. Он сегіз пациентте (72%) зерттеуге кіріктірілген кезде алғаш рет диагностикаланған ауру (ГПА бар 13 пациент және МПА бар 5 пациент) және 7 пациентте аурудың редициві болды (ГПА бар 6 пациент және МПА бар 1 пациент). Зерттеу дизайны 18 айдан 54 айға дейінгі (4,5 жыл) бақылау кезеңімен ұзақтығы 6 айлық ремиссия индукциясының бастапқы фазасын қамтыды. Пациенттер ритуксимабтың алғашқы венаішілік инфузиясына дейін вена ішіне метилпреднизолонның кем дегенде 3 дозасын (тәулігіне 30 мг/кг, бірақ тәулігіне 1 г аспайтын) қабылдауы керек еді. Клиникалық көрсетілімдер бойынша метилпреднизолонның қосымша тәуліктік дозаларын (үшке дейін) вена ішіне енгізуге болады. Ремиссияны индукциялау сызбасы 1,8, 15 және 22 зерттеу күндері 6-айда тәулігіне ең азы 0,2 мг/кг дейін (тәулігіне ең көбі 10 мг) дозаны төмендете отырып, тәулігіне 1 мг/кг дозада (тәулігіне ең көбі 60 мг) пероральді преднизолонмен немесе преднизонмен біріктірілген, дене беткейі ауданының әр м2 шаққанда 375 мг дозада ритуксимабтың төрт апта сайынғы венаішілік инфузиясынан тұрды. Ремиссия индукциясы фазасынан кейін пациенттер зерттеушінің қалауы бойынша PVAS бойынша ремиссияны демеу және аурудың белсенділігін бақылау (аурудың үдеуін немесе өршуін қоса) немесе бірінші ремиссияға қол жеткізу үшін 6 айдан бастап ритуксимаб инфузиясын ала алады. Барлығы 25 пациент ремиссия индукциясының 6 айлық фазасында барлық апта сайынғы венаішілік төрт инфузияны алды. Барлығы 25 пациенттің 24-і кем дегенде ұзақтығы 18 ай кейінгі бақылау кезеңін аяқтады. Бұл зерттеудің мақсаты ГПА және ГПА (2-ден 18 жасқа дейін) бар балалардағы ритуксимабтың қауіпсіздігін, фармакокинетикалық параметрлерін және тиімділігін бағалаудан тұрды. Зерттеудің мақсаттары зерттеушілік болды және негізінен балалар васкулитінің белсенділік шкаласын пайдаланып (PVAS) бағаланды (23-кесте). 6-айдағы глюкокортикоидтардың жиынтық дозасы (вена ішіне және пероральді): 25 пациенттің 24-і үшін (96%) WA25615 зерттеуінде пероральді глюкокортикоидтардың дозасын күніне 0,2 мг/кг-ға дейін біртіндеп төмендетуге (немесе қайсысы төмен болғанына байланысты күніне 10 мг аз немесе оған тең) 6 ай ішінде немесе 6-айда пероральді стероидтарды хаттамада белгіленген біртіндеп төмендеткенде қол жеткізілді. Глюкокортикоидтарды орташа жалпы пероральді қабылдауының төмендеуі 1-аптадан бастап 6 айға дейін байқалды (медианасы = преднизонның баламалы дозасы 45 мг [МКИ: 35-60]) (медианасы = 7,5 мг [МКИ: 4-10]), содан кейін дозасы 12-айда (медианасы = 5 мг [МКИ: 2-10]) және 18-айда (медианасы = 5 мг [МКИ: 1-5]) сақталды. Кейінгі ем Зерттеудің барлық кезеңінде пациенттер 4-тен 28-ге дейін ритуксимаб инфузиясын алды (4,5 жылға дейін [53,8 ай]). Пациенттер зерттеушінің қалауы бойынша шамамен 6 ай сайын 375 мг/м2дейін х 4 ритуксимаб қабылдады. Барлығы 25 пациенттің 17-сі (68%) жалпы жабылғанға дейін 6-айда немесе одан кейін ритуксимабпен қосымша ем алды, осы 17 пациенттің 14-і 6 мен 18 ай аралығындағы кезеңде ритуксимабпен қосымша ем алды. 23-кесте. WA25615 зерттеуі (PePRS) – 1, 2, 4, 6, 12 және 18-айдағы PVAS бойынша ремиссия Зерттеу барысында сапар — Pvas * (жауап жиілігі [%]) сәйкес ремиссия сатысындағы жауабы бар пациенттер саны п=25 — 95 САα 1-ай — 0 — 0,0%; 13,7% 2-ай — 1 (4,0%) — 0,1%; 20,4% 4-ай — 5 (20,0%) — 6,8%; 40,7% 6-ай — 13 (52,0%) — 31,3%; 72,2% 12-ай — 18 (72,0%) — 50,6%; 87,9% 18-ай — 18 (72,0%) — 50,6%; 87,9% * PVAS 0-ге тең болды және бағалау кезінде глюкокортикоидтардың дозасын тәулігіне 0,2 мг/кг (немесе қайсысы аз болғанына қарай, тәулігіне 10 мг) дейін төмендетуге қол жеткізілді. " тиімділікті талдау нәтижелері зерттеушілік болып табылады, бұл ақырғы нүктелер үшін ресми статистикалық тестілеу жүргізілмеген, ритуксимабпен емдеу (375 мг/м2 х 4 инфузия) 6-айға дейін барлық пациенттер үшін бірдей болды. 6-айдан кейінгі емдеу зерттеушінің қарауына қалды. Зертханалық көрсеткіштерді бағалау Зерттеудің барлық кезеңінде пациенттердің 4/25 (16%) дәрілік препаратқа антиденелер (ADA) анықталды. Шектеулі деректер ADA-оң пациенттерде жағымсыз реакциялардың даму үрдісі жоқ екенін көрсетеді. Клиникалық зерттеулерде ГПА және МПА бар педиатриялық пациенттерде ADA -ның қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын үрдісі немесе жағымсыз әсері жоқ. Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік ауыр белсенді ГПА немесе МПА бар 2 жасқа дейінгі балаларда ритуксимабты қолдану бойынша зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты. 4.2. бөлімін, «Балалар» бөлімін қараңыз.

Ацеллбия® препаратын енгізу реанимациялық шаралар өткізуге қажетті жағдайлар бар болған кезде тәжірибелі медициналық қызметкердің мұқият қадағалауымен жүзеге асуы тиіс. Премедикация және профилактикалық препараттар. Ацеллбия® препаратының әр инфузиясының алдында ыстықты басатын және антигистаминдік препаратты (мысалы, парацетамол және дифенгидрамин) қамтитын премедикация жүргізу қажет. Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз бар пациенттерге, егер олар Ацеллбия® препаратымен біріктірілген химиялық ем құрамында қолданылмаса, премедикация құрамына глюкокортикостероидтарды қосуды қарастыру керек. СЛЛ бар пациенттерде ісік лизисі синдромының пайда болу қаупін төмендету үшін жеткілікті гидратацияны профилактикалық қамтамасыз ету және ем басталардан 48 сағат бұрын урикостатиктерді енгізу ұсынылады. СЛЛ бар және лимфоциттердің > 25 × 109 / л деңгейі болатын пациенттерде жедел инфузиялық реакциялардың жиілігі мен ауырлығын және/немесе цитокиндердің босап шығу синдромын төмендету үшін Ацеллбия® препаратының инфузиясына дейін қысқа уақыт ішінде 100 мг дозада преднизонды/преднизолонды вена ішіне енгізу ұсынылады. Ревматоидты артриті, полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті және қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерге инфузиялық реакциялардың жиілігін және ауырлығын азайту немесе болдырмау үшін Ацеллбия® препаратын қолданудан 30 минут бұрын премедикация ретінде 100 мг метилпреднизолонды вена ішіне енгізу керек. Полиангиитпен гранулематозы немесе микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттерге Ацеллбия® препаратын бірінші енгізуге дейін 1-ден 3 күнге дейін күнделікті вена ішіне 1000 мг метилпреднизолон енгізу ұсынылады (метилпреднизолонның соңғы дозасын Ацеллбия® препаратының алғашқы инфузиясы жасалған күні енгізуге болады). Содан кейін Ацеллбия® препаратымен емнің 4 апталық индукциялық курсы кезінде және ол аяқталғаннан кейін преднизолонды күніне 1 мг/кг дозада ішу арқылы (күніне 80 мг-ден асырмай; преднизолон дозасын толық тоқтатқанға дейін біртіндеп төмендетеді, дозаны төмендету қарқыны нақты клиникалық жағдаймен анықталады) тағайындау керек. Жергілікті клиникалық ұсыныстарға сәйкес Ацеллбия® препаратымен емдеу кезінде және одан кейін полиангиитпен гранулематозы, микроскопиялық полиангииті және қарапайым сулы бөртпесі бар ересек пациенттерге пневмоцистік пневмонияның (P.jirovecii туындатқан пневмония) дамуына қарсы профилактикалық шаралар жүргізу ұсынылады. Балалар Полиангиитпен гранулематозы немесе микроскопиялық полиангииті бар балаларда Ацеллбия® препаратын вена ішіне бірінші инфузиялау алдында васкулиттің ауыр симптомдарын емдеу үшін 3 күн бойы метилпреднизолонмен вена ішіне тәулігіне 30 мг/кг (бірақ тәулігіне 1 г асырмай) дозада ем жүргізу керек. Ацеллбия® препаратының алғашқы инфузиясы алдында пациент вена ішіне метилпреднизолонның қосымша 3 тәуліктік дозасына дейін (30 мг/кг) қабылдай алады. Метилпреднизолонды вена ішіне енгізу аяқталғаннан кейін пациенттер пероральді преднизолонды клиникалық қажеттілікке сәйкес соңғысының дозасын ең жоғары жылдамдықпен төмендете отырып, тәулігіне 1 мг/кг (бірақ тәулігіне 60 мг аспайтын) дозада алуы тиіс. Жағдайға қарай Ацеллбия® препаратымен емдеу кезінде және одан кейін полиангиитпен гранулематозы немесе микроскопиялық полиангииті бар балаларға пневмоцистік пневмонияның (P.jirovecii туындаған пневмония) дамуына қарсы профилактикалық шаралар жүргізу ұсынылады. Дозалау режимі Пациентке жасалған тағайындауға сәйкес препараттың енгізілгеніне көз жеткізу үшін препараттың таңбалануын тексеру қажет. Ходжкиндік емес лимфома Фолликулярлық ходжкиндік емес лимфома Біріктірілген ем Бұрын емделмеген пациенттерді немесе қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфома бар пациенттерді индукциялық емдеу үшін химиялық еммен біріктіріп ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы 8 циклге дейін бір циклге дене беткейі ауданына 375 мг/м2 құрайды. Ацеллбия® препаратын химиялық емнің әрбір циклінің бірінші күні химиялық емнің глюкокортикоидты компонентін қажетіне қарай вена ішіне енгізгеннен кейін қолдану керек. Демеуші ем • Фолликулярлы лимфомасы бар бұрын емделмеген пациенттер Индукциялық емге жауап берген бұрын емделмеген фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде демеуші емде қолдануға ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы аурудың үдеу белгілері білінгенше немесе екі жылдан асырмай (барлығы 12 инфузия) 2 айда 1 рет дене беткейі ауданына 375 мг/м2 құрайды (демеуші емді индукциялық емнің соңғы дозасынан соң 2 ай өткенде бастау керек). • Қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттер Индукциялық емге жауап берген қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфома бар пациенттерде демеуші емде қолдануға ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы аурудың үдеу белгілері білінгенше немесе екі жылдан асырмай (барлығы 8 инфузия) 3 айда 1 рет дене беткейіне 375 мг/м2 құрайды (демеуші емді индукциялық емнің соңғы дозасынан соң 3 ай өткенде бастау керек). Монотерапия • Қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфома бар пациенттер III-IV сатыдағы химиялық төзімді фолликулярлық лимфома бар ересек пациенттерде индукциялық ем үшін немесе жүргізілген химиялық емнен соң екінші және кейінгі қайталануларынан кейін емдеу үшін монотерапия ретінде ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы төрт апта бойы аптасына бір рет вена ішіне дене беткейі ауданына 375 мг/м2 құрайды. Ритуксимабпен алдыңғы монотерапиялық емге жауап берген қайталанған/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде монотерапия ретінде қолдану үшін Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозасы дене бетінің ауданына 375 мг/м2 құрайды, вена ішіне аптасына бір рет төрт апта бойы. Диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфома Ацеллбия® препаратын СНОР сызбасы бойынша химиялық еммен біріктіріп қолдану керек. CHOP сызбасы бойынша химиялық емнің глюкокортикостероидты компонентін вена ішіне енгізуден кейін әр химиялық ем циклының бірінші күні ұсынылатын доза 375 мг/м2 құрайды, 8 цикл. Диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін ритуксимабты басқа химиялық ем сызбаларымен біріктіріп қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Емделу кезінде препарат дозасын түзету. Ацеллбия® препаратының дозасын азайту ұсынылмайды. Химиялық емді Ацеллбия® препаратымен біріктіріп қолданғанда стандартты сызба бойынша химиялық ем компоненттерінің дозаларын азайтуға болады. Созылмалы лимфолейкоз Химиялық еммен біріктірілген Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозасы (бұрын ем алмаған пациенттерде және қайталамалы/рефрактерлі лимфолейкозда) 6 цикл ішінде бірінші циклдің 0 күні 375 мг/м2, артынан әр келесі циклдің 1 күні 500 мг/м2 құрайды. Химиялық ем Ацеллбия® препаратын енгізуден кейін жүргізіледі. Ревматоидты артрит Ацеллбия® препаратымен емдеу курсы әрқайсысы 1000 мг дозада екі венаішілік инфузиядан тұрады. Ацеллбия® препаратын енгізуге ұсынылатын режим: бірінші инфузия вена ішіне 1000 мг дозада; вена ішіне 1000 мг дозада қайталанатын инфузия 2 аптадан соң орындалуы тиіс. Әрі қарай курстар жүргізу қажеттілігі алдыңғы курстан кейін 24 аптадан соң бағалануы тиіс. Осы мерзімдерде қайта емдеуді аурудың қалдық белсенділігі сақталғанда ғана жүргізген жөн, керісінше жағдайда қайталап емдеуді аурудың белсенділігі жаңғырғанша кейінге қалдыру керек. Ритуксимаб тиімділігі туралы қолда бар деректер клиникалық жауапқа, әдетте, бастапқы емдеу курсының 16-24 аптасы ішінде жетуге болатынын көрсетеді. Осы уақыт кезеңі ішінде жағымды емдік әсер ету белгілері жоқ пациенттер үшін емді жалғастыру қажеттілігі мұқият қайта қаралуы тиіс. Полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит Ересектердегі ремиссия индукциясы Полиангиитпен гранулематоздың немесе микроскопиялық полиангииттің ремиссиясын индукциялауға бағытталған ем үшін ересек пациенттердегі Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозасы: дене бетінің ауданына 375 мг/м2, вена ішіне аптасына 1 рет төрт апта бойы (барлығы 4 инфузия). Ересектердегі демеуші ем Ацеллбия® препаратымен ремиссия индукциясынан кейін демеуші емді Ацеллбия® препаратын алдыңғы енгізгеннен кейін кемінде 16 апта өткен соң бастау керек. Емдеу стандарттарына сәйкес ремиссиясы басқа иммуносупрессанттармен индукциялағаннан кейін Ацеллбия® препаратымен демеуші емді ремиссияға жеткеннен кейін төрт апталық кезең ішінде бастау керек. Ацеллбия® препаратын 2 апта аралықпен 500 мг-ден вена ішіне екі инфузия түрінде енгізу керек, содан кейін әрбір 6 айда 500 мг вена ішіне инфузия енгізу керек. Ремиссияға жеткеннен кейін (клиникалық белгілер мен симптомдардың болмауы) пациенттер Ацеллбия® препаратын кемінде 24 ай бойы алуы тиіс. Қайталану қаупі жоғары пациенттерде емдеуші дәрігер Ацеллбия® препаратымен демеуші емді неғұрлым ұзақ кезеңі – 5 жылға дейін жүргізу мүмкіндігін қарастыруы тиіс. Қарапайым сулы бөртпе Қарапайым сулы бөртпені емдеуге арналған Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозалау режимі вена ішіне инфузия түрінде 1000 мг құрайды, ал содан кейін 2 аптадан соң вена ішіне екінші инфузиясы 1000 мг глюкокортикостероидтармен біріктірілімде, соңғысының дозасын біртіндеп төмендетумен жүргізіледі. Демеуші ем Ацеллбия® препаратымен вена ішіне 500 мг дозада демеуші инфузияны емнің 12 және 18 айында, содан кейін клиникалық жағдайды бағалауға негізделе отырып, әрбір 6 айда жүргізу керек. Қайталану жағдайында қолданылуы Қайталану жағдайында пациенттер 1000 мг Ацеллбия® препаратын вена ішіне қабылдай алады. Емдеуші дәрігер глюкокортикостероидтармен емді жаңғырту немесе клиникалық жағдайға байланысты олардың дозасын арттыру қажеттілігін қарастыруы керек. Ацеллбия® препаратының кейінгі инфузиясын препаратты алдыңғы енгізгеннен кейін кемінде 16 апта өткен соң ғана бастау керек. Пациенттердің ерекше топтары Балалар В-жасушалы ходжкиндік емес лимфома Бұрын емделмеген таралған CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы, Беркитт лимфомасы / Беркитт лейкозы (жетілген В-жасушалы жедел лейкозы) немесе Беркитт тәрізді лимфомасы бар ≥6 айдан <18 жасқа дейінгі балалар жасындағы пациенттерде Ацеллбия® препараты жүйелі lymphoma Malin B (LMB) химиялық емімен біріктіріп қолданылуға тиіс. COPDAM1 және COPDAM2 химиялық емінің индукциялық курстарына және цитарабин мен метотрексаттың (CYM)/цитарабин мен этопозидтің (CYVE) екі консолидациялық курсына Ацеллбия® препаратының алты в/і инфузиясы қосылады, екі индукциялық курстың әрқайсысы кезінде екеуден және екі консолидациялық курстың әрқайсысы кезінде біреуден (1 және 2-кестелерін қараңыз). Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозасы инфузия түрінде дене беткейі ауданының әр м2 шаққанда 375 мг құрайды. 1-кесте. Ацеллбия® препаратының ходжкиндік емес лимфомасы бар балалар жасындағы пациенттердегі дозасы. Цикл — Емдеу күні — Қолдану ерекшеліктері Алдыңғы фаза (СОР) — Ацеллбия® препараты енгізілмейді — - Индукциялық емнің 1 курсы (СОРDAM1) — Минус 2 күні (алдыңғы фазаның 6 күніне сәйкес келеді) Ацеллбия® препаратының 1 инфузиясы — Индукциялық емнің 1 курсы кезінде преднизолон химиялық ем курсының құрамында тағайындалады және Ацеллбия® препаратын енгізудің алдында енгізілуге тиіс 1 күн Ацеллбия® препаратының 2 инфузиясы — Ацеллбия® препараты Ацеллбия® препаратының бірінші инфузиясынан кейін 48 сағаттан соң енгізіледі Индукциялық емнің 2 курсы (COPDAM2) — Минус 2 күн Ацеллбия® препаратының 3 инфузиясы — Индукциялық емнің 2 курсы кезінде преднизолон Ацеллбия® препаратын енгізгенде тағайындалмайды 1 күн Ацеллбия® препаратының 4 инфузиясы — Ацеллбия® препараты Ацеллбия® препаратының 3 инфузиясынан кейін 48 сағаттан соң енгізіледі Консолидациялық емнің 1 курсы (CYM/СYVE) — 1 күн Ацеллбия® препаратының 5 инфузиясы — Ацеллбия® препаратын енгізгенде преднизолон тағайындалмайды Консолидациялық емнің 2 курсы (CYM/СYVE) — 1 күн Ацеллбия® препаратының 6 инфузиясы — Ацеллбия® препаратын енгізгенде преднизолон тағайындалмайды Демеуші емнің 1 курсы (М1) — 25-тен 28-ге дейінгі күндер Консолидациялық емнің 2 курсы (CYVE) Ацеллбия® препараты енгізілмейді — Консолидациялық емнің 2 курсынан (CYVE) кейін шеткері қандағы НАС>1.0x109/л, ал тромбоциттер>100 x109/л мәнінде болғанда басталады Демеуші емнің 2 курсы (М2) — 28 күн Демеуші емнің 1 курсының (М1) Ацеллбия® препараты енгізілмейді — - НАС – нейтрофилдердің абсолютті саны; СОР – циклофосфамид, винкристин, преднизолон; COPDAM – циклофосфамид, винкристин, преднизолон, доксорубицин, метотрексат; CYM – цитарабин, метотрексат; СYVE – цитарабин, этопозид. 2-кесте. Ходжкиндік емес лимфомасы бар балалар жасындағы пациенттерді емдеу жоспары. Ацеллбия® препаратымен емдеу және қатар жүретін химиялық ем. Емдеу жоспары — Аурудың сатысы* — Қолдану ерекшеліктері В тобы** — ЛДГ белсенділігі жоғары (> Nx2) деңгейдегі ІІІ саты ОЖЖ қамтылмаған IV саты — Алдыңғы фазадан кейін емнің 4 курсы жүреді: Индукциялық емнің 2 курсы (COPADM) HDMTX 3 мг/м2 және консолидациялық емнің 2 курсы (CYM). С тобы — С1 тобы***: ОЖЖ қамтылмаған BAL, ОЖЖ қамтылған және ЖС қамтылмаған IV саты мен BAL — Алдыңғы фазадан кейін емнің 6 курсы жүреді: Индукциялық емнің 2 курсы (COPADM) HDMTX 8 мг/м2, консолидациялық емнің 2 курсы (CYVE) және демеуші емнің 2 курсы (М1 және М2). С3 тобы****: ЖС қамтылған BAL, ЖС қамтылған IV саты Емнің келесі курстарын шеткері қан көрсеткіштері қалпына келгеннен кейін, және 28 күндік аралықпен жүргізілетін демеуші ем курстарын қоспағанда, пациенттің жай-күйі бұған мүмкіндік бере салысымен дереу жүргізу керек. BAL –Беркитт лейкозы (жетілген В-жасушалы жедел лейкоз); HDMTX – жоғары дозалардағы метотрексат; ЛДГ – лактатдегидрогеназа; ЖС – жұлын сұйықтығы; ОЖЖ – орталық жүйке жүйесі. *ВО25380 зерттеуінде пациенттер аурудың сатысына байланысты және LMB сызбасына сәйкес келесідей В, С1 және С3 емдік топтарына бөлінді: **В емдік тобы: ЛДГ деңгейі жоғары III сатыдағы лимфома (қалыптың жоғарғы шегінен көбірек ×2) немесе ОЖЖ зақымдауынсыз IV сатыдағы лимфома. *** С1 емдік тобы: ОЖЖ зақымдауынсыз BALL; IV сатыдағы лимфома және ОЖЖ қамтылған BALL, бірақ ми-жұлын сұйықтығындағы лимфома жасушалары жоқ. **** С3 емдік тобы: BAL және ми-жұлын сұйықтығындағы лимфоидты жасушалары бар IV сатыдағы лимфома. Дене беткейінің ауданына сәйкестігін айтпағанда, Ацеллбия® препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Ацеллбия® препаратын В-жасушалы ходжкиндік емес лимфомасы бар 6 айлықтан кіші балаларға қолданбау керек. Ацеллбия® препаратын В-жасушалы ходжкиндік емес лимфомасы бар 3 жастан кіші балаларға қолдану жөніндегі деректер шектеулі. Ацеллбия® препаратының бұрын емделмеген таралған CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасынан, Беркитт лимфомасынан/ Беркитт лейкозынан (жетілген В- жасушалы жедел лейкоздан) немесе Беркитт тәрізді лимфомадан басқаша онкологиялық көрсетілімдер бойынша балалар жасындағы (≥ 6 айдан <18 жасқа дейінгі) пациенттердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Полиангиитпен гранулематоз (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангиит Ремиссияны индукциялау Ауыр түрдегі белсенді полиангиитпен гранулематозы (Вегенер гранулематозы) немесе микроскопиялық полиангииті бар 2 жастан асқан балаларда ремиссияны индукциялау емі аясында Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозалану режимі аптасына 1 рет 4 апта бойы в/і инфузия түрінде дене беткейінің ауданына 375 мг/м2 құрайды. Белсенді гранулематозды полиангиитпен (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангииттен өзгеше аутоиммунды көрсетілімдер бойынша балаларда (≥2 - <18 жасқа дейін) Ацеллбия препаратын қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Балалардың вакцинациямен алдын алатын таралған ауруларынан (мысалы, қызылша, паротит, қызамық және полиомиелит) вакцинациядан кейін иммундық жауаптың бұзылуы ықтимал болғандықтан, Ацеллбия® препаратын белсенді полиангиитпен гранулематоздың және микроскопиялық полиангииттің ауыр түрлері бар 2 жасқа толмаған балаларда қолданбау керек. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде (>65 жас) дозаны түзету қажет емес. Енгізу әдісі және жолы Ацеллбия® препаратының қажетті мөлшері асептикалық жағдайларда алынады және инфузияға арналған 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде немесе 5% декстроза ерітіндісінде инфузиялық құтыда (пакет) есепті концентрацияға дейін (1-4 мг/мл) сұйылтылады (ерітінділер стерильді және апирогенді болуы тиіс). Араластыру үшін құтыны (пакет) көбік түзілуінен сақтану мақсатында мұқият төңкереді. Енгізер алдында ерітіндіні бөгде қоспалары немесе түс өзгерісінің бар-жоғы тұрғысынан қарап тексеру қажет. Дәрігер ерітіндінің дайындалуына, дайын ерітіндінің пайдаланылуына дейінгі сақталу шарттары мен уақытына жауап береді. Ацеллбия® препаратының құрамында консерванттар жоқ болғандықтан, дайындалған ерітіндіні дереу пайдалану қажет. Дайындалған инфузиялық ерітінді бөлме температурасында 12 сағат бойы немесе 2-ден 8° С дейінгі температурада 24 сағаттан аспайтын уақыт бойы физикалық және химиялық тұрғыда тұрақты. Ацеллбия® препаратының дайындалған ерітіндісін бөлек катетер арқылы вена ішіне тамшылатып енгізеді. Препаратты вена ішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды! Цитокиндердің босап шығу синдромының туындау мүмкіндігін анықтау үшін пациенттер қадағалауда болуы тиіс. Пациенттерде ауыр реакциялар пайда болған жағдайда (әсіресе тыныс алудың қиындауы, бронх түйілуі, гипоксия) инфузияны дереу тоқтату керек. Ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттер тиісті зертханалық талдаулардың орындалуын, өкпедегі инфильтрациялық өзгерістерді анықтау үшін кеуде қуысын рентгенографиядан өткізуді қоса, ісік лизисі синдромының белгілерін анықтау үшін тексеруден өткізілуі тиіс. Емдеу барлық симптомдар толық басылғанша, зертханалық талдаулар нәтижелері мен кеуде қуысының рентгенографиясында анықталған өзгерістердің қалыпқа түскенше жаңғыртылмауы тиіс. Осы шарттар қадағаланғанда емдеу жаңғыртуға болады, бірақ препараттың алғашқы дозасының инфузия жылдамдығы, кем дегенде, 2 есе азайтылуы тиіс. Ауыр жағымсыз реакциялар қайта туындаған жағдайда, нақты бір жағдай ерекшеліктерін түгел ескеріп, емдеуді жалғастырудың мақсатқа сай болу мәселесін қарастыру қажет. Жеңіл және орташа инфузиялық реакциялар туындағанда көпшілік жағдайларда препараттың енгізу жылдамдығын азайту жеткілікті. Пациенттің жай-күйі жақсарғанда препараттың енгізу жылдамдығын арттыруға болады. Алғашқы инфузия Препараттың алғашқы инфузиясының ұсынылатын жылдамдығы: 50 мг/сағ.; алғашқы 30 минут өткенде, жылдамдықты ең жоғары 400 мг/сағат мәніне дейін әр 30 минут сайын 50 мг/сағатқа арттыруға болады. Кейінгі инфузиялар Барлық қолдану көрсетілімдері үшін Келесі дозалар үшін ритуксимаб инфузиясының жылдамдығы сағатына 100 мг басталуы және ең жоғарғы 400 мг/сағ дейін әр 30 минут сайын сағатына 100 мг арттырылуы мүмкін. Тек қана ревматоидты артритте Келесі инфузиялардың баламалы жылдамдатылған режимі: Егер пациенттерде препаратты енгізудің стандартты сызбасы аясында ритуксимабтың 1000 мг дозадағы (инфузия жылдамдығын түзетудің стандартты режимі) бірінші инфузиясында күрделі инфузиялық реакциялардың пайда болғаны байқалмаса, препараттың инфузия жылдамдығын екінші және келесі инфузияларда препараттың дәл сол концентрациясында (4 мг/мл 250 мл көлемінде) арттыруға болады. Инфузияның бастапқы жылдамдығы алғашқы 30 минутта 250 мг/сағ болуы тиіс, содан кейін жылдамдықты келесі 90 минут ішінде 600 мг/сағ дейін арттыруға болады. Егер жылдамдатылған инфузия жағымды болса, бұл енгізу режимін келесі инфузиялар кезінде де пайдалануға болады. Клиникалық мәні бар жүрек-қантамыр аурулары, оның ішінде аритмиясы бар пациенттерде, немесе биопрепараттармен, оның ішінде ритуксимабпен кез келген алдыңғы ем барысында күрделі инфузиялық реакциялар болғанда инфузия жылдамдығын арттыру ұсынылмайды.

Ходжкиндік емес лимфомада және созылмалы лимфоцитарлық лейкозда қолдануға болмайтын жағдайлар •Ритуксимабқа, тышқан ақуыздарына және/немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; •Белсенді ауыр инфекциялық аурулар; •Айқын иммун тапшылығы бар пациенттер. Ревматоидты артриті, полиангиитпен гранулематозы, микроскопиялық полиангииті және қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде қолдануға болмайтын жағдайлар • Ритуксимабқа, тышқан ақуыздарына және/немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; •Белсенді ауыр инфекциялық аурулар; •Айқын иммун тапшылығы бар пациенттер; •Жүректің ауыр жеткіліксіздігі (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA)) жіктемесі бойынша IV класс немесе жүректің ауыр, бақыланбайтын ауруы.

Ходжкиндік емес лимфомада және созылмалы лимфолейкозда қолданылуы Ходжкиндік емес лимфоманы және созылмалы лимфолейкозды емдеген кездегі ритуксимабтың қауіпсіздік бейіні клиникалық сынақтар мен тіркеуден кейінгі бақылаулардың мәліметтері негізінде анықталған. Пациенттер ритуксимабпен монотерапия (индукциялық ем немесе индукциялық емнен кейінгі демеуші ем) немесе химиялық еммен біріктірілген ритуксимабпен ем қабылдаған. Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде ең жиі байқалатын жағымсыз реакциялар пациенттердің көпшілігінде алғашқы инфузия кезінде туындаған инфузиялық реакциялар болды. Инфузиямен байланысты симптомдар жиілігі келесі инфузияларда едәуір азаяды және ритуксимабтың сегізінші инфузиясынан кейін 1%-дан аз құрайды. Инфекциялық асқынулар дамуы (көбінесе бактериялық және вирустық тектегі) ХЕЛ бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер кезінде шамамен 30-55% пациентте және СЛЛ бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер кезінде шамамен 30-50% пациентте байқалды. Ең көп таралған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар: • Инфузиялық реакциялар (соның ішінде цитокиндердің босап шығу синдромы және ісік лизисі синдромы). • Инфекциялар. • Жүрек-қантамырлық бұзылулар. Күрделілер арасында сондай-ақ В гепатитінің қайта белсенділенуі мен үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия тіркелген. Ритуксимабты монотерапия ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп пайдалану кезіндегі жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі төменде келтірілген. Әрбір жиілік тобында жағымсыз әсерлер күрделілігінің кему ретімен берілген. Тіркеуден кейінгі қадағалау кезінде ғана анықталған және жиілігін бағалау мүкін емес ЖР "белгісіз" деп келтірілген. Ритуксимабты монотерапия және (немесе) демеуші ем ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп қабылдаған ХЕЛ және СЛЛ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде немесе тіркеуден кейінгі қадағалау кезінде байқалған ЖР: Өте жиі - бактериялық инфекциялар, вирусты инфекциялар, + бронхит; - нейтропения, лейкопения, + фебрильді нейтропения, + тромбоцитопения; - инфузиялық реакциялар4, ангионевроздық ісіну; - жүрек айнуы; - қышыну, бөртпе, + алопеция; - қызба, қалтырау, астения, бас ауыруы; - иммуноглобулин G (IgG) концентрациясының төмендеуі. Жиі - сепсис, + пневмония, + дене температурасының көтерілуімен қатар жүретін инфекциялар, + белдемелі герпес, + тыныс жолдарының инфекциялары, зеңдік инфекциялар, шығу тегі белгісіз инфекциялар, + жедел бронхит,+ синусит, В1 гепатиті; - анемия, + панцитопения, + гранулоцитопения; - аса жоғары сезімталдық; - гипергликемия, салмақтың азаюы, шеткері ісінулер, беттің ісінуі, ЛДГ жоғарылауы, гипокальциемия; - парестезия, гипестезия, қозу, ұйқысыздық, вазодилатация, бас айналу, үрейлену; - жас бөлінуінің бұзылуы, конъюнктивит; - құлақтың шыңылдауы, құлақтың ауыруы; - тахикардия, + миокард инфарктісі5,7, аритмия, +жүрекшелер фибрилляциясы, + жүрек тарапынан бұзылу; - артериялық қысымның жоғарылауы, ортостаздық гипотензия, артериялық қысымның төмендеуі; - бронх түйілуі5, тыныс алу ағзаларының аурулары, кеуденің ауыруы, ентігу, жөтелдің күшеюі, ринит; - құсу, диарея, іштің ауыруы, дисфагия, стоматит, іш қату, диспепсия, анорексия, тамақтың жыбырлауы; - есекжем, тершеңдік, түнгі аса тершеңдік, +тері аурулары; - бұлшықет гипертонусы, бұлшықет ауыруы, буындардың ауыруы, арқаның ауыруы, мойынның ауыруы, ауырсыну; - ісік аймағының ауыруы, қан кернеулер, әлсіздік, тұмау тәрізді синдром, +шаршағыштық, + қалтырау, + полиағзалық жеткіліксіздік5 . Жиі емес - қан ұйығыштығының бұзылуы, аплазиялық анемия, гемолиздік анемия, лимфаденопатия; - депрессия, күйгелектік; - дисгевзия; - + сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, + қарынша үстілік тахикардия, + қарыншалық тахикардия, + стенокардия, + миокард ишемиясы, брадикардия; - бронх демікпесі, облитерацияланушы бронхиолит, өкпе функциясының бұзылуы, гипоксия; - іштің ұлғаюы; - инфузия орнындағы ауыру. Сирек - күрделі вирусты инфекциялар2 , пневмоцистік пневмония; - анафилаксия; - жүректің ауыр аурулары5,7; - өкпенің интерстициальді ауруы8. Өте сирек - үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия; - қан сарысуындағы IgM деңгейінің өткінші жоғарылауы4; - ісік лизисі синдромы, цитокиндердің босап шығу синдромы5, сарысу құю ауруы; - шеткері невропатия, бет жүйкесінің салдануы6; - көрудің ауыр түрдегі нашарлауы6; - жүрек жеткіліксіздігі5,7 - васкулит (көбінесе терінің), лейкоцитокластық васкулит; - тыныс алу жеткіліксіздігі 5; - асқазанның және/немесе ішектің тесілуі8; - ауыр буллездік тері реакциялары, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы)8; - бүйрек жеткіліксіздігі5. Жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес) - энтеровирустық менингоэнцефалит2,3; - кешеуілдеген нейтропения4; - инфузиялық реакциялармен астасқан жедел қайтымды тромбоцитопения5; - бассүйек-ми жүйкелерінің невропатиясы, сезімталдықтың кейбір түрлерінің жойылуы6; - естімей қалу6; - өкпе инфильтрациясы. Жиілігі ауыр реакция көріністеріне ғана негізделіп есептелген, "+" таңбасы бар терминдерді қоспағанда, әр термин үшін жиілігін есептеу реакция көріністерінің кез келген дәрежесі (жеңілден ауырға дейін) негізінде жүргізілген (Ұлттық обыр институтының Жалпы уыттану критерийлерінің (NCI CTC) шкаласы бойынша ≥ 3 балл). Клиникалық зерттеулерде реакциялардың ең жиі көрініс берген жағдайлары ғана есепке алынды. 1 қайта белсенділенуді және алғашқы инфекцияларды қамтиды; жиілігі R-FC сызбасы бойынша қайталанатын/рефрактерлік СЛЛ емі кезіндегі мәліметтерге негізделген 2 төменде инфекциялар бөлімін де қараңыз. 3тіркеуден кейінгі мониторинг кезеңінде байқалды. 4 төменде гематологиялық жағымсыз реакциялар бөлімін де қараңыз. 5 төменде инфузиялық реакциялар бөлімін де қараңыз. Сирек өлім жағдайлары тіркелген. 6 бассүйек жүйкелері нейропатиясының белгілері мен симптомдары. Ритуксимабпен емді аяқтағаннан кейін бірнеше айға дейінгі әртүрлі уақытта орын алды. 7 негізінен жүрек аурулары бар және/немесе бұдан бұрын кардиоуытты химиялық ем алған пациенттерде байқалды әрі көбінесе инфузиялық реакциялармен қатар жүрді. 8 өлім жағдайларын қоса. Төменде берілген терминдермен белгіленген жағымсыз құбылыстар клиникалық зерттеулер кезінде тіркелген, алайда, бақылау топтарымен салыстырғанда, ритуксимабпен емнен өтетін пациенттер топтарында дәл сол немесе одан аз жиілікте кездескен: гематоуыттану, нейтропениялық инфекция, несеп шығару жолдарының инфекциялары, сезімталдықтың бұзылуы, пирексия. Инфузиялық реакцияларды көрсететін белгілері мен симптомдары клиникалық зерттеулерге қатысқан 50%-дан астам пациенттерде тіркелген, әрі көбінесе алғашқы инфузия кезінде бір немесе екі сағат ішінде тіркелген. Негізінен олар қызба, қалтырау және діріл түрінде көрініс берген. Сонымен бірге, қан кернеулер, ангионевроздық ісіну, бронх түйілуі, құсу, жүрек айну, есекжем/бөртпе, қажу, бас ауыруы, тамақтың жыбырлауы, ринит, қышыну, ауыру, тахикардия, артериялық қысымның жоғарылауы, артериялық қысымның төмендеуі, ентігу, диспепсия, астения және ісік лизисі синдромы белгілері байқалған. Ауыр инфузиялық реакциялардың (бронх түйілуі, гипотензия сияқты) көрініс беруі 12% жағдайдан көп емес. Бұдан басқа, бірқатар жағдайда миокард инфарктісі, жүрекшелер фибрилляциясы, өкпенің ісінуі және жедел қайтымды тромбоцитопения тіркелген. Стенокардия немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігі сияқты бұрыннан бар жүрек аурулары ағымының нашарлауы немесе жүрек тарапынан ауыр бұзылулар (жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, жыпылықтағыш аритмия), өкпенің ісінуі, көп ағзалық жеткіліксіздік, ісік лизисі синдромы, цитокиндердің босап шығу синдромы, бүйрек жеткіліксіздігі және тыныс алу жеткіліксіздігі едәуір төмен немесе белгісіз жиілікте анықталды. Инфузиялық реакциялар симптомдарының туындау жиілігі кейінгі инфузиялармен едәуір төмендеді. Ритуксимабты қамтыған сегізінші емдеу циклында олар <1% пациентте кездескен. Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Инфекциялар Ритуксимаб 70-80% пациентте В-лимфоциттер пулының сарқылуын туындатады, бұл орайда сарысуда иммуноглобулиндер концентрациясының төмендеуі пациенттердің шағын санында ғана байқалады. Рандомизацияланған зерттеулерде жергілікті кандидоз және белдемелі герпестің көрініс беру жағдайлары ритуксимабпен ем қабылдаған топтарда едәуір жиі тіркелген. Ауыр инфекциялар ритуксимабпен монотерапия қабылдаған пациенттердің 4% шамасында тіркелген. Ритуксимабпен 2 жылға дейін жалғасқан демеуші ем жүргізілгенде, бақылау тобымен салыстырғанда, инфекциялардың жалпы жиілігінің, соның ішінде ауырлығы 3-4 дәрежедегі инфекциялардың жоғарылауы байқалған. 2 жыл емделу кезеңінде инфекциялардың даму қаупіне қатысты жинақталу уыттылығы туралы қандай да бір деректер алынбаған. Бұдан бөлек, ритуксимабпен емделу барысында басқа ауыр вирустық инфекциялардың көрініс беру жағдайлары, соның ішінде бұрыннан бар, оның ішінде өліммен аяқталатын инфекциялар қайта белсенділенген немесе өршіген жаңа жағдайлар тіркелген. Пациенттердің көпшілігі ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп немесе гемопоэздік дің жасушалары трансплантациясында курс бөлігі ретінде қабылдаған. Осындай күрделі вирустық инфекциялардың мысалдары герпес вирустары (цитомегаловирус, желшешек вирусы және қарапайым ұшық вирусы), JC вирус (ҮМЛ) және С гепатиті вирусы әсерлерінен туындаған инфекциялар болып табылады. Клиникалық зерттеулерде аурулар өршігеннен және қайталап емдегеннен кейін өліммен аяқталған ҮМЛ жағдайлары да тіркелді. В гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары тіркелген, олардың көпшілігі ритуксимабты цитоуытты химиялық еммен біріктіріп қабылдаған науқастарда білінген. Қайталамалы/химиялық төзімді СЛЛ бар пациенттерде ауырлығы 3-4 дәрежеде В гепатитінің туындау жиілігі (қайта белсенділену және бастапқы инфекция) FC сызбасы бойынша ем алатын пациенттердегі 0% қарсы R-FC сызбасы бойынша емде 2% құрайды. Капоши саркомасы бұрыннан бар, ритуксимабпен ем қабылдайтын пациенттерде Капоши саркомасының үдеуі байқалды. Көпшілік жағдайларда осы реакциялар АИТВ-оң пациенттерде байқалды және қолдануға бекітілмеген көрсетілімдер бойынша препаратпен емделу кезінде орын алған. Гематологиялық жағымсыз реакциялар Гематологиялық бұзылулар пациенттердің азшылығында байқалып, көбінесе жеңіл және қайтымды болды. Ауыр (3-4 ауырлық дәрежесі) нейтропения 4,2% пациентте, ауырлық дәрежесі ауыр анемия 1,1% пациентте, ауырлық дәрежесі ауыр тромбоцитопения 1,7% пациентте байқалды. Ритуксимабпен 2 жылға дейін созылған демеуші ем барысында лейкопения (2%-бен салыстырғанда 5%, тиісінше, 3-4 ауырлық дәрежесі) және нейтропения (10% және 4%, тиісінше, 3-4 ауырлық дәрежесі) бақылау тобымен салыстырғанда көп жиілікте байқалды. Тромбоцитопения сирек дамыды (<1%, 3-4 ауырлық дәрежесі), оның жиілігі топтар арасында ерекшеленбейді. Химиялық еммен біріктірілген ритуксимабпен емделу барысында ауырлығы 3-4 дәрежелі лейкопенияның (79% CHOP-пен салыстырғанда 88% R-CHOP, 12% FC-пен салыстырғанда 23% R-FC), нейтропенияның (14% CVP-пен салыстырғанда 24% R-CVP; 88% CHOP-пен салыстырғанда 97% R-CHOP, 19% FC-пен салыстырғанда 30% R-FC) бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттермен салыстырғанда), панцитопенияның (бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттермен салыстырғанда 1% FC-пен салыстырғанда 3% R-FC), олардың тек химиялық ем қолдану кезіндегі жиілігімен салыстырғанда, жиірек даму жағдайлары тіркелген. Дегенмен, ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, тек химиялық емнің өзін қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, нейтропенияның жоғарырақ даму жиілігі инфекциялық асқынулардың жоғарырақ жиілігімен байланысты болмаған. Зерттеулер бұрын ем қабылдамаған пациенттерде және қайталамалы немесе химиялық төзімді СЛЛ бар пациенттерде R-FC сызбасы бойынша ем алған 25% дейінгі пациентте FC-пен біріктірілген ритуксимабпен емнен кейін нейтропения ұзаққа созылғанын (препаратты соңғы енгізуден кейін 24 және 42 күн арасындағы кезеңде нейтрофилдер саны 1x109/л төмен) немесе кеш көрініс бергенін (ұзаққа созылатын нейтропениясы жоқ және 42 күнге дейін қалыпқа келген пациенттерде препаратты соңғы енгізуден кейін 42 күннен соң нейтрофилдер саны 1x109/л төмен) көрсетті. Анемияның даму жиілігінде айырмашылықтар анықталмаған. Ритуксимабтың соңғы инфузиясынан кейін 4 апта өткен соң кешірек басталған кешеуілдеген нейтропенияның көрініс беру жағдайлары тіркелген. Binet жіктеуі бойынша С сатысындағы пациенттерде СЛЛ кезіндегі бірінші желі емінің зерттеуінде R-FC қабылдаған пациенттерде, FC тобымен салыстырғанда, жағымсыз құбылыстар көбірек байқалды (83% R-FC және 71% FC). Қайталамалы/рефрактерлі СЛЛ кезіндегі зерттеуде ауырлығы 3-4 дәрежедегі тромбоцитопения, FC тобындағы 9% пациентпен салыстырғанда, R-FC тобындағы пациенттердің 11%-да тіркелген. Вальденстрём макроглобулинемиясы бар пациенттерді емдеуде ритуксимаб қолданылатын зерттеулерде сарысулық IgM деңгейлерінің қысқа мерзімді жоғарылауы ем басталған соң тіркелген, бұл жоғары тұтқырлық синдромының дамуымен және онымен қатарлас көріністермен қатар жүруі мүмкін. Уақытша жоғарылаған IgM деңгейі, әдетте, бастапқы мәндеріне 4 ай ішінде оралған. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар Клиникалық зерттеулерде ритуксимабпен монотерапияда жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан болған реакциялар пациенттердің 18,8%-да білінген. Артериялық қысымның төмендеуі және көтерілуі ең көп жиі кездескен. Инфузия кезінде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағының бұзылуы (қарыншалық және суправентрикулярлы тахикардияны қоса) және стенокардия байқалды. Демеуші ем кезінде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамыр бұзылуларының жиілігі ритуксимаб қабылдаған және оны қабылдамаған науқастарда ұқсас болды. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан болатын күрделі жағамсыз құбылыстар (соның ішінде, жыпылықтағыш аритмия, миокард инфарктісі, сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, миокард ишемиясы) ритуксимаб қабылдамаған науқастардың 1%-дан азында және ритуксимаб қабылдаған науқастардың 3%-да туындады. Химиялық еммен біріктірілген ритуксимаб тиімділігі бағаланатын зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағы бұзылуының, ең алдымен, суправентрикулярлы аритмиялар (тахикардия, жүрекшелер дірілдеуі және жыпылықтауы) жиілігі, СНОР тобына қарағанда (3 пациент, 1,5%), R-СНОР тобында жоғары (14 пациент, 6,9%) болды. Барлық аритмиялар ритуксимаб инфузиясымен байланысты дамыды немесе қызба, инфекция, жедел миокард инфарктісі сияқты бейімдеуші жағдайлармен байланысты немесе тыныс алу және жүрек-қантамыр жүйелерінің қатарлас аурулары аясында болды. R-СНОР және СНОР топтары, жүрек жеткіліксіздігін, миокард ауруларын және жүректің ишемиялық ауруының манифестациясын қоса, жүрек тарапынан болатын ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі басқа жағымсыз құбылыстар жиілігі бойынша өзара ерекшеленбеген. СЛЛ кезіндегі зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамыр бұзылуларының жалпы жиілігі бірінші желідегі ем кезінде де (R-FC тобында 4%, 3% FC), қайталамалы/рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз емінде де (4% R-FC, 4% FC) төмен болды. Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар Өкпенің интерстициальді ауруының, соның ішінде кейбіреуі өліммен аяқталатын даму жағдайлары тіркелді. Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Жүрек-қантамырлық қауіп факторлары бар R-CHOP тобындағы (R-CHOP режимін қамтитын индукциялық емдеу фазасы, 8 циклдан көп емес) 4 науқаста (2%) алғашқы емдеу циклы барысында тромбоэмболия туғызған ми қан айналымының бұзылуы дамыған. Топтар арасындағы басқа тромбоэмболиялар жиілігінде айырмашылық болмаған. CHOP тобында цереброваскулярлы құбылыстар 3 пациентте (1,5%) білінген, олардың бәрі кейінгі бақылау кезеңінде көрініс берген. Клиникалық зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі неврологиялық бұзылулардың жалпы жиілігі созылмалы лимфолейкоздың бірінші желідегі емінің зерттеулерінде де (R-FC тобында 4%, 4% FC), қайталамалы/рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз емінде де (R-FC тобында 3%, 3% FC) төмен болды. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромының даму жағдайлары тіркелген. Бұл жағдайлар артериялық қысымның жоғарылауымен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін көру қабілетінің бұзылуымен, бас ауырумен, құрысулар және психикалық бұзылулармен көрініс берді. Осы диагноздарды растау үшін ми көрінісін түсіру қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы дамуының белгілі қауіп факторлары, соның ішінде пациенттің негізгі ауруы, артериялық қысымның жоғарылауы, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиялық ем болды. Асқазан-ішек бұзылулары Ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін ритуксимаб қабылдаған пациенттерде кейбір жағдайларда өлімге соқтыратын асқазан-ішек жолы қабырғасының тесілуі тіркелген. Осы жағдайлардың көпшілігінде ритуксимаб химиялық еммен кешенді қолданылды. IgG концентрациясы Қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттердегі демеуші емнің клиникалық зерттеулерінде индукциялық курстан кейін IgG концентрация медианасы ритуксимаб қабылдаған топта да, препаратты қабылдамаған топта да қалыптың төменгі шегінен төмен (<7 г/л) болды. Ритуксимаб қабылдамаған топта IgG деңгейінің медианасы біртіндеп жоғарылап, қалыптың төменгі шегінен асып кетті, ал ритуксимаб қабылдаған топта IgG деңгейінің медианасы өзгермеген. Ритуксимабты 2 жыл бойы қабылдаған пациенттердің 60%-да IgG деңгейі қалыптың төменгі шегінен төмен күйде қалды, ал ритуксимабпен ем қабылдамаған топта 2 жылдан соң осындай пациенттер үлесі 36% дейін төмендеді. Ритуксимаб қабылдаған балаларда гипогаммаглобулинемияның даму жағдайлары жөнінде әдебиет көздеріндегі өздігінен келіп түскен хабарламалар мен жарияланымдардың шағын саны тіркелген. Осы көріністердің кейбірі ауыр болды және иммуноглобулинмен ұзақ мерзімді демеуші емді талап етті. Балалар жасындағы пациенттерде В-жасушалар пулының ұзақ мерзімді сарқылу зардаптары белгісіз. Тері және тері асты шелі тарапынан бұзылулар Кейбір жағдайларда өлімге соқтырған уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы өте сирек тіркелген. Науқастардың ерекше санаттары - ритуксимабпен монотерапия Егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас): Барлық жағымсыз дәрілік реакциялардың және ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың жиілігі мен ауырлық дәрежесі жасырақ пациенттердегісінен (< 65 жас) ерекшеленбейді. Ауқымды ісіктік зақымдану: Ауқымды ісіктік зақымдануы бар пациенттерде оның болмауымен салыстырған ЖР дамуының жоғарырақ жиілігі тіркелді (сәйкесінше 25,6 % және 15,4 %). Бұл топтарда кез келген дәрежедегі ЖР даму жиілігі бірдей. Қайталанған ем: Қайталанған ем кезінде ЖР бар пациенттердің үлесі бастапқы емді жүргізген кездегі осындайдан өзгешеленбейді (ЖР кез келген дәрежесі және 3-4 дәрежелері). Науқастардың ерекше санаттары –ритуксимабпен біріктіріп емдеу Егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас): Ритуксимаб қолданылатын бірінші желідегі емде, сондай-ақ қайталамалы / рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз емінде қан және лимфа жүйесі тарапынан ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар жиілігі, жасырақ пациенттермен (< 65 жас) салыстырғанда жоғары болды. Ацеллбия® препаратын балалар жасындағы пациенттерде таралған CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфоманы, Беркитт лимфомасын/ Беркитт лейкозын (жетілген В-жасушалы жедел лейкозды) немесе Беркитт тәрізді лимфоманы емдеген кезде қолдану Қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу Бұрын емделмеген таралған CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы, Беркитт лимфомасы/ Беркитт лейкозы (жетілген В-жасушалы жедел лейкоз) немесе Беркитт тәрізді лимфомасы бар балалар жасындағы (≥ 6 айдан <18 жасқа дейінгі) пациенттерде ритуксимабпен немесе онсыз химиялық емнің көп орталықты ашық рандомизацияланған Lymphome Malin В (LMB) зерттеуі жүргізілді. Балалар жасындағы барлығы 309 пациент ритуксимабты қабылдады және қауіпсіздікті бағалауға арналған популяцияға қосылды. Ритуксимабпен химиялық емнің Lymphome Malin В (LMB) тобына рандомизацияланған немесе зерттеудің салыстырмалы емес бөлігіне қосылған балалар жасындағы пациенттерге ритуксимаб дене беткейінің ауданына 375 мг/м2 дозада енгізілді; пациенттер жалпы алғанда ритуксимабтың в/і алты инфузиясын алды (LMB сызбасы бойынша индукциялық консолидациялық емнің екі курсының әрқайсысында 2-ден). Бұрын емделмеген таралған CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы, Беркитт лимфомасы/ Беркитт лейкозы (жетілген В-жасушалы жедел лейкоз) немесе Беркитт тәрізді лимфомасы бар балалар жасындағы (≥ 6 айдан <18 жасқа дейінгі) пациенттерде ритуксимабтың қауіпсіздік бейіні, тұтас алғанда, типі, табиғаты және ауырлық дәрежесі бойынша ходжкиндік емес лимфомасы және созылмалы лимфолейкозы бар ересек пациенттердегі белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес болды. Ритуксимабты химиялық емге қосу химиялық емнің жеке өзімен салыстырғанда инфекциялар (сепсисті қоса) сияқты кейбір жағымсыз құбылстардың даму қаупін арттырды. Ревматоидты артритте препаратты қолдану тәжірибесі Ревматоидты артритті емдеуде ритуксимаб қауіпсіздігінің жалпы бейіні клиникалық зерттеулер мен тіркеуден кейінгі деректер негізінде айқындалған. Орташа ауыр және ауыр ревматоидты артриті бар пациенттерді емдеуде ритуксимабты қолдану қауіпсіздігі келесі бөлімдерде берілген. Тіркеуден кейінгі бақылаулар барысында жиналған қауіпсіздік туралы ақпарат ритуксимаб клиникалық зерттеулерінің материалдарында анықталған жағымсыз реакциялардан күтілетін бейінді көрсетеді. Жағымсыз әсерлер жиілігін бағалау мынадай критерийлерге сәйкес белгіленеді: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 бастап ˂ 1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000 бастап ˂ 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 бастап ˂ 1/1 000 дейін), өте сирек (˂1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде жиілігін бағалау мүмкін емес). Әр жиілік тобында жағымсыз әсерлері күрделілігінің кему ретімен берілген. Ритуксимабты қолдануға байланысты жағымсыз реакциялардың арасында ең жиі тіркелгені инфузиялық реакциялар болды. Алғашқы инфузиядан инфузиялық реакциялар 23% пациенттерде пайда болды, реакциялар жиілігі келесі инфузияларда азайды. Күрделі инфузиялық реакциялар сирек (0,5% пациенттерде) және көбінесе бастапқы курс кезінде байқалды. Ревматоидты артрит кезінде қолданудағы клиникалық зерттеулерде анықталған рекциялармен қатар, тіркеуден кейінгі қадағалау кезеңінде ҮМЛ пайда болу жағдайлары және сарысу құю ауруы типтес реакциялар тіркелді. Ревматоидты артриті бар пациенттерді ритуксимабпен емдеуді клиникалық және тіркеуден кейінгі қадағалау барысында тіркелген жағымсыз дәрілік реакцияларға шолу: Өте жиі - жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының инфекциялары; - 5инфузиялық реакциялар (артериялық қысымның жоғарылауы, жүрек айну, бөртпе, пирексия, қышыну, есекжем, тамақтың жыбырлауы, қан кернеулер, артериялық қысымның төмендеуі, ринит, діріл, тахикардия, қажу, ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, шеткері ісінуілер, эритема); - бас ауыруы; - М (IgM) иммуноглобулиндері концентрациясының төмендеуі6. Жиі - бронхит, синусит, гастроэнтерит, табан микозы; - нейтропения2; - гиперхолестеринемия; - парестезия, бас сақинасы, бас айналу, шонданай жүйкесінің қабынуы; - алопеция; - депрессия, үрейлену; - парестезия, бас сақинасы, бас айналу, ишиас - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальді рефлюкс, ауыз қуысының шырышты қабығының ойықжаралануы, іштің жоғарғы тұсының ауыруы; - алопеция - артралгия/қаңқа-бұлшықет ауырулары, остеоартрит, бурсит; - М (IgM) иммуноглобулиндері концентрациясының төмендеуі6. Жиі емес - Инфузиялық4 реакциялар (жайылған ісіну, бронх түйілуі, ысқырып дем алу, көмекейдің ісінуі, ангионевроздық ісіну, жайылған қышыну, анафилаксия, анафилактоидты реакциялар); Сирек - кешеуілдеген нейтропения 4; - стенокардия, жүрекше фибрилляциясы, жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі. Өте сирек - ҮМЛ, В гепатитінің қайта белсенділенуі; - сарысу құю ауруы типтес реакциялар; - жүрекшенің жыпылықтауы; - уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы), Стивенс-Джонсон синдромы7. Белгісіз - күрделі вирустық инфекциялар6, энтеровирусты менингоэнцефалит2. 1Төмендегі инфекцияларды да қараңыз. 2 Тіркеуден кейінгі мониторинг кезеңінде байқалды. 3Жиілігі клиникалық зерттеулер барысында дәстүрлі зертханалық мониторинг аясында алынған. 4Жиілігі тіркеуден кейінгі мәліметтер негізінде алынған. 5Инфузия кезінде немесе одан кейін 24 сағат ішінде болған реакциялар. Төменде инфузиялық реакцияларды да қараңыз. Инфузиялық реакциялар аса жоғары сезімталдықтың және/немесе препараттың әсер ету механизмінің нәтижесінде туындауы мүмкін.Дәстүрлі зертханалық мониторинг аясында жинақталған нәтижелерді қоса алғанда. 7Өліммен аяқталған жағдайларды қоса алғанда. Қайталап емдеу Ритуксимабпен көптеген емдеу курстары барысында пайда болған ЖР бейіні алғашқы қолданудан кейін пайда болған ЖР бейініне ұқсас. Ритуксимабты алғашқы қолданудан кейінгі барлық жағымсыз реакциялар жиілігі алғашқы 6 айдың ішінде көп болып, содан кейін азайды. Бұл динамика, негізінен, инфузиялық реакциялардың көп санымен (емдеудің алғашқы курсы кезінде неғұрлым жиі пайда болғандар), РА және инфекцияның өршуімен анықталады; барлық аталған реакциялар емдеудің алғашқы 6 айында неғұрлым жиі болды. Жекеленген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Инфузиялық реакциялар Инфузиялық реакциялар ритуксимабты енгізу кезіндегі ең жиі кездесетін жағымсыз реакция болып шықты. Тіркеуден кейінгі кезеңде өліммен аяқталған ауыр инфузиялық реакция жағдайлары тіркелді. Ритуксимабпен ем алған 3189 пациенттің 1135 -інде (36%) кем дегенде бір инфузиялық реакция байқалды, және 3189 пациенттің 773-інде (23%) ритуксимабты бірінші рет қолданғаннан кейін инфузиялық реакциялар байқалды. Кейінгі инфузиялар кезінде инфузиялық реакциялардың пайда болу жиілігі төмендеді. Клиникалық зерттеулерде пациенттердің 1% - дан азында (3189-дан 17-сі) күрделі инфузиялық реакциялар байқалды. Олардың клиникалық зерттеулерде дамуы салдарынан ауырлығының 4-ші дәрежесіндегі инфузиялық реакциялар немесе өлім жағдайлары анықталған жоқ. Ауырлығы 3 дәрежелі инфузиялық реакциялар және емді тоқтатуға әкелетін инфузиялық реакциялардың үлесі әрбір келесі емдеу курсынан кейін азаюмен болды және 3 курстан бастап мұндай реакциялар сирек байқалды. Глюкокортикостероидтарды вена ішіне енгізу көмегімен премедикация инфузиялық реакциялардың жиілігі мен ауырлығын айтарлықтай төмендетеді. Тіркеуден кейінгі бақылау кезеңінде өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялардың дамуы туралы хабарланды. РА бар науқастарды емдеу үшін ритуксимабты жеделдетіп инфузиялаудың қауіпсіздігіне баға беруге бағытталған зерттеуде алғашқы инфузиядан кейінгі 24 сағат ішінде күрделі инфузиялық реакция белгілерінсіз орташа ауыр және ауыр РА бар пациенттерге, ритуксимаб вена ішіне екі сағаттық инфузия түрінде енгізілді. РА емдеу үшін биопрепараттарды енгізуге бұдан бұрын анықталған күрделі инфузиялық реакциялары бар пациенттер зерттеуге қатыстырылған жоқ. Инфузиялық реакциялардың жиілігі, сипаты және ауырлығы бұрын байқалған мәндермен деңгейлес болды. Күрделі инфузиялық реакциялар тіркелген жоқ. Инфекциялар Ритуксимабты қабылдаған пациенттер арасындағы инфекциялардың жалпы жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 94 болды. Инфекциялар негізінен ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары және несеп шығару жолдарының инфекциялары түрінде болды. Ауыр инфекциялардың және антибиотиктерді вена ішіне енгізуді қажет ететін инфекциялардың жиілігі 100 пациент-жылға 4 болды. Ритуксимабпен көп рет емдеу курстары барысындағы күрделі инфекциялардың жиілігінің айқын өсуі байқалған жоқ. Төменгі тыныс жолдарының инфекциялары (пневмонияны қоса) клиникалық сынақтар кезінде ритуксимабты алған топта бақылау топтарымен салыстырғанда пайда болу жиілігі ұқсас болып тіркелді. Тіркеуден кейінгі кезеңде ритуксимаб қабылдаған ревматоидты артриті бар пациенттерде күрделі вирустық инфекциялар туралы хабарланды. Ревматоидты артрит және аутоиммундық ауруларға байланысты, оның ішінде жүйелі қызыл жегіге және васкулитке байланысты қолдануға болады деп көрсетілмеген, ритуксимабпен ем алған пациенттерде өліммен аяқталған үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатияның даму жағдайлары тіркелді. Ходжкиндік емес лимфомасы бар, ритуксимабты цитоуытты химиялық еммен үйлестіріп алған пациенттерде B гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары тіркелді. Ритуксимабты қабылдаған РА бар пациенттерде B гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары өте сирек тіркелді. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі жағымсыз реакциялар жиілігі ритуксимабты алған пациенттерде 100 пациент-жылға 1,3 және плацебо алған пациенттерде 100 пациент-жылға 1,3 болды. Ритуксимабпен көп рет емдеу курстары барысында жүрек тарапынан барлық, сонымен қатар тек қана күрделі жағымсыз реакциялардың да жиілігінің ұлғаюы тіркелген жоқ. Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму жағдайлары тіркелді. Бұл жай-күйлер көрудің бұзылуымен, бас ауыруымен, құрысулармен және психикалық бұзылулармен, артериялық қысымның қатар жүретін жоғарылауымен немесе онсыз білінді. Диагноздардың мәліметтерін растау үшін миға визуализация жүргізу қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму қаупінің белгілі факторлары, оның ішінде, пациенттің негізгі ауруы, артериялық қысымның жоғарылауы, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиялық ем болды. Нейтропения Ритуксимабпен емдеу кезінде нейтропенияның даму жағдайлары тіркелді, олардың көпшілігі уақытша, ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа болды. Нейтропения ритуксимабты енгізгеннен кейін бірнеше айдың ішінде пайда болуы мүмкін. Ритуксимаб қабылдаған 0,94% (13/1382) пациенттерде және плацебо қабылдаған 0,27% (2/731) пациенттерде ауыр нейтропения дамыған. Нейтропения жағдайлары, оның ішінде ауыр кешеуілдеген және тұрақты нейтропения тіркеуден кейінгі қадағалау барысында сирек кездесті, кейде олар өліммен аяқталған инфекцияның дамуымен қатар жүрді. Тері және теріасты шелі тарапынан бұзылыстар Уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы, кейбіреуі өліммен аяқталған, өте сирек тіркелді. Зертханалық көрсеткіштердің ауытқулары Ритуксимабты алған РА бар пациенттерде гипогаммаглобулинемия пайда болды (IgG немесе IgM деңгейі төменгі қалып шегінен төмен). IgG немесе IgM деңгейінің төмендеуі пациенттерде инфекциялық аурулар жиілігінің артуымен қатар жүрген жоқ. Ритуксимабты алған балаларда гипогаммаглобулинемияның дамыған жағдайлары туралы әдебиет көздеріндегі аздаған өздігінен келіп түскен хабарлар мен жарияланымдар тіркелді. Бұл көріністердің кейбіреулері ауыр болды және иммуноглобулинмен ұзақ уақыт демеуші емді қажет етті. Бала жастағы пациенттерде В-жасушалары пулының ұзақ мерзімдік азаюының салдарлары туралы ақпарат жоқ. Полиангиитпен гранулематозды және микроскопиялық полиангиитті емдеу тәжірибесі Ересек пациенттердегі ремиссия индукциясы Полиангиитпен гранулематозда және микроскопиялық полиангиитте ритуксимабты қолдану бойынша клиникалық зерттеуде 99 ересек пациент ритуксимабпен (4 апта ішінде аптасына 1 рет дене беткейінің ауданына 375 мг/м2) және ремиссияны индукциялау үшін глюкокортикостероидтармен ем алды. 1-кестеде келтірілген жағымсыз реакциялар ритуксимабты алған ≥ 5% пациенттерде немесе салыстыру тобында жоғарырақ жиілікпен байқалды. 1-кесте. Полиангиитпен гранулематозда және микроскопиялық полиангиитте (ритуксимаб n=99, салыстыру тобындағы пациенттерге қарағанда жоғары жиілікпен) немесе тіркеуден кейінгі кезеңде ритуксимабты қолдану бойынша клиникалық зерттеуде ритуксимаб қабылдаған ересек пациенттердің ≥ 5% - да 6 ай бойы байқалған жағымсыз реакциялар Жүйелік-ағзалық класы Жағымсыз реакция — Жиілігі Қан түзу және лимфа жүйесі тарапынан бұзылыстар тромбоцитопения — 7% Асқазан-ішек бұзылулары диарея — 18% диспепсия — 6% іш қату — 5% Жалпы бұзылулар мен енгізген жердегі реакциялар шеткері ісінулер — 16% Иммундық жүйе тарапынан бұзылыстар цитокиндердің босап шығу синдромы — 5% Инфекциялар және инвазиялар несеп шығару жолдарының инфекциялары — 7% бронхит — 5% белдемелі герпес — 5% назофарингит — 5% күрделі вирустық инфекциялар1,2 — белгісіз энтеровирустық менингоэнцефалит1 — белгісіз Зертханалық және аспаптық деректер гемоглобиннің төмендеуі — 6% Метаболзимнің және тамақтанудың бұзылулары гиперкалиемия — 5% Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар бұлшықет түйілуі — 18% артралгия — 15% арқаның ауыруы — 10% бұлшықет әлсіздігі — 5% сүйек-бұлшықет ауыруы — 5% аяқ-қолдардың ауыруы — 5% Жүйке жүйесі тарапынан бұзылыстар бас айналуы — 10% тремор — 10% Психикалық бұзылыстар ұйқысыздық — 14% Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылыстар жөтел — 12% ентігу — 11% мұрыннан қан кету — 11% мұрынның бітелуі — 6% Тері және теріасты шелі тарапынан бұзылулар акне — 7% Тамырлар тарапынан бұзылыстар артериялық қысымның жоғарылауы — 12% қан кернеулер — 5% 1 постмаркетингтік бақылау барысында байқалған 2 «Жекеленген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» қосалқы бөлімін қараңыз. Ересек пациенттердегі демеуші ем Полиангиитпен гранулематоздың ауыр белсенді түрінде (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангиитте ритуксимабты қолдану бойынша 2 клиникалық зерттеуінде ремиссияны демеу үшін 57 ересек пациент ритуксимаб қабылдады. 2-кесте. Полиангиитпен гранулематоздың ауыр белсенді түрінде және микроскопиялық полиангиитте ритуксимабты қолдану бойынша клиникалық зерттеуде немесе тіркеуден кейінгі кезеңде ритуксимаб қабылдаған (Ритуксимаб n=57) ересек пациенттердің ≥ 5%-да салыстыру тобындағы пациенттерге қарағанда үлкен жиілікпен бақыланған жағымсыз реакциялар Жүйелік-ағзалық класы Жағымсыз реакция — Жиілігі Инфекциялар және инвазиялар бронхит — 14% ринит — 5% күрделі вирустық инфекциялар1,2 — белгісіз энтеровирустық менингоэнцефалит1 — белгісіз Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылыстар ентігу — 9% Асқазан-ішек бұзылулары диарея — 7% Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі бұзылулуар пирексия — 9% тұмауға ұқсас аурулар — 5% шеткері ісінулер — 5% Жарақаттар, уыттану және емшаралардың асқынулары инфузиялық реакциялар3 — 12% 1 постмаркетингтік бақылау барысында байқалған 2 «Жекеленген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» қосалқы бөлімін қараңыз. 3инфузиялық реакциялар туралы толығырақ ақпарат «Жекеленген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» қосалқы бөлімінде берілген. Препараттың жалпы қауіпсіздік бейіні полиангиитпен гранулематозды және микроскопиялық полиангиитті қоса, аутоиммунды ауруларға қолданған кезде мақұлданған ритуксимабтың жақсы зерттелген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Жалпы, ритуксимабпен емдеу тобындағы пациенттердің 4% -да жағымсыз реакциялар дамыды. Бұлар емді тоқтатуға әкелді. Ритуксимабпен емдеу тобындағы пациенттердегі жағымсыз реакциялардың көпшілігі жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде болды. Ритуксимабпен емдеу тобында өліммен аяқталатын жағымсыз құбылыстар анықталмады. Инфузиялық реакциялар мен инфекциялар сияқты жағымсыз реакциялар жиірек хабарланды. Ересек пациенттердегі кейіннен ұзақ мерзімді бақылау Ұзақ мерзімді қауіпсіздікті бақылау зерттеуіндегі полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар 97 ересек пациент емдеуші дәрігердің қалауы бойынша стандартты емдеу тәжірибесіне сәйкес 4 жылға дейінгі кезеңде ритуксимабпен (орташа 8 инфузия [1-ден 28 инфузияға дейінгі диапазон]) ем қабылдаған. Препараттың жалпы қауіпсіздік бейіні ревматоидты артритті, полиангиитпен гранулематозды және микроскопиялық полиангиитті емдеуге арналған ритуксимабтың жақсы зерттелген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді, жаңа жағымсыз реакциялар туралы хабарланған жоқ. Балалар Ашық салыстырмалы емес зерттеуге полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииттің белсенді түрі бар бала жасындағы 25 пациент қатысты. Зерттеудің жалпы кезеңі 6 айлық ремиссия индукциясының фазасымен ұсынылған, кейінгі ең аз бақылау кезеңі 18 ай және жиынтығында 4.5 жылға дейін. Ұзақ мерзімді бақылау кезінде ритуксимаб емдеуші дәрігердің қарауы бойынша қолданылды (25 пациенттің 17-сі ритуксимабпен қосымша ем алды). Басқа иммуносупрессиялық емді қатар қолдануға рұқсат етілді. Жағымсыз реакцияларға ритуксимабты қолданған кезде ≥10% жиілікте байқалған барлық жағымсыз құбылыстар кірді. Олар инфекцияларды (индукциялық ем кезінде 17 пациентте [68%], барлық бақылау кезеңі бойына 23 пациентте [92%]), инфузиялық реакцияларды (ем индукциясы кезінде 15 пациентте [60%], барлық бақылау кезеңі бойына 17 пациентте [68%]) және жүрек айнуын (индукциялық ем кезінде 4 пациентте [16%], барлық бақылау кезеңі бойына 5 пациентте [20%] байқалады) қамтыды. Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар бала жасындағы пациенттерде қолданғандағы ритуксимабтың қауіпсіздік бейіні полиангиитпен гранулематозын және микроскопиялық полиангиитін қоса, мақұлданған көрсеткіштер бойынша аутоиммунды аурулары бар ересек пациенттерде қолданғандағы препараттың түрі, сипаты және ауырлық дәрежесі бойынша жақсы зерттелген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Жекеленген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Инфузиялық реакциялар Ритуксимаб инфузиясынан кейін 24 сағат ішінде пайда болған кез келген жағымсыз құбылыстар полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттердегі индукциялық емнің клиникалық зерттеуіндегі инфузиялық реакциялар болып саналды, оны зерттеушілер қауіпсіздікті бағалаудың популяциясы аясында инфузиямен байланысты деп қабылдады. Ритуксимабты алған 99 пациент арасында, кем дегенде 12%-да инфузиялық реакциялар білінді. Барлық инфузиялық реакциялар СТС жіктемесі бойынша 1-2 дәрежелі болды. Инфузиялық реакциялардың көбірек таралған көріністері цитокиндердің босап шығу синдромы, гиперемия, тамақтың тітіркенуі және тремор болды. Ритуксимаб глюкокортикоидтарды вена ішіне енгізумен біріктіріп қолданылды, бұл осы құбылыстардың жиілігі мен ауырлығын азайтуы мүмкін. Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттердегі демеуші емнің клиникалық зерттеуінде ритуксимабты қабылдаған 12 (57-ден 7-сі) пациентте инфузиялық реакциялардың кем дегенде біреуінің дамуы туралы хабарланды. Инфузиялық реакция симптомдарының бірінші инфузия кезінде немесе одан кейін дереу пайда болу жиілігі ең жоғары болды (9%) және кейінгі инфузияларда төмендеді (<4%). Инфузиялық реакцияның барлық симптомдарының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежеде болды және көбінесе тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар, тері мен тері асты тіндерінің бұзылулары ретінде хабарланды. Полиангиитпен гранулематозды және микроскопиялық полиангиитті балалар жасындағы пациенттерде зерттеуге арналған клиникалық зерттеуде инфузиялық реакциялар көбіне бірінші инфузия кезінде (8 пациент [32%]) хабарланды және инфузия уақыты мен санына байланысты инфузиялық реакциялардың пайда болу жиілігі азайды (20% - екінші инфузия кезінде, (12% - үшінші инфузия кезінде және 8% - төртінші инфузия кезінде). Ремиссия индукциясы кезінде инфузиялық реакциялардың ең жиі кездесетін симптомдары: бас ауыруы, бөртпе, мұрыннан шырышты бөлінділер, қызба болды (әр симптом үшін 8%). Инфузиялық реакциялардың байқалған симптомдары ритуксимаб қабылдаған полиангиитпен гранулематозды (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттердегіге ұқсас болды. Инфузиялық реакциялардың көпшілігінің ауырлығы 1 және 2 дәрежелі болды, екі күрделі емес 3 дәрежелі инфузиялық реакциялар анықталды және ауырлығы 4 және 5 дәрежелі инфузиялық реакциялар туралы хабарланған жоқ. Ауырлығы 2 дәрежелі бір күрделі ЖР (жайылған ісіну - емдеуден кейін жойылған) 1 пациентте хабарланды. Инфекциялар Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттердегі индукциялық емнің клиникалық зерттеулерінде 6 айлық алғашқы ақырғы нүктеде инфекциялардың жалпы жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 237 құрады (95% СА 197-285). Инфекциялар негізінен ауырлық дәрежесі жеңілден орташаға дейін жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, белдемелі герпес және несеп шығару жолдарының инфекциялары түрінде болды. Күрделі инфекциялар жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 25 болды. Ритуксимаб тобында ең жиі хабарланған күрделі инфекция 4% жиіліктегі пневмония болды. Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттердегі демеуші емнің клиникалық зерттеуінде ритуксимабпен емдеу тобындағы пациенттердің 53% -да (57-ден 30-ы) инфекциялардың дамуы туралы хабарланды. Барлық ауырлық дәрежесіндегі инфекциялардың даму жиілігі емдеудің екі тобында да салыстырмалы болды. Инфекциялар көбінесе жеңіл және орташа ауырлық дәрежесінде болды. Ритуксимабпен емдеу тобында жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, гастроэнтерит, несеп шығару жолдарының инфекциясы және белдемелі герпес жиірек кездеседі. Күрделі инфекциялардың пайда болу жиілігі екі емдеу тобында да бірдей болды (және шамамен 12% құрады). Ритуксимабты қолдану кезінде күрделі инфекциялардың арасында жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесіндегі бронхит туралы жиірек хабарланған. Ауыр ағымды полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар бала жастағы пациенттердегі клиникалық зерттеуде инфекциялардың дамуы туралы хабарланды, бұл арада күрделі емес инфекциялар 91% және ауырлығының жеңіл немесе орташа дәрежесіндегі инфекциялар 90% болды. Ең жиі кездесетін инфекциялар: жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы (48%), тұмау (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), төменгі тыныс жолдарының инфекциясы (16%), синусит (16%), жоғарғы тыныс жолдарының вирустық инфекциясы (16%), құлақ инфекциясы (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), несеп шығару жолдарының инфекциясы (12%). 7 пациентте күрделі инфекциялардың дамуы туралы хабарланды (28%); көбірек жиілікпен тұмау (2 пациент [8%]) және төменгі тыныс жолдарының инфекциясы (2 пациент [8%]) кездесті. Тіркеуден кейінгі кезеңде ритуксимабпен ем алған полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттердегі күрделі вирустық инфекциялар туралы хабарланды. Қатерлі жаңа түзілімдер Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттердегі индукциялық емнің клиникалық зерттеулерінде ритуксимабты алған полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттердегі қатерлі жаңа түзілімдердің даму жиілігі, зерттеудің жалпы жабылу күнінде (соңғы пациентті бақылау кезеңінің аяқталуы) 100 пациент-жылға 2,00 құрады. Ауру жағдайларының стандартталған коэффициенттері негізінде, қатерлі жаңа түзілімдермен ауыру ANCA-астасқан васкулиті бар пациенттердегі бұдан бұрын тіркелген ауыру жиілігіне ұқсас болып шықты. Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар бала жастағы пациенттердегі клиникалық зерттеуде кейінгі 54 айға дейінгі бақылау кезеңінде қатерлі аурулардың пайда болуы туралы хабарланған жоқ. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттердегі индукциялық емнің клиникалық зерттеулерінде жүрек-қантамыр оқиғалары 6 айлық алғашқы ақырғы нүктеде 100 пациент-жылға шамамен 273 жиілігімен байқалды (95% СА 149-470). Күрделі кардиологиялық құбылыстар жиілігі 100 пациент-жылға 2,1 құрады (95% СА 3-15). Ең жиі құбылыстар тахикардия (4%) және жүрекшенің фибрилляциясы (3%) болды. Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Аутоиммундық үдерістер кезінде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму жағдайлары тіркелді. Бұл жай-күйлер көрудің бұзылуымен, бас ауыруымен, құрысулармен және психикалық жай-күйдің өзгеруімен, қатар жүретін гипертензиямен және онсыз білінді. Диагноздардың мәліметтерін растау үшін миға визуализация жүргізу қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму қаупінің белгілі факторлары, оның ішінде, пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиялық ем болды. В гепатиті вирусының қайта белсенділенуі Тіркеуден кейінгі қадағалау барысында ритуксимабты алған полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде B гепатитінің қайта белсенділену жағдайларының аз саны тіркелді. Бұл жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталды. Гипогаммаглобулинемия Ритуксимабты алған полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар ересектер мен балаларда гипогаммаглобулинемия (IgA, IgG немесе IgM деңгейі төменгі қалып шегінен төмен) тіркелді. Ересек пациенттердегі индукциялық емнің клиникалық зерттеуінде ритуксимаб тобындағы 6 айлық ем үшін IgA, IgG және IgM иммуноглобулиндерінің концентрациясының қалыптың төменгі шегінен төмен азаюы циклофосфамид алған салыстыру тобындағы 25%, 50% және 46% салыстырғанда сәйкесінше 27%, 58% және 51% құрады. IgA, IgG және IgM концентрациясы төмен пациенттерде инфекциялардың жалпы жиілігі немесе күрделі инфекциялар жиілігі ұлғаюы бақыланбаған. Демеуші емнің клиникалық зерттеуінде ересек пациенттерде емдеу топтары арасында, сонымен қатар зерттеудің бүкіл барысында жалпы иммуноглобулин, IgG, IgM немесе IgA деңгейінің төмендеуінің клиникалық маңызды айырмашылықтары болған жоқ. Клиникалық зерттеуді жүргізудің жиынтық уақыты ішінде балаларда 25 пациенттің 3-еуінде (12%) гипогаммаглобулинемияның даму жағдайлары туралы хабарланды, пациенттердің 18-інде (72%) IgG концентрациясының ұзақ уақыт (кем дегенде 4 ай бойы қалыптың төменгі шегінен төмен азаюы ретінде анықталды) төмендеуі болды (оның ішінде 15 пациентте де IgM концентрациясының ұзақ мерзімді төмендеуі туралы хабарланды). Үш пациент в/і иммуноглобулинмен ем қабылдаған. Деректердің шектеулілігіне байланысты мұндай пациенттерде күрделі инфекциялар жиілігінің жоғарылауына IgG және IgM ұзақ мерзімді төмен концентрацияларының әсері туралы нақты қорытынды жасау мүмкін емес. Бала жасындағы пациенттерде В жасушаларының пулының ұзақ уақыт сарқылуының салдары белгісіз. Нейтропения Ересек пациенттердегі индукциялық емнің клиникалық зерттеуінде ритуксимаб тобындағы (бір курс) 24% пациентте және циклофосфамид тобында 23% пациентте СТС жіктемесі бойынша 3 дәрежелі немесе одан жоғары нейтропенияның даму жағдайлары тіркелді. Нейтропенияның дамуы ритуксимабты алған пациенттерде күрделі инфекциялармен ауырудың артуымен байланысты болған жоқ. Ритуксимабтың көп реттік курстарының полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде нейтропения дамуына ықпалы клиникалық зерттеулер барысында зерттелген жоқ. Ересек пациенттердегі демеуші емнің клиникалық зерттеуінде кез келген ауырлық дәрежесіндегі нейтропения ритуксимаб тобында 0% және азатиопринмен емделген салыстыру тобында 5% жиілікте пайда болды. Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылулар Уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы өте сирек тіркелді. Жекелеген жағдайларда өліммен аяқталуы тіркелді. Препаратты қарапайым сулы бөртпеде қолдану тәжірибесі Қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерді емдеуге арналған қысқа мерзімді төмен дозалы глюкокортикостероидты еммен біріктірілген ритуксимабтың қауіпсіздік бейіні ритуксимабты емдеу тобына рандомизацияланған қарапайым сулы бөртпесі бар 38 пациент қатысқан 3 фазадағы рандомизацияланған, бақыланатын, көп орталықты, ашық зерттеуде зерттелді (қарапайым сулы бөртпенің 1 клиникалық зерттеуі). Ритуксимабпен емдеу тобына рандомизацияланған пациенттер препаратты курстың 1 күнінде вена ішіне 1000 мг дозада және курстың 15 күнінде 1000 мг дозада қайталап қабылдады. 500 мг ритуксимабтың демеуші дозалары 12-ші және 18-ші айларда вена ішіне енгізілді. Пациенттер қайталану кезінде ритуксимабты вена ішіне 1000 мг дозада қабылдай алатын болды. Қарапайым сулы бөртпенің 2 клиникалық зерттеуінде – рандомизацияланған, жасырын салыстырмалы мультиорталықтық зерттеуде салыстырудың белсенді препаратымен қосарлы имитациясымен ритуксимабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі глюкокортикостероидтарды пероральді қабылдауды талап ететін, ауырлық дәрежесі орташа немесе ауыр қарапайым сулы бөртпенің белсенді түрі бар пациенттерде микофенолат мофетилді (ММФ) қолданумен салыстырылып зерттелді. Қарапайым сулы бөртпесі бар 67 пациент ритуксимабпен курстың 1 күнінде 1000 мг дозада венаішілік инфузиядан бастап және курстың 15 күнінде кейінгі 1000 мг дозада венаішілік инфузиямен ем алды, енгізу 24 және 26 аптада, 52 аптаға дейін қайталанды. Қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде ритуксимабтың қауіпсіздік бейіні мақұлданған аутоиммунды ауруларға қолданған кездегі препараттың жақсы зерттелген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Төменде қарапайым сулы бөртпенің 1 және 2 клиникалық зерттеулерінде қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде ритуксимабты қолдану кезінде байқалған жағымсыз реакциялар берілген. Қарапайым сулы бөртпенің 1 клиникалық зерттеуінде жағымсыз реакциялар 24 айға дейін преднизолонмен емдеудің бақылау тобымен салыстырғанда абсолютті айырмашылығы >2% болатын қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде ритуксимабты қолдану кезінде >5% жиілікте байқалған жағымсыз құбылыстар ретінде анықталды. Қарапайым сулы бөртпенің 1 клиникалық зерттеуінде инфузиялық реакцияларға байланысты зерттеуден шыққан пациенттер байқалмады. Қарапайым сулы бөртпенің 2 клиникалық зерттеуінде жағымсыз реакциялар ритуксимаб препаратын қолдану кезінде > 5% жиілікте байқалған және емдеуге байланысты деп есептелген жағымсыз құбылыстар ретінде анықталды. Өте жиі - жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары - созылмалы депрессиялық бұзылыс - бас ауыруы - алопеция - инфузиялық реакциялар3 Жиі - герпес вирусынан туындаған инфекция, белдемелі герпес, ауыз қуысындағы герпес, конъюнктивит, назофарингит, ауыз қуысындағы кандидоз, несеп шығару жолдарының инфекциялары - тері папилломасы - депрессиялық үлкен бұзылыс, ашушаңдық - бас айналуы - тахикардия - іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы - қышыну, есекжем, тері тарапынан бұзылулар - бұлшықет-қаңқа ауыруы, артралгия, арқаның ауыруы - қажығыштық, астения, пирексия Белгісіз - күрделі вирустық инфекциялар1,2, энтеровирустық менингоэнцефалит1 1 постмаркетингтік бақылау барысында бақыланған 2 «Жекеленген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» қосалқы бөлімін қараңыз. 3қарапайым сулы бөртпенің 1 клиникалық зерттеуінде инфузиялық реакцияларына әр инфузиядан кейін жоспарланған келудің жиналған симптомдары және инфузия жүргізілген күнгі немесе келесі күні болған жағымсыз құбылыстар қатысты болды. Қарапайым сулы бөртпенің 1 клиникалық зерттеуінде инфузиялық реакциялардың келесі симптомдары/басымдық берілетін терминдері көбірек жиілікпен кездеседі: бас ауыруы, қалтырау, артериялық қысымның артуы, жүрек айнуы, астения және ауырсыну. Қарапайым сулы бөртпенің 2 клиникалық зерттеуінде инфузиялық реакциялардың келесі симптомдары/басымдық берілетін терминдері көбірек жиілікпен кездеседі: ентігу, қызару, қатты тершеңдік, қызару/қан кернеулер, гипотензия/ артериялық қысымның төмендеуі және бөртпе/қышыну бөртпесі. Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Инфузиялық реакциялар Қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде 1 клиникалық зерттеуінде инфузиялық реакциялар туралы жиі мәлімделді (58%). Барлық инфузиялық реакциялар жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде болды. Инфузиялық реакциялар білінген пациенттердің арақатынасы келесідей болды: бірінші инфузиядан кейін 29% (11 пациент), екінші инфузиядан кейін 40% (15 пациент), үшінші инфузиядан кейін 13% (5 пациент) және төртінші инфузиядан кейін 10% (4 пациент). Инфузиялық реакцияларға байланысты зерттеуден шыққан пациенттер байқалмады. Түрі мен ауырлық дәрежесі бойынша инфузиялық реакциялардың симптомдары ревматоидты артриті, полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде байқалғандарға сәйкес келді. Қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттердегі 2 клиникалық зерттеуде инфузиялық реакциялар негізінен бірінші инфузия кезінде пайда болды және инфузиялық реакциялардың пайда болу жиілігі кейінгі инфузиялармен төмендеді: 17.9%, 4.5%, 3% және 3% пациенттер сәйкесінше бірінші, екінші, үшінші және төртінші инфузия кезінде инфузиялық реакцияларды байқады. Кем дегенде бір инфузиялық реакциясы бар 15 пациенттің 11-індегі инфузиялық реакциялар 1 немесе 2 ауырлық дәрежесінде болды. 15 пациенттің 4-еуінде ауырлық дәрежесі >3 инфузиялық реакциялар байқалды, бұл ритуксимаб емінің тоқтатылуына әкелді. 4 пациенттің 3-еуінде бірінші (2 пациент) немесе екінші (1 пациент) инфузия кезінде дамыған ауыр (өмірге қауіп төндіретін) инфузиялық реакциялар байқалды және симптоматикалық еммен басылды. Инфекциялар Ритуксимабпен емдеу тобындағы қарапайым сулы бөртпесі бар 14 (37%) пациентте 1 клиникалық зерттеуінде стандартты дозада преднизолонмен емдеу тобындағы 15 (42%) пациентпен салыстырғанда емдеуге байланысты инфекциялардың дамуы туралы хабарланды. Ритуксимабпен емдеу тобындағы жиілігі көбірек инфекциялар қарапайым герпес және белдемелі герпес, бронхит, несеп шығару жолдарының инфекциясы, зеңдік инфекциялар және конъюнктивит болды. Ритуксимабпен емдеу тобындағы 3 пациентте (8%) жалпы 5 күрделі инфекция туралы хабарланды [пневмоцистік пневмония (Pneumocystis jirovecii-ден туындаған), инфекциялық тромбоз, омыртқа аралық дисцит, өкпе инфекциясы, стафилококкты сепсис], стандартты дозада преднизолонмен емдеу тобында 1 пациентте (3%) күрделі инфекция - пневмоцистік пневмония (Pneumocystis jirovecii-ден туындаған) дамыған. Қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттердегі 2 клиникалық зерттеуде ритуксимабпен емдеу тобындағы 42 пациентте (62.7%) инфекциялардың дамуы туралы хабарланды. Ритуксимабпен емдеу тобындағы жиілігі көбірек инфекциялар жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, назофарингит, ауыз қуысының кандидозы және несеп шығару жолдарының инфекциясы болды. Ритуксимабпен емдеу тобындағы 6 пациентте (9%) күрделі инфекциялар туралы хабарланды. Тіркеуден кейінгі кезеңде ритуксимабпен ем алған қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде күрделі вирустық инфекциялар туралы хабарланды. Зертханалық көрсеткіштер тарапынан болатын ауытқулар Қарапайым сулы бөртпені 2 клиникалық зерттеуде ритуксимабпен емдеу тобында инфузиядан кейін шеткері қандағы Т-лимфоциттер популяциясының төмендеуінен және фосфор деңгейінің өтпелі төмендеуінен туындаған лимфоциттер санының өтпелі төмендеуі өте жиі байқалды. Бұл өзгерістер метилпреднизолонның венаішілік премедикациялық инфузиясынан туындаған деп саналады. Қарапайым сулы бөртпенің 2 клиникалық зерттеуінде IgG және IgM концентрациясының қалыптың төменгі шегінен төмен азаюы байқалды, алайда ұзақ уақыт IgG және IgM төмен концентрациясы болған пациенттерде күрделі инфекциялардың жиілігі ұлғаюының қаупі дәлелденбеген. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Адамдағы клиникалық зерттеулер аясында ұсынылуынан жоғары дозаларында ритуксимаб қолдану тәжірибесі шектеулі. Ең жоғары 5000 мг (2250 мг/м2) дозасы созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерге дозалардың жоғарылауымен клиникалық зерттеулер аясында тағайындалған, қосымша қауіпсіздік деректері алынбаған. Артық дозалану анықталған жағдайда препараттың инфузиясын дереу тоқтатып, пациенттің жай-күйін мұқият қадағалау керек. Тіркеуден кейінгі бақылау кезінде ритуксимабпен артық дозаланудың бес жағдайы хабарланған. Үш жағдайда жағымсыз құбылыстар хабарланбаған. Артық дозалану асқынулары арасында тұмау тәрізді симптомдар (ритуксимаб дозасы 1,8 г) және өліммен аяқталатын тыныс алу жеткіліксіздігі (ритуксимаб дозасы 2,0 г) байқалған.

Биологиялық дәрілік заттардың қолданылуын қадағалауды жақсарту үшін, пациент картасында енгізілген өнімнің саудалық атауын нақты көрсету керек. Осы МҚН-да берілген ақпарат тек Ацеллбия® препаратына қатысты. Ацеллбия® препаратымен емді ритуксимабпен емдеуге көрсетілім болып табылатын ауруларды диагностикалау және емдеу тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы керек. Препаратты енгізу шұғыл көмек көрсетуге арналған жинаққа қолжетімділік болған кезде жүргізіледі. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) Ревматоидты артрит, полиангиитпен гранулематоз, микроскопиялық полиангиит немесе қарапайым сулы бөртпе кезінде Ацеллбия® препаратымен ем алатын барлық пациенттерге әр инфузия кезінде жаднама-картаны беру қажет. Жаднама-картада ҮМЛ қоса, инфекциялар қаупінің ықтимал артуына қатысты қауіпсіздік туралы маңызды ақпарат бар. Ритуксимабпен емделуден кейін өліммен аяқталған ҮМЛ дамуының өте сирек жағдайлары тіркелген. Пациенттерді неврологиялық симптомдардың туындау/өршу жағдайларын немесе ҮМЛ дамуын көрсететін белгілерді анықтау үшін жүйелі тексеруден өткізу керек. ҮМЛ дамуына күдік туындаған жағдайда осы диагноз жоққа шығарылғанша емдеу тоқтатылуы тиіс. Дәрігер пациентті тексеруден өткізіп, симптомдардың жүйке жүйесі дисфункциясымен байланысын анықтауы тиіс, ал егер байланысты болса, байқалатын симптомдарды ҮМЛ туындату мүмкіндігін бағалау керек. Клиникалық қажеттілік болса, неврологпен кеңесу керек. Күдік туындағанда дұрысы контрастылы күшейтумен МРТ-зерттеуін жүргізіп, JC-вирус ДНҚ анықтау үшін жұлын сұйықтығын талдау және неврологиялық тексеруді қайталау керек. Дәрігер пациент байқамауы мүмкін ҮМЛ көрсететін симптомдарға (мысалы, когнитивті, неврологиялық немесе психиатриялық көріністер) ерекше мұқият болуы тиіс. Пациенттерге өз жұптасын немесе күтім жасайтын тұлғаны ем алып жүргені жөнінде хабардар етуге кеңес беріледі, өйткені олар пациент өз бетінше анықтай алмайтын симптомдардың туындауын байқауы мүмкін. Пациентте ҮМЛ дамыған жағдайда Ацеллбия® препаратымен емдеуді тоқтатып, әрі қарай жаңғыртпау қажет. Иммун тапшылығы және ҮМЛ бар пациенттерде иммундық жүйе функциясы қалыпқа келгенде жай-күйдің тұрақтану немесе жақсару жағдайлары байқалған. ҮМЛ ерте анықталуы және Ацеллбия® препаратымен емдеуді тоқтата тұру нәтиженің осындай тұрақтануына немесе жақсаруына әкелу мүмкіндігі белгісіз күйде қалып отыр. Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз Инфузиялық реакциялар Ацеллбия® препаратын енгізу кезінде инфузиялық реакциялардың дамуы цитокиндердің және/немесе басқа медиаторлардың босап шығу себебінен болуы мүмкін. Цитокиндердің босап шығу синдромы аса жоғары сезімталдықтың жедел реакцияларынан клиникалық тұрғыда ерекшеленбеуі мүмкін. Цитокиндердің босап шығу синдромын, ісік лизисі синдромын, анафилаксиялық реакцияларды және аса жоғары сезімталдық реакцияларын қамтитын осы реакциялар тобы төменде сипатталған. Олар ритуксимабты енгізудің нақты жолымен байланысты емес және олардың кез келгенінде көрінуі мүмкін. Вена ішіне енгізуге арналған Ацеллбия® препаратын тіркеуден кейін қолдану кезеңінде сипатталған өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар туралы хабарламалар бар. Реакциялар бірінші венаішілік ритуксимаб инфузиясы басталған соң 30 мин – 2 сағат шегінде дамыған. Олар өкпе тарапынан көріністер сипатында болды, кейбір жағдайларда жылдам ісік лизисі және ісік лизисі синдромының көріністері, сондай-ақ артериялық қысымның төмендеуі, қызба, қалтырау, діріл, есекжем, ангионевроздық ісіну және басқа симптомдар байқалды. Цитокиндердің босап шығу синдромы айқындылығының ауыр дәрежесі бронх түйілуімен және гипоксиямен жиі қатар жүретін ауыр ентігумен, сондай-ақ қызба, қалтырау, діріл, есекжем, ангионевроздық ісінумен сипатталады. Бұл синдром гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, бүйректің жедел жеткіліксіздігі, лактатдегидрогеназаның (ЛДГ) жоғары белсенділігі сияқты ісік лизисі синдромының кейбір көріністерімен қатар жүруі мүмкін, одан басқа, оның көріністері тыныс алудың жедел жеткіліксіздігіне және өлімге әкелуі мүмкін. Тыныс алудың жедел жеткіліксіздігі кеуде қуысы рентгенограммасынан көрінетін өкпенің интерстициальді инфильтрациясымен немесе ісінуімен қатар жүруі мүмкін. Синдром алғашқы инфузия басталған соң бір немесе екі сағат ішінде жиі көрініс береді. Анамнезінде өкпе жеткіліксіздігі немесе өкпенің ісікті инфильтрациясы бар пациенттер қауіп тобында болады және емдеуді аса сақтықпен жалғастыруы тиіс. Цитокиндердің босап шығуының ауыр синдромы дамығанда препарат инфузиясы дереу тоқтатылуы тиіс, пациенттерге белсенді симптоматикалық ем көрсетілуі тиіс. Симптоматиканың бастапқы жақсаруы күрт нашарлаумен өзгеруі мүмкін, сондықтан пациенттер ісік лизисі синдромы немесе өкпе инфильтрациясы толық басылғанша немесе осы диагноздар алып тасталғанша мұқият қадағалауда болуы тиіс. Пациенттерді белгілер мен симптомдар толық басылған соң барып әрі қарай емдеу сирек жағдайларда цитокиндер босап шығуының ауыр синдромын қайта туындатты. Цитокиндердің босап шығуының аса ауыр синдромының даму қаупі ерекше жоғары, ісік жүктемесі жоғары немесе айналымдағы қатерлі жасушаларының саны көп (≥25 × 109/л) науқастарға (мысалы, созылмалы лимфолейкозда) Ацеллбия® препараты өте сақтықпен, мұқият қадағалаумен тағайындалу керек. Ондай науқастарға препараттың алғашқы инфузиясын баяу жылдамдықпен енгізу немесе бірінші емдеу циклы кезінде және егер Ацеллбия® препаратын енгізер алдында айналымдағы қатерлі жасушалар саны >25 × 109/л деңгейінде сақталса, келесі циклдердің әрқайсысында препарат дозасын екі күнге бөлу керек. Жағымсыз инфузиялық реакциялар барлық түрінде Ацеллбия® препаратын қабылдаған пациенттердің 77%-да (10% пациентте гипотензиямен және бронх түйілуімен қатар жүретін цитокиндердің босап шығу синдромын қоса) байқалған. Бұл симптомдар, әдетте, Ацеллбия® препаратының инфузиясын тоқтатқанда және қызу түсіретін әрі антигистаминдік препараттармен, сондай-ақ жекелеген жағдайларда оттегімен, вена ішіне физиологиялық ерітіндімен, бронходилататорлармен және глюкокортикоидтармен емдегенде басылды. Пациенттерге ақуыз препараттарын вена ішіне енгізуден кейін анафилаксиялық және басқа аса жоғары сезімталдық реакциялары тіркелді. Цитокиндердің босап шығу синдромынан ерекшелігі, шын мәніндегі аса жоғары сезімталдық реакциялары, әдетте, инфузия басталған соң бірнеше минут ішінде туындайды. Ацеллбия® препаратын вена ішіне енгізгенде анафилаксиялық реакциялардың және басқа аса жоғары сезімталдық реакцияларының даму ықтималдығы бар екеніне байланысты, оларды басатын дәрілер: эпинефрин (адреналин), антигистаминдік және глюкокортикостероидты препараттар қолда болуы қажет. Анафилаксияның клиникалық көріністері цитокиндердің босап шығу синдромының клиникалық көріністеріне ұқсас болуы мүмкін (жоғарыда сипатталған). Цитокиндердің босап шығуымен байланысты реакциялар көрінісі туралы хабарламаларға қарағанда, аса жоғары сезімталдықпен байланысты реакциялар көрінісі туралы хабарламалар сирек кездеседі. Миокард инфарктісі, жүрекшелер фибрилляциясы, өкпе ісінуі және жедел қайтымды тромбоцитопения дамыған жағдайлар тіркелген. Жүрек және тамырлар тарапынан бұзылулар Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде стенокардия, аритмия, жүрекшелер жыпылықтауы мен дірілдеуін қоса, жүрек жеткіліксіздігі және миокард инфарктісі туындаған жағдайлар байқалған. Анамнезінде жүрек аурулары бар және/немесе кардиоуытты химиялық ем қабылдайтын пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. Гематологиялық уыттану Ацеллбия® препаратымен монотерапия миелосупрессиялық әсер көрсетпесе де, 1,5 × 109/л аз нейтропенияда және/немесе 75 × 109/л аз тромбоцитопенияда препаратты тағайындағанда сақ болу қажет, өйткені ондай пациенттерде оны клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі. Ритуксимаб сүйек кемігінің аутологиялық трансплантациясынан кейінгі 21 пациентті емдеу үшін және миелоуыттану құбылыстарының туындауынсыз сүйек кемігінің функциясы бұзылуы мүмкін басқа қауіп топтарындағы пациенттерде қолданылды. Ацеллбия® препаратымен ем барысында, нейтрофилдер мен тромбоциттер санын есептеуді қоса, жүйелі түрде шеткері қанға толық талдау жасау қажет. Инфекциялар Ритуксимабпен емделу кезінде пациенттерде күрделі, соның ішінде өліммен аяқталатын инфекциялық аурулар дамуы мүмкін. Ритуксимабты ауыр белсенді инфекциясы бар пациенттерге тағайындауға болмайды (мысалы, туберкулез, сепсис және оппортунистік инфекциялар). Дәрігерлер қайталамалы немесе созылмалы инфекциялық аурулары, сондай-ақ күрделі инфекциялардың дамуына бейімдейтін өзге қатарлас аурулары бар пациенттерді емдеу үшін Ацеллбия® препаратын пайдаланғанда сақтық танытуы тиіс. Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде В гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталатын фульминантты гепатит тіркелген. Осы пациенттердің көпшілігі цитоуытты химиялық емді де қабылдаған. Қайталамалы/рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз бар пациенттер қауымында жүргізілген бір зерттеуден алынған қолда бар шектеулі ақпарат ритуксимабпен емдеу бастапқы B гепатиті инфекциясының нәтижесін нашарлатады деп болжауға мүмкіндік береді. Ацеллбия® препаратын тағайындау алдында барлық пациенттер В гепатитіне скринингтен өтуі тиіс. Ең аз тестілер жинағында HbsAg және HbcAb анықтамалары қамтылуы тиіс; тестілер тізбесін жергілікті нұсқауларға сәйкес толықтыруға болады. Ацеллбия® препаратын белсенді В гепатиті бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға болмайды. B гепатитінің кез келген оң серологиялық маркерлері бар пациенттер ритуксимаб қолданар алдында дәрігер-гепатологпен кеңесуі керек; ондай пациенттерге қатысты тиісті мониторинг өткізіп, жергілікті стандарттарға сәйкес B гепатиті вирусының қайта белсенділену профилактикасы бойынша шаралар қабылдау қажет. Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз бар пациенттерде ритуксимаб қолданылғанда өте сирек жағдайларда ҮМЛ жағдайлары байқалды. Пациенттердің көпшілігі ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп немесе гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясымен біріктірілімде қабылдады. Ритуксимабты қолданғаннан кейін өліммен аяқталған жағдайларды қоса, энтеровирустық менингоэнцефалит жағдайлары туралы хабарланды. Инфекцияларды анықтаудың жалған теріс серологиялық тесті: Инфекцияларды анықтаудың жалған теріс серологиялық тестілер қаупінен пациенттерде сирек кездесетін инфекциялық аурудың, мысалы Батыс Ніл вирусы және нейроборрелиоз бар екенін көрсететін симптомдар болған жағдайда баламалы диагностикалық құралдармен тексеруді қарастыру керек. Иммунизация Ходжкиндік емес лимфома мен созылмалы лимфолейкоз бар пациенттерді ритуксимабпен емдеуден кейін тірі вирустық вакциналармен иммунизациялау қауіпсіздігі зерттелмеген, тірі вирустық вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. Ондай пациенттерді белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинациялауға болады, алайда вакцинадан кейін жауап әлсіз болуы мүмкін. Қатерлілік дәрежесі төмен қайталамалы ходжкиндік емес лимфома бар пациенттерде рандомизацияланбаған зерттеуде, ритуксимаб қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда, күл анатоксинін және KHL-неоантиген (КНL – фиссурелия моллюск гемоцианині) енгізуге жауап беру жиілігінің төмендеуі байқалған (тиісінше, 81% қарсы 16% және 76% қарсы 4% (бағалау критерийі – антиденелер титрінің 2 еседен артық жоғарылауы)). Аурулардың ұқсастығын ескеріп, созылмалы лимфолейкоз бар пациенттер үшін де сол деректерді алуға болады деп жорамалданады, бірақ бұл бағытта клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. Антигендер жинағына антиденелер титрінің орта шамасы (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, қызамық, желшешек) ритуксимабпен емдеуден кейін, емдеуге дейінгі деңгеймен салыстырғанда, кем дегенде 6 ай бойы өзгермеген. Тері реакциялары Ритуксимабпен ем кезінде бірқатар жағдайларда өліммен аяқталатын уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы сияқты терінің ауыр реакцияларының даму жағдайлары тіркелген. Осындай реакциялар анықталғанда және олардың ритуксимабпен байланысты екеніне күдік туындағанда препаратты қолдануды тоқтатып, одан әрі жаңғыртпаған жөн. Балалар Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфоциттік лейкоз 3 жасқа дейінгі пациенттер үшін шектеулі деректер ғана бар. Ревматоидты артрит, полиангиитпен гранулематоз, микроскопиялық полиангиит және қарапайым сулы бөртпе Метотрексатпен ем қабылдамаған ревматоидты артрит бар пациенттер Метотрексатпен ем қабылдамаған ревматоидты артрит бар пациенттерді емдеу үшін ритуксимаб пайдалану ұсынылмайды, өйткені осы науқастар тобы үшін пайда-қауіп қатынасының қолайлылығы туралы сенімді деректер жоқ. Инфузиялық реакциялар Ацеллбия® препараты енгізілген кезде инфузиялық реакциялардың дамуы цитокиндердің және/немесе басқа медиаторлардың босап шығуымен байланысты болуы мүмкін. Тіркеуден кейінгі бақылауда ревматоидты артритпен науқастарда өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар тіркелген. Ревматоидты артриті бар пациенттер қатысқан клиникалық зерттеулерде инфузиялық реакция оқиғаларының көпшілігі жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде болды. Ең жиі таралған симптомдар бас ауыру, қышыну, тамақтың жыбырлауы, қан кернеулер, бөртпе, есекжем, артериялық қысымның жоғарылауы және пирексия сияқты аллергиялық реакциялар болды. Инфузиялық реакциялар кез келген емдеу курсының бірінші инфузиясынан кейін, екінші инфузиядан кейінгіге қарағанда, жиірек байқалды; орындалған курстар санының көбеюімен реакциялар жиілігі төмендеді. Инфузиялық реакциялар, әдетте, ритуксимаб енгізуді баяулатудан немесе үзуден және дәрі-дәрмектік ем (қызу түсіретін, антигистаминдік дәрілер және, қажет болса, оттегі, вена ішіне натрий хлоридін, бронходилататорлар, глюкокортикостероидтар енгізу) тағайындаудан кейін басылды. Жүрек-қантамыр жүйесінің аурулары бар, сонымен қатар бұрын жүрек-қантамыр және өкпе жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялары байқалған пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Инфузиялық реакциялар дамығанда, олардың ауырлығына және қажетті емдеуге қарай, Ацеллбия® препаратын енгізуді уақытша тоқтата тұру немесе тоқтату керек. Көпшілік жағдайларда симптоматика толық жойылған соң инфузияны алдыңғысынан 50% құрайтын жылдамдықпен (мысалы, 100 мг/сағ орнына 50 мг/сағ) жаңғыртуға болады. Ацеллбия® препаратын енгізгенде аса жоғары сезімталдық реакцияларының даму мүмкіндігіне байланысты оларды басатын дәрілер: эпинефрин (адреналин), антигистаминдік және глюкокортикостероидты препараттар қолда болуы қажет. Ритуксимабты айқындығы орташа жүрек жеткіліксіздігі (NYHA жіктемесі бойынша III класс) немесе бақыланбайтын ауыр жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерді емдеуге қолдану қауіпсіздігі туралы деректер жоқ. Ритуксимаб қабылдаған бастапқыда жүректің ишемиялық ауруы бар пациенттерде сәйкес жай-күйлер симптомдарының көрінісі, мысалы, стенокардия, сондай-ақ жүрекшелер дірілдеуі мен жыпылықтауы байқалды. Жүрек ауруы бар немесе осының алдында жүрек-өкпелік жағымсыз реакциялары болған пациенттерге Ацеллбия® препаратымен емделу кезеңінде ерекше көңіл бөлу қажет болады және емдеу мүмкіндігін қарастырғанда олардағы жүрек-қантамырлық асқынулардың даму қаупі ескерілуі тиіс. Препаратты енгізу кезінде оларды мұқият қадағалау керек. Гипотензияның дамуы мүмкін болғандықтан, Ацеллбия® препаратының инфузиясынан кем дегенде 12 сағат бұрын гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қабылдаудан бас тарту керек. Инфузиялық реакциялар полиангиитпен гранулематозы, микроскопиялық полиангииті және қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде ревматоидты артриті бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер аясында және тіркеуден кейінгі кезеңде байқалғандарға ұқсас болды. Жүрек тарапынан бұзылулар Ритуксимабпен емдеу аясында стенокардия немесе аритмияның (жүрекшелер дірілдеуі мен фибрилляциясы), жүрек жеткіліксіздігі немесе миокард инфарктісінің дамуы мүмкін екеніне байланысты, анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият қадағалау талап етіледі. Инфекциялар Ацеллбия® препаратының әсер ету механизмін және қалыпты иммундық жауапқа демеу көрсетудегі B-лимфоциттердің маңызды рөлін ескеріп, пациенттерде Ацеллбия® препаратымен емдеу салдарынан инфекция қаупі жоғары деп жорамалдауға болады. Пациенттерде ритуксимабпен емделу барысында күрделі, соның ішінде өліммен аяқталатын инфекциялық аурулар туындауы мүмкін. Ацеллбия® препаратын белсенді ауыр инфекциясы (мысалы, туберкулез, сепсис, оппортунистік инфекциялар) немесе айқын иммундық тапшылығы (СD4+, CD8+ жасушаларының өте төмен деңгейі) бар пациенттерге тағайындауға болмайды. Анамнезінде қайталамалы немесе созылмалы инфекция болған пациенттерге немесе күрделі инфекциялардың дамуына бейімдейтін жағдайлар, мысалы, гипогаммаглобулинемия болғанда Ацеллбия® препаратын тағайындау мәселесін шешерде сақ болу керек. Ацеллбия® препаратымен емдеуді бастар алдында иммуноглобулиндер деңгейін анықтау ұсынылады. Ацеллбия® препаратымен емнен кейін туындаған инфекция белгілері бар пациенттерді дер мезгілінде тексеруден өткізіп, тиісті түрде емдеу керек. Ацеллбия® препаратының келесі емдеу курсы алдында пациенттер қайта тексерілуі тиіс, инфекциялық аурулардың пайда болу қаупі бағалануы тиіс. Ревматоидты артрит және аутоиммундық аурулармен, соның ішінде жүйелі қызыл жегі және васкулитпен науқастарды емдеуге ритуксимаб пайдаланудан кейін өліммен аяқталатын ҮМЛ өте сирек жағдайлары тіркелген. Ритуксимабты қолданғаннан кейін өліммен аяқталған жағдайларды қоса, энтеровирустық менингоэнцефалит жағдайлары туралы хабарланды. Инфекцияларды анықтаудың жалған теріс серологиялық тесті: Инфекцияларды анықтаудың жалған теріс серологиялық тестілер қаупінен пациенттерде сирек кездесетін инфекциялық аурудың, мысалы Батыс Ніл вирусы және нейроборрелиоз бар екенін көрсететін симптомдар болған жағдайда баламалы диагностикалық құралдармен тексеруді қарастыру керек. Ревматоидты артрит, полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит бар пациенттерде ритуксимаб қолданылғанда В гепатитінің қайта белсенділену (соның ішінде өліммен аяқталатын) жағдайлары байқалған. Ацеллбия® препаратын тағайындау алдында барлық пациенттер B гепатиті вирусын анықтау скринингінен өту керек. Ең аз тестілер жинағында HBsAg және HBсAb анықтамасы қамтылуы тиіс, тестілер тізбесін жергілікті нұсқауларға сәйкес толықтыруға болады. Ацеллбия® препаратын белсенді В гепатиті бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға болмайды. В гепатитінің оң серологиялық маркерлері бар пациенттерге Ацеллбия® препаратын қолданар алдында дәрігер-гепатологпен кеңесу керек; осындай пациенттерге қатысты тиісті мониторинг өткізіп, жергілікті стандарттарға сәйкес В гепатитінің қайта белсенділену профилактикасы бойынша шаралар қабылдау қажет. Кешеуілдеген нейтропения Ацеллбия® препаратының әрбір курсы алдында, емдеу аяқталған соң тура 6 ай өткенше тұрақты түрде, сондай-ақ инфекция белгілері туындаған жағдайда нейтрофилдер санын өлшеу ұсынылады. Тері реакциялары Ритуксимабпен емделгенде бірқатар жағдайларда өліммен аяқталатын уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы сияқты ауыр тері реакцияларының даму жағдайлары тіркелген. Осындай реакциялар анықталғанда және олардың Ацеллбия® препаратымен байланысты екенінен күдіктенгенде емдеуді тоқтату және жаңғыртпау керек. Иммунизация Ацеллбия® препаратын қолданар алдында пациенттің вакциналық статусын зерттеп, иммунизация бойынша тиісті нұсқауларға сай әрекет ету керек. Вакцинация Ацеллбия® препаратын алғаш енгізуден кемінде 4 апта бұрын аяқталу керек. Ацеллбия® препаратымен емдеуден кейін тірі вирустық вакциналармен иммунизациялау қауіпсіздігі зерттелмеген. Ацеллбия® препаратымен емделу кезінде немесе шеткері В-жасушалар пулы сарқылғанда тірі вирустық вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. Белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинациялауға болады, алайда ондай вакциналарға жауап беру жиілігі төмендеуі мүмкін. Рандомизацияланған клиникалық зерттеуде ревматоидты артрит бар пациенттерде ритуксимабпен және метотрексатпен 6 ай емделуден соң, метотрексат емімен салыстырғанда, күл анатоксинін енгізуге жауап беру жиілігінің ұқсас екені байқалды (тиісінше, 39% және 42%), сондай-ақ полисахаридті пневмококк вакцинасын (43% және 82%, тиісінше, пневмококк антиденелерінің кем дегенде 2 серотипі), КНL-неоантигенін (тиісінше, 47% және 93%) енгізуге жауап беру жиілігінің төмендеуі байқалды. Ацеллбия® препаратымен емделу кезінде белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинациялау қажет болған жағдайда ол қайталап емдеу курсынан кемінде 4 апта бұрын аяқталуы тиіс. Клиникалық практикадан ритуксимабпен ем қабылдаған және Streptococcus pneumonia, Influenza, паротит, қызамық, желшешек және сіреспе анатоксиніне антиденелер титрі оң болатын ревматоидты артрит бар пациенттер саны ритуксимабпен емдеу басталғанша және одан кейін 1 жылдан соң өзгермегені белгілі. Ревматоидты артритте ревматизмге қарсы басқа препараттар пайдаланылатын қатарлас және (немесе) кейінгі ем Ацеллбия® препаратын «Ревматоидты артрит» бөлімінде көрсетілген көрсетілімдер және дозалануынан ерекшеленетін ревматизмге қарсы препараттармен бірге пайдалану ұсынылмайды. Ритуксимабпен емделуден кейін ревматизмге қарсы басқа препараттарды (соның ішінде ІНФ тежегіштерін және басқа биопрепараттарды) бірізді қолдану қауіпсіздігін толық бағалауға қажетті клиникалық зерттеулердің деректер көлемі шектеулі. Қолда бар мәліметтер бұрын ритуксимаб қабылдаған, ал кейіннен аурудың ағымын өзгертетін ем қабылдайтын науқастарда клиникалық мәнді инфекциялардың даму жиілігі өзгеріссіз күйде қалады деп қорытынды жасау мүмкіндігін береді. Алайда, егер биологиялық агенттер және (немесе) базистік препараттар Ацеллбия® препаратымен емнен кейін тез арада пайдаланылса, инфекция белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият қадағалау керек. Қатерлі жаңа түзілімдер Иммуномодуляциялаушы препараттарды қолдану қатерлі жаңа түзілімдердің туындау қаупін арттыруы мүмкін. Ревматоидты артриті бар пациенттерді емдеуге ритуксимаб қолданудың шектеулі тәжірибесіне негізделген деректер қатерлі жаңа түзілімдердің туындау қаупін арттыруы мүмкіндігін растауға мүмкіндік бермейді. Дегенмен, қазіргі сәтте тығыз ісіктер дамуының ықтимал қаупін жоққа шығаруға болмайды. Қосымша заттар Бұл препараттың құрамында инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентраттың 10 мл көлеміндегі әрбір құтысының ішінде 2,3 ммоль (немесе 52,6 мг) натрий; инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентраттың 30 мл көлеміндегі әрбір құтысының ішінде 6,9 ммоль (157,8 мг) натрий немесе инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентраттың 50 мл көлеміндегі әрбір құтысының ішінде 11,5 ммоль (262,2 мг) натрий бар. Натрийді қабылдауды шектейтін диетадағы пациенттерді ескеру қажет. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері Ацеллбия® препараты машиналар мен механизмдерді басқару және олармен жұмыс істеу қабілетіне әсер ететіні белгісіз, дегенмен фармакологиялық белсенділік пен сипатталған жағымсыз құбылыстар Ритуксимаб көлік құралдары мен қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейтінін немесе елеусіз әсер ететінін болжауға мүмкіндік береді.

В-жасушалар пулы сарқылған пациенттер организмінен ритуксимабтың ұзақ уақыт шығарылу кезеңіне байланысты бала туу әлеуеті сақталған әйелдер Ацеллбия® препаратымен емделу кезеңінде және ол аяқталған соң 12 ай бойы тиімді контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс. G иммуноглобулиндері (IgG) плаценталық бөгет арқылы өтуге қабілетті. Клиникалық зерттеулерде ритуксимаб жүктілік кезінде әйелдерге тағайындалғанда жаңа туған нәрестелердегі В-жасушалар деңгейі зерттелмеген. Жүктілік кезінде аналары ритуксимаб қабылдаған кейбір жаңа туған нәрестелерде В-жасушалар пулының уақытша сарқылуы мен лимфоцитопения байқалған. Жүкті әйелдерде препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі дәлелденбеген. Осы себептерге орай, көзделетін пайдасы қаупінен асып кететін жағдайлардан басқа, жүкті әйелдерге Ацеллбия® препаратын тағайындау ұсынылмайды. Ритуксимабтың емшек сүтіне шығарылуы туралы шектеулі деректер сүттегі ритуксимабтың өте төмен концентрациясын айғақтайды (сәбилер үшін салыстырмалы доза 0.4% - дан аз). Ритуксимабты қолдану кезеңінде емшек сүтімен қоректенетін балаларды бақылаудың бірнеше жағдайларында 2 жасқа дейінгі өсуі мен дамуының қалыпты болғаны сипатталады. Алайда, бұл деректер шектеулі болғандықтан және ритуксимабты қолдану кезеңінде емшек сүтімен қоректенетін сәбилерге әсер етудің ұзақ мерзімді нәтижелері белгісіз болып қалатындықтан, Ацеллбия® препаратымен емдеу кезінде және емнен кейін 6 ай ішінде емшек емізу ұсынылмайды. Клиникаға дейінгі зерттеулерде ритуксимабтың ұрпақ өрбіту жүйесіне жағымсыз әсерлері анықталған жоқ. Ритуксимабтың адамның фертильділігіне тигізетін әсері туралы деректер жоқ.

Ритуксимабтың дәрілік өзара әрекеттесуі жөніндегі деректер шектеулі. Созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде ритуксимабты флударабинмен және циклофосфамидпен бір уақытта қолдану олардың фармакокинетикалық көрсеткіштері өзгермейді. Ревматоидты артриті бар пациенттерде метотрексатпен бір уақытта қабылдау ритуксимабтың фармакокинетикалық көрсеткіштеріне әсер етпеді. Тышқан ақуыздарына антиденелер немесе антихимерлік антиденелер титрлері бар пациенттерде диагностикалық немесе емдік мақсаттарда басқа моноклональді антиденелермен тағайындалғанда аллергиялық реакциялар қаупі артады. Ревматоидты артриті бар пациенттерде 283 пациент ритуксимабпен емнен кейін ревматизмге қарсы ауруды модификациялайтын биологиялық препараттармен (РҚАМБП) келесі емді қабылдады. Аталған пациенттерде күрделі инфекциялардың жиілігі ритуксимабпен ем кезінде (басқа биологиялық РҚАМБП еміне дейін) 100 пациент-жылға шаққанда 6.1 құрады, ал басқа РҚАМБП-пен кейінгі ем кезінде –100 пациент-жылға шаққанда 4,9 құрады.

Сақтау мерзімі 2 жыл 6 ай. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 2-ден 8°С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!