Аторвастатин Р450 3А4 (CYP3A4) цитохромымен метаболизденеді және бауыр тасымалдағыштарының, органикалық анион-тасымалдаушы полипептидтердің 1В1 (OATP1B1) және 1B3 (OATP1B3) тасымалдағыштарының субстраты болып табылады. Аторвастатин метаболиттері OATP1B1 субстраттары болып табылады. Аторвастатин сонымен қатар ішекте сіңірілуін және аторвастатиннің билиарлық клиренсін шектеуі мүмкін көптеген дәрілерге төзімділікпен астасқан ақуыз 1 (МРА1) және сүт безі обырының (СБОАР) резистенттілігі ақуызы ретінде анықталған. CYP3A4 тежегіштері немесе тасымалдау ақуыздары болып табылатын дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясының жоғарылауына және миопатияның даму қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сондай-ақ аторвастатинді фибрин қышқылының туындылары және эзетимиб сияқты миопатияны туындатуы мүмкін басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданған кезде қауіп жоғарылауы мүмкін.
CYP3A4 тежегіштері
Күшті CYP3A4 тежегіштері аторвастатин концентрациясының айтарлықтай жоғарылауына әкелетіні көрсетілген (1-кестені және төмендегі нақты ақпаратты қараңыз). Мүмкіндігінше CYP3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, СВГ емдеу кезінде пайдаланылатын кейбір вирусқа қарсы препараттарды (мысалы, элбасвир/гразопревир) және ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир және т.б. қоса, АИТВ протеаза тежегіштерін) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Осы дәрілік препараттарды аторвастатинмен бір мезгілде қолдануды болдырмау мүмкін емес жағдайларда аторвастатиннің неғұрлым төмен бастапқы және ең жоғары дозаларын қолдану мүмкіндігін қарастыру керек және пациентке тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады (1-кестені қараңыз).
Орташа CYP3A4 тежегіштері (мысалы, эритромицин, дилтиазем, верапамил және флуконазол) қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясын арттыруы мүмкін (1-кестені қараңыз). Эритромицинді статиндермен бірге қолданғанда миопатия қаупінің жоғарылауы байқалды. Амиодарон немесе верапамилдің аторвастатинге әсерін бағалайтын өзара әрекеттесуді зерттеу жүргізілген жоқ. Амиодарон да, верапамил де CYP3A4 белсенділігін тежейтіні және аторвастатинмен бір мезгілде қолдану аторвастатин әсерінің ұлғаюына әкелуі мүмкін екені белгілі. Сондықтан аторвастатиннің неғұрлым төмен ең жоғары дозасы туралы мәселені қарау және CYP3A4 орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданған кезде пациентке тиісті клиникалық бақылауды ұсыну қажет. Тежегіштердің дозасын түзетуді бастағаннан кейін немесе түзетуден кейін тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
CYP3A4 индукторлары
Аторвастатинді Р450 3А цитохромының индукторларымен (мысалы, эфавиренз, рифампицин, шайқурай) бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясының өзгермелі төмендеуіне әкелуі мүмкін. Рифампициннің өзара әрекеттесудің қосарлы механизміне (Р450 3А цитохромының индукциясы және OATP1B1 гепатоциттердің сіңірілу тасымалының тежелуі) байланысты аторвастатинді рифампицинмен бір мезгілде енгізу ұсынылады, өйткені рифампицин енгізілгеннен кейін аторвастатинді кейінге қалдыру қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясының айтарлықтай төмендеуімен байланысты болды. Алайда, рифампициннің гепатоциттердегі аторвастатин концентрациясына әсері белгісіз, егер бір мезгілде қабылдауды болдырмау мүмкін болмаса, пациенттердегі тиімділігін мұқият бақылау керек.
Тасымалдаушы тежегіштер
Тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері (мысалы, циклоспорин) аторвастатиннің жүйелік әсерін арттыруы мүмкін (1-кестені қараңыз). Тасымалдаушылардың бауырлық сіңуін тежеушілердің гепатоциттердегі аторвастатиннің концентрациясына әсері белгісіз. Егер препаратты бір мезгілде қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, дозаны төмендету және тиімділіктің клиникалық мониторингі ұсынылады (1-кестені қараңыз).
Гемфиброзил/фиброй қышқылы туындылары
Тек фибраттарды қолдану кейде бұлшықет жағдайларымен, соның ішінде қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозымен байланысты. Бұл оқиғалардың қаупі фиброй қышқылы туындылары мен аторвастатинді бір мезгілде қолданылған кезде артуы мүмкін. Егер бір мезгілде қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, емдік нысанаға жету үшін аторвастатиннің ең төмен дозасын пайдалану және пациенттерге тиісті бақылау жүргізу керек .
Эзетимиб
Тек эзетимибті қолдану бұлшықет жағдайларымен, соның ішінде қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозымен байланысты. Осылайша, эзетимиб пен аторвастатинді бір мезгілде қолданған кезде осы оқиғалардың қаупі артуы мүмкін. Осы пациенттерге тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
Колестипол
Колестиполды аторвастатинмен бір мезгілде қолданғанда қан плазмасындағы аторвастатин мен оның белсенді метаболиттерінің концентрациясы төмен болды (аторвастатин концентрациясының қатынасы: 0.74). Алайда, липидтік әсерлер аторвастатин мен колестиполды біріктіріп қолданған кезде, осы препараттардың кез-келгенін бір мезгілде қабылдағаннан гөрі елеулі болды.
Фузид қышқылы
Қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозын қоса алғанда, миопатияның даму қаупі статиндермен жүйелік фузид қышқылын бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің механизмі (ол фармакодинамикалық немесе фармакокинетикалық па, немесе екеуі де) әлі белгісіз. Осы біріктірілімді қабылдаған пациенттерде қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозы (кейбір өлімді қоса) туралы хабарламалар болды.
Егер фузид қышқылымен жүйелі емдеу қажет болса, аторвастатинмен емдеуді фузид қышқылымен емдеудің барлық кезеңінде тоқтату керек .
Колхицин
Аторвастатин мен колхициннің өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, аторвастатинді колхицинмен бір мезгілде қолданғанда миопатия жағдайлары туралы хабарланған, аторвастатинді колхицинмен тағайындағанда сақ болу керек.
Даптомицин
Миопатия және/немесе рабдомиолиз жағдайлары ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерін (мысалы, аторвастатин) даптомицинмен бір мезгілде қолданғанда хабарланды. Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, тиісті клиникалық мониторинг ұсынылады.
Аторвастатиннің қатар жүретін дәрілік препараттарға әсері
Дигоксин
Бір мезгілде дигоксиннің және 10 мг аторвастатиннің бірнеше дозасын қолданғанда дигоксиннің тепе-теңдік концентрациясы аздап ұлғайған. Дигоксин қабылдаған пациенттер тиісті бақылауда болуы тиіс.
Оральді контрацептивтер
Аторвастатинді оральді контрацептивпен бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы норэтистерон мен этинилэстрадиол концентрациясының жоғарылауына әкеледі.
Варфарин
Варфаринмен ұзақ ем алатын пациенттердің клиникалық зерттеулерінде варфаринмен күніне 80 мг аторвастатинді бірге қолдану қабылдаудың алғашқы 4 күні ішінде протромбин уақытының шамамен 1.7 секундқа аздап азаюын туындатты, ол аторвастатинмен емдеудің 15 күні ішінде қалыпқа келді. Клиникалық маңызы бар антикоагулянттық өзара әрекеттесулердің өте сирек жағдайлары туралы ғана хабарланғанымен, протромбин уақытын кумариндік антикоагулянттарды қабылдайтын пациенттерде аторвастатинді қабылдау басталғанға дейін және протромбин уақытында елеулі өзгерістердің болмауына кепілдік беру үшін ерте ем кезінде жеткілікті түрде анықтау керек. Тұрақты протромбин уақытын тіркегеннен кейін протромбин уақытын әдетте кумарин антикоагулянттарын қабылдайтын пациенттерге ұсынылатын аралықтарда бақылауға болады. Егер аторвастатин дозасы өзгерсе немесе тоқтатылса, сол емшараны қайталау керек. Аторвастатинмен емдеу антикоагулянттар қабылдамайтын пациенттерде қан кетумен немесе протромбин уақытының өзгеруімен байланысты болған жоқ.
Балалық жастағы пациенттер
Дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу тек ересектерде жүргізілді. Бала жасындағы пациенттердегі өзара әрекеттесу дәрежесі белгісіз. Ересектерге арналған жоғарыда аталған өзара әрекеттесуі және ескертулер бала жасындағы пациенттер үшін ескерілуі керек.
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
1-кесте: Бірге қабылданатын дәрілік препараттардың аторвастатинның фармакокинетикасына әсері
Бір мезгілде қолданылатын дәрілік препарат және дозалау режимі — Аторвастатин
Доза (мг) — AUC& арақатынасы — Клиникалық ұсыныстар #
Глекапревир 400 мг OD / Пибрентасвир 120 мг OD, 7 күн — 10 мг OD 7 күн бойына — 8.3 — Құрамында глекапревир немесе пибрентавир бар препараттармен бірге қолдануға болмайды
Типранавир 500 мг BID / Ритонавир 200 мг BID, 8 күн (14-21 күндері) — 40 мг 1-ші күні, 10 мг 20-шы күні — 9.4 — Аторвастатинмен бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайларда күніне 10 мг аторвастатиннен аспаңыз. Осы пациенттерге клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
Телапревир 750 мг әр 8 сағат сайын, 10 күн — 20 мг, 1 рет — 7.9
Циклоспорин 5.2 мг/кг/тәулік, тұрақты доза — 10 мг OD 28 күн бойына — 8.7
Лопинавир 400 мг BID / Ритонавир 100 мг BID, 14 күн — 20 мг OD 4 күн бойына — 5.9 — Егер аторвастатинмен қатарлас ем қажет болса, аторвастатиннің неғұрлым төмен демеуші дозаларын тағайындау ұсынылады. Егер аторвастатин дозасы 20 мг-нан асса, осы пациенттерге клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
Кларитромицин 500 мг BID, 9 күн — 80 мг OD 8 күн бойына — 4.5
Саквинавир 400 мг BID / Ритонавир (300 мг BID 5-7-ші күннен бастап, BID 8-ші күні 400 мг дейін ұлғайту), 4-18 күн, аторвастатин қабылдағаннан соң 30 минуттан кейін — 40 мг OD 4 күн бойына — 3.9 — Егер аторвастатинмен қатарлас ем қажет болса, аторвастатиннің неғұрлым төмен демеуші дозаларын тағайындау ұсынылады.
Дарунавир 300 мг BID / Ритонавир 100 мг BID, 9 күн — 10 мг OD 4 күн бойына — 3.4 — Егер аторвастатин дозасы 40 мг-нан асса, осы пациенттерге клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
Итраконазол 200 мг OD, 4 күн — 40 мг, SD — 3.3
Фосампренавир 700 мг BID / Ритонавир 100 мг BID, 14 күн — 10 мг OD 4 күн бойына — 2.5
Фосампренавир 1400 мг BID, 14 күн — 10 мг OD 4 күн бойына — 2.3
Элбасвир 50 мг OD / Гразопревир 200 мг OD, 13 күн — 10 мг, бір рет — 1.95 — Құрамында элбасвир немесе гразопревир бар препараттармен бір мезгілде қабылдаған кезде аторвастатиннің тәуліктік дозасы 20 мг аспауы тиіс.
Нелфинавир 1250 мг BID, 14 күн — 10 мг OD 28 күн бойына — 1.74 — Ерекше ұсыныс жоқ.
Грейпфрут шырыны, 240 мл OD* — 40 мг, бір рет — 1.37 — Аторвастатин мен грейпфрут шырынын көп мөлшерде бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.
Дилтиазем 240 мг OD, 28 күн — 40 мг, бір рет — 1.51 — Ем басталғаннан кейін немесе дилтиазем дозасын түзеткеннен кейін осындай пациенттерге тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
Эритромицин 500 мг QID, 7 күн — 10 мг, SD — 1.33 — Ең жоғары дозаны төмендету және осындай пациенттерге клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
Амлодипин 10 мг, бір реттік доза — 80 мг, бір рет — 1.18 — Ерекше ұсыныс жоқ.
Циметидин 300 мг QID, 2 апта — 10 мг OD 2 апта бойына — 1.00 — Ерекше ұсыныс жоқ.
Колестипол 10 г BID, 28 апта — 40 мг OD 28 апта бойына — 0.74** — Ерекше ұсыныс жоқ.
Магний гидроксиді және алюминий антацидті суспензиясы, 30 мл QID, 17 күн — 10 мг OD 15 күн бойына — 0.66 — Ерекше ұсыныс жоқ.
Эфавиренз 600 мг OD, 14 күн — 10 мг 3 күн бойына — 0.59 — Ерекше ұсыныс жоқ.
Рифампицин 600 мг OD, 7 күн (бір мезгілде) — 40 мг, SD — 1.12 — Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, клиникалық мониторинг жүргізумен аторвастатинді рифампицинмен бір мезгілде қолдану ұсынылады.
Рифампицин 600 мг OD, 5 күн (бөлек дозалар) — 40 мг, SD — 0.20 — Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, клиникалық мониторинг жүргізумен аторвастатинді рифампицинмен бір мезгілде қолдану ұсынылады.
Гемфиброзил 600 мг BID, 7 күн — 40 мг, SD — 1.35 — Бастапқы дозаны төмендету және осы пациенттердің клиникалық мониторингін жүзеге асыру ұсынылады.
Фенофибрат 160 мг OD, 7 күн — 40 мг, SD — 1.03 — Бастапқы дозаны төмендету және осы пациенттердің клиникалық мониторингін жүзеге асыру ұсынылады.
Боцепревир 800 мг TID, 7 күн — 40 мг, SD — 2.3 — Бастапқы дозаны төмендету және осы пациенттердің клиникалық мониторингін жүзеге асыру ұсынылады. Боцепревирмен бірге қабылдаған кезде аторвастатиннің тәуліктік дозасы 20 мг-нан аспауы тиіс.
＆Бұл емдеу әдістерінің арақатынасы (бір ғана аторвастатинді қолданумен салыстырғанда плюс аторвастатин препаратын бірге қолдану).
# Клиникалық маңызы.
*Құрамында CYP3A4 тежейтін және CYP3A4 метаболизденетін дәрілік препараттардың плазмасындағы концентрацияны арттыруы мүмкін бір немесе бірнеше компоненттер бар. Көлемі 240 мл бір стақан грейпфрут шырынын қабылдау белсенді ортогидроксиметаболиттің AUC 20.4%-ға төмендеуіне әкелді. Грейпфрут шырынының көп мөлшері (5 күн ішінде күніне 1.2 л-ден астам) аторвастатиннің AUC-ін 2.5 есеге және ГМГ-КоА редуктазасының белсенді тежегіштерінің (аторвастатин және оның метаболиттері) AUC 1.3 есеге арттырды.
** Дозаны қабылдаған соң 8-16 сағаттан кейін алынған бір үлгі негізіндегі арақатынас.
OD = күніне 1 рет; SD = бір реттік доза; BID = күніне 2 рет; TID = күніне 3 рет; QID = күніне 4 рет
2-кесте: Аторвастатиннің бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері
Аторвастатин және дозалау режимі — Бір мезгілде қолданылатын дәрілік препарат
Дәрілік препарат/Доза (мг) — AUC& арақатынасы — Клиникалық ұсыныс
80 мг OD 10 күн бойына — Дигоксин 0.25 мг OD, 20 күн — 1.15 — Дигоксин қабылдайтын пациенттерге тиісті бақылау жүзеге асырылуы тиіс.
40 мг OD 22 күн бойына — Оральді контрацептив OD, 2 ай - норэтиндрон 1 мг -этинилэстрадиол 35 мг — 1.28 1.19 — Ерекше ұсыныс жоқ.
80 мг OD 15 күн бойына — * Феназон, 600 мг SD — 1.03 — Ерекше ұсыныс жоқ
10 мг, SD — Типранавир 500 мг BID / Ритонавир 200 мг BID, 7 күн — 1.08 — Ерекше ұсыныс жоқ
10 мг OD 4 күн бойына — Фосампренавир 1400 мг BID, 14 күн — 0.73 — Ерекше ұсыныс жоқ
10 мг OD 4 күн бойына — Фосампренавир 700 мг BID / Ритонавир 100 мг BID, 14 күн — 0.99 — Ерекше ұсыныс жоқ
& Бұл емдеу әдістерінің арақатынасы (бір ғана аторвастатинді қолданумен салыстырғанда плюс аторвастатин препаратын бірге қолдану).
* Аторвастатин мен феназонның бірнеше дозасын бір мезгілде қолдану феназон клиренсіне айтарлықтай әсер еткен жоқ.
OD = күніне 1 рет; SD = бір реттік доза; BID = күніне 2 рет
Басқа дәрілік препараттармен қатарлас емдеу
Қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының қаупі аторвастатинді қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясын арттыруы мүмкін CYP3A4 қуатты тежегіштері немесе тасымалдау ақуыздары (мысалы, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол және ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир және тағы басқаларын қоса, АИТВ протеаза тежегіштері) сияқты кейбір дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданғанда артады.
Сондай-ақ гемфиброзилді және фиброй қышқылының басқа туындыларын, С гепатитін (СГВ РНҚ) емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттарды (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицин, ниацин немесе эзетимибті бір мезгілде қолданғанда миопатия қаупі артуы мүмкін. Мүмкіндігінше осы дәрілік препараттардың орнына емдеудің баламалы (өзара әрекеттеспейтін) әдістерін қарастыру керек.
Осы дәрілік препараттарды аторвастатинмен бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайларда бір мезгілде емдеудің пайдасы мен қаупін мұқият қарау керек. Қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясын жоғарылататын дәрілік препараттарды қабылдау кезінде аторвастатиннің барынша төмен дозасы ұсынылады. Бұдан басқа, CYP3A4 күшті тежегіштерін қолданған жағдайда аторвастатиннің неғұрлым төмен бастапқы дозасын қарастыру керек және осы пациенттерге тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.
Аторвастатинді фузид қышқылының жүйелік препараттарымен немесе фузид қышқылымен емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен ерте кезеңде бір мезгілде тағайындауға болмайды. Фузид қышқылын жүйелі қолдану қажет саналатын пациенттерге фузид қышқылымен емдеудің барлық кезеңінде статиндермен емдеуді тоқтату керек. Фузид қышқылы мен статиндерді біріктіріп алған пациенттерде қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозы (кейбір өлім жағдайларын қоса алғанда) туралы хабарлар бар. Егер қандай да бір бұлшықет әлсіздігі, бұлшықет ауруы немесе ауырсыну симптомдарын сезінсе пациентке дереу дәрігерге қаралуын ұсыну керек.
Статиндермен емдеу фузид қышқылының соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 7 күннен соң жаңартылуы мүмкін.
Фузид қышқылының жүйелік түрлерімен ұзақ емдеу, мысалы, ауыр инфекцияларды емдеу қажет болған ерекше жағдайларда, Аторвастатин Зентива мен фузид қышқылын бір мезгілде қолдану қажеттігін тек әрбір нақты жағдайда және мұқият медициналық бақылауда қарау керек.
Миопатия және/немесе рабдомиолиз қаупі ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерін (мысалы, аторвастатин) және даптомицинді бір мезгілде қолдану арқылы жоғарылауы мүмкін. Бір мезгілде қолданудың пайдасы қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, даптомицин қабылдайтын пациенттерде Аторвастатин Зентиваны қабылдауды уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру қажет. Егер бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, КФК деңгейін аптасына 2-3 рет өлшеу керек, ал пациенттерді миопатияны көрсетуі мүмкін кез келген белгілері мен симптомдарын мұқият бақылау керек.
Бала жасындағы пациенттер
Жалпы жетілу мен дамуды бағалауға, Таннер сатысын бағалауға, бой өсуі мен салмақты өлшеуге негізделген үш жылдық зерттеу барысында бой өсуі мен жыныстық жетілуге клиникалық ешбір маңызды әсер анықталған жоқ .
Өкпенің интерстициальді ауруы
Өкпенің интерстициальді ауруының ерекше жағдайлары кейбір статиндерді қолданғанда, әсіресе ұзақ емдеуде хабарланған. Өзіне тән белгілері ентігу, қақырықсыз жөтел және жалпы денсаулық жағдайының нашарлауы (шаршау, салмақ жоғалту және қызба) болуы мүмкін. Егер пациентте өкпенің интерстициальді ауруының дамуына күдік болса статиндермен емдеу тоқтатылуы тиіс.
Қант диабеті
Кейбір деректер статиндердің класс ретінде қандағы глюкоза деңгейін жоғарылататындығын және болашақта қант диабетінің даму қаупі жоғары кейбір пациенттерде гипергликемия деңгейін тудыруы мүмкін, бұл жағдайда қант диабетін формальды емдеуді тағайындау орынды болатынын айғақтайды. Алайда, бұл қауіп статиндерді қабылдау кезінде тамырлық қатердің төмендеуінен асып түседі, сондықтан статиндермен емдеуді тоқтатуға себеп болмауы тиіс. Қауіп тобындағы пациенттер (аш қарынға глюкоза деңгейі 5.6-дан 6.9 ммоль/л, ДСИ> 30 кг/м2, триглицеридтердің жоғары деңгейі, артериялық гипертензия) ұлттық ұсынымдарға сәйкес клиникалық және биохимиялық бақылауда болуы тиіс.
Қосымша заттар
Аторвастатин Зентива құрамында лактоза моногидраты бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза көтере алмаушылығы, лактаза жалпы тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы тиіс.
Педиатрияда қолдануПациенттердің арнайы топтары
Особые группы пациентов
10 жасқа дейінгі балаларда қолдану ұсынылмайды
