Апиксабан-Виста таблетки 5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - апиксабан 2,5 мг немесе 5 мг, қосымша заттар - натрий лаурилсульфаты, повидон К30, лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, кросповидон CL, натрий стеарилфумараты. Қабықтың құрамы: 2,5 мг доза үшін- Опадрай II Сары 32K220078 (гипромеллоза, лактоза моногидраты, титанның қостотығы (Е171), триацетин, темірдің сары тотығы (Е172)); 5 мг доза үшін - Опадрай II Қызғылт 32K240066 (гипромеллоза, лактоза моногидраты, титанның қостотығы (Е171), триацетин, темірдің қызыл тотығы(Е172)). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (2,5 мг доза үшін). Дөңгелек ұзынша пішінді, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (5 мг доза үшін).

2,5 мг доза үшін: Ұршық буынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операция жасалған ересек пациенттерде венашілік тромбоэмболия асқынуларының (ВТА) профилактикасы. 2,5 мг және 5 мг доза үшін: Бастан өткерген инсульт немесе өтпелі ишемиялық шабуыл (ӨИШ) сияқты; жасы ≥ 75 жас; гипертония; қант диабеті; симптоматикалық жүрек жеткіліксіздігі (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (НЮКҚ) жіктеуі бойынша ≥ II класс) сияқты бір немесе бірнеше қауіп факторлары бар, жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы (ЖКЕФ) бар ересек пациенттерде инсульттің және жүйелі эмболияның профилактикасында. Терең веналар тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ ересектердегі қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасында.

Әсер ету механизмі Апиксабан - Ха факторының белсенді орталығының (FXa) күшті пероральді қайтымды, тікелей және жоғары селективті тежегіші. Тромбозға қарсы белсенділігі үшін III антитромбиннің болуы талап етілмейді. Апиксабан бос түрінде, сондай-ақ ұйындымен байланысты Хa факторын, сондай-ақ протромбиназа белсенділігін тежейді. Апиксабан тромбоциттердің агрегациясына тікелей әсер етпейді, бірақ тромбин туындататын тромбоциттердің агрегациясын жанама түрде тежейді. Ха факторын тежеу арқылы апиксабан тромбиннің пайда болуына және тромбтың қалыптасуына жол бермейді. Жануарлар модельдеріне жүргізілген апиксабанның клиникаға дейінгі зерттеулері гемостаз сақталатын дозаларда артериялық және веналық тромбоздың профилактикасында тромбозға қарсы тиімділікті көрсетті. Фармакодинамикалық әсерлері Апиксабанның әсер ету механизмі (Xa факторының тежелуі) оның фармакодинамикалық әсерінен көрінеді. Апиксабанның Хa факторын тежеу нәтижесінде протромбиндік уақыт (ПУ), ХҚҚ және ішінара белсендірілген тромблопластин уақыты (ІБТУ) сияқты қанның ұю көрсеткіштерінің мәндері артады. Күтілетін емдік дозада қанның ұюының бұл тестілерінде байқалған өзгерістер аз және өзгергіштіктің жоғары дәрежесіне ұшыраған. Апиксабанның фармакодинамикалық әсерін осы көрсеткіштер бойынша бағалау ұсынылмайды. Тромбиннің түзілуін талдауда апиксабан эндогендік тромбиннің әлеуетін төмендетті, бұл адам плазмасындағы тромбиннің түзілу көрсеткіші. Апиксабан сонымен қатар Ха факторына қарсы белсенділікті көрсетеді, бұл Ха факторының белсенділігінің тежелуін анықтау үшін бірнеше коммерциялық жинақтарда Ха факторы ферментінің белсенділігінің төмендеуімен дәлелденеді, бірақ әртүрлі жиынтықтарды пайдаланудан алынған нәтижелер әртүрлі. Бүгінгі күні клиникалық зерттеулер барысында алынған Rotachrom® гепаринін қолданатын хромогендік талдау деректері ғана қолжетімді. Ха факторының белсенділігінің тежелуі апиксабанның плазмадағы концентрациясына тікелей желілік тәуелділікті көрсетеді, шекті концентрация кезінде ең жоғары мәндерге жетеді. Қан плазмасындағы апиксабан концентрациясы мен Ха факторының белсенділігінің тежелуі арасындағы байланыс дозалардың кең ауқымында тәуелділігін сақтайды. 3-кестеде тепе-теңдік жағдайдағы болжамды әсер және әр көрсеткіш үшін Ха факторына қарсы белсенділік көрсетілген. Ұршықбуынды немесе тізе буынын ауыстыру операциясынан кейін ВТА профилактикасы үшін апиксабан қабылдаған пациенттерде нәтижелер деңгейдің шыңнан минимумға дейін 1,6 еседен аз ауытқуын көрсетеді. Инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін апиксабан қабылдайтын жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерде нәтижелер ең жоғары және ең төмен деңгейлердің 1,7 еседен аз ауытқуын көрсетеді. ТВТ және ӨАТЭ емдеу немесе ТВТ және ӨАТЭ қайталануының профилактикасы үшін апиксабан қабылдаған пациенттерде нәтижелер деңгейдің шыңнан ең төменге дейін 2,2 еседен аз ауытқуын көрсетеді. 3-кесте. Апиксабанның жүйелі әсерінің күтілетін деңгейі және оның тепе-теңдік жағдайында күтілетін анти-Xa-факторлық белсенділігі Апиксабан Cmax, нг/мл — Апиксабан Cmin (нг/мл) — Апиксабан Ең жоғары анти-Xa-факторлық белсенділік (ХБ/мл) — Апиксабан Ең төменгі анти-Xa-факторлық белсенділік (ХБ/мл) Медиана (5-ші процентиль, 95-ші процентиль) ВТА профилактикасы: ұршықбуынды немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу Тәулігіне 2 рет 2,5 мг — 77 (41, 146) — 51 (23, 109) — 1,3 (0,67, 2,4) — 0,84 (0,37, 1,8) Инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы: ЖКЕФ Тәулігіне 2 рет 2,5 мг* — 123 (69, 221) — 79 (34, 162) — 1,8 (1,0, 3,3) — 1,2 (0,51, 2,4) Тәулігіне 2 рет 5 мг — 171 (91, 321) — 103 (41, 230) — 2,6 (1,4, 4,8) — 1,5 (0,61, 3,4) ТВТ емі, ӨАТЭ емі және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ (ВТАе) профилактикасы Тәулігіне 2 рет 2,5 мг — 67 (30, 153) — 32 (11, 90) — 1,0 (0,46, 2,5) — 0,49 (0,17, 1,4) Тәулігіне 2 рет 5 мг — 132 (59, 302) — 63 (22, 177) — 2,1 (0,91, 5,2) — 1,0 (0,33, 2,9) Тәулігіне 2 рет 10 мг — 251 (111, 572) — 120 (41, 335) — 4,2 (1,8, 10,8) — 1,9 (0,64, 5,8) * Доза бойынша түзетілген популяция ARISTOTLE зерттеуінде дозаны төмендетудің 3 критерийінің 2-іне негізделген. Апиксабанмен жүргізілетін ем оның қандағы концентрациясын үнемі бақылауды қажет етпесе де, кейде Апиксабанның әсері туралы деректер клиникалық шешімдер қабылдауға ықпал етуі мүмкін ерекше жағдайларда, мысалы, артық дозаланғанда және жедел хирургиялық араласым кезінде, калибрлеу сандық талдау арқылы анти-Ха-факторлық белсенділікті талдау қажет болуы мүмкін. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі ВТА профилактикасы (ВТАп): ұршықбуынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операция Апиксабанның клиникалық бағдарламасы ұршықбуынды немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден өткен көптеген ересек пациенттерде ВТА профилактикасы үшін апиксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету үшін әзірленген. Жалпы алғанда, 8464 пациент тәулігіне екі рет пероральді 2,5 мг дозада апиксабанды (4236 пациент) және тәулігіне бір рет 40 мг дозада эноксапаринді (4228 пациент) салыстырған екі негізгі көпұлтты салыстырмалы жасырын зерттеулерде рандомизацияланды. Бұл жалпы санға 75 жастағы және одан асқан 1262 пациент (апиксабан тобында 618), дене салмағы төмен (≤60 кг) 1004 пациент (апиксабан тобында 499), ДСИ ≥ 33 кг/м2 бар 1495 пациент (апиксабан тобында 743) және бүйрек функциясының орташа бұзылуы бар 415 пациент (апиксабан тобында 203) кірген. ADVANCE-3 зерттеуіне 5407 пациент қатысты, оларға ұршықбуынды жоспарлы алмастыру жасалды, ал ADVANCE-2 зерттеуіне тізе буынына жоспарлы алмастыру жүргізілген 3057 пациент қатысты. Пациенттер апиксабанды тәулігіне екі рет пероральді 2,5 мг дозада немесе эноксапаринді тері астына 40 мг дозада тәулігіне бір рет қабылдады. Апиксабанның бірінші дозасын операциядан кейін 12-24 сағаттан соң енгізді, ал эноксапаринді енгізуді операцияға дейін 9-15 сағат бұрын бастады. Апиксабан да, эноксапарин де ADVANCE-3 зерттеуінде 32-38 күн ішінде және ADVANCE-2 зерттеуінде 10-14 күн ішінде тағайындалды. Сырқатнама негізінде ADVANCE-3 және ADVANCE-2 зерттелген популяцияда (8464 пациент) пациенттердің 46%-ында артериялық гипертензия, 10%-ында гиперлипидемия, 9%-ында қант диабеті және 8% -ында жүректің ишемиялық ауруы болды. Апиксабан біріктірілген болып табылатын, бастапқы нүкте көрсеткіштерінің статистикалық тұрғыдан жақсы төмендеуін көрсетті және кез келген себеппен ВТА/өлімнің барлық жағдайларын қамтыды, сонымен қатар ұршықбуынға немесе тізе буынға жоспарлы операция жасау жағдайында эноксапаринмен салыстырғанда проксимальді ТВТ, өлімге әкелмейтін ӨАТЭ және ВТА байланысты өлімнің біріктірілім болып табылатын ауқымды ВТА-ның соңғы нүктесі болды (4-кестені қараңыз). 4-кесте. III фазаның тірек зерттеулеріндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Зерттеу — ADVANCE-3 (ұршықбуын) — ADVANCE-2 (тізе буын) Зерттелетін ем Доза Емдеу ұзақтығы — Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/ді 35 күн ± 3 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 35 күн ± 3 күн — p-мәні — Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/ді 12 күн ± 2 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 12 күн ± 2 күн — p-мәні Кез келген себеп бойынша барлық ВТА/өлім жағдайы Құбылыстардың/ пациентдің саны Құбылыстар жиілігі — 27/1949 1,39% — 74/1917 3,86% — <0,0001 — 147/976 15,06% — 243/997 24,37% — <0,0001 Салыстырмалы қауіп 95% СА — 0,36 (0,22, 0,54) — 0,62 (0,51, 0,74) Ауқымды ВТА Құбылыстардың/ пациентдің саны Құбылыстар жиілігі — 10/2199 0,45% — 25/2195 1,14% — 0,0107 — 13/1195 1,09% — 26/1199 2,17% — 0,0373 Салыстырмалы қауіп 95% СА — 0,40 (0,15, 0,80) — 0,50 (0,26, 0,97) Ауыр және клиникалық маңызы бар шағын қан кету (КМШҚ) жағдайларының біріктірілімі болып табылатын ауыр қан кетуге қатысты қауіпсіздікті бағалаудың соңғы нүктелері, сондай-ақ қан кету жағдайларының жалпы саны 2,5 мг дозада апиксабан және 40 мг дозада эноксапарин қабылдаған пациенттер үшін ұқсас жиіліктерді көрсетті (5-кестені қараңыз). Қан кетудің барлық критерийлері хирургиялық араласым орнында қан кетуді қамтыды. 5-кесте. ІІІ фазаны негізгі зерттеулердегі қан кетуді бағалау нәтижелері* ADVANCE-3 — ADVANCE-2 Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/ді 35 күн ± 3 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 35 күн ± 3 күн — Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/ді 12 күн ± 2 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 12 күн ± 2 күн Барлық ем алғандар — n=2,673 — n=2,659 — n=1,501 — n=1,508 Емдеу кезеңі 1 Күшті — 22 (0,8%) — 18 (0,7%) — 9 (0,6%) — 14 (0,9%) Өліммен аяқталған жағдай — 0 — 0 — 0 — 0 Күшті + КМШҚ — 129 (4,8%) — 134 (5,0%) — 53 (3,5%) — 72 (4,8%) Барлық — 313 (11,7%) — 334 (12,6%) — 104 (6,9%) — 126 (8,4%) Операциядан кейінгі емдеу кезеңі 2 Күшті — 9 (0,3%) — 11 (0,4%) — 4 (0,3%) — 9 (0,6%) Қан кетуден болған өлім — 0 — 0 — 0 — 0 Ауыр+КМШҚ — 96 (3,6%) — 115 (4,3%) — 41 (2,7%) — 56 (3,7%) Барлық — 261 (9,8%) — 293 (11,0%) — 89 (5,9%) — 103 (6,8%) Қан кетудің барлық критерийлері хирургиялық араласым аймағында қан кетуді қамтыды. 1 Эноксапариннің бірінші дозасынан кейін пайда болған құбылыстарды қамтиды (операцияға дейін) 2 Апиксабанның бірінші дозасынан кейін пайда болған құбылыстарды қамтиды (операциядан кейін) Апиксабан қабылдаған пациенттерде қан кету, анемия және трансаминаза деңгейінің бұзылуы (мысалы, АЛТ деңгейі) түріндегі жағымсыз реакциялардың жалпы жиілігі ұршықбуыны мен тізе буынды алмастырубойынша жоспарлы операция кезінде II фазаны және III фазаны зерттеулердегі эноксапаринмен салыстырғанда сандық түрде төмен болды. Жоспарлы емдеу кезеңінде тізе буынын алмастыру бойынша зерттеуде апиксабан тобында 4 ӨАТЭ жағдайы тіркелді, ал эноксапарин тобында мұндай жағдайлар болған жоқ. ӨАТЭ-ның осы анағұрлым жоғары жиілігін түсіндіру мүмкін емес. Жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы (ЖКЕФ) бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы Клиникалық бағдарламаға барлығы 23799 пациент рандомизацияланды (ARISTOTLE: варфаринмен салыстырғанда апиксабан, AVERROES: АСҚ-мен салыстырғанда апиксабан), оның ішінде апиксабан тобына рандомизацияланған 11927 пациент. Бағдарлама жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы және мынадай бір немесе бірнеше қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін апиксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету үшін әзірленген: • алдыңғы инсульт немесе өтпелі ишемиялық шабуыл (ӨИШ); • жасы ≥ 75 жас; • гипертония; • қант диабеті; • симптоматикалық жүрек жеткіліксіздігі (НЮКҚ жіктеуі бойынша II немесе одан жоғары функционалдық класс). ARISTOTLE зерттеу ARISTOTLE зерттеуінде жалпы алғанда салыстырмалы жасырын белсенді затқа экспозициясының схема бойынша ұзақтығы орта есеппен 20 ай бойы 18 201 пациент тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабан (немесе таңдалған пациенттерде тәулігіне екі рет 2,5 мг (4,7 %), 4.2–бөлімді қараңыз) немесе варфарин (ХҚҚ нысаналы ауқымы: 2,0-3,0) алу үшін рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жасы — 69,1 жас, CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл — 2,1, инсультпен немесе анамнезінде ӨИШ бар пациенттер — 18,9 %. Зерттеуде апиксабан варфаринмен салыстырғанда инсульттің (геморрагиялық немесе ишемиялық) және жүйелі эмболияның (6-кестені қараңыз) профилактикасының бастапқы нүктесіне қатысты статистикалық маңызды басымдықты көрсетті. 6-кесте. ARISTOTLE зерттеуінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттердегі тиімділіктің нәтижелері Апиксабан N=9120 n (%/жыл) — Варфарин N=9081 n (%/жыл) — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні Инсульт немесе жүйелі эмболия — 212 (1,27) — 265 (1,60) — 0,79(0,66, 0,95) — 0,0114 Инсульт Ишемиялық немесе анықталмаған типті — 162 (0,97) — 175 (1,05) — 0,92(0,74, 1,13) Геморрагиялық — 40 (0,24) — 78 (0,47) — 0,51(0,35, 0,75) Жүйелі эмболия — 15 (0,09) — 17 (0,10) — 0,87(0,44, 1,75) Варфаринді қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде емдік ауқымда (ЕАУ) (ХҚҚ: 2-3) болу уақытының орташа пайызы 66%-ды құрады. Апиксабан зерттеу орталығының ЕАУ әртүрлі деңгейлеріндегі варфаринмен салыстырғанда инсульт пен жүйелі эмболия жиілігінің төмендегенін көрсетті; зерттеу орталығының деректері бойынша ең жоғары квартиліндегі ЕАУ апиксабан мен варфарин үшін қауіптер қатынасы 0,73 құрады (95% СА: 0,38-1,40). Кез келген себеппен күшті қан кету мен өлімнің негізгі қайталама нүктелері зерттеуде I типтегі жалпы қателіктің ықтималдығын азайту үшін алдын-ала берілген иерархиялық сынақ стратегиясына сәйкес тексерілді. Статистикалық маңызды артықшылыққа кез келген себеппен қан кетудің де, өлімнің де негізгі қайталама соңғы нүктелері арқылы қол жеткізілді (7-кестені қараңыз). ХҚҚ мониторингі күшейген сайын апиксабанның варфариннен байқалатын артықшылығы кез келген себеппен өлімге қатысты төмендейді. 7-кесте. ARISTOTLE зерттеуінде жүрекшелердің фибрилляциясы бар пациенттердегі қайталама соңғы нүктелер Апиксабан N=9088 n (%/жыл) — Варфарин N=9052 n (%/жыл) — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні Қан кету нәтижелері Күшті* — 327 (2,13) — 462 (3,09) — 0,69 (0,60, 0,80) — <0,0001 Өліммен аяқталған жағдай — 10 (0,06) — 37 (0,24) Бассүйекішілік — 52 (0,33) — 122 (0,80) Ауыр + КМАЕҚ — 613 (4,07) — 877 (6,01) — 0,68 (0,61, 0,75) — <0,0001 Барлық — 2356 (18,1) — 3060 (25,8) — 0,71 (0,68, 0,75) — <0,0001 Басқа соңғы нүктелер Кез келген себептен болған өлім — 603 (3,52) — 669 (3,94) — 0,89 (0,80, 1,00) — 0,0465 Миокард инфарктісі — 90 (0,53) — 102 (0,61) — 0,88 (0,66, 1,17) *Күшті қан кету Тромбоз және гемостаз бойынша халықаралық қоғамның (ISTH) өлшемдеріне сәйкес анықталады КМАҚ - клиникалық маңызды аз қан кету. ARISTOTLE зерттеуінде жағымсыз реакцияларға байланысты емдеуді тоқтатудың жалпы жиілігі апиксабан үшін 1,8 %-ды және варфарин үшін 2,6%-ды құрады. CHADS2 шкаласы бойынша баллы, жасы, дене салмағы, жынысы, бүйрек функциясының статусы, инсульт немесе ӨИШ және қант диабеті бойынша анықталған қосалқы топтар үшін тиімділікті бағалау нәтижелері зерттеуде зерттелген жалпы популяция үшін тиімділікті бағалаудың алғашқы нәтижелеріне сәйкес келді. Апиксабанды қолдану кезінде ISTH критерийлері бойынша (АІЖ жоғарғы және төменгі бөліктеріндегі қан кетулерді және тік ішектен қан кетулерді қоса) үлкен асқазан-ішектен қан кетулердің туындау жиілігі жылына 0,76%, ал варфаринді қолдану кезінде — жылына 0,86% құрады. CHADS2 шкаласы бойынша баллы, жасы, дене салмағы, жынысы, бүйрек функциясының статусы, анамнезінде инсульт немесе ӨИШ және қант диабеті бойынша анықталған алдын ала құрылған қосалқы топтар үшін ауыр қан кетуді бағалау нәтижелері зерттеуде зерттелген жалпы популяциядағы нәтижелерге сәйкес келді. AVERROES зерттеу AVERROES зерттеуінде зерттеушілер КДА қолдану мүмкін емес деп таныған 5598 пациент тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабан алу үшін рандомизацияланды (немесе таңдалған пациенттерде тәулігіне екі рет 2,5 мг (6,4 %) «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» 4.2- бөлімді қараңыз) немесе АСҚ. АСҚ зерттеушінің қалауы бойынша тәулігіне бір рет 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) немесе 324 мг (6,6 %) дозада қолданылды. Пациенттер зерттелетін белсенді затты орта есеппен 14 ай бойы алды. Пациенттердің орташа жасы — 69,9 жас, CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл - 2,0, анамнезінде инсульт немесе ӨИШ бар пациенттер - 13,6%. AVERROES зерттеуіндегі АВК емінің мүмкінсіздігінің кең таралған себептері талап етілетін аралықтарда ХҚҚ алудың мүмкінсіздігі/екіталай болуын (42,6 %), АВК көмегімен емделуден пациенттердің бас тартуын (37,4 %), CHADS2 = 1 шкаласы бойынша балл және дәрігердің тарапынан АВК қолдану бойынша ұсынымның болмауын (21,3 %), пациент АВК дәрілік препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулықты сақтайтынына сенімділіктің болмауын (15,0 %), сондай-ақ дозаны шұғыл өзгерту қажет болған жағдайда, пациентпен байланысқа қатысты қиындықтарды / болжанатын қиындықтарды (11,7 %) қамтиды. AVERROES зерттеуі қолайлы қауіпсіздік бейінінде инсульт пен жүйелік эмболия санының айқын төмендеуіне байланысты деректерді бақылау жөніндегі тәуелсіз комитеттің ұсынымы бойынша мерзімінен бұрын тоқтатылды. AVERROES зерттеуінде жағымсыз реакцияларға байланысты емдеуді тоқтатудың жалпы жиілігі апиксабан үшін 1,5%-ды және АСҚ үшін 1,3%-ды құрады. Зерттеуде апиксабан АСҚ-мен салыстырғанда инсульттің (геморрагиялық, ишемиялық немесе анықталмаған типті) және жүйелі эмболияның профилактикасы бастапқы соңғы нүктесіне қатысты статистикалық тұрғыдан айтарлықтай жақсы нәтижелер көрсетті (8-кестені қараңыз). 8-кесте. AVERROES зерттеуінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде тиімділіктің негізгі нәтижелері Апиксабан N=2807 n (%/жыл) — АСҚ N=2791 n (%/жыл) — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні Инсульт немесе жүйелі эмболия* — 51 (1,62) — 113 (3,63) — 0,45(0,32, 0,62) — <0,0001 Инсульт Ишемиялық немесе анықталмаған типті — 43 (1,37) — 97 (3,11) — 0,44(0,31, 0,63) Геморрагиялық — 6 (0,19) — 9 (0,28) — 0,67(0,24, 1,88) Жүйелі эмболия — 2 (0,06) — 13 (0,41) — 0,15(0,03, 0,68) Инсульт, жүйелі эмболия, МИ немесе тамырлы асқыну себебінен өлім*† — 132 (4,21) — 197 (6,35) — 0,66(0,53, 0,83) — 0,003 Миокард инфарктісі — 24 (0,76) — 28 (0,89) — 0,86(0,50, 1,48) Қантамырлардың асқынуына байланысты өлім — 84 (2,65) — 96 (3,03) — 0,87(0,65, 1,17) Кез келген себептен болған өлім† — 111 (3,51) — 140 (4,42) — 0,79(0,62, 1,02) — 0,068 * Зерттеудегі I типтегі жалпы қателіктің ықтималдығын азайту үшін әзірленген жүйелі сынақтардың стратегиясын қолдану арқылы бағаланды † Екінші соңғы нүкте Апиксабан мен АСҚ арасында ауыр қан кетудің туындау жиілігінде статистикалық маңызды айырмашылықтар болған жоқ (9-кестені қараңыз). 9-кесте. AVERROES зерттеуінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде қан кету көріністері Апиксабан N=2798 n (%/жыл) — АСҚ N=2780 n (%/жыл) — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні Күшті* — 45 (1,41) — 29 (0,92) — 1,54 (0,96, 2,45) — 0,0716 Өліммен аяқталған жағдай, n — 5 (0,16) — 5 (0,16) Бассүйекішілік, n — 11 (0,34) — 11 (0,35) Ауыр+КМШҚ† — 140 (4,46) — 101 (3,24) — 1,38 (1,07, 1,78) — 0,0144 Барлық — 325 (10,85) — 250 (8,32) — 1,30 (1,10, 1,53) — 0,0017 *Күшті қан кету Тромбоз және гемостаз бойынша халықаралық қоғамның (ISTH) өлшемдеріне сәйкес анықталады † Клиникалық маңызды аз қан кету Жедел коронарлық синдромы бар және/немесе ТАКА болған ЖКЕФ бар пациенттер AUGUSTUS, ашық, рандомизацияланған, бақыланатын, 2-ден 2-ге дейінгі екі факториалды дизайнмен ЖКЕФ бар жедел коронарлық синдромға (ЖКС) шалдыққан (43%) және/немесе ТАКА (56%) бастан өткерген 4614 пациентті қамтыды. Барлық пациенттер жергілікті емдеу стандарттарына сәйкес тағайындалған P2Y12 тежегішімен (клопидогрел: 90,3%) негізгі ем алды. Пациенттер К дәруменінің антагонисін (КДА) немесе ацетилсалицил қышқылын (АСҚ) (тәулігіне бір рет 81 мг) немесе плацебо (егер дозаны төмендетудің екі немесе одан да көп критерийі сақталса, тәулігіне екі рет 2,5 мг) немесе тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабан алу үшін жедел коронарлық синдром және/немесе ТАКА-дан кейін 14 күн ішінде рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жасы 69,9 жасты құрады, рандомизацияланған пациенттердің 94%-ында CHA2DS2-VASc > 2, ал 47% - ында HAS-BLED>> 3 балл болды. КДА бойынша рандомизацияланған пациенттер үшін емдік ауқымда (ЕАУ) (ХҚҚ 2-3) халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) мәндерінің болу уақытының үлесі 56% құрады, бұл ретте уақыттың 32% - ы ХҚҚ-ның нысаналы мәндері ЕАУ-дан төмен және 12% ЕАУ-дан жоғары болды. AUGUSTUS зерттеуінің негізгі мақсаты Тромбоз және гемостаз бойынша халықаралық қоғамның (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) критерийлері бойынша күшті қан кетудің дамуына қатысты бастапқы соңғы нүктесі бар қауіпсіздікті бағалау немесе клиникалық маңызды шамалы қан кету (КМШҚ) болды. 6 айдан кейін ISTH немесе КМШҚ критерийлері бойынша үлкен қан кетулер апиксабан тобындағы 241 (10,5%) пациентте және КДА тобындағы 332 (14,7%) пациентте пайда болды (салыстырмалы қауіп= 0,69, 95% СА: 0,58, 0,82; төмен емес екі жақты тиімділік үшін р-мәні <0,0001 және артықшылығын көрсету үшін p-мәні <0,0001). КДА алған топта ЕАУ бойынша қосалқы топтарды қолданумен қосымша талдаулар қан кетудің ең жоғары жиілігі ЕАУ-ның ең төменгі квартилімен байланысты екенін көрсетті. Қан кету жиілігі апиксабан мен ЕАУ жоғарғы квартилінің арасында бірдей болды. 6 айдан кейін үлкен қан кетулер немесе ISTH критерийлері бойынша КМШҚ тобындағы 367 (16,1%) пациенттерде және плацебо тобындағы 204 (9,0%) пациенттерде (салыстырмалы қауіп= 1,88, 95% СА:1,58, 2,23; екіжақты р-мәні <0,0001) туындады. Атап айтқанда, апиксабан алған пациенттерде ауқымды қан кетулер немесе КМШҚ АСҚ тобында және плацебо тобында 157 (13,7%) және сәйкесінше 84 (7,4%) пациентте пайда болды. КДА ем қабылдаған пациенттерде ауыр қан кетулер немесе КМАЕҚ АСҚ тобында және плацебо тобында 208 (18,5%) және сәйкесінше 122 (10,8%) пациентте пайда болды. Емдеудің басқа әсерлері біріктірілген соңғы нүктелермен зерттеудің екінші мақсаты ретінде бағаланды. Біріктірілген болып табылған және өлімді немесе қайта ауруханаға жатқызуды қамтыған екінші соңғы нүкте апиксабан тобындағы 541 пациентте (23,5%) және сәйкесінше КДА тобындағы 632 (27,4%) пациентте орын алды. Апиксабан тобындағы 170 (7,4%) пациентте және сәйкесінше КДА тобындағы 182 (7,9%) пациентте біріктірілген соңғы нүкте ретінде өлім немесе ишемиялық құбылыс (инсульт, миокард инфарктісі, стент тромбозы немесе жедел реваскуляризация) байқалды. АСҚ және плацебоны салыстыру кезінде өлімді немесе қайта ауруханаға жатқызуды қамтыған біріктірілген соңғы нүкте АСҚ және плацебо тобындағы 604 (26,2%) және сәйкесінше 569 (24,7%) пациентте байқалды. Өлім немесе ишемиялық құбылыс (инсульт, миокард инфарктісі, стент тромбозы немесе жедел реваскуляризация) біріктірілген соңғы нүкте ретінде АСҚ және плацебо тобындағы 163 (7,1%) және сәйкесінше 189 (8,2%) пациенттерде байқалды. Кардиоверсия жасалған пациенттер EMANATE — бұрын пероральді антикоагулянттық ем алмаған немесе оны 48 сағаттан аз қабылдаған және ЖКЕФ бойынша кардиоверсия жоспарланған 1500 пациенттің қатысуымен ашық көп орталықты зерттеу болып табылады. Пациенттер жүрек-қантамыр құбылыстарының профилактикасы үшін апиксабан немесе гепарин және (немесе) КДА алу үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланған. Электрлік және (немесе) фармакологиялық кардиоверсияны пациенттерге қабылдау режимінде тәулігіне екі рет (немесе жекелеген пациенттер үшін тәулігіне екі рет 2,5 мг (4.2- бөлімді қараңыз)) 5 мг-дан апиксабанның кемінде 5 дозасын алғаннан кейін немесе егер кардиоверсияны бұрын жүргізу қажет болса, 10 мг [немесе жекелеген пациенттер үшін 5 мг жүктеме дозасын (4.2-бөлімді қараңыз) алғаннан кейін кемінде 2 сағаттан кейін жүргізді. Апиксабан тобында 342 пациент препараттың жүктеме дозасын алды (331 пациент 10 мг дозаны алды және 11 пациент 5 мг дозаны алды). Апиксабан тобында инсульт тіркелген жоқ (0 %) (n = 753), ал гепарин және/(немесе) КДА тобында инсульттің 6 (0,80 %) жағдайы тіркелді (n = 747; ҚҚ 0,00, 95% СА 0,00-0,64). Барлық себептерден болған өлім апиксабан тобындағы 2 пациентте (0,27 %) және гепарин және/(немесе) АВК тобындағы 1 пациентте (0,13%) орын алды. Жүйелі эмболия жағдайлары тіркелген жоқ. Күшті қан кету және КМШҚ апиксабан тобындағы 3 (0,41%) және 11 (1,50%) пациентте және гепарин және/(немесе) сәйкесінше КДА тобындағы 6 (0,83%) және 13 (1,80%) пациентте болды. Осы интервенциялық зерттеу кардиоверсияға ұшыраған пациенттерде апиксабан мен гепарин және/(немесе) КДА салыстырмалы тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсетті. ТВТ емдеу, ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы (веналық тромбоэмболияны емдеу - ВТАе) Клиникалық зерттеулер бағдарламасы (AMPLIFY: апиксабан мен эноксапаринді/варфаринді салыстыру, AMPLIFY-EXT: апиксабан мен плацебоны салыстыру) ТВТ және/немесе ӨАТЭ емдеу кезінде(AMPLIFY) және ТГВ және/немесе ӨАТЭ антикоагулянтармен (AMPLIFY-EXT) 6-12 айлық емдеу курсынан кейін қайталанатын ТВТ және/немесе ӨАТЭ профилактикасы үшін ұзақ қабылдау кезінде апиксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету үшін әзірленген. Екі зерттеу де клиникалық айқын проксимальді ТВТ немесе клиникалық айқын ӨАТЭ пациенттерінде параллель топтарда рандомизацияланған салыстырмалы жасырын халықаралық зерттеулер болды. Қауіпсіздік пен тиімділікті бағалаудың барлық негізгі нүктелерін тәуелсіз жабық комитет бағалады. AMPLIFY зерттеуі AMPLIFY зерттеуінде жалпы алғанда 5395 пациент 7 күн бойы тәулігіне екі рет 10 мг дозада апиксабанмен, содан кейін 6 ай бойы пероральді тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабанмен немесе кемінде 5 күн бойы (ХҚҚ≥ 2 жеткенге дейін) эноксапаринмен 1 мг/кг тері астына тәулігіне екі рет 6 ай бойы (ХҚҚ ≥ 2 жеткенге дейін) және варфаринмен (ХҚҚ нысаналы ауқымы: 2,0-3,0) емдеу үшін рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жасы 56,9 жасты құрады, ал рандомизацияланған пациенттердің 89,8% -ында ВТА-ның өршітілмеген құбылыстары болды. Варфаринді қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде емдік ауқымда болудың орташа уақыты (ХҚҚ: 2,0–3,0) 60,9% - ды құрады. Апиксабан зерттеу орталығының ЕАУ әртүрлі деңгейлерінде ВТА себебінен клиникалық айқын ВТА және өлім нәтижесінің қайталану жиілігінің төмендегенін көрсетті; зерттеу орталығының деректері бойынша ЕАУ ең жоғары квартилінде апиксабан және эноксапарин/варфарин үшін салыстырмалы қауіп 0,79 құрады (95% СА: 0,39–1,61). Осы зерттеуде эноксапаринмен/варфаринмен салыстырғанда апиксабанның қайталамалы клиникалық симптоматикалық ВТА (өлімге әкелмейтін ТВТ немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ) сараптамалық бағалау арқылы расталған немесе ВТА байланысты өлімнің расталған сараптамалық бағалау арқылы расталған түрдегі біріктірілген бастапқы соңғы нүктеге қатысты ең төмен емес тиімділігі көрсетілді (10-кестені қараңыз). 10-кесте: AMPLIFY зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Апиксабан N=2,609 n (%) — Эноксапарин/варфарин N=2,635 n (%) — Салыстырмалы қауіп (95% СА) ВТЭ немесе ВТА байланысты өлім — 59 (2,3) — 71 (2,7) — 0,84 (0,60, 1,18)* ТВТ — 20 (0,7) — 33 (1,2) ӨАТЭ — 27 (1,0) — 23 (0,9) ВТА-ға байланысты өлім — 12 (0,4) — 15 (0,6) ВТА немесе кез келген себептен болған өлім — 84 (3,2) — 104 (4,0) — 0,82 (0,61, 1,08) ВТЭ немесе ЖҚА байланысты өлім — 61 (2,3) — 77 (2,9) — 0,80 (0,57, 1,11) ВТА, ВТА салдарынан болған өлім немесе қатты қан кету — 73 (2,8) — 118 (4,5) — 0,62 (0,47, 0,83) * Эноксапаринмен/варфаринмен салыстырғанда нашар емес (р мәні <0,0001). Апиксабанның ВТА бастапқы емдеудегі тиімділігі ӨАТЭ [салыстырмалы қауіп 0,9; 95% СА (0,5, 1,6)] немесе ТВТ [салыстырмалы қауіп 0,8; 95% СА 0,5, 1,3)] бойынша ем қабылдаған пациенттерде бірдей болды. Жасы, жынысы, дене салмағының индексі (ДСИ), бүйрек функциясы, индекстік ӨАТЭ таралуы, ТВТ кезінде тромбтың орналасу және гепаринді алдыңғы парентеральді енгізу бойынша ерекшеленетін әртүрлі қосалқы топтағы пациенттер арасындағы тиімділік жалпы алғанда сәйкес келді. Қауіпсіздікті бағалаудың бастапқы нүктесі күшті қан кету болды. Зерттеуде апиксабан эноксапариннен/варфариннен қауіпсіздікті бағалаудың бастапқы соңғы нүктесіне қатысты статистикалық тұрғыдан асып түсті (салыстырмалы қауіп: 0,31, 95% сенімділік аралығы 0,17-0,55, p-мәні < 0,0001) (11-кестені қараңыз). 10-кесте: AMPLIFY зерттеуіндегі қан кетулерді бағалау нәтижелері Апиксабан N=2676 n (%) — Эноксапарин/варфарин N=2689 n (%) — Салыстырмалы қауіп (95% СА) Күшті — 15 (0,6) — 49 (1,8) — 0,31 (0,17, 0,55) Күшті + КМШҚ — 115 (4,3) — 261 (9,7) — 0,44 (0,36, 0,55) Елеусіз — 313 (11,7) — 505 (18,8) — 0,62 (0,54, 0,70) Барлық — 402 (15,0) — 676 (25,1) — 0,59 (0,53, 0,66) Аноксапарин/варфарин тобымен салыстырғанда апиксабан тобында ауыр қан кетулер мен КМШҚ сараптамалық бағалаумен расталған барлық шоғырлану жиілігі төмен болды. Сараптамалық бағалаумен расталған, ISTH критерийлері бойынша ауыр ретінде жіктелген асқазан-ішектен қан кету апиксабан алған 6 (0,2 %) және эноксапарин/варфарин алған 17 (0,6%) пациенттерде тіркелген. AMPLIFY-EXT зерттеуі AMPLIFY-EXT зерттеуінде жалпы алғанда 2482 пациент тәулігіне екі рет пероральді 2,5 мг дозада апиксабанды, тәулігіне екі рет пероральді 5 мг дозада апиксабанды немесе ұзақтығы 6 айдан 12 айға дейінгі антикоагулянттармен емдеудің бастапқы курсын аяқтағаннан кейін 12 ай ішінде плацебо қабылдау үшін рандомизацияланды. Оның ішінде 836 пациент (33,7 %) AMPLIFY-EXT зерттеуіне енгізілгенге дейін AMPLIFY зерттеуіне қатысты. Пациенттердің орташа жасы 56,7 жасты құрады, ал рандомизацияланған пациенттердің 91,7% -ында ВТА-ның өршітілмеген оқиғалары болды. Бұл зерттеуде апиксабанды дозалаудың екі режимі клиникалық айқын ВТА (өлімге әкелмейтін ТВТ немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ) қайталануы немесе кез келген себеп бойынша өлім түріндегі бастапқы соңғы нүктеге қатысты плацебодан статистикалық маңызды асып түсті (12-кестені қараңыз). 12-кесте. AMPLIFY-EXT зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Салыстырмалы қауіп (95% СА) 2,5 мг (N=840) — 5,0 мг (N=813) — (N=829) — Апиксабан 2,5 мг плацебомен салыстырғанда — Апиксабан 5,0 мг плацебомен салыстырғанда n (%) ВТА қайталануы немесе кез келген себептен болған өлім — 19 (2,3) — 14 (1,7) — 77 (9,3) — 0,24 (0,15, 0,40)¥ — 0,19 (0,11, 0,33)¥ ТВТ* — 6 (0,7) — 7 (0,9) — 53 (6,4) ӨАТЭ* — 7 (0,8) — 4 (0,5) — 13 (1,6) Кез келген себептен болған өлім — 6 (0,7) — 3 (0,4) — 11 (1,3) ВТЭ қайталануы немесе ВТА байланысты өлім — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 73 (8,8) — 0,19(0,11, 0,33) — 0,20 (0,11, 0,34) ВТЭ қайталануы немесе ЖҚА байланысты өлім — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 76 (9,2) — 0,18 (0,10, 0,32) — 0,19 (0,11, 0,33) Өлімге әкелмейтін ТВТ† — 6 (0,7) — 8 (1,0) — 53 (6,4) — 0,11 (0,05, 0,26) — 0,15 (0,07, 0,32) Өлімге әкелмейтін ӨАТЭ† — 8 (1,0) — 4 (0,5) — 15 (1,8) — 0,51 (0,22, 1,21) — 0,27 (0,09, 0,80) ВТА-ға байланысты өлім — 2 (0,2) — 3 (0,4) — 7 (0,8) — 0,28 (0,06, 1,37) — 0,45 (0,12, 1,71) ¥ p-мәні < 0,0001 * Біріктірілген соңғы нүктеге кіретін бірнеше құбылысы бар пациенттер үшін тек бірінші құбылыс туралы хабарланады (мысалы, егер пациентте ТВТ, содан кейін ӨАТЭ болса, тек ТВТ туралы хабарланады). † Жекелеген пациенттерде екі жіктелуде де бірнеше құбылыстар тіркеліп, ұсынылуы мүмкін. Апиксабанның ВТА қайталануының алдын алу үшін тиімділігі жасын, жынысын, ДСИ және бүйрек функциясын қоса, барлық қосалқы топтарда сақталды. Емдеу кезеңі ағымында күшті қан кету қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі болды. Бұл зерттеуде апиксабанның екі дозасы үшін де күшті қан кету жиілігі плацебо жиілігінен статистикалық тұрғыдан ерекшеленбеді. Тәулігіне екі рет 2,5 мг апиксабан топтары мен плацебо арасында үлкен қан кетулер + КМШҚ, болмашы және барлық қан кетулер туындау жиілігінде статистикалық маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ (13-кестені қараңыз). 13-кесте. AMPLIFY-EXT зерттеуіндегі қан кетуді бағалау нәтижелері Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Салыстырмалы қауіп (95% СА) 2,5 мг (N=840) — 5,0 мг (N=811) — (N=826) — Апиксабан 2,5 мг плацебомен салыстырғанда — Апиксабан 5,0 мг плацебомен салыстырғанда n (%) Күшті — 2 (0,2) — 1 (0,1) — 4 (0,5) — 0,49 (0,09, 2,64) — 0,25 (0,03, 2,24) Күшті + КМШҚ — 27 (3,2) — 35 (4,3) — 22 (2,7) — 1,20 (0,69, 2,10) — 1,62 (0,96, 2,73) Елеусіз — 75 (8,9) — 98 (12,1) — 58 (7,0) — 1,26 (0,91, 1,75) — 1,70 (1,25, 2,31) Барлық — 94 (11,2) — 121 (14,9) — 74 (9,0) — 1,24 (0,93, 1,65) — 1,65 (1,26, 2,16) Сараптамалық бағалаумен расталған, ISTH критерийлері бойынша күшті ретінде жіктелген асқазан-ішектен қан кету тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабан алған 1 (0,1 %) пациентте тіркелген, тәулігіне екі рет 2,5 мг дозада апиксабан қабылдаған пациенттер тобында тіркелмеген және плацебо қабылдаған 1 (0,1%) пациентте тіркелген. Балалар Бекітілген көрсетімдер жоқ (4.2-бөлімді қараңыз). Жедел лимфобластты лейкозы немесе лимфобластты лимфомасы (ЖЛЛ, ЛЛ) бар балаларда ВТА-ның профилактикасы PREVAPIX-ALL зерттеуінде орталық веналық қол жеткізілген тұрақты құрылғысы арқылы аспарагиназаны қамтитын индукциялық химиотерапиядан өткен, алғаш ЖЛЛ немесе ЛЛ диагнозы қойылған ≥ 1 жастан < 18 жасқа дейінгі жалпы 512 пациент апиксабанмен ашық тромбопрофилактикаға немесе стандартты емдеуге (жүйелі антикоагуляциясыз) 1:1 рандомизацияланды. Апиксабан тәулігіне екі рет 2,5 мг қабылдаған ересектердегі байқалған әсермен салыстыруға болатын әрекетке қол жеткізуге арналған, дене салмағына есептелген тұрақты дозалау сызбасы бойынша енгізілді (14-кестені қараңыз). Апиксабан 2,5 мг, 0,5 мг таблетка немесе пероральді қолдануға арналған 0,4 мг/мл ерітінді түрінде қолданылды. Апиксабан тобындағы әсер етудің орташа ұзақтығы 25 күн болды. 14-кесте: PREVAPIX-ALL зерттеуіндегі апиксабанның дозасы Салмақ диапазоны — Дозалау сызбасы 6-дан < 10,5 кг-ға дейін — күніне екі рет 0,5 мг 10,5-тен < 18 кг-ға дейін — күніне екі рет 1 мг 18-ден < 25 кг-ға дейін — күніне екі рет 1,5 мг 25-тен < 35 кг-ға дейін — күніне екі рет 2 мг ≥ 35 кг — күніне екі рет 2,5 мг Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі анықталған терең веналардың симптоматикалық және симптомсыз өлімге әкелмейтін тромбоздардың, өкпе артериясы тромбоэмболиясының, мидың веналық синусының тромбозының және веналық тромбоэмболиямен байланысты өлімнің жиынтығы болды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесінің жиілігі стандартты емдеу тобындағы 45 (17,6%) салыстырғанда апиксабан тобында 31 (12,1%) құрады. Салыстырмалы қауіптің төмендеуі маңызды болмады. Қауіпсіздіктің соңғы нүктелері ISTH критерийлеріне сәйкес анықталды. Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі — күшті қан кету — әр емдеу тобындағы пациенттердің 0,8%-ында байқалды. КМШҚ қан кетуі апиксабан тобындағы 11 пациентте (4,3%) және стандартты емдеу тобындағы 3 пациентте (1,2%) болды. Емдеудегі айырмашылыққа әсер ететін КМШҚ-дан ең жиі қан кету жеңілден орташа қарқындылыққа дейінгі мұрыннан қан кету болды. Кішігірім қан кетулер апиксабан тобындағы 37 пациентте (14,5%) және стандартты ем тобындағы 20 пациентте (7,8%) болды. Туа біткен немесе жүре пайда болған жүрек ақаулары бар балалардағы тромбоэмболияның (ТЭ) профилактикасы. SAXOPHONE рандомизацияланған, ашық, көп орталықты, салыстырмалы зерттеуіне (2:1 қатынасы) антикоагулянттық ем қажет туа біткен немесе жүре пайда болған жүрек ақаулары бар 28 күннен <18 жасқа дейінгі пациенттер қатысты. Пациенттер апиксабан немесе К дәрумені антагонистерімен немесе төмен молекулалы гепаринмен стандартты тромбопрофилактика алды. Апиксабанды тәулігіне екі рет 5 мг дозада қабылдаған ересек пациенттерде байқалғанмен салыстырмалы әсерді алу үшін апиксабанды белгіленген, дене салмағы негізінде есептелген, бекітілген доза сызбасы бойынша енгізді (15-кестені қараңыз). Апиксабан 5 мг таблетка, 0,5 мг таблетка немесе 0,4 мг/мл пероральді қолдануға арналған ерітінді түрінде шығарылды. Апиксабан тобындағы емдеудің орташа ұзақтығы 331 күн болды. 15-кесте: SAXOPHONE зерттеуіндегі апиксабанның дозасы Салмақ диапазоны — Дозалау сызбасы 6-дан < 9 кг-ға дейін — күніне екі рет 1 мг 9-дан < 12 кг-ға дейін — күніне екі рет 1,5 мг 12-ден < 18 кг-ға дейін — күніне екі рет 2 мг 18-ден < 25 кг-ға дейін — күніне екі рет 3 мг 25-тен < 35 кг-ға дейін — күніне екі рет 4 мг ≥ 35 кг — күніне екі рет 5 мг ISTH расталған күшті қан кетуді және КМШҚ анықтаудан тұратын қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі апиксабан тобындағы 126 пациенттің 1 -інде (0,8%) және стандартты емдеу тобындағы 62 пациенттің 3-інде (4,8%) туындады. Мойындалған КМШҚ және қан кетудің барлық жағдайларының қауіпсіздігінің қайталама соңғы нүктелері емдеудің екі тобында ұқсас болды. Қауіпсіздіктің қайталама соңғы нүктесі-жағымсыз құбылысқа, жақпауына немесе қан кетуге байланысты препаратты тоқтату — апиксабан тобындағы 7 (5,6%) пациентте және стандартты емдеу тобындағы 1 (1,6%) пациентте тіркелді. Екі емдеу тобында бір де бір пациентте тромбоэмболиялық асқынулар байқалмады. Емдеу топтарының ешқайсысында өлім жағдайлары болған жоқ. Осы популяцияда ТЭ жағдайлары мен қан кетулердің күтілетін төмен жиілігіне байланысты бұл зерттеу тиімділік пен қауіпсіздікті сипаттау үшін проспективті түрде әзірленді. ТЭ байқалған төмен жиілігіне байланысты бұл зерттеуде қауіп пен пайданың түпкілікті бағасын анықтау мүмкін болмады. • Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік веналық немесе артериялық эмболиясы және тромбозы бар балалар жасындағы пациенттерді бір немесе одан да көп қосымша іріктеуде апиксабан қолдануды зерттеу нәтижелерін ұсыну туралы міндеттемені орындауды кейінге қалдырды (4.2-бөлімнен қараңыз).

Дозалау режимі ВТА профилактикасы (ВТАп): ұршық буынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операция Апиксабанның ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 2,5 мг құрайды. Бірінші дозаны операциядан кейін 12-24 сағат ішінде қабылдау керек. Көрсетілген аралықта препаратты қабылдау уақытын таңдау кезінде дәрігерлер ВТА және операциядан кейін қан кету қаупінің профилактикасы үшін антикоагулянттық емді ертерек бастаудың ықтимал пайдасын ескеруі мүмкін. Ұршық буынды алмастыру бойынша операция жасаған пациенттер үшін Ұсынылатын емдеу ұзақтығы 32-ден 38 күнге дейін құрайды. Тізе буынын алмастыру бойынша операция жасаған пациенттер үшін Ұсынылатын емдеу ұзақтығы 10-нан 14 күнге дейін құрайды. Жүрекшелердің клапанды емес фибрилляциясы (ЖКЕФ) бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы Апиксабанның ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет пероральді 5 мг құрайды. Дозаны төмендету ЖКЕФ және кем дегенде келесі екі қауіп факторы бар пациенттер үшін апиксабанның ұсынылатын дозасы - ≥ 80 жас, дене салмағы ≤ 60 кг немесе қан сарысуындағы креатинин концентрациясы ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) - тәулігіне екі рет 2,5 мг құрайды. Емді ұзақ уақыт бойы жалғастыру керек. ТВТ емдеу, ӨАТЭ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ (ВТАе) қайталануының профилактикасы. Жедел ТВТ емдеу және ӨАТЭ емдеу үшін ұсынылатын апиксабанның дозасы алғашқы 7 күн ішінде тәулігіне екі рет 10 мг, содан кейін пероральді тәулігіне екі рет 5 мг құрайды. Қолда бар медициналық ұсынымдарға сәйкес қысқа емдеу ұзақтығы (кем дегенде 3 ай) уақытша қауіп факторларына негізделуі керек (мысалы, жақында болған хирургиялық араласым, жарақат, иммобилизация). Қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін ұсынылатын апиксабанның дозасы тәулігіне екі рет пероральді 2,5 мг құрайды. Қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы көрсетілген болса, тәулігіне екі рет 2,5 мг дозаны қабылдауды апиксабанмен тәулігіне екі рет 5 мг дозада 6 ай немесе басқа антикоагулянтпен емдеу аяқталғаннан кейін, төмендегі 1-кестеде көрсетілгендей, бастаған жөн. 1-кесте Ұсынылатын дозалар (ВТАе) Дозалау режимі — Ең жоғары тәуліктік доза ТВТ немесе ӨАТЭ емдеу — Алғашқы 7 күнде тәулігіне екі рет 10 мг — 20 мг Содан кейін тәулігіне екі рет 5 мг — 10 мг ТВТ немесе ӨАТЭ 6 айлық емдеу курсы аяқталғаннан кейін қайталанатын ТВТ және (немесе) ӨАТЭ профилактикасы — Тәулігіне екі рет 2,5 мг — 5 мг Препаратты алмастыру Парентеральді антикоагулянттармен емдеуден апиксабанға ауысу (және керісінше) келесі дозаны қабылдау жоспарланған сәтте жүзеге асырылуы мүмкін. Бір уақытта бұл дәрілік препараттарды қолдануға болмайды. К дәрумені антагонистерімен (КДА) емдеуден апиксабанға ауысу K дәрумені антагонистерімен (КДА) ем алған пациенттерді апиксабанға ауыстыру кезінде варфаринді немесе басқа КДА қабылдауды тоқтату және халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) мәні < 2,0 болған кезде апиксабан қабылдауды бастау керек. Апиксабаннан КДА еміне ауысу Апиксабанмен жүргізілетін емнен пациенттерді КДА-ға ауыстырған кезде КДА-мен жүргізілетін ем басталғаннан кейін кемінде екі күн бойы апиксабан қабылдауды жалғастыру керек. Апиксабанды және КДА бір мезгілде 2 күн қолданғаннан кейін апиксабанның келесі дозасын қабылдағанға дейін ХҚҚ мәнін анықтау керек. Апиксабан мен КДА емін бірге қолдануды ХҚҚ ≥ 2 болғанға дейін жалғастыру керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер ВТА профилактикасы және емдеу - дозаны түзету қажет емес. ЖКЕФ - пациенттің жай-күйі дозаны төмендету қажеттілігі критерийлеріне жауап беретін жағдайларды қоспағанда, дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйректің жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерге келесі ұсынымдар қолданылады: - ұршық буынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операция кезінде ВТА профилактикасы үшін (жВТА), ТВТ емдеу үшін, ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ (ВТАе) профилактикасы үшін, дозаны түзету талап етілмейді. - ЖКЕФ және сарысулық креатинин деңгейі ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін, жасы ≥ 80 жас немесе дене салмағы ≤ 60 кг үйлесімде дозаны жоғарыда сипатталғандай азайту керек. Дозаны төмендетудің басқа критерийлері (жасы, дене салмағы) болмаған кезде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) келесі ұсынымдар қолданылады: - ұршық буынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операция кезінде ВТА профилактикасы үшін (жВТА), ТВТ емдеу үшін, ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ (тВТА) профилактикасы үшін апиксабанды сақтықпен қолдану керек; - ЖКЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін пациенттер тәулігіне екі рет — 2.5 мг апиксабанның төмендетілген дозасын қабылдауы тиіс. Креатинин клиренсі < 15 мл/мин немесе диализдегі пациенттерде апиксабанды клиникалық қолдану тәжірибесінің болмауына байланысты препаратты пациенттердің осы тобына қабылдау ұсынылмайды. Бауыр жеткіліксіздігі Апиксабан коагулопатиямен және қан кетудің клиникалық маңызды қаупімен үйлескен бауыр ауруына шалдыққан пациенттерге қолдануға болмайды. Препаратты бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қабылдау ұсынылмайды. Апиксабанды бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл және орташа дәрежесі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А немесе В класы) бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Жеңіл немесе орташа дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр ферменттерінің (аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (AСT) >2 ҚЖШ) немесе жалпы билирубин ≥ 1,5 ҚЖШ деңгейі жоғары пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында апиксабанды сақтықпен қолдану керек. Апиксабанды қабылдамас бұрын бауыр функциясын зерттеу қажет. Дене салмағы Пациенттің жай-күйі дозаны төмендету қажеттілігі критерийлеріне жауап беретін жағдайларды қоспағанда, ЖКЕФ - дозаны түзету талап етілмейді. ВТА профилактикасы және емдеу - препараттың дозасын түзету қажет емес. Жынысы Дозаны түзету қажет емес. Катетерлі абляция (ЖКЕФ) жүргізілген пациенттер Пациенттер катетерлік абляция кезінде апиксабанды қабылдауды жалғастыра алады. Кардиоверсияға ұшырайтын пациенттер Кардиоверсияны қажет ететін ЖКЕФ бар пациенттер апиксабанмен емді бастай немесе жалғастыра алады. Бұрын антикоагулянттарды қабылдамаған пациенттерде белгіленген медициналық нұсқауларға сәйкес кардиоверсия алдында визуализациялық тәсілді (мысалы, өңеш арқылы эхокардиография (ӨАЭхоКГ) немесе компьютерлік томография (КТ)) қолдана отырып сол жақ жүрекше тромбын жоққа шығару мүмкіндігін қарастырған жөн. Апиксабанмен емдеуді бастамас бұрын пациенттер тиісті антикоагулянттық әсерді қамтамасыз ету үшін кардиоверсияны орындау алдында кемінде 2,5 күн бойы (5 бір реттік доза) тәулігіне екі рет 5 мг дозада препаратты алуы тиіс. Дозалау режимін, егер пациент препарат дозасын төмендету критерийлеріне сәйкес келсе, кемінде 2,5 күн бойы (5 бір реттік доза) тәулігіне екі рет 2,5 мг апиксабанға дейін қысқарту қажет. Егер апиксабанның 5 дозасынан енгізер алдында кардиоверсия жүргізу қажет болса, 10 мг жүктеме дозаны, содан кейін тәулігіне екі рет 5 мг қолдану керек. Егер пациент дозаны төмендету критерийлеріне сәйкес келсе, жүктемелік дозаны тәулігіне екі рет 2,5 мг дозалау режимімен 5 мг-ға дейін төмендету керек. Бастапқы жүктемелік доза кардиоверсия басталғанға дейін кемінде 2 сағат бұрын қабылдануы тиіс. Кардиоверсия жүргізілетін барлық пациенттерден емшараны жүргізер алдында пациенттің ұйғарымға сәйкес апиксабанды қабылдағаны туралы растау алу қажет. Емдеуді бастау және оның ұзақтығы туралы шешім қабылдау кезінде кардиоверсиядан өтетін пациенттердің антикоагулянттық емі бойынша танылған нұсқаулықтардың ұсынымдарын назарға алған жөн. ЖКЕФ және жедел коронарлық синдромы (ЖКС) бар және/немесе тері арқылы коронарлық араласымнан (ТАКА) өткен пациенттер ЖКС бар және/немесе гемостазға жеткеннен кейін ТАКА-мен ауырған пациенттерде антиагреганттармен біріктіріп қолданған кезде ЖКЕФ бар пациенттер үшін ұсынылатын дозада апиксабанмен емдеу тәжірибесі шектеулі. Балалар Апиксабанды балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Тромбоэмболияның профилактикасы үшін балаларға дозалау бойынша ұсынымдар жоқ. Енгізу әдісі мен жолы Ішке қабылдау үшін. Апиксабан-Виста дәрілік препаратын тамақ ішуге қарамастан сумен ішіп, қабылдау керек. Таблеткаларды тұтастай жұта алмайтын пациенттер үшін Апиксабан-Виста таблеткаларын ұнтақтап және суда немесе 5% глюкозаның (5ДВ) сулы ерітіндісінде немесе алма шырынында суспензиялау немесе алма езбесімен араластырып, дереу ішке қабылдауға болады. Немесе, Апиксабан-Виста таблеткаларын ұнтақтауға және 60 мл суда немесе 5ДВ-да суспензиялауға болады және алынған суспензияны назогастральді зонд арқылы дереу енгізуге болады. Ұсақталған таблеткалар суда, G5W, алма шырыны мен алма езбесінде 4 сағат бойы тұрақты болады. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Бұл дәрілік затқа қатысы жоқ. Емдеу ұзақтығы Жалпы емнің ұзақтығын қан кетудің пайда болу қаупімен салыстырғанда емнің пайдасын мұқият бағалағаннан кейін жеке таңдау керек. Емдеу курсын дәрігер анықтайды. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Дозаны өткізіп алған жағдайда, пациент дереу апиксабанды қабылдауы, содан кейін препаратты бұрынғыдай тәулігіне екі рет қабылдауды жалғастыруы тиіс. Тоқтату симптомдары қаупінің бар болуын көрсету • Дәрігердің кеңесінсіз препаратты қабылдауды тоқтатуға болмайды. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар • Препаратты әрқашан қосымша парақпен немесе емдеуші дәрігердің ұсынымдарымен толық сәйкестікте қабылдаңыз.

• Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық. • Клиникалық айқын белсенді қан кету. • Коагулопатиямен және қан кетудің клиникалық маңызды қаупімен байланысты бауыр ауруы. • Ауыр қан кетудің айқын қаупімен байланысты зақымдану ошағының немесе жағдайдың болуы. Бұған асқазан-ішек жолының ағымдағы немесе жақында болған ойық жаралары, қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдердің бар болуы, мидың немесе жұлынның жақында болған жарақаты, миға, омыртқаға жақында жасалған операция немесе офтальмологиялық операция, жақында болған бассүйек ішіне қан құйылу, өңеш веналарының анықталған немесе күдікті варикозды кеңеюі, қантамырлардың дамуындағы артериовеналық аномалиялар, ірі омыртқаішілік немесе ми қантамырларының тамыр аневризмасы немесе патологиялық жағдайлар кіруі мүмкін. • Кез келген басқа антикоагулянттармен, мысалы, фракцияланбаған гепаринмен (ФБГ), төмен молекулалы гепариндермен (эноксапарин, далтепарин және т. б.), гепарин туындыларымен (фондапаринукс, т. б.), пероральді антикоагулянттармен (варфарин, ривароксабан, дабигатран және т. б.) қатар емдеу антикоагулянттық емді ауыстыру жағдайларын қоспағанда, ФБГ ашық орталық веналық немесе артериялық катетерді ұстап тұру үшін қажетті дозаларда тағайындалса немесе жүрекшелер фибрилляциясына байланысты катетерлік абляция кезінде ФБГ қолдану кезінде.

Бұл препарат, барлық басқа дәрілік препараттар сияқты, барлық пациенттерде болмаса да, жағымсыз әсерлер туындатуы мүмкін. Ұршық буынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операцияны бастан өткерген ересек пациенттердегі ВТА профилактикасы (ВТАп) кезіндегі келесі жағымсыз реакциялар белгілі: Жиі: Анемия Қан кету, гематома Жүрек айнуы Контузия Жиі емес: Тромбоцитопения Қышыну Гипотония (емшаралар жүргізу кезіндегі гипотензияны қоса) Мұрыннан қан кету Асқазан-ішектен қан кету Гематохезия Бауыр сынамаларының нәтижелеріндегі ауытқулар, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы Гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Гематурия Патологиялық қынаптық қан кетулер, несеп-жыныс жолынан қан кету Медициналық емшарадан кейін жарадан шыққан қанды бөліністер (медициналық емшарадан кейінгі гематоманы, операциядан кейінгі жарадан қан кетуді, тамырды тескен жердегі гематоманы және катетер орнатылған жерден қан кетуді қоса), жарадан шыққан бөліністер, хирургиялық кесу орнынан қан кету (хирургиялық кесу орнындағы гематоманы қоса), операциялық қан кету Сирек: Аса жоғары сезімталдық Аллергиялық ісіну және анафилаксия Көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуды қоса) Қан қақыру Тік ішектен қан кету, қызыл иектен қан қанталауы Алопеция Бұлшықетке қан құйылу Белгісіз: Ангионевроздық ісіну Миға қан құйылу † Құрсақішілік қан кету Тыныс алу жолдарынан қан кету Геморроидальді қан кету Ауыз қуысынан қан кету Ішперде арты қуысынан қан кету Тері бөртпесі Мультиформды эритема Тері васкулиті Препаратты енгізген орыннан қан кету Жасырын қанға тесттің оң нәтижесі Жарақаттық қан кету Бір немесе бірнеше қауіп факторларымен ЖКЕФ бар ересек пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы (ЖКЕФ) кезіндегі келесі жағымсыз реакциялар белгілі: Жиі: Анемия Көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуды қоса) Қан кету Гематома Гипотония (емшаралар жүргізу кезіндегі гипотензияны қоса) Мұрыннан қан кету Асқазан-ішектен қан кету Тік ішектен қан кету, қызыл иектен қан кету Гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы Гематурия Жүрек айнуы Контузия Жиі емес: Тромбоцитопения Аса жоғары сезімталдық Аллергиялық ісіну және анафилаксия. Қышыну Миға қан құйылу † Құрсақішілік қан кету Геморроидальді қан кету Қан қақыру Ауыз қуысынан қан кету Тері бөртпесі Алопеция Препаратты енгізген орыннан қан кету Жасырын қанға тесттің оң нәтижесі Гематохезия Бауыр сынамаларының нәтижелеріндегі ауытқулар, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Патологиялық қынаптық қан кетулер, несеп-жыныс жолынан қан кету Медициналық емшарадан кейін жарадан шыққан қанды бөліністер (медициналық емшарадан кейінгі гематоманы, операциядан кейінгі жарадан қан кетуді, тамырды тескен жердегі гематоманы және катетер орнатылған жерден қан кетуді қоса), жарадан шыққан бөліністер, хирургиялық кесу орнынан қан кету (хирургиялық кесу орнындағы гематоманы қоса), операциялық қан кету Жарақаттық қан кету Сирек: Тыныс алу жолдарынан қан кету Ішперде арты қуысынан қан кету Бұлшықетке қан құйылу Өте сирек: Мультиформалы эритема Белгісіз: Ангионевроздық ісіну Тері васкулиті ТВТ және ӨАТЭ қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ (ВТАе) емдеу және профилактикасы кезіндегі келесі жағымсыз реакциялар белгілі: Жиі: Анемия Тромбоцитопения Қан кету Гематома Мұрыннан қан кету Жүрек айнуы Асқазан-ішектен қан кету Ауыз қуысынан қан кету Тік ішектен қан кету, қызыл иектен қан кету Гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Тері бөртпесі Гематурия Патологиялық қынаптық қан кетулер, несеп-жыныс жолынан қан кету Контузия Жиі емес: Аса жоғары сезімталдық Аллергиялық ісіну және анафилаксия Қышыну Көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуды қоса) Гипотония (емшаралар жүргізу кезіндегі гипотензияны қоса) Қан қақыру Геморроидальді қан кету Гематохезия Бауыр сынамаларының нәтижелеріндегі ауытқулар, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы Алопеция Бұлшықетке қан құйылу Препаратты енгізген орыннан қан кету Жасырын қанға тесттің оң нәтижесі Медициналық емшарадан кейін жарадан шыққан қанды бөліністер (медициналық емшарадан кейінгі гематоманы, операциядан кейінгі жарадан қан кетуді, тамырды тескен жердегі гематоманы және катетер орнатылған жерден қан кетуді қоса), жарадан шыққан бөліністер, хирургиялық кесу орнынан қан кету (хирургиялық кесу орнындағы гематоманы қоса), операциялық қан кету Жарақаттық қан кету Сирек: Миға қан құйылу † Тыныс алу жолдарынан қан кету Белгісіз: Ангионевроздық ісіну Құрсақішілік қан кету Ішперде арты қуысынан қан кету Мультиформды эритема Тері васкулиті Антикоагулянт-астасқан нефропатия †«Миға қан құйылу» термині барлық бассүйекішілік немесе жұлынішілік қан құйылуларды біріктіреді (мысалы, геморрагиялық инсульт, путаментальді, церебеллярлық, интравентикулярлық немесе субдуральді қан құйылулар). Апиксабанды қолдану кез келген тіннен немесе ағзадан жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін, бұл постгеморрагиялық анемияға әкеп соғуы ықтимал. Анемияның симптомдары, белгілері және ауырлығы қан кетудің орналасуына және дәрежесіне байланысты болады. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек ДП "пайда-қауіп" қатынасының үздіксіз мониторингін қамтамасыз ету мақсатында препаратты тіркегеннен кейін жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне ҚР жағымсыз реакциялары туралы ұлттық хабарлау жүйесі арқылы дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы хабарлау ұсынылады: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Апиксабанмен артық дозалану қан кету қаупінің жоғарылауына әкеп соғуы мүмкін. Геморрагиялық асқынулар пайда болған жағдайда емдеуді тоқтатып, қан кету көзін тексеру керек. Тиісті емді, мысалы, хирургиялық гемостазды, жаңа мұздатып қатырылған плазма трансфузиясын немесе Ха-фактор тежегіштерінің әсерін бейтараптандыратын препаратты қабылдауды бастау орынды болуы мүмкін. Бақыланатын клиникалық зерттеулерде дені сау еріктілерде апиксабанды 3-7 күн ішінде күніне 50 мг-ға дейін дозада пероральді қабылдау (7 күн ішінде тәулігіне екі рет 25 мг немесе 3 күн ішінде тәулігіне бір рет 50 мг) клиникалық маңызды жағымсыз реакцияларды туындатпады. Дені сау еріктілерде апиксабанды 20 мг дозада қабылдағаннан кейін 2 және 6 сағаттан соң белсендірілген көмірді қабылдау апиксабанның AUC орташа мәнін 50%-ға және сәйкесінше 27% - ға төмендетті және Cmax мәніне әсер етпеді. Апиксабанның орташа жартылай шығарылу кезеңі тек апиксабанды қабылдаған кезде 13,4 сағаттан 5,3 сағатқа және сәйкесінше 4,9 сағатқа дейін белсендірілген көмірді апиксабаннан кейін 2 және 6 сағаттан соң қабылдаған кезде төмендейді. Осылайша, белсендірілген көмірді қабылдау апиксабанмен кездейсоқ немесе әдейі артық дозалану кезінде пайдалы болуы мүмкін. Өмірге қауіп төндіретін немесе бақыланбайтын қан кету салдарынан антикоагуляциялық белсенділікті бейтараптандыру қажет болған жағдайларда Ха-фактор тежегіштерінің әсерін бейтараптандыруға қабілетті препарат қол жетімді болады. Сондай-ақ, протромбиндік кешен концентратын (ПКК) немесе рекомбинантты VIIa факторын қолдану мүмкіндігін қарастыруға болады. Тромбин генерациясы тестінің нәтижелері бойынша апиксабанның фармакодинамикалық әсерінің қайтымдылығы инфузияның соңында байқалды және бастапқы мәндерге қанның ұюының 4 факторы бар ПКК-ның 30 минуттық инфузиясы басталғаннан кейін 4 сағат ішінде қол жеткізілді. Алайда апиксабан қабылдайтын пациенттерде қан кетуді тоқтату мақсатында құрамында қанның ұюының 4 факторы бар ПКК клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ. Қазіргі уақытта апиксабан алатын адамдарда рекомбинантты VIIa факторын қолдану тәжірибесі жоқ. Рекомбинантты VIIa факторын қайта енгізу мүмкіндігін қарастыруға болады және оны қан кетудің жақсаруына байланысты титрлеуге болады. Жергілікті қолжетімділікке байланысты ауыр қан кету жағдайында дәрігер-гематологпен кеңесу мүмкіндігін қарастыру керек. 5 мг апиксабанның бір реттік дозасын пероральді қабылдағанда гемодиализ бүйрек ауруының шекті сатысы (БАШС) бар пациенттерде апиксабанның AUC 14% - ға төмендетті. Осылайша, гемодиализдің апиксабанмен артық дозалану кезінде тиімді ем әдісі болуы ықтималдылығы аз.

Қан кету қаупі Басқа антикоагулянттар жағдайындағыдай, апиксабан қабылдайтын пациенттерді қан кету белгілерін анықтау үшін мұқият бақылау қажет. Қан кетудің жоғары қаупімен байланысты жағдайларда препаратты сақтықпен қолдану ұсынылады. Қатты қан кету жағдайында апиксабан қабылдауды тоқтату керек. Апиксабанмен жүргізілетін ем оның қандағы концентрациясын үнемі бақылауды қажет етпесе де, кейде апиксабанның әсері туралы деректер клиникалық шешімдер қабылдауға ықпал етуі мүмкін ерекше жағдайларда, мысалы, артық дозаланғанда және жедел хирургиялық араласым кезінде, калибрлеу сандық талдау арқылы анти-Ха-факторлық белсенділікті талдау қажет болуы мүмкін. Гемостазға әсер ететін басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі Қан кету қаупінің жоғарылауына байланысты басқа антикоагулянттарды бір мезгілде қолдануға болмайды. Апиксабанды антиагреганттармен бір мезгілде қолдану қан кету қаупін арттырады. Серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштері (СКҚСТ) немесе серотонин-норэпинефринді кері қармаудың тежегішітерін (СНКҚСТ) немесе ацетилсалицил қышқылын қоса алғанда, қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде емді абайлап жүргізу қажет. Хирургиялық араласымнан кейін апиксабанмен бір мезгілде тромбоциттер агрегациясының басқа тежегіштерін қолдану ұсынылмайды. Жүрекшелер фибрилляциясы және бір немесе екі тромбозға қарсы дәрілермен жүргізілетін емді талап ететін жағдайлар бар пациенттерде мұндай емді апиксабанмен біріктірмес бұрын әлеуетті пайда мен қауіп арақатынасына мұқият бағалау жүргізу керек. Жедел ишемиялық инсультті емдеу үшін тромболитикалық дәрілерді қолдану Апиксабан қабылдаған пациенттерде жедел ишемиялық инсультті емдеу үшін тромбоздық препараттарды қолдану тәжірибесі өте шектеулі. Жүректің жасанды клапандары бар пациенттер Жүрекшелер фибрилляциясы бар немесе онсыз жүректің жасанды клапандары бар пациенттерде апиксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Осыған байланысты, осы топтағы пациенттерде апиксабанды қолдану ұсынылмайды. Антифосфолипид синдромы бар пациенттер Апиксабанды қоса, тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттар (ТӘПА) анамнезінде антифосфолипидті синдром диагнозы қойылған тромбозы бар пациенттерге ұсынылмайды. Атап айтқанда, антифосфолипид синдромына жасалған, оң нәтиже көрсеткен үш талдауы бар пациенттерде (жегілік антикоагулянтқа, кардиолипинге антиденелер және I типті бета-2-гликопротеинге антиденелер) ТӘПА емдеу К дәрумені антагонистерімен жүргізілген еммен салыстырғанда қайталамалы тромбоздық құбылыстардың пайда болу жиілігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Хирургиялық араласымдар және инвазиялық емшаралар Апиксабанды жоспарлы хирургиялық араласымнан немесе инвазиялық емшаралардан кем дегенде 48 сағат бұрын тоқтату керек, егер қан кету қаупі орташа немесе жоғары болса. Бұған клиникалық маңызды қан кету ықтималдығын жоққа шығаруға болмайтын немесе қан кету қаупі қолайсыз болатын араласымдар кіреді. Апиксабанды жоспарлы хирургиялық араласымнан немесе қан кету қаупі төмен инвазиялық емшаралардан кем дегенде 24 сағат бұрын тоқтату керек. Мұнда мейлінше аз, шоғырлану бойынша қатер шегіндегі болмайтын немесе жеңіл бақыланатын қан кету күтілетін араласымдар жатады. Егер операцияны немесе инвазиялық емшараны кейінге қалдыру мүмкін болмаса, қан кету қаупінің жоғарылауын ескере отырып, оларды тиісті сақтықпен жүргізу керек. Қан кету қаупі мен шұғыл араласым қажеттілігін байланыстыру керек. Жүрекшелердің фибрилляциясына байланысты катетерлі абляцияны орындайтын пациенттерде апиксабанмен емдеуді тоқтатудың қажеті жоқ. Емдеуді уақытша тоқтату Белсенді қан кету, жоспарлы хирургиялық араласым немесе инвазиялық емшаралар кезінде антикоагулянттарды, соның ішінде апиксабанды қабылдауды тоқтату пациент үшін тромбоз қаупін арттырады. Емдегі үзілістерден аулақ болу керек, егер қандай да бір себептермен апиксабанмен антикоагулянттық емді уақытша тоқтату қажет болса, емді мүмкіндігінше тезірек қалпына келтіру керек. Жұлын/эпидуральді анестезия немесе пункция Нейроаксиалды анестезияны (жұлын-эпидуральді анестезия) немесе жұлын-эпидуральді пункцияны қолданған кезде тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы үшін тромбозға қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде эпидуральді немесе жұлын гематомасының даму қаупі бар, бұл ұзақ немесе тұрақты салдануға әкелуі мүмкін. Бұл құбылыстардың қаупі хирургиялық араласымнан кейін тұрақты эпидуральді катетерді немесе гемостазға әсер ететін препараттарды бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін. Тұрақты эпидуральді немесе интратекальді катетерлерді апиксабанның бірінші дозасын қабылдағанға дейін кем дегенде 5 сағат бұрын алып тастау қажет. Қан кету қаупі жарақаттанған немесе қайталанатын эпидуральді немесе жұлын пункциялары кезінде де артады. Пациенттерде неврологиялық бұзылулардың белгілері мен симптомдарына жиі бақылау жүргізу қажет (мысалы, аяқтың ұйып қалуы немесе әлсіздігі, ішектің немесе қуықтың дисфункциясы). Неврологиялық бұзылулар анықталған кезде шұғыл диагноз қойып, емдеу жүргізу қажет. Нейроаксиалды араласымға дейін дәрігер антикоагулянттық ем алатын немесе тромбоздың профилактикасы үшін оны қабылдайтын пациенттер үшін әлеуетті пайда мен қауіп арақатынасын талдауы керек. Апиксабанның жалпы фармакокинетикалық қасиеттерін ескере отырып, соңғы дозаны қабылдау мен катетерді алып тастау арасында, мұндай қажет болған жағдайда, 20-30 сағат (яғни жартылай шығарылудың 2 еселенген кезеңі) өтуі тиіс және катетерді алып тастар алдында апиксабанның кемінде бір дозасын өткізіп алу керек. Апиксабанның келесі дозасын катетерді алып тастағаннан кейін 5 сағаттан ерте қолдануға болмайды. Барлық жаңа антикоагулянттық препараттар жағдайындағы сияқты, нейроаксиалды блокаданы қолдану тәжірибесі шектеулі, сондықтан нейроаксиалды блокада болған кезде апиксабанды қолданғанда өте сақ болу ұсынылады. Гемодинамикалық тұрақсыз ӨАТЭ бар пациенттер немесе өкпе артериясының тромболизисі немесе эмболэктомиясы қажет пациенттер. Гемодинамикасы тұрақты емес өкпе артериясының тромбоэмболиясына шалдыққан пациенттерде немесе тромболизис немесе өкпе эмболэктомиясы жасалуы мүмкін пациенттерде апиксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмағандықтан, бұл клиникалық жағдайларда фракцияланбаған гепариннің орнына апиксабанды қолдану ұсынылмайды. Белсенді үдемелі қатерлі жаңа түзілімі бар пациенттер Белсенді үдемелі қатерлі жаңа түзілімі бар пациенттерде веналық тромбоэмболияның, сондай-ақ қан кетудің дамуының қаупі жоғары болуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) ұршықбуынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операция (ВТАж) кезінде ВТА профилактикасы, ТВТ емі, ӨАТЭ емі және қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ (ВТАе) профилактикасы үшін апиксабанды сақтықпен қолдану керек. ЖКЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) және сарысудағы креатинин деңгейі ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) ≥ 80 жастағы немесе дене салмағы ≤ 60 кг пациенттер апиксабанның төмендетілген дозасын тәулігіне екі рет 2,5 мг қабылдауы тиіс. Апиксабанды креатинин клиренсі <15 мл/мин пациенттерде немесе диализдегі пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер Жас ұлғайған сайын қан кету қаупін арттыруы мүмкін. Егде жастағы пациенттердің апиксабан мен АСҚ бір мезгілде қолдануы қан кетудің ықтимал жоғары қаупіне байланысты сақтықты талап етеді. Дене массасы Төмен (< 60 кг) дене массасында қан кету қаупі артуы мүмкін. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Апиксабан коагулопатиямен және қан кетудің клиникалық маңызды қаупімен үйлескен бауыр ауруына шалдыққан пациенттерге қолдануға болмайды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге препаратты қабылдау ұсынылмайды. Препаратты бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл және орташа дәрежесі бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класы). Апиксабанды қабылдауды бастамас бұрын бауырдың функциясын тексеру керек. Р450 3А4 (CYP3A4) цитохромы және Р-гликопротеин (P-gp) тежегіштерімен өзара әрекеттесуі Азол тобының антимикотиктері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол) және АИТВ протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир) сияқты CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштерімен бір мезгілде жүйелі ем алатын пациенттерде апиксабанды қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 және P-gp индукторларымен өзара әрекеттесуі. Апиксабанды CYP3A4 және P-gp күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану (мысалы, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шайқурай) апиксабанның әсерінің шамамен 50%-ға төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бір мезгілде күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен жүйелі ем алатын пациенттерге мынадай ұсынымдар жатады: - ұршық буынды немесе тізе буынын алмастыру бойынша жоспарлы операция кезінде ВТА профилактикасы үшін, ЖКЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін, сондай-ақ ТВТ мен ӨАТЭ қайталануларының профилактикасы үшін апиксабанды сақтықпен қолдану керек; - ТВТ емдеу және ӨАТЭ емдеу үшін апиксабанды қолдануға болмайды, өйткені тиімділігі төмендеуі мүмкін. Ұршық буынның сынуларын операциялық емдеу Препаратты ұршық буынның сынуы бойынша операция жасаған пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Қосымша заттар Натрий. Бұл дәрілік препараттың құрамында бір таблеткаға 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар, яғни натрийден бос болып саналады. Лактоза. Апиксабан-Виста құрамында лактоза бар. Бұл дәрілік препаратты қант диабетімен ауыратын науқастарға сақтықпен тағайындау керек. Арнайы ескертулер Хирургиялық араласымдар және инвазиялық емшаралар Апиксабанды қабылдау инвазиялық емшарадан немесе хирургиялық араласымнан кейін, егер клиникалық жағдай мүмкіндік берсе және тиісті гемостазға қол жеткізілсе, мүмкіндігінше тезірек қалпына келтіру керек. Зертханалық талдау параметрлері Апиксабанның әсер ету механизмі қанның ұю талдауларының нәтижелеріне әсер етеді (мысалы, протромбиндік уақыт, ХҚҚ және ішінара белсендірілген тромблопластин уақыты (ІБТУ)). Апиксабанның күтілетін емдік дозалары кезінде қанның ұю талдауларының нәтижелерінде байқалатын өзгерістер үлкен емес және құбылмалылықтың жоғары дәрежесімен сипатталады. Жүктілік Апиксабанды жүкті әйелдерде қолдану туралы деректер жоқ. Сақтық шарасы ретінде жүктілік кезінде апиксабанды қолданудан аулақ болған жөн. Бала емізу Апиксабанның немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Еметін нәресте үшін қауіп жоққа шығарылмайды. Бала емізуді тоқтату немесе апиксабанмен емдеуді тоқтату/бас тарту туралы шешім бала үшін ему пайдасы мен әйел үшін емнің пайдасын ескере отырып, қабылдануы керек. Фертильділік Апиксабан енгізілген жануарларға жүргізілген зерттеулер фертильділікке әсерін анықтамады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Апиксабан көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе оған шамалы дәрежеде әсер етеді.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

CYP3A4 және P-gp тежегіштері Апиксабанды кетоконазолмен (тәулігіне бір рет 400 мг), CYP3A4 және P-gp күшті тежегішімен бірге қолдану апиксабанның орташа AUC 2 есе өсуіне және апиксабанның орташа Cmax 1,6 есе өсуіне әкелді. Азол тобының антимикотиктері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол) және АИТВ протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир) сияқты CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштерімен бір мезгілде жүйелі ем алатын пациенттерде апиксабанды қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштері болып саналмайтын белсенді заттар (мысалы, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил) қан плазмасындағы апиксабан концентрациясын аз дәрежеде арттырады деп күтіледі. Апиксабан дозасын CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштері болып табылмайтын басқа препараттармен бірге қолданғанда түзету талап етілмейді. Мысалы, CYP3A4 орташа тежегіші және P-gp әлсіз тежегіші болып саналатын дилтиазем (тәулігіне бір рет 360 мг) апиксабанның AUC орташа мәнінің 1,4 есе және Cmax орташа мәнінің 1,3 есе артуына әкеледі. Напроксен ( 500 мг, бір реттік доза), ол P-gp тежегіші болып табылады, бірақ CYP3A4 тежемейді, AUC және Cmax орташа мәндерін 1,5 және сәйкесінше 1,6 есе арттырады. Кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг дозада), P-gp тежегіші және CYP3A4 күшті тежегіші апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің 1,6 және сәйкесінше 1,3 есе артуына әкелді. CYP3A4 және P-gp индукторлары Апиксабанды рифампицинмен, CYP3A4 және P-gp күшті индукторымен бір мезгілде қолдану апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің шамамен 54%-ға және сәйкесінше 42%-ға төмендеуіне әкелді. Апиксабанды басқа күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен бір мезгілде қолдану (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шайқураймен) қан плазмасындағы апиксабан концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Апиксабанды осындай препараттармен біріктіріп қолданған кезде оның дозасын түзету талап етілмейді, алайда бір мезгілде күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен жүйелі ем алатын пациенттерде ұршықбуынды немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден кейін ВТА-ның профилактикасы үшін, ЖКЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы үшін сақтықпен қолданған жөн. Апиксабанды бір мезгілде күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен жүйелі ем алатын пациенттерде ТВТ және ӨАТЭ емдеу үшін қолдану ұсынылмайды, өйткені оның тиімділігі төмендеуі мүмкін. Антикоагулянттар, тромбоциттер агрегациясының тежегіштері, СКҚСТ/СНКҚСТ және ҚҚСП. Қан кетудің жоғары қаупіне байланысты ФБГ орталық веналық немесе артериялық катетердің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда енгізілгенде немесе ФБГ жүрекшелердің фибрилляциясына байланысты катетерлік абляция кезінде қолданылғанда, антикоагулянттық емді ауыстырудың ерекше жағдайларын қоспағанда, кез келген басқа антикоагулянттармен бір мезгілде емдеуге болмайды. Эноксапаринді (бір реттік доза 40 мг) және апиксабанды (бір реттік доза 5 мг) бір мезгілде қолданғаннан кейін антифактор Xa белсенділігіне қатысты аддитивті әсер байқалды. Тәулігіне бір рет 325 мг дозада апиксабанды АСҚ-мен бір мезгілде қолданғанда фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесу байқалмады. І фазаны зерттеулерде апиксабанды клопидогрелмен (тәулігіне 1 рет 75 мг), клопидогрелмен 75 мг дозада және АСҚ-мен бірге тәулігіне 1 рет 162 мг дозада немесе прасугрелмен (60 мг, содан кейін - тәулігіне 1 рет 10 мг) бір мезгілде қабылдаған кезде апиксабансыз тромбоциттерге қарсы дәрілерді қабылдаумен салыстырғанда қан кету ұзақтығының айтарлықтай артуы немесе тромбоциттер агрегациясының одан әрі тежелуі тіркелген жоқ. Қанның ұю көрсеткіштерінің жоғарылауы (протромбиндік уақыт, ХҚҚ және ІБТУ) тек апиксабанды пайдалану кезінде алынған нәтижелерге сәйкес келді. Напроксен (500 мг), P-gp тежегіші, апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің 1,5 және сәйкесінше 1,6 есе артуына әкелді. Апиксабанды қабылдаған кезде қанның ұю көрсеткіштерінің тиісті жоғарылауы байқалды. Арахидон қышқылымен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына напроксен әсерінің ешқандай өзгерістері байқалған жоқ, сондай-ақ апиксабан мен напроксенді бірге қолданғаннан кейін қан кету ұзақтығының клиникалық елеулі ұлғаюы байқалмады. Осы деректерге қарамастан, жекелеген пациенттерде апиксабанды басқа тромбозға қарсы препараттармен бірге қолданғаннан кейін анағұрлым айқын фармакодинамикалық жауап байқалуы мүмкін. Апиксабанды СКҚСТ/СНКҚСТ, ҚҚСП, АСҚ және/немесе Р2Y12 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек, себебі бұл дәрілік заттар әдетте қан кету қаупін арттырады. Тромбоциттер агрегациясының басқа тежегіштерімен (мысалы, GPIIb/IIIa рецепторларының антагонистері, дипиридамол, декстран немесе сульфинпиразон) немесе тромболитикалық дәрілермен апиксабанды бір мезгілде қолдану тәжірибесі шектеулі. Мұндай дәрілер қан кету қаупін арттыратындықтан, бұл дәрілік заттарды апиксабанмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Басқа қатарлас ем Апиксабанды атенололмен немесе фамотидинмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмады. 10 мг апиксабанды және 100 мг атенололды бірге қолдану апиксабанның фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ. Екі дәрілік затты бірге қолданғаннан кейін апиксабанның орташа AUC және Cmax жекелеп қолданғанға қарағанда 15% - ға және 18%-ға төмен болды. Апиксабанды 10 мг дозада фамотидинмен 40 мг дозада қабылдау апиксабанның AUC немесе Cmax әсер етпеді. Апиксабанның басқа дәрілік заттарға әсері Апиксабанның in vitro зерттеулері CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 немесе CYP3A4 (IC50 > 45 мкМ) белсенділігіне тежегіш әсерінің жоқтығын және CYP2C19 (IC50 > 20 мкМ) белсенділігіне пациенттерде байқалған қан плазмасындағы ең жоғары концентрациялардан едәуір жоғары концентрацияда әлсіз тежегіш әсерін көрсетті. Апиксабан 20 мкМ дейінгі концентрацияда CYP1A2, CYP2B6 және CYP3A4/5 индукторы болған жоқ. Осылайша, апиксабан осы ферменттермен метаболизденетін бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттардың метаболизмдік клиренсіне әсер етпейді деп күтілуде. Апиксабан P-gp айтарлықтай дәрежеде тежемейді. Төменде сипатталғандай, сау еріктілерді қамтитын зерттеулерде апиксабан дигоксин, напроксен және атенололдың фармакокинетикасын айтарлықтай дәрежеде өзгерткен жоқ. Дигоксин Апиксабан (тәулігіне бір рет 20 мг) мен дигоксинді (тәулігіне бір рет 0,25 мг), P-gp субстратын бірге қолдану дигоксиннің AUC немесе Cmax әсер етпеді. Осылайша, апиксабан P-gp арқылы субстраттың тасымалдануын тежемейді. Напроксен ҚҚСП кеңінен қолданатын апиксабанның (10 мг) және напроксеннің (500 мг) бір реттік дозаларын бірге қолдану напроксеннің AUC немесе Cmax ешқандай әсер етпеді. Атенолол Таралған бета-блокатор апиксабанның (10 мг) және атенололдың (100 мг) бір реттік дозасын бір мезгілде қолдану атенололдың фармакокинетикасын өзгертпеді. Белсендірілген көмір Белсендірілген көмірді қабылдау апиксабанның әсерін азайтады.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!