Апбрави® таблетки 1000 мкг

Үлбірлі қабықпен қапталған 200 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 0.2 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза (E464), пропиленгликоль (E1520), титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), карнауб балауызы. Үлбірлі қабықпен қапталған 400 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 0.4 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза (E464), пропиленгликоль (E1520), титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), карнауб балауызы. Үлбірлі қабықпен қапталған 600 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 0.6 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза (E464), пропиленгликоль (E1520), титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің қара тотығы (Е172), карнауб балауызы. Үлбірлі қабықпен қапталған 800 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 0.8 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза (E464), пропиленгликоль (E1520), титанның қостотығы (Е171), темірдің қара тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), карнауб балауызы. Үлбірлі қабықпен қапталған 1000 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 1.0 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза(E464) пропиленгликоль (E1520), титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), карнауб балауызы. Үлбірлі қабықпен қапталған 1200 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 1.2 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза (E464), пропиленгликоль (E1520), титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің қара тотығы (Е172), карнауб балауызы. Үлбірлі қабықпен қапталған 1400 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 1.4 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза (E464), пропиленгликоль (E1520), титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), карнауб балауызы. Үлбірлі қабықпен қапталған 1600 мкг бір таблетканың құрамында Белсенді зат – 1.6 мг селексипаг. Қосымша заттар (ядро): маннитол, жүгері крахмалы, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабық): гипромеллоза (E464), пропиленгликоль (E1520) , титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің қара тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), карнауб балауызы. Сыртқы түрінің, иісінің және дәмінің сипаттамасы Ақшыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "2" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (200 мкг дозасы үшін). Қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "4" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (400 мкг дозасы үшін). Ақшыл-күлгін түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "6" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар,. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (600 мкг дозасы үшін). Жасыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "8" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (800 мкг дозасы үшін). Қызыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "10" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (1000 мкг дозасы үшін). Қоңыр-күлгін түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "12" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (1200 мкг дозасы үшін). Қоңыр-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "14" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (1400 мкг дозасы үшін). Қоңыр түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде "16" өрнегі бар, сызығы жоқ, дөңгелек пішінді таблеткалар. Диаметрі 7.1-7.3 мм. (1600 мкг дозасы үшін).

Апбрави® препараты ДДҰ жіктемесі бойынша ІІ-ІІІ функциональді класына (ФК) жататын ересек пациенттерде немесе эндотелин рецепторларының антагонисімен (ЭРА) және/немесе фосфодиэстеразаның 5 типінің тежегішімен (ФДЭ-5т) жеткіліксіз бақыланатын пациенттерде біріктірілген ем ретінде, немесе осы препараттармен емдеу үшін кандидат болып табылмайтын пациенттерде монотерапия ретінде өкпенің артериялық гипертензиясын (ӨАГ) ұзақ емдеу үшін қолданылады. Препарат тиімділігін идиопатиялық және тұқым қуалайтын түрін қоса ӨАГ, дәнекер тіндердің ауруларымен астасқан ӨАГ, және жүректің компенсацияланған қарапайым туа біткен ақауымен ӨАГ бар пациенттерде көрсетті.

Әсер ету механизмі Селексипаг простациклиннен және оның аналогтарынан айырмашылығы простациклин (IP) рецепторларының селективтік агонисі болып табылады. Селексипаг карбоксилэстеразалармен гидролизденіп, белсенді метаболит түзеді, оның белсенділігі селексипагтың белсенділігінен шамамен 37 есе артық болады. Селексипаг және оның белсенді метаболиті простаноидтардың басқа (ЕР1-ЕР4, DP, FP және ТР) рецепторларымен салыстырғанда, ІР рецепторларына жоғары сезімталдығы бар ІР рецепторларының жоғары аффиндік рецепторлары болып табылады. EP1, ЕР3, FP және ТР рецепторларына қатысты селективтілігі маңызды, өйткені бұл рецепторлар асқазан-ішек жолының және қантамырлардың жиырылу белсенділігіне жауап береді. ЕР2, ЕР4 және DP1 рецепторларына қатысты селективтілігі маңызды, өйткені бұл рецепторлар иммундық супрессиялық әсерлерге себеп болады. Селексипагпен және оның белсенді метаболитімен ІР рецепторларының стимуляциялануы вазодилятацияға, сондай-ақ антипролиферациялық және антифиброздық әсерлерге әкеледі. Селексипаг өкпенің артериялық гипертензиясы (ӨАГ) бар егеуқұйрықтарда жүректің және өкпенің ремодельденуіне жол бермейді және өкпедегі және шеткері қысымның пропорционалды түрде төмендеуін туындата отырып, шеткері вазодилатацияның өкпе қантамырларына қатысты фармакодинамикалық тиімділігін көрсетеді. Селексипаг егеуқұйрықтарда IP рецепторларының in vitro десенсибилизациясын және тахифилаксияны туындатпайды. Фармакодинамикалық әсерлері Жүректің электрофизиологиясы Дені сау ерікті адамдарда QT жүргізілген мұқият зерттеулерде селексипагтың қайталанатын 800 мкг және 1600 мкг дозасын күніне екі рет қолдану жүректің реполяризациясына (QTc аралық) немесе оны жүргізуге (PR және QRS аралықтары) ықпалын тигізген жоқ және жүректің жиырылу жиілігінің орташа жоғарылауын туындатты (плацебо-түзетілген, бастапқы деректерге түзетілген, жүректің жиырылу жиілігінің жоғарылауы 800 мкг селексипагты қабылдағаннан кейін 1.5-3 сағаттан соң минутына 6-7 соғуға және 1600 мкг селексипагты қабылдаудан кейін сондай уақытта 9-10 соғуға жетті). Қан ұю факторлары 1 және 2 фазада жүргізілген зерттеулерде қан плазмасында Виллебранд факторы деңгейінің аздап төмендегені байқалды; мұндайда Виллебранд факторының деңгейі қалыптың төменгі шегінен жоғары күйінде қалды. Өкпе гемодинамикасы 2 фазада жүргізілген салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде гематологиялық ауыспалылыққа ДДҰ жіктемесі бойынша II-III функциональді класқа (ФК) жататын ӨАГ бар пациенттерде 17 апта емдеуден кейін және эндотелин рецепторларының антагонистерімен (ЭРА) және/немесе 5-ші типті фосфодиэстераза (ФДЭ-5т) тежегіштерімен бірге қолданғанда баға берілді. Селексипаг жекелей жағымды дозада (күніне екі рет 200 мкг-ден күніне екі рет 800 мкг дейін арттыру; N = 33) титрленген пациенттер, плацебомен (95% СА: 0.13, 0.83) салыстырғанда (N = 10), өкпенің қантамырлық кернеуінің статистикалық тұрғыдан маңызды орташа 30.3%-ға төмендеуіне (95% сенімді аралық [СА]: -44.7%, -12.2%; р = 0.0045) және жүрек индексінің (орташа емдік әсерінің) 0.48 л/мин/м2-ге артуына қол жеткізді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі ӨАГ бар пациенттердегі тиімділігі ӨАГ үдеуіне селексипагтың ықпалына симптоматикалық (ФК I-IV, ДДҰ) ӨАГ бар 1156 пациенттің қатысуымен 3 фазада (GRIPHON) жүргізілген зерттеу нәтижелерімен басқарылатын қатарласқан топтары бар, көп орталықтық, ұзақ мерзімдік (әсер етуінің ең жоғары ұзақтығы 4.2 жылға жуықты құрады), салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеулерде баға берілді. Пациенттер плацебо (N = 582) қабылдауға, немесе селексипагты (N = 574) күніне екі рет қабылдауға рандомизацияланды. Дозаны жекелей демеуші дозаға қол жеткізгенге дейін күніне екі рет 200 мкг-ге апталық аралықпен арттырды (күніне екі рет 200-1600 мкг). Зерттеудің алғашқы соңғы нүктесі алғашқы аурушаңдық жағдайының немесе өлімнің жиынтығы (барлық себептерден) ретінде анықталған емдеудің соңына дейінгі алғашқы өлім-жітім жағдайының; ӨАГ себебінен ауруханаға жатудың; немесе өкпе трансплантациясына немесе баллондық жүрекшелік сепстстомия қажеттілігіне әкелген ӨАГ үдеуінің; немесе простаноидтармен немесе ұзаққа созылатын оттегілік емдеумен; немесе бастапқы деңгейден (≥ 15%) 6 минут бұрын өткен дистанцияның (6MWD) төмендеуімен және ДДҰ бойынша ФК нашарлауымен (бастапқы ФК III немесе IV, ДДҰ пациенттер) және қосымша ӨАГ-спецификалық емдеу қажеттілігімен айғақталған пайда болу уақыты болды. Барлық жағдайлар емдеу түрі бойынша бекітілген тәуелсіз сараптама комитетімен айғақталды. Пациенттердің орташа жасы 48.1 жасты құрады (ауқымы 18-ден 80 жасқа дейін), пациенттердің көбісі еуропалық нәсілділер (65.0%) және әйелдер (79.8%) болды. 17.9% пациент ≥ 65 жаста және 1.1% ≥75 жаста болды. Пациенттердің 1%, 46%, 53% және 1%-ға жуығында I, II, III, IV ФК ӨАГ (ДДҰ), сәйкесінше, бастапқы деңгейде болды. Зерттелетін популяцияда идиопатиялық немесе тұқым қуалайтын ӨАГ өте жиі себеп (58%) болды, содан кейін дәнекер тіндерінің ауруларымен астасқан ӨАГ (29%), жүректің компенсацияланған туа бітті қарапайым кемістігімен астасқан ӨАГ (10%) және басқа да себептермен (дәрілік препараттармен және уыттармен [2%] және АИТВ [1%]) астасқан ӨАГ болды. Бастапқы деңгейде, зерттеуге қамтылған пациенттердің көбісі (80%) ӨАГ емдеу үшін спецификалық емнің, немесе АРЭ (15%) немесе ФДЭ-5 (32%) тежегішінің немесе екі препаратты АРЭ және ФДЭ-5 тежегішінің (33%) тұрақты дозасын қабылдады. Жалпы алғанда, салыстырмалы жасырын емдеу ұзақтығының медианасы плацебо тобында 63.7 аптаны және селексипаг тобында 70.7 аптаны құрады. Демеуші дозаларға селексипаг тобындағы пациенттердің 23%-ы 200-400 мкг ауқымында, 31%-ы 600-1000 мкг ауқымында және пациенттердің 43%-да 1200-1600 мкг дозалар ауқымында жетті. Селексипагтың 200-1600 мкг дозасымен күніне 2 рет емдеу, плацебомен салыстырғанда, соңғы дозаны қабылдағаннан кейін 7 күнге дейін аурушаңдық немесе өлім-жітім жағдайларының 40%-ға төмендеуіне әкелді (қауіптер арақатынасы [ҚА] 0.60; 99% СА: 0.46, 0.78; біржақты лог-рангтік критерий мәні р˂0.0001) (1-сурет). Селексипагтың жағымды әсері ең алдымен ӨАГ себебінен ауруханаға жатудың азаюымен және аурудың үдеуімен байланысты басқа жағдайлардың төмендеуімен түсіндіріледі (1-кесте). 1-кесте. Аурушаңдықтың-өлімнің алғашқы жағдайларының Каплан-Мейер қисығы Рандомизация сәтінен басталған айлар Апбрави тобындағы пациенттер Қауіп тобында | 574 — 455 — 361 — 246 — 170 — 101 — 40 Плацебо тобындағы пациенттер Қауіп тобында | 582 — 433 — 347 — 220 — 149 — 88 — 28 1-кесте. Нәтижелеріне қысқаша шолу Соңғы нүктелері және статистикасы — Жайттары бар пациенттер — Емдеуді салыстыру: плацебомен салыстырылған селексипаг Плацебо (N=582) — Селек-сипаг (N=574) — Абсо-лют-тік қауіптің төмендеуі — Салыстырмалы қауіптің төмендеуі (99% СА) — ҚА (99% СА) — Р мәні Аурушаңдық-өліма — 58.3% — 41.8% — 16.5% — 40% (22%; 54%) — 0.60 (0.46; 0.78) — ˂ 0.0001 ӨАГ себебінен ауруханаға жатуb n (%) — 109 (18.7%) — 78 (13.6%) — 5.1% — 33% (2%; 54%) — 0.67 (0.46; 0.98) — 0.04 Аурудың үдеуіb n (%) — 100 (17.2%) — 38 (6.6%) — 10.6% — 64% (41%; 78%) — 0.36 (0.22; 0.59) — ˂0.0001 Простаноид-пен немесе оттегі емімен в/і/т/а емдеу инициациясыb,c n (%) — 15 (2.6%) — 11 (1.9%) — 0.7% — 32% (-90%;76%) — 0.68 (0.24; 1.90) — 0.53 ЕС + 7 күнге дейінгі өлімd n (%) — 37 (6.4%) — 46 (8.0%) — -1.7% — -17% (-107%; 34%) — 1.17 (0.66; 2.07) — 0.77 Зерттеулер тоқтағанға дейінгі өлімd n (%) — 105 (18.0%) — 100 (17.4%) — 0.6% — 3% (-39%; 32%) — 0.97 (0.68; 1.39) — 0.42 СА = сенімді аралық, ЕС = емдеудің соңы, ҚА= қауіптер арақатынасы; в/і = вена ішіне, ӨАГ = өкпенің артериялық гипертензиясы, т/а = тері астына. (a) 36 айдан кейін жағдайлар орын алған пациенттер % = 100 х (Каплан-Майердің 1-желісі); Кохтың пропорционалды қаупінің үлгілері пайдаланылып, баға берілген қауіптер арақатынасы; стратификацияланбаған бір жақты лог-рангтік р критерий (b) ЕС + 7 күнге дейінгі алғашқы соңғы нүкте бөлігі ретінде жағдайлары бар пациенттер %; Аллен-Йохансен әдісі пайдаланылып, баға берілген қауіптер арақатынасы; Грей тестісі пайдаланылған екі жақты р критерий (c) «Өкпе немесе жүрекше септостомиясы трансплантациясының қажеттілігін» қамтиды (селексипаг тобында 1 пациент және плацебо тобында 2 пациент) (d) ЕС + 7 күнге дейін немесе зерттеу аяқталғанға дейін құбылыстары бар пациенттер %; Кохтың пропорционалды қаупінің үлгілері пайдаланылып, баға берілген қауіптер арақатынасы; стратификацияланбаған бір жақты лог-рангтік р критерий Емдеудің соңына + 7 күнге дейін, бірақ зерттеу аяқталмағанға дейін өлім санының артуы математикалық үлгілеу жәрдемімен қосымша зерттелді, ол өлім-жітімнің теңгерімсіздігі ӨАГ-ден болатын өлім-жітімге фатальді емес құбылыстардың төмендеуіне бейтарап ықпалы туралы болжаммен сәйкес келетіні көрсетті. Алғашқы соңғы нүктеге, плацебомен салыстырғанда, селексипагтың бақыланатын әсері алдын ала анықталған үш категория (күніне екі рет 200-400 мкг үшін 0.60, күніне екі рет 600-1000 мкг үшін 0.53 және күніне екі рет 1200-1600 мкг үшін 0.64) үшін қауіптер арақатынасы жөнінде көрсетілгендей жекелей демеуші дозамен сәйкес келді, олар жалпы емдік әсермен (0.60) сәйкес келді. Алғашқы соңғы нүктеге қатысты селексипагтың тиімділігі жасы, жынысы, нәсілдік тегі, этиологиясы, географиялық аймағы, ДДҰ бойынша ФК, және емдеу режимі бойынша барлық қосымша топтар үшін сәйкес болды (монотерапия немесе АРЭ-мен немесе ФДЭ-5 тежегішімен біріктірілімі немесе АРЗ-мен немесе ФДЭ-5 тежегішімен үштік біріктірілім). ӨАГ-мен байланысты өлімге дейінгі немесе ӨАГ себебінен ауруханаға жату уақытына салдарлық соңғы нүкте ретінде баға берілді. Осы соңғы нүкте үшін құбылыстар қаупі, плацебомен салыстырғанда, селексипаг қабылдаған пациенттерде 30%-ға төмендеді (ҚА 0.70, 99% СА: 0.50, 0.98; бір жақты лог-рангтік р критерий = 0.0031). Құбылысы бар пациенттер пайызы 36 айда, абсолюттік қаупінің 12.4%-ға төмендеуімен, селексипаг тобында және плацебо тобында, сәйкесінше, 28.9% және 41.3% болды, Емдеудің соңына дейін ӨАГ салдарынан өлімді немесе ӨАГ себебінен ауруханаға жатуды алғашқы құбылыс ретінде сезінген пациенттер саны селексипаг тобында 102 (17.8%) және плацебо тобында 137 (23.5%) құрады. Соңғы нүкте компоненті ретінде ӨАГ салдарынан өлім селексипаг тобындағы 16 (2.8%) пациентте және плацебо тобындағы 14 (2.4%) пациентте байқалды. ӨАГ себебінен ауруханаға жатқызу селексипаг тобындағы 86 (15.0%) пациентте және плацебо тобындағы 123 (21.1%) пациенте байқалды. Селексипаг, плацебомен салыстырғанда, нәтижесінің алғашқы құбылыстары ретінде ӨАГ себебінен ауруханаға жату қаупіін төмендетті. (ҚА 0.67, 99% СА: 0.46, 0.98; бір жақты лог-рангтік критерий р = 0.04). Зерттеу аяқталғанға дейін барлық себептердің болған өлімнің жалпы саны селексипаг тобында 100 (17.4%) және плацебо тобында 105 (18%) құрады (ҚА 0.97, 99% СА: 0.68, 1.39). Зерттеу аяқталғанға дейін ӨАГ себебінен өлімнің жалпы саны селексипаг тобында 70 (12.2%) және плацебо тобында 83 (14.3%) құрады. Симптоматикалық соңғы нүктелер Дене жүктемесін көтеру қабілетіне салдарлық соңғы нүкте ретінде баға берілді. Селексипаг тобындағы және плацебо тобындағы пациенттерде 6MWD медианасы бастапқы нүктеде, сәйкесінше, 376 м (ауқымы: 90-482 м) және 369 м (ауқымы: 50-515) құрады. Селексипагпен емдеу препараттың ең төмен концентрациясында баға берілген 26 аптадағы 6 MWD медианасының 12 м плацебо-түзетілген әсеріне әкелді (яғни дозаны қабылдағаннан кейін шамамен 12 сағаттан соң) (99% СА: 1.24 м; бір жақты критерий р = 0.0027). ӨАГ-спецификалық ем қатар жүрмейтін пациенттерде препараттың ең төмен концентрацияларына баға берілген плацебо-түзетілген әсер 34 м құрады (99% СА: 10.63 м). Өмір сүру сапасына GRIPHON зерттеулерінде пациенттердің қосымша топтарында өкпенің артериялық гипертензиясы нәтижелеріне шолу жасау жөнінде сұрақ-жауап алуды (CAMPHOR) пайдалана отырып, баға берілді. Бастапқы деңгейден бастап 26 аптаға дейін маңызды емдік әсері болған жоқ. ӨАГ кезіндегі ұзақ мерзімді деректер Негізгі зерттеуге (GRIPHON) енгізілген пациенттер ұзақ мерзімді ашық кеңейтілген зерттеуге қатысуға құқылы болды. GRIPHON зерттеуінде жалпы 574 пациент селексипаг алды; оның ішінде 330 пациент селексипагпен емдеуді ашық кеңейтілген зерттеу аясында жалғастырды. Бақылаудың орташа уақыты 4.5 жыл, ал селексипагқа әсер етудің орташа ұзақтығы 3 жыл болды. Бақылау кезінде пациенттердің 28.4%-ында селексипагқа кем дегенде тағы бір ӨАГ емі қосылды. Алайда, барлық 574 пациенттегі әсер етуінің көпшілігі (86.3%) ӨАГ-тан қандай да бір жаңа дәрілерді қоспай жиналды. GRIPHON зерттеуі және 1, 2, 5 және 7 жылдан кейін ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеу бойынша осы 574 пациенттің Каплан-Мейердің өміршеңдік деңгейі тиісінше 92.0%, 85%, 71%, 63%. ДДҰ II функционалдық классы (ФК) бойынша 273 пациент үшін 1, 2, 5 және 7 жылдан кейін өмір сүру деңгейі негізгі зерттеудің бастапқы деңгейінде тиісінше 97%, 91%, 80% және 70% болды, ал ДДҰ III функционалдық классы (ФК) бойынша 294 пациент үшін бастапқы деңгейде тиісінше 88%, 80%, 62% және 56% құрады. ӨАГ қосымша емі пациенттердің аз бөлігінде басталғанын және кеңейтілген зерттеуде бақылау тобының жоқтығын ескере отырып, селексипагтың өміршеңдік артықшылығы осы мәліметтер негізінде расталмайды. Алғаш рет ӨАГ диагнозы қойылған пациенттерде селексипаг, мацитентан және тадалафилмен алғашқы үштік біріктірілген ем Салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде бастапқы үштік емнің (селексипаг, мацитентан және тадалафил) (N = 123) бастапқы қосарлы (плацебо, мацитентан және тадалафил) (N = 124) еммен салыстырғанда емдік әсерін бағалау үшін алғаш рет ӨАГ диагнозы қойылған барлығы 247 пациент рандомизацияланған. Бастапқы соңғы нүкте, 26-шы аптадағы бастапқы деңгейден өкпе тамырлары кедергісінің (ӨТК) өзгеруі топтар арасында статистикалық маңызды айырмашылықты көрсетпеді, бұл ретте екі емдеу тобындағы бастапқы деңгеймен салыстырғанда жақсарғанын көрсетті (бастапқы қосарлы ем тобындағы 52%-ға қарсы бастапқы үштік ем кезінде топтағы 54%-ға салыстырмалы төмендеу). Орташа алғанда, 2 жылдық бақылауда үштік ем тобындағы 4 (3.4%) пациент және қосарлы ем тобындағы 12 (9.4%) пациент қайтыс болды. Балалар Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттік педиатриялық популяцияның бір немесе бірнеше көп бөлігінде өкпенің артериялық гипертензиясын емдеуде Апбрави препаратын зерттеу нәтижелерін беру міндеттемесін кейінге қалдырды (балаларға қолдану жөнінде ақпарат алу үшін 4.2. бөлімін қараңыз).

Апбрави® препаратын ӨАГ емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана тағайындауы тиіс. Апбрави® препаратын әрдайым емдеуші дәрігер Сізге жазып бергендегідей дәл етіп қабылдаңыз. Егер сіз сенімсіз болсаңыз немесе егер қандай да болсын сұрақтарыңыз болса, емдеуші дәрігеріңізден кеңес алыңыз. Егер жағымсыз реакциялар туындаса, өзіңізді емдеп жүрген дәрігеріңізге айтыңыз, өйткені сіздің дәрігеріңіз сізге Апбрави® препаратының дозасын өзгертуге кеңес беруі мүмкін. Егер сізде бауырдың дұрыс жұмыс істемеуімен байланысты кінәраттар болса немесе басқа дәрілер қабылдап жүрсеңіз, өзіңіздің дәрігеріңізге хабарлаңыз, өйткені сіздің дәрігеріңіз Апбрави® препаратын күніне тек бір рет қабылдауға кеңес беруі мүмкін. Егер сіздің көзіңіз нашар көрсе немесе соқырлықтың қандай да болсын түрі бар болса, Апбрави® препаратың дозасын титрлеу кезінде (дозаны біртіндеп арттыру үдерісі) басқа адамның жәрдеміне жүгініңіз. Дозалау режимі Сізге дұрыс дозаны тағайындау Егер дәрігер 200 мкг таблетка тағайындаса Емдеудің басында көптеген пациенттер таңертең 200 микрограмм таблетка, ал кешке 200 микрограмм таблетка қабылдайды, шамамен 12 сағат. Емдеу кешке басталуы тиіс. Емдеуші дәрігеріңіз дозаны біртіндеп арттыру туралы нұсқау береді. Бұл дозаны титрлеу деп аталады. Бұл сіздің организміңіздің жаңа препаратқа бейімделуіне мүмкіндік береді. Дозаны титрлеудің мақсаты көбірек қолайлы дозаға қол жеткізу болып табылады. Бұл сіз көтере алатын ең жоғары доза болады. Ол таңертең және кешке ең жоғары 1600 мкг дозаға жетуі мүмкін. Сіз қабылдайтын алғашқы қаптамада 200 мкг ақшыл-сары таблеткалар болады. Емдеуші дәрігеріңіз дозаны адыммен, әдетте әрбір апта сайын қалай арттыру керектігін, бірақ дозаны арттыру арасындағы аралық көбірек болуы мүмкін екендігін айтады. Сіз әрбір адым сайын таңертеңгі дозаға 200 мкг таблетка және кешкі дозаға тағы бір 200 мкг таблетка қосатын боласыз. Арттырылған алғашқы доза кешке ұсынылады. Төмендегі диаграмма алғашқы 4 адым кезеңінде әр таңертең сайын және әр кеш сайын қабылдауға арналған таблеткалар санын көрсетеді. 1-ШІ АДЫМ Таңертең: 200 мкг 1 таблетка Кешке: 200 мкг 1 таблетка (тәуліктік доза 400 мкг) — 2-ШІ АДЫМ Таңертең: 200 мкг 2 таблетка Кешке: 200 мкг 2 таблетка (тәуліктік доза 800 мкг) — 3-ШІ АДЫМ Таңертең: 200 мкг 3 таблетка Кешке: 200 мкг 3 таблетка (тәуліктік доза 1200 мкг) — 4-ШІ АДЫМ Таңертең: 200 мкг 4 таблетка Кешке: 200 мкг 4 таблетка (тәуліктік доза 1600 мкг) Егер емдеуші дәрігер сізге дозаны одан әрі ұлғайтуды айтса, онда әрбір жаңа қадаммен таңертеңгі дозаға бір 200 мкг таблетка және кешкі дозаға бір 200 мкг таблетка қосу керек. Ұлғайтылған дозаны бірінші қабылдауды кешке жүргізу ұсынылады. Егер емдеуші дәрігер дозаны әрі қарай арттыру туралы және 5-адымға дейін жоғары қозғалу керектігі туралы нұсқау берсе, мұны жасыл 800 мкг бір таблетканы және ақшыл-сары 200 мкг бір таблетканы таңертең және 800 мкг бір таблетканы және ақшыл-сары 200 мкг бір таблетканы кешке қабылдау арқылы жасауға болады. Апбрави® препаратының ең жоғары дозасы – таңертең 1600 мкг және кешке 1600 мкг. Дегенмен, әрбір пациент осы дозаға қол жеткізе бермейді, өйткені әртүрлі пациенттер әртүрлі дозаны қажет етеді. Төменде диаграмма 5-ші адымнан бастап, әрбір адым сайын әрбір таңертеңгілік және әрбір кеш сайын қабылдауға арналған таблеткалар санын көрсетеді. 5-ШІ АДЫМ Таңертең: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 1 таблетка Кешке: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 1 таблетка (тәуліктік доза 2000 мкг) — 6-ШЫ АДЫМ Таңертең: Таңертең: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 2 таблетка Кешке: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 2 таблетка (тәуліктік доза 2400 мкг) — 7-ШІ АДЫМ Таңертең: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 3 таблетка Кешке: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 3 таблетка (тәуліктік доза 2800 мкг) — 8-ШІ АДЫМ Таңертең: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 4 таблетка Кешке: 800 мкг 1 таблетка және 200 мкг 4 таблетка (тәуліктік доза 3200 мкг) Сіз дозаны титрлеуге арналған қаптаманы аласыз, онда дозаны титрлеу жөніндегі нұсқаулық және дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық (қосымша парақ) бар. Титрлеу жөніндегі нұсқаулықта титрлеу үдерісі туралы ақпарат бар және күн сайын қабылдаған таблеткалардың санын жазуға мүмкіндік береді. Дозаны титрлеуге арналған өз күнделігіңізге күн сайын қабылдап жүрген таблеткаларыңыздың санын жазуды ұмытпаңыз. Дозаны титрлеу адымдары әдетте 1 аптаға жуыққа созылады. Егер емдеуші дәрігер сізге дозаны титрлеудің әрбір адымын аптадағыдан көбірекке ұзартуға нұсқау берсе, осыны бақылауға көмектесуге арналған күнделіктің қосымша беттері бар. Дозаны титрлеу кезінде емдеуші дәрігеріңізге немесе ӨАГ бойынша медбикеге мұны үнемі айтып отыруды ұмытпаңыз. Жағымсыз әсерлеріне байланысты, дозаны мұның алдындағы деңгейге дейін төмендету Дозаны титрлеу кезеңінде бас ауыру, диарея, дімкәстік (жүректің айнуы), құсу, жақ сүйектің ауыруы, бұлшықеттің ауыруы, аяқтардың ауыруы, буындардың ауыруы, немесе беттің қызаруы сияқты жағымсыз әсерлерді басыңыздан өткересіз. Егер осы жағымсыз әсерлердің жағымдылығы ауыр болса, оларды қалай жөндеу немесе қалай емдеу керектігін емдеуші дәрігеріңізбен талқылаңыз. Осы жағымсыз әсерлерді жеңілдетуге көмектесетін емдеу әдістері бар. Мысалы, парацетамол сияқты анальгетиктер ауыруды және бас ауыруды емдеуге жәрдемдесуі мүмкін. Егер жағымсыз әсерлер емдеуге көнбесе немесе сіз қабылдап жүрген дозада біртіндеп азаймаса, сіздің дәрігеріңіз сіз таңертең біреуін және кешке біреуін қабылдап жүрген ақшыл-сары түсті 200 мкг таблетка санын азайта отырып, дозаны түзетуі мүмкін. Төмендегі диаграмма препараттың өте төмен дозаланған төмендеуін көрсетеді. Егер емдеуші дәрігеріңіз бұған нұсқау берсе, орындаңыз. 200 мкг таблеткалармен титрлеу 1-ШІ АДЫМ Таңертең: 200 мкг 1 таблетка Кешке: 200 мкг 1 таблетка (тәуліктік доза 400 мкг) — 2-5-ШІ АДЫМ Таңертеңгі және кешкі дозаға 200 мкг 1 таблетканы қоса отырып, дозаны әрбір аптаға бейімдеп арттыру — 6-ШЫ АДЫМ Титрлеудің мақсаты - пациент жағымсыз әсерлерді сезінуі мүмкін ең жоғарғы дозаға жеткізу — Егер жағымсыз әсерлер жақпауы мүмкін болса, дозаны төмендету 5-ШІ АДЫМҒА ОРАЛУ Егер дозаны төмендеткеннен кейін жағымсыз әсерлер емдеуге көнсе, емдеуші дәрігер сіздің осы дозада қалуыңызға шешім қабылдауы мүмкін. Қосымша ақпарат алу үшін төмендегі «Демеуші доза» бөлімін қарауыңызды өтінеміз. Демеуші доза Титрлеу үдерісінде сіз көтере алатын ең жоғары доза сіздің демеуші дозаңыз бола алады. Сіздің демеуші дозаңыз – бұл сіздің үнемі қабылдап тұруыңыз керек доза. Емдеуші дәрігеріңіз сізге сіздің демеуші дозаңызға сай келетін таблетканы (ларды) тағайындайды. Бұл әрбір ретте қабылданатын бірнеше таблетканың орнына таңертең бір таблетка және кешке бір таблетка қабылдауыңызға мүмкіндік береді. Апбрави® препараты таблеткасының, түсін және таңбасын қоса, толық сипаттамасын осы қосымша парақтағы Сыртқы түрінің, иісінің және дәмінің сипаттамасы» бөлімінен қарауыңызды өтінеміз. Уақыты келгенде қажет болса, емдеуші дәрігер сіздің демеуші дозаңызды түзетуі мүмкін. Егер ұзақ уақыт бойы белгілі бір дозаны қабылдаудан кейін кез келген уақытта сізге жақпауы мүмкін жағымсыз әсерлер немесе сіздің күнделікті өміріңізге ықпалын тигізетін жағымсыз әсерлер туындаса, емдеуші дәрігерге қаралыңыз, өйткені препараттың дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Емдеуші дәрігер сізге дозасы аз таблеткаларды тағайындауы мүмкін. Пайдаланылмаған таблеткаларды утилизациялауды ұмытпауыңызды өтінеміз. Апбрави® препаратын қабылдау арасын шамамен 12 сағаттық аралықпен таңертең бір рет және кешке бір рет қабылдаңыз. Таблетканы тамақ ішу кезінде қабылдаңыз, сонда препараттың жағымдылығы жеңіл болады. Таблетканың қабығы қорғанысты қамтамасыз етеді. Таблетканы стақан сумен ішіп, тұтастай жұтыңыз. Таблеткаларды бөлуге, ұсақтауға болмайды, өйткені таблетка қабығы белсенді затты жарықтан қорғайды. Тоқтату симптомдары қаупінің бар екендігін көрсететін нұсқаулар Апбрави® препаратымен емдеуді күрт тоқтату сіздегі симптомдардың нашарлауына әкелуі мүмкін. Емдеуші дәрігеріңізбен келіспейінше, Апбрави® препаратын қабылдауды тоқтатпаңыз. Емдеуші дәрігеріңіз препарат қабылдауды толық тоқтатқанға дейін дозаны біртіндеп тоқтатуға кеңес бере алады. Егер қандай болсын кез келген себептерден сіз Апбрави® препаратын қабылдауды 3 күн бойы немесе одан көбірекке тоқтатсаңыз (егер таңертеңгі 3 және кешке 3 дозаны, немесе 6 дозаны қатарынан немесе одан көбірекке өткізіп алсаңыз), емдеуші дәрігеріңізбен дереу хабарласаңыз, өйткені жағымсыз әсерлерге жол бермеу үшін дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Препаратты аз дозадан бастап емдеуді, емдеуші дәрігеріңіз оны мұның алдындағы демеуші дозаға дейін біртіндеп арттыра отырып, қайта жаңғыртуға шешім қабылдауы мүмкін. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алу жөнінде нұсқаулар Егер Сізде осы препаратты қолдану жөнінде сұрақтар бар болса, емдеуші дәрігеріңізге қаралаңыз.

- селексипагқа немесе осы препараттың құрамына кіретін кез келген затқа аллергиясы бар, - мыналар сияқты жүрек проблемалары бар: - жүрек бұлшықетінде қан ағысының нашар болуы (жүректің ауыр ишемиялық ауруы немесе тұрақсыз стенокардия); симптомдары кеуденің ауыруын қамтуы мүмкін, - соңғы 6 ай ішіндегі жүрек ұстамасы, - мұқият медициналық бақылауларсыз әлсіз жүрек (жүректің декомпенсацияланған жеткіліксіздігі), - жүректің айқын білінетін жүйесіз қағуы, - жүрек клапандарының кемістігі (туа біткен немесе жүре пайда болған), ол жүректің нашар жұмыс істеуіне әкеледі (өкпенің артериялық гипертензиясымен байланысты емес,) - соңғы 3 айда инсульт немесе қанның миға түсуін төмендететін басқа да жағдайлар болған (мысалы, транзиторлық ишемиялық шабуыл), - егер гемфиброзил қабылдап жүрсеңіз (қанда майлардың [липидтердің] деңгейін төмендету үшін қабылданатын препарат), - 18 жасқа дейінгі балалар (тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген).

Басқа да дәрілер сияқты, бұл препарат жағымсыз әсерлерді туындатуы мүмкін, бірақ бәрінде бірдей емес. Сіз тек дозаны титрлеу кезінде ғана емес, Сіздің дозаңыз артқан кезде де, сонымен бірге кештеу де ұзақ уақыт белгілі бір дозаны қабылдағаннан кейін жағымсыз әсерлерді бастан өткеруіңіз мүмкін. Бетіңіздің, ерініңіздің, тіліңіздің немесе тамақтың ісінуінен жұтыну немесе тыныс алу қиындауы (ангионевроздық ісіну) пайда болса, сізге дереу медициналық көмекке жүгіну керек. Өте жиі (≥1/10) - бас ауыру - қан кернеуі (беттің қызаруы) - жүректің айнуы және құсу (дімкәстіктің сезілуі) - диарея - жақ сүйектің ауыруы, бұлшықеттің ауыруы, буындардың ауыруы, аяқтардың ауыруы - назофарингит (мұрынның бітелуі) Жиі (≥1/100, <1/10) - анемия (эритроциттердің төмен деңгейі) - гипертиреоз (аса жоғары белсенді қалқанша безі) - тәбеттің төмендеуі - салмақтың төмендеуі - гипотензия (төмен артериялық қысым) - іштің ауыруы, оның ішінде асқазан бұзылыстары - ауыру - қанның кейбір талдауларының өзгеруі, соның ішінде қан жасушасының деңгейі немесе қалқанша без функциясы - есекжемді қамтитын бөртпе, күйдіру сезімін немесе терінің шаншуын және қызаруын туындатуы мүмкін - Ангиоэдема және оның симптомдары осы бөлімнің басында сипатталған Жиі емес (≥1/1000, <1/100) - жүректің жиырылу жиілігінің жоғарылауы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Егер сіз тағайындалғаннан көбірек таблетка қабылдап қойсаңыз, емдеуші дәрігеріңізге жүгініңіз. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозаларын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Егер сіз Апбрави® препаратын қабылдауды ұмытып кетсеңіз, есіңізге түсе салысымен препараттың сол дозасын қабылдаңыз, содан кейін таблетканы әдеттегі сызба бойынша қабылдауды жалғастырыңыз. Егер келесі дозаны қабылдайтын уақыт басталса (сіз қабылдауға тиісті келесі дозаны қабылдауға дейінгі 6 сағат ішінде), сіз бұл дозаны өткізіп жіберуіңіз және препаратты әдеттегі уақытта қабылдауды жалғастыруыңыз керек. Өткізіп алған таблетканың орнын толықтыру үшін препараттың қосарлы дозасын қабылдамаңыз.

Апбрави® препаратын қабылдамас бұрын ӨАГ қатысты ем жүргізіп жүрген емдеуші дәрігермен хабарласыңыз, егер: - жоғары қысымға қарсы дәрілік препараттар қабылдап жүрсеңіз, - бас айналу сияқты симптомдармен қоса жүретін төмен артериялық қысым орын алса, - ауыр диареядан немесе құсудан жақын арада қанды айқын жоғалтсаңыз немесе сұйықтықты жоғалтсаңыз, - қалқанша безбен проблемалар бар болса, - бүйрекпен ауыр проблемалар бар болса немесе диализде жүрсеңіз, - нашар жұмыс жасайтын бауырмен ауыр проблемалар бар болса немесе бұрын болған болса. Егер жоғарыда берілген қандай да болсын жағдайларды немесе өз жай-күйіңіздің өзгергенін байқасаңыз, мұны дереу емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Арнайы ескертулер Балалар және жасөспірімдер Бұл препаратты 18 жасқа дейінгі балаларға ұсынылмайды, өйткені Апбрави® препараты балаларда зерттелген жоқ. Егде жастағы пациенттер Апбрави® препаратын қолдану жөнінде деректер 75 жастан асқан пациенттерде шектеулі. Апбрави® препаратын осы жас тобында сақтықпен қолдану керек.

Жүктілік кезінде және емшек емізу кезеңінде Апбрави® препараты ұсынылмайды. Бала туа алатын жастағы әйелдерге Апбрави® препаратын қабылдау кезеңінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалану керек. Егер жүкті болсаңыз немесе емшек емізіп жүрсеңіз, жүкті болып қалуым мүмкін деп ойласаңыз немесе бала тууды жоспарлап жүрсеңіз, осы препаратты қолдануды бастар алдында емдеуші дәрігеріңізге қаралыңыз. Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне препараттың ықпал ету ерекшеліктері Апбрави® препараты көлік құралын басқару қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін бас ауыру және төмен артериялық қысым сияқты жағымсыз әсерлерді туындатуы мүмкін; Сіздің ауруыңыз сондай-ақ көлік жүргізуге қиындық әкелуі мүмкін.

Егер қандай да болсын басқа препараттарды қабылдап жүрсеңіз, жақын арада қабылдаған болсаңыз немесе қабылдауыңыз мүмкін болса, емдеуші дәрігеріңізге хабарлаңыз. Басқа препараттарды қабылдау Апбрави® препаратының жұмысына ықпалын тигізуі мүмкін. Егер келесі препараттардың қандай да болсын біреуін қабылдап жүрсеңіз, мұны ӨАГ жөніндегі емдеуші дәрігеріңізге айтыңыз: - Гемфиброзил (қанда майлардың [липидтердің] деңгейін төмендету үшін пайдаланылатын препарат) - Клопидогрел (жүректің ишемиялық ауруында тромбтардың түзілуін бәсеңдету үшін пайдаланылатын препарат) - Деферасирокс (қан ағысынан бездерді жою үшін пайдаланылатын препарат) - Терифлуномид (шашыраңқы склероздың қайталанатын-ремиттирлейтін емдеу үшін пайдаланылатын препарат) - Карбамазепин (эпилепсияның, невралгияның кейбір түрлерін емдеу үшін немесе басқа препараттар жарамаған кезде көңіл-күйдің күрделі бұзылыстарын бақылау үшін пайдаланылатын препарат) - Фенитоин (эпилепсияны емдеу үшін пайдаланылатын препарат) - Вальпрой қышқылы (эпилепсияны емдеу үшін пайдаланылатын препарат) - Пробенецид (подаграны емдеу үшін пайдаланылатын препарат) - Флуконазол, рифампицин немесе рифапентин (инфекцияларды емдеу үшін қолдаылатын антибиотиктер)

Сақтау мерзімі 4 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 °C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Ешбір дәрі-дәрмекті ағынды сулар арқылы немесе тұрмыстық қалдықтармен бірге тастамаңыз. Енді пайдаланбайтын дәрілерді қалай жою керектігін фармацевтен сұраңыз. Бұл шаралар қоршаған ортаны қорғауға көмектеседі.