Алеценза® капсулы 150 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат - алектиниб гидрохлориді 161.33 мг (150 мг алектинибке баламалы), қосымша заттар: лактоза моногидраты, гидроксипропилцеллюлоза, натрий лаурилсульфаты, кальций карбоксиметилцеллюлозасы, магний стеараты, капсуланың құрамы: каррагинан, калий хлориді, титанның қостотығы (Е171), карнауб балауызы, жүгері крахмалы, гипромеллоза, баспалық сия. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Корпусы мен қақпағы ақ немесе сарғыштау-ақ түсті, өлшемі «1» қатты желатинді капсулалар, капсуланың кақпағында қара түсті сиямен жазылған «ALE» және корпусында «150 mg» таңбасы бар. Капсулалардың ішіндегісі – ақ немесе ашық-сары түсті ұнтақ. Ұсақ түйіршіктердің болуына рұқсат етіледі.

Алеценза® препараты өкпенің резекцияланған ұсақ жасушалы емес обырының (ӨҰЖЕО) адъювантты емі ретінде. Алеценза® препараты қайталану қаупі жоғары ALK-оң ӨҰЖЕО бар ересек пациенттерде ісіктің толық резекциясынан кейін монотерапия түрінде адъювантты емдеу ретінде қолданылады (іріктеу критерийлерін 5.1 бөлімінен қараңыз). Өкпенің таралған ұсақ жасушалы емес обырын (ӨҰЖЕО) емдеу. Алеценза® препараты монорежимде анапластикалық лимфома киназасының ісік экспрессиясымен (ALK-оң ӨҰЖЕО) өкпенің таралған ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖЕО) бар ересек пациенттерді емдеудің алғашқы желісінде қолданылады. Алеценза® препараты монорежимде ALK-оң таралған ӨҰЖЕО бар, бұрын кризотинибпен ем қабылдаған ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Әсер ету механизмі Алектиниб ALK тирозинкиназаларының (anaplastic lymphoma kinase) және RET (REarranged during Transfection) селективтілігі жоғары күшті тежегіші болып табылады. Клиникаға дейінгі зерттеулерде ALK тирозинкиназасы белсенділігінің тежелуі STAT 3 (сигнал тасымалдаушысы және 3 транскрипция активаторы) және PI3K/AKT (фосфоинозит-3-киназа/протеинкиназа В) қоса, төмен түсетін сигнал жолдарының блокадасына әкеліп, ісік жасушаларының қырылуын (апоптоз) тудырды. In vitro және in vivo жағдайларда алектиниб ALK ферментінің мутантты түрлеріне қатысты, оның ішінде кризотинибке резистенттілікті негіздейтін мутациялармен белсенділік көрсетті. Алектинибтің негізгі метаболиті (М4) in vitro жағдайында алектинибпен салыстырымды тиімділігі мен белсенділігін көрсетті. Клиникаға дейінгі зерттеулердің деректеріне сәйкес, алектиниб гематоэнцефалдық бөгетте тасымалдағыш ақуыздар функциясын атқаратын Р-гликопротеин немесе BCRP субстраты болып табылмайды және осылайша, орталық жүйке жүйесіне ену және сонда кідіру қабілетіне ие. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Резекцияланған ALK-оң ӨҰЖЕО адъювантты емдеу Ісіктің толық резекциясынан кейін ALK-оң ӨҰЖЕО бар пациенттерді адъювантты емдеу үшін Алеценза препаратының тиімділігі III фазадағы жаһандық рандомизацияланған ашық клиникалық зерттеуде (BO40336; ALINA) анықталды. Критерийлерге сай келетін пациенттер Обырмен күрес жөніндегі халықаралық одақтың/обырмен күрес жөніндегі Америкалық біріккен комитеттің (UICC/AJCC) сатылау жүйесі бойынша IB сатысында (ісіктер ≥ 4 см) – ӨҰЖЕО IIIA сатысында болуы тиіс болды, 7-ші басылым, ALK-оң ауруы бар, CE таңбасымен жергілікті орындалған ALK тест көмегімен немесе орталықтық орындалған иммуногистохимиялық (ИГХ) Ventana ALK (D5F3) талдауымен идентификацияланған. Іріктеудің келесі критерийлері қайталану қаупі жоғары пациенттерді анықтайды, оларға емдік көрсетілімдер қосылған және IB сатысы (ісіктер ≥ 4 см) - UICC/AJCC 7-ші басылымының сатылау критерийлеріне сәйкес IIIA ӨҰЖЕО бар пациенттер популяциясын білдіреді. Ісіктің өлшемі ≥ 4 см; не болмаса N1 немесе N2 статусымен бірге жүретін кез келген өлшемдегі ісіктер; немесе кеуде құрылымдарына инвазиялы ісіктер (париетальді плевраға, кеуде қабырғасына, диафрагмаға, диафрагмалық жүйкеге, көкірек ортасы плеврасына, париетальді перикардқа, көкірек ортасына, жүрекке, ірі тамырларға, кеңірдекке, кері көмей жүйкесіне, өңешке, омыртқа денесіне, кеңірдек арқауына) тікелей өтетін; немесе кеңірдек арқауынан < 2 см дистальді тұстан негізгі бронхты қамтитын, бірақ кеңірдек арқауға тимейтін ісіктер; немесе ателектазбен немесе бүкіл өкпенің обструкциялық пневмонитімен обайланысты ісіктер; немесе дәл сол бөлікте немесе бастапқы сияқты ипсилатеральді басқа бөлікте жеке түйіндері бар ісіктер. Зерттеуге N2 статусы бар және сонымен қатар көкірек ортасы, жүректі, ірі тамырларды, кеңірдекті, кері көмей жүйкесін, өңешті, омыртқа денесін, кеңірдек арқауын немесе зақымдайтын ісіктері немесе басқа ипсилатеральді бөлікте жеке ісік түйіндері бар пациенттер қосылған жоқ. Пациенттер ісік резекциясынан кейін Алецензаны немесе платинаға негізделген химиотерапияны алу үшін (1:1) рандомизацияланды. Рандомизация нәсіл бойынша (азиялық және азиялық емес) және ауру сатысы бойынша (IB, II және IIIA) стратификацияланды. Алеценза ұсынылған пероральді 600 мг дозада күніне екі рет 2 жыл бойы немесе ауру қайталанғанға дейін немесе қолайсыз уыттылыққа дейін қолданылды. Платинаға негізделген химиотерапия 4 цикл бойы вена ішіне жүргізілді, әрбір цикл 21 күнге созылды, келесі режимдердің біреуіне сәйкес келді: Цисплатин 75 мг/м2 1-ші күні плюс винорелбин 25 мг/м2 1-ші және 8-ші күндері Цисплатин 75 мг/м2 1-ші күні плюс гемцитабин 1250 мг/м2 1-ші және 8-ші күндері Цисплатин 75 мг/м2 1-ші күні плюс пеметрексед 500 мг/м2 1-ші күні Цисплатинге негізделген режим жағымсыз болған жағдайда цисплатиннің орнына карбоплатин жоғарыда көрсетілген біріктірілімдерде бос карбоплатиннің уақытқа тәуелділік қисығы астындағы ауданы (AUC) дозасында 5 мг/мл/мин немесе AUC 6 мг/мл/мин енгізілді. Тиімділіктің бастапқы ақырғы нүктесі зерттеуші бағалаған аурусыз тірі қалу (DFS) болды. DFS рандомизациялау күнінен келесі оқиғалардың кез келгені туындаған күнге дейінгі уақыт ретінде анықталды: аурудың алғашқы құжатталған қайталануы, жаңа алғашқы ӨҰЖЕО немесе кез келген себептен болған өлім, қайсысы бұрын болуына байланысты. Тиімділіктің екіншілік және зерттеушілік ақырғы нүктелері жалпы тірі қалу (ОВOS) және ОЖЖ-да қайталануға немесе CNS-те өлімге дейінгі уақыт (CNS-DFS) болды. Барлығы 257 пациент зерттелді: 130 пациент Алеценза тобына рандомизацияланды, ал 127 пациент химиотерапия тобына рандомизацияланды. Жалпы алғанда, медианалық жас 56 жасты құрады (диапазоны: 26-дан 87-ге дейін), және 24% ≥ 65 жаста болды, 52% әйелдер, 56% азиялықтар болды, 60% ешқашанда темекі шекпеген, 53% PS ECOG 0 болды, 10% пациентте IB сатысы болды, 36%-да аурудың II сатысы және 54%-да IIIA сатысы болды. ALINA II-IIIA сатысындағы және IB сатысындағы (≥ 4 см) - IIIA (ITT) пациенттер популяцияларындағы химиотерапия алған пациенттермен салыстырғанда, Алеценза препаратымен ем алған пациенттерде DFS статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті. Жалпы тірі қалу туралы деректер DFS талдау сәтінде толыққанды болған жоқ, тұтас алғанда 2,3% өлім тіркелді. Тірі қалушылықты бақылау ұзақтығының медианасы Алеценза тобында 27,8 айды және химиотерапия тобында 28,4 айды құрады. DFS тиімділігінің нәтижелері 4-кестеде және 1-суретте жинақталып берілген. 4-кесте, ALINA-да зертеуші бағалаған DFS нәтижелері. 4-кесте Тиімділік параметрі — II-IIIA сатысы — ITT популяция Алеценза N=116 — Химиотерапия N=115 — Алеценза N=130 — Химиотерапия N=127 Оқиғалар саны — 14 (12.1) — 45 (39.1) — 15 (11.5) — 50 (39.4) Медианасы, айлар (95% CI) — NE (NE, NE) — 44.4 (27.8, NE) — NE (NE, NE) — 41.3 (28.5, NE) Стратификацияланған қауіп — 0.24 (0.13, 0.45) — 0.24 (0.13, 0.43) p-мәні (лог. ранг)* — <0.0001 — <0.0001 DFS = аурусыз тірі қалу; ITT = емдеуге ниеттену; CI = сенімді аралық; NE = бағалау мүмкін емес; HR = қауіптер қатынасы * II-IIIA сатыда нәсіл бойынша стратификацияланған, IB-IIIA сатыда нәсіл және саты бойынша стратификацияланған. 1-сурет: ITT популяциясында DFS зерттеуші бағалаған, зерттеушіге арналған ITT популяциясындағы DFS Каплан-Майер қисығы ӨҰЖЕО таралған ALK-оң обырын емдеу Бұрын ем қабылдамаған пациенттер Алеценза препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі бұрын ем қабылдамаған ALK-оң ӨҰЖЕО бар пациенттер қатысқан III фазадағы халықаралық рандомизацияланған ашық клиникалық зерттеуде (ВО28984, ALEX) зерттелді. Зерттеуге рандомизациялаудың алдында пациенттердің барлығында Ventana anti-ALK (D5F3) иммуногистохимиялық (ИГХ) талдауының көмегімен тін үлгілерінде ALK протеині экспрессиясының бар-жоқтығын анықтау үшін орталықтандырылған тестілеу жүргізу міндетті болды. III фазадағы зерттеуге барлығы 303 пациент кірістірілді, олардың ішінен 151 пациент кризотиниб тобына және 152 пациент - Алеценза препараты тобына рандомизацияланды, онда пациенттер Алеценза препаратын тәулігіне екі рет 600 мг ұсынылған дозасында ішке қабылдады. Рандомизациялау келесі стратификациялау факторлары бойынша жүргізілді: ECOG PS шкаласы бойынша статусы (Шығыстың біріккен онкологиялық тобының шкаласы бойынша пациенттің жалпы жай-күйінің көрсеткіші) (0/1 немесе 2), нәсіл (азиялық немесе азиялық емес) және зерттеуге кірістірілген сәтте ОЖЖ-да метастаздарының болуы (иә немесе жоқ). Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі зерттеушінің RECIST 1.1 ауқымды ісіктердің химиотерапиялық емге жауабының критерийлерін пайдаланып бағалауы бойынша ҮӨ (үдеусіз өміршеңдік) көрсеткішінің негізінде, кризотинибпен салыстырғанда Алеценза препаратының тиімділігі жоғарырақ болуының расталуы болды. Алеценза препараты тобындағы бастапқы демографиялық сипаттамалары және аурудың сипаттамалары мынадай болды: орташа жас шамасы - 58 жас (кризотиниб тобында 54 жас), пациенттердің 55%-ы әйелдер (кризотиниб тобында 58%-ы), 55%-ы азиялық емес нәсілді пациенттер (кризотиниб тобында 54%), 61%-ы шылым шекпейтіндер (кризотиниб тобында 65%) болды, пациенттердің 93%-да ECOG PS шкаласы бойынша 0 немесе 1 статусы (кризотиниб тобында 93%), пациенттердің 97%-да аурудың IV сатысы (кризотиниб тобында 96%), пациенттердің 90%-да гистологиялық тұрғыдан расталған аденокарцинома (кризотиниб тобында 94%) болды, 40%-ында зерттеуге кірістірілген кезде ОЖЖ-да метастаздар болды (кризотиниб тобында 38%) және пациенттердің 17%-ы бұрын ОЖЖ-дағы метастаздарына сәулемен ем қабылдаған (кризотиниб тобында 14%). Зерттеуде зерттеушінің бағалауына сәйкес ҮӨ көрсеткіші бойынша статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруымен бастапқы ақырғы нүктеге бастапқы бағалау сәтінде қол жеткізілді. Тиімділігі жөніндегі деректер 5-кестеде жинақталған, зерттеушінің бағалауы бойынша ҮӨ көрсеткішін бағалаудың Каплан-Мейер қисығы 2-суретте көрсетілген. 5-кесте. BO28984 (ALEX) зерттеуіндегі тиімділік нәтижелеріне шолу КризотинибN=151 — АлецензаN=152 Кейінгі қадағалау ұзақтығының медианасы (айлар) — 17.6(0.3-27.0) — 18.6(0.5-29.0) Тиімділігінің бастапқы параметрі ҮӨ (зерттеушінің бағалауы бойынша) Оқиға орын алған пациенттер саны, n (%) Медиана (айлар) [95% СА] — 102 (68%)11.1[9.1; 13.1] — 62 (41%)БМЕ [17.7; БМЕ] Қауіптердің арақатынасы [95% СА] Стратификацияланған логрангілік критерий р-мәні — 0.47 [0.34; 0.65] р <0.0001 Екінші тиімділік параметрлері ҮӨ (ТБК бағалауы бойынша)* Оқиға орын алған пациенттер саны, n (%) Медиана (айлар) [95% СА] — 92 (61%)10.4[7.7; 14.6] — 63 (41%)25.7[19.9; БМЕ] Қауіптердің арақатынасы [95% СА] Стратификацияланған логрангілік критерий р-мәні — 0.50 [0.36; 0.70] р <0.0001 ОЖЖ үдеуіне дейінгі уақыт (ТҚК бағалауы бойынша)*, ** Оқиға орын алған пациенттер саны, n (%) — 68 (45%) — 18 (12%) Себепке байланысты қауіптер қатынасы (ҚҚ) [95% СА] Стратификацияланған логрангілік критерий р-мәні — 0.16 [0.10; 0.28] p <0.0001 12 ай ішінде ОЖЖ-да үдеуінің жиынтық жиілігі (ТҚК) [95% СА] — 41.4% [33.2; 49.4] — 9.4% [5.4; 14.7] ОЖЖ (зерттеушінің бағалауы бойынша)*, *** Емдеуге жауап берген пациенттердің саны, n (%) [95% СА] — 114 (75.5%) [67.8; 82.1] — 126 (82.9%) [76.0; 88.5] Жалпы өміршеңдік * Оқиға орын алған пациенттер саны, n (%) Медианасы (айлар) [95% СА] — 40 (27%) БМЕ [БМЕ; БМЕ] — 35 (23%) БМЕ [БМЕ; БМЕ] Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0.76 [0.48; 1.20] Жауаптың ұзақтығы (зерттеушінің бағалауы бойынша) — N=114 — N=126 Медианасы (айлар) [95% СА] — 11.1[7.9; 13.0] — БМЕ [БМЕ; БМЕ] Зерттеуге қосылған сәтте өлшенетін және өлшенбейтін метастаздары болған пациенттерде ОЖЖ-дағы объективті жауаптың жиілігі — N=22 — N=21 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны, n (%) [95% СА] — 11 (50.0%) [28.2; 71.8] — 17 (81.0%) [58.1; 94.6] Толық жауап (CNS-CR), n (%) — 1 (5%) — 8 (38%) Жауаптың ұзақтығы (CNS-DOR), медианасы (айлар) [95% СА] — 5.5 [2.1, 17.3] — 17.3 [14.8, БМЕ] Зерттеуге қосылған сәтте өлшенетін және өлшенбейтін метастаздары болған пациенттерде ОЖЖ-дағы объективті жауаптың жиілігі (ТБК бағалауы бойынша) — N=58 — N=64 Емдеуге жауап берген пациенттердің саны, n (%) [95% СА] — 15 (25.9%) [15.3; 39.0] — 38 (59.4%) [46.4; 71.5] Толық жауап (CNS-CR), n (%) — 5 (9%) — 29 (45%) Жауаптың ұзақтығы (CNS-DOR), медианасы (айлар) [95% СА] — 3.7 [3.2, 6.8] — БМЕ [17.3, БМЕ] * Иерархиялық тестілеудің негізгі екінші ақырғы нүктелері ** ОЖЖ-дағы үдеуі, жүйелі үдеуі және өлім қаупінің салыстырмалы талдауы (бәсекелес нәтижелер) *** Емге толық жауапқа кризотиниб тобында 2 пациентте және алектиниб тобында 6 пациентте қол жеткізілді СА = сенімді аралық; ОЖЖ = орталық жүйке жүйесі; ТҚК = тәуелсіз қадағалау комитеті; БМЕ = бағалау мүмкін емес; ОЖЖ = объективті жауаптың жиілігі; ҮӨ = үдеусіз өміршеңдік ҮӨ жақсаруы зерттеуге қосылған сәтте ОЖЖ-да метастаздар болған пациенттер тобында да (ҚА (қауіптердің арақатынасы)=0.40, 95% СА: 0.25-0.64; Алеценза препараты тобындағы ҮӨ медианасы = БК, 95% СА: 9.2-БК, кризотиниб тобында ҮӨ медианасы =7.4 ай, 95% СА: 6.6-9.6), зерттеуге қосылған сәтте ОЖЖ-да метастаздар болмаған пациенттерде де тұрақты болды (ҚА=0.51, 95% СА: 0.33-0.80, Алеценза препараты тобындағы ҮӨ медианасы = БК, 95% СА: БК-БК, кризотиниб тобындағы ҮӨ медианасы =14.8 ай, 95% СА: 10.8-20.3), бұл қосалқы топтардың екеуінде де кризотинибпен салыстырғанда, Алеценза препаратының артықшылығын көрсетеді. 2-сурет: BO28984 (ALEX) клиникалық зерттеуінде зерттеушінің ҮӨ көрсеткішін бағалауы бойынша Каплан-Мейер қисығы Бұрын кризотинибпен ем қабылдаған пациенттер Бұрын кризотинибпен ем қабылдаған, ALK-оң ӨҰЖЕО бар пациенттерде Алеценза препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі I/II фазадағы екі клиникалық зерттеуде (NP28673 және NP28761) зерттелді. NP28673NP28673 зерттеуі осының алдындағы кризотинибпен емдеу аясында аурудың үдеуі байқалған, таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар пациенттер қатысқан I/II фазадағы салыстырмалы емес көп орталықтық зерттеу болды. Кризотинибтен бөлек, пациенттер мұның алдында химиотерапия қабылдауы мүмкін болды. Жалпы алғанда 138 пациент зерттеудің II фазасына кірістіріліп, Алеценза препаратын ұсынылған, тәулігіне екі рет 600 мг дозасында ішке қабылдады. Бастапқы ақырғы нүктесі Алеценза препаратының тиімділігін жалпы популяциядағы (осының алдындағы химиотерапиямен/онсыз) ауқымды ісіктердің жауабын бағалау критерийлерінің RECIST, 1.1 нұсқасы көмегімен тәуелсіз қадағалау комитетінің (ТҚК) орталықтандырылған бағалауына сәйкес ОЖЖ негізінде бағалау болды. Біріктірілген бастапқы ақырғы нүкте бұрын химиотерапиялық препараттармен ем қабылдаған пациенттерде RECIST, 1.1 нұсқасы критерийлері бойынша орталық ТҚК бағалауына сәйкес ОЖЖ бағалау болды. Алдын ала белгіленген 35% шектен жоғары бағаланған ОЖЖ үшін сенімді аралықтың төмендеуі статистикалық тұрғыдан елеулі нәтижеге қол жеткізуге мүмкіндік берер еді. Пациенттердің демографиялық деректері ALK-оң ӨҰЖЕО бар популяциядағы осындайларға сәйкес келді. Зерттеудегі жалпы популяцияның демографиялық сипаттамалары: 67% – еуропалық нәсіл өкілдері, 26%-ы – азиялықтар, 56%-ы – әйелдер, жас шамасының медианасы – 52 жас болды. Пациенттердің көпшілігі бұрын шылым шекпеген (70%). Зерттеуге кірістірілген кезде ECOG шкаласы (Шығыстың біріккен онкологиялық тобының) бойынша статусы 90.6% пациентте 0 немесе 1, және 9.4% пациентте 2 құраған. Зерттеуге кірістірілген сәтте 99% пациентте аурудың IV сатысы, 61%-ында - мида метастаздар болды, ал пациенттердің 96%-ында ісіктер аденокарцинома ретінде жіктелген. Зерттеуге енгізілген пациенттер арасында 20%-да үдеу кризотинибпен емдеу аясында, ал 80%-ында кризотинибпен емдеудің және химиотерапияның кемінде бір курсының аясында дамыған. NP28761NP28761 зерттеуі кризотинибпен емдеу барысында аурудың үдеуі байқалған, үдемелі ALK-оң ӨҰЖЕО бар пациенттер қатысқан I/II фазадағы салстырмалы емес көп орталықтық зерттеу болды. Кризотинибтен бөлек, пациенттер бұрын химиотерапия қабылдаған болуы мүмкін болды. Зерттеудің II фазасына барлығы, Алеценза препаратын ұсынылған, тәулігіне екі рет 600 мг дозада ішке қабылдаған 87 пациент кірістірілді. Бастапқы ақырғы нүкте Алеценза препаратының тиімділігін орталық ТҚК ауқымды ісіктердің жауабын бағалау критерийлерінің RECIST, 1.1 нұсқасы көмегімен бағалауына сәйкес ОЖЖ негізінде бағалауы болды. Алдын ала белгіленген 35% шегінен жоғары бағаланған ОЖЖ үшін сенімді аралығының төмендеуі статистикалық тұрғыдан маңызды нәтижеге қол жеткізуге мүмкіндік берер еді. Пациенттердің демографиялық деректері ALK-оң ӨҰЖЕО бар популяциядағы осындайларға сәйкес келді. Зерттеудегі жалпы популяцияның демографиялық сипаттамалары: 84%-ы – еуропалық нәсіл өкілдері, 8%-ы – азиялықтар, 55%-ы – әйелдер. Жас шамасының медианасы - 54 жас. Пациенттердің көпшілігі бұрын шылым шекпеген (62%). Зерттеуге кірістірілген сәтте ECOG шкаласы бойынша статусы 89.7% пациентте 0 немесе 1, және 10.3% пациентте 2 құрады. Зерттеуге кірістірілген сәтте 99% пациентте аурудың IV сатысы, 60%-ында - миға метастаздар болған, ал пациенттердің 94%-ында ісіктер аденокарцинома ретінде жіктелген. Зерттеуге кірістірілген пациенттер арасында үдеу 26%-да кризотинибпен емдеу аясында, ал 74%-ында - кризотинибпен емдеу мен химиотерапияның кемінде бір курсы аясында дамыған. NP28673 және NP28761 зерттеулерінде тиімділіктің негізгі нәтижелері 5-кестеде жинақталған. ОЖЖ ақырғы нүктелері бойынша біріктірілген деректерді талдауға шолу 6-кестеде берілген. 6-кесте. NP28673 және NP28761 зерттеулеріндегі тиімділік нәтижелері NP28673 Алеценза 600 мг тәулігіне екі рет — NP28761 Алеценза 600 мг тәулігіне екі рет Кейінгі қадағалау кезеңінің медианасы (айлар) — 21 (1-30) — 17(1-29) Тиімділігінің бастапқы параметрлері ББЖ популяциясындағы ОЖЖ (ТҚК бағалауы бойынша) — N=122a — N=67b Емдеуге жауап берген пациенттердің саны, n (%) [95% СА] — 62 (50.8%) [41.6%, 60.0%] — 35 (52.2%) [39.7%, 64.6%] Бұрын химиотерапия қабылдаған пациенттердегі ОЖЖ (ТҚК бағалауы бойынша) Емдеуге жауап берген пациенттердің саны, n (%) [95% СА] — N=96 43 (44.8%) [34.6%, 55.3%] Тиімділігінің екінші параметрлері Жауап ұзақтығы (ТҚК бағалауы бойынша) — N=62 — N=35 Оқиға орын алған пациенттер саны, n (%) Медианасы (айлар) [95% СА] — 36 (58.1%) 15.2 [11.2, 24.9] — 20 (57.1%) 14.9 [6.9, БМЕ] ҮӨ (ТҚК бағалауы бойынша) — N=138 — N=87 Оқиға орын алған пациенттер саны, n (%) — 98 (71.0%) — 58 (66.7%) Ұзақтығының медианасы (айлар) [95% СА] — 8.9 [5.6, 12.8] — 8.2%[6.3; 12.6] СА= сенімді аралық; ТҚК = тәуелсіз қадағалау комитеті; БМЕ = бағалау мүмкін емес; ОЖЖ = объективті жауаптың жиілігі; ҮӨ = үдеусіз өміршеңдік; ББЖ – бағалауға болатын жауаптар а ТҚК бағалауы бойынша 16 пациентте зерттеуге кірістірілген сәтте ауруы өлшеуге келмеген және олар жауабын ТҚК қорытындысы бойынша бағалауға болатын популяцияға кірістірілмеген b ТҚК бағалауы бойынша 20 пациентте зерттеуге кірістірілген сәтте ауруы өлшеуге келмеген және олар жауабын ТҚК қорытындысы бойынша бағалауға болатын популяцияға кірістірілмеген NP28673 және NP28761 зерттеулерінде ОЖЖ нәтижелері, әсіресе, егер кейбір қосалқы топтарда пациенттер санының аздығын ескерсек, пациенттердің жас шамасы, жынысы, нәсілі, ECOG шкаласы бойынша статусы, ОЖЖ-да метастаздардың болуы және осының алдындағы химиотерапия сияқты бастапқы сипаттамаларының барлық қосалқы топтары бойынша тұрақты болды. 7-кесте. NP28673 және NP28761 зерттеулерінде ОЖЖ ақырғы нүктелері бойынша біріктірілген деректерді талдауға шолу ОЖЖ параметрлері (NP28673 және NP28761) — Алеценза тәулігіне екі рет 600 мг Зерттеуге қосу сәтінде ОЖЖ өлшенетін зақымданулары бар пациенттер — N=50 ОЖЖ үшін ОЖЖ (ТҚК бағалауы бойынша) Емдеуге жауап берген пациенттердің саны, n (%) [95% СА] Толық жауап Ішінара жауап ОЖЖ-да жауаптың ұзақтығы (ТҚК бағалауы бойынша) Оқиға орын алған пациенттер саны, n (%) Медианасы (айлар) [95% СА] — 32 (64.0%) [49.2%, 77.1%] 11 (22.0%) 21 (42.0%) N=32 18 (56.3%) 11.1 [7.6, БМЕ] СА= сенімді аралық; ТҚК = тәуелсіз қадағалау комитеті; ОЖЖ = объективті жауаптың жиілігі; БМЕ = бағалау мүмкін емес

Препаратты әрдайым емдеуші дәрігердің ұсынымдарына толықтай сәйкес түрде қабылдаңыз. Күмән туындаған жағдайда, емдеуші дәрігермен кеңесіңіз. Дозалау режимі • Ұсынылатын дозасы күніне екі рет 4 капсуланы (600 мг) құрайды. • Бұл Сіздің күн сайын 8 капсула (1200 мг) қабылдайтындығыңызды білдіреді. Егер Алеценза® препаратымен емдеуді бастағанға дейін Сіздің бауырыңызда күрделі кінәраттар болса: • Ұсынылатын дозасы күніне екі рет 3 капсуланы (450 мг) құрайды. • Бұл Сіздің күн сайын 6 капсула (900 мг) қабылдайтындығыңызды білдіреді. Егер препаратпен емдеу кезінде Сіздің жағдайыңыз нашарласа, емдеуші дәрігер дозаны азайтып, осы препаратпен емдеуді қысқа мерзімге үзе тұруы немесе толықтай тоқтатуы мүмкін. Енгізу әдісі және жолы Алеценза® препаратын капсуланы тұтастай жұтып, ішке қабылдайды. Капсуланы ашпаңыз және оның ішіндегісін ерітпеңіз. Сіз Алеценза® препаратын ас ішумен бір мезгілде қабылдауға тиіссіз. Егер Сіз Алеценза ® препаратын қабылдағаннан кейін құссаңыз Препараттың қосымша дозасын қабылдау керек емес. Келесі дозасын әдеттегі уақытында қабылдаңыз. Егер Сіз Алеценза ® препаратын керектісінен көп қабылдап қойсаңыз Дереу емдеуші дәрігерге немесе ауруханаға жүгініңіз. Дәрілік препараттың қаптамасын және осы қосымша парақты өзіңізбен бірге ала барыңыз. Емдеу ұзақтығы Алеценза® препаратын Сіздің емдеуші дәрігеріңіз тағайындағандай ұзақтықта, күніне екі рет қабылдау маңызды. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Егер препараттың келесі дозасын қабылдауға дейін 6 сағаттан көп уақыт қалса, өткізіп алған дозасын, Сіз ол туралы еске түсіргеннен кейін бірден қабылдаңыз. Егер келесі дозасын қабылдауға дейін 6 сағаттан аз уақыт қалса, өткізіп алған дозаны қабылдамаңыз. Келесі дозасын әдеттегі уақытында қабылдаңыз. Өткізіп алған дозасының орнын толтыру үшін қосарлы дозасын қабылдамаңыз. Тоқтату симптомдары қаупінің бар екенін көрсету Алеценза® препаратын қабылдауды емдеуші дәрігермен талқылап алмайынша тоқтатпаңыз. Алеценза® препаратын Сіздің емдеуші дәрігеріңіз тағайындағандай ұзақтықта, күніне екі рет қабылдау маңызды. Препаратты қабылдау жөнінде сұрақтарыңыз болған жағдайда, емдеуші дәрігерге жүгініңіз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Препаратты қолдану жөнінде сұрақтарыңыз болған жағдайда, емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• алектинибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Барлық дәрілік препараттар сияқты, Алеценза® препараты жағымсыз реакцияларды туындатуы мүмкін, бірақ олар барлығында бірдей туындай бермейді. Алеценза® препаратымен емдеу кезінде келесі жағымсыз реакциялар туындауы мүмкін. Кейбір жағымсыз реакциялар күрделі болуы мүмкін. Егер Сіз келесі жағымсыз реакциялардың қандай да біреуін байқасаңыз, дереу өз дәрігеріңізге хабарлаңыз. Сіздің дәрігеріңіз дозаны азайтуы, емдеуді қысқа мерзімге үзе тұруы немесе толығымен тоқтатуы мүмкін. • Тыныстың тарылуы, ентігу, жөтел (құрғақ немесе қақырық бөлінетін) немесе дене температурсының жоғарылауы сияқты симптомдардың туындауы немесе нашарлауы, олар өкпе обырының симптомдарымен ұқсас болуы мүмкін (өкпенің қабынуы - пневмониттің ықтимал белгілері). Алеценза® препараты өкпенің ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін қабынуын тудыруы мүмкін. • Терінің немесе көздің ағының сарғаюы, іштің оң жақ жоғарғы бөлігінің ауыруы, несептің күңгірттенуі, терінің қышынуы, тәбеттің төмендеуі, жүрек айнуы немесе құсу, қатты қажу, қан кетулер немесе көгерудің пайда болуына жоғары бейімділік (бауыр кінәраттарының ықтимал белгілері). • Бұлшықет симптомдарының пайда болуы немесе күшеюі, оның ішінде бұлшықеттің түсініксіз немесе басылмайтын ауыруы, бұлшықеттің ауыруы немесе әлсіздік (бұлшықет кінәраттарының ықтимал белгілері). • Естен танулар, бас айналуы немесе артериялық қысымның төмендеуі (тамыр соғысы баяулауының ықтимал белгілері). • Қажығыштық, әлсіздік немесе ентігу (эритроциттердің ыдырауының қалыптан ауытқуының ықтимал белгілері, гемолиздік анемия ретінде де белгілі). Жағымсыз реакциялардың тізбесі: Даму жиілігі (барлық ауырлық дәрежелері) Өте жиі (10 адамның 1-ден көбінде туындауы мүмкін) • анемия • брадикардия • сілтілік фосфотаза белсенділігінің жоғарылауы • диарея, құсу, іш қату, жүрек айнуы • АСТ белсенділігінің жоғарылауы, АЛТ белсенділігінің жоғарылауы, билирубин концентрациясының жоғарылауы • бөртпе • миалгия, креатинфосфокиназа белсенділігінің жоғарылауы • ісінулер • дене салмағының жоғарылауы Жиі (10 адамның көп дегенде 1-де туындауы мүмкін) • жұтынудың бұзылуы • өкпенің интерстициялық ауруы/пневмонит • көрудің бұзылуы • гемолиздік анемия • фотосезімталдық • қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы • қандағы несеп қышқылы деңгейінің жоғарылауы (гиперурикемия) Жиі емес (100 адамның көп дегенде 1-де туындауы мүмкін). • бауырдың дәрілік-индукцияланған зақымдануы • бүйректің жедел жеткіліксіздігі Даму жиілігі (3-4 ауырлық дәрежесі) Жиі (10 адамның көп дегенде 1-де туындауы мүмкін) • анемия • АСТ белсенділігінің жоғарылауы, АЛТ белсенділігінің жоғарылауы, билирубин концентрациясының жоғарылауы • бөртпе • миалгия, креатинфосфокиназа белсенділігінің жоғарылауы • бүйректің жедел жеткіліксіздігі • ісінулер Жиі емес (100 адамның көп дегенде 1-де туындауы мүмкін). • жұтынудың бұзылуы • диарея • өкпенің интерстициялық ауруы/пневмонит • құсу, іш қату, жүрек айнуы • стоматит • сілтілік фосфотаза белсенділігінің жоғарылауы, бауырдың дәрілік-индукцияланған зақымдануы • фотосезімталдық • қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы • дене салмағының жоғарылауы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық деректер базасына хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Дереу емдеуші дәрігерге немесе ауруханаға жүгініңіз. Дәрілік препараттың қаптамасын және осы қосымша парақты өзіңізбен бірге ала барыңыз.

Егер төмендегілер болса, Алеценза® препаратын қолданар алдында дәрігерге айтыңыз: • Сізде бұрын-соңды бір рет асқазанға немесе ішекке қатысты, тесіктердің түзілуімен (перфорация) кінәраттар болса, немесе егер Сізде құрсақ қуысының қабынуын туындататын аурулар (дивертикулит) болса, немесе егер Сізде құрсақ қуысында обыр таралса (метастаздар). Алеценза® препараты ішек жақтауында тесіктердің түзілуі қаупін арттыруы мүмкін. • Сіз галактоза жақпаушылығы, лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы сияқты тұқым қуалайтын аурудан зардап шегіп жүрсеңіз. Күмән пайда болған жағдайда, Алеценза® препаратын қолданар алдында дәрігермен кеңесіңіз. Егер Алеценза® препаратын қолданған кезде төмендегілер болса, Сіз дәрігерге хабарлағаныңыз жөн: • Сізде іштің немесе іш аймағының қатты ауыруы, дене температурасының жоғарылауы, қалтырау, жүрек айнуы, құсу, құрсақ қабырғасы бұлшықеттерінің ширығуы немесе іштің кебуі туындаса, өйткені бұл ішек жақтауында тесіктер түзілуінің симптомдары болуы мүмкін. Алеценза® препараты жағымсыз реакцияларды туындатуы мүмкін. Ондайлар туындаған жағдайда, Сіз бұл туралы тез арада дәрігерге хабарлауыңыз керек. Ондай реакцияларға жататындар: • бауырдың зақымдануы (гепатоуыттылық). Сіздің дәрігеріңіз емдеуді бастар алдында және емнің алғашқы 3 айында әр 2 апта сайын, содан кейін сирегірек, қан талдауларын тағайындайды. Бұл зерттеулер Алеценза® препаратын қабылдау кезінде бауырдың қандай да бір кінәраттарының бар-жоқтығын анықтау үшін жүргізіледі. Келесі симптомдар туындаған жағдайда, тез арада дәрігерге хабарлаңыз: терінің немесе көздің ағының сарғаюы, іштің оң жақ бөлігінің ауыруы, несептің күңгірттенуі, терінің қышынуы, тәбеттің төмендеуі, жүрек айнуы немесе құсу, қатты қажу, қан кету немесе көгерулердің пайда болуына бейімділіктің жоғарылауы. • тамыр соғысының баяулауы (брадикардия). • өкпенің қабынуы (пневмонит). Алеценза® препараты өкпенің ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін ісінуін (қабынуын) тудыруы мүмкін. Бұл ретте симптомдары өкпе обырының симптомдарымен ұқсас болуы мүмкін. Егер сізде тыныс тарылуы, ентігу, жөтел (құрғақ немесе қақырық бөлінуімен) немесе дене температурасының жоғарылауы сияқты симптомдар пайда болса немесе нашарлай түссе, тез арада дәрігерге хабарлаңыз. • бұлшықеттердің қатты ауыруы, бұлшықеттердің ауырсынуы және әлсіздігі (миалгия). Алеценза® препаратымен емдеу кезінде Сіздің емдеуші дәрігеріңіз емнің бірінші айы ішінде кемінде 2 аптада бір рет, содан кейін қажеттілігіне қарай қан талдауын жүргізетін болады. Егер Сізде бұлшықет симптомдары, соның ішінде бұлшықеттердің түсініксіз немесе басылмайтын ауырулары, бұлшықеттердің ауырсынуы немесе әлсіздік қайта пайда болса немесе күшейе түссе, тез арада емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. • эритроциттердің ыдырауының қалыптан ауытқуы (гемолиздік анемия). Егер Сізде қатты қажу, әлсіздік немесе ентігу пайда бола, тез арада емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Алеценза® препаратын қабылдап жүрген кезіңізде осы симптомдарға назар аударыңыз. Толығырақ ақпаратты Сіз «Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімінен таба аласыз. Күн сәулесінің әсеріне сезімталдық Алеценза® препаратын қабылдау кезеңінде және оны қабылдау аяқталғаннан кейін 7 күн ішінде тікелей түсетін күн сәулесінің астында ұзақ уақыт жүрмеңіз. Күнге күйіп қалмас үшін, Сізге күннен қорғау факторы (SPF) 50 немесе одан жоғары, күннен қорғайтын заттар мен ерінге арналған бальзамды пайдалану керек. Зертханалық және аспаптық деректер Алеценза® препаратымен емдеу кезінде Сіздің емдеуші дәрігеріңіз емдеуді бастар алдында және емнің алғашқы 3 айында әр 2 апта сайын, содан кейін сирегірек қан талдауларын жүргізеді. Бұл зерттеулер Алеценза® препаратын қабылдау кезеңінде бауырда немесе бұлшықетте қандай да бір кінәраттардың бар-жоқтығын анықтау үшін жүргізіледі. Контрацепция - әйелдерге арналған ақпарат Алеценза® препаратымен емделу кезінде Сіз жүкті болмауыңыз керек. Бала туу жасындағы пациенттер емдеу кезінде және Алецензаның соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кем дегенде 3 ай ішінде тиімділігі жоғары контрацепция әдістерін қолдануы керек. Сізге және Сіздің серіктесіңізге қолайлы контрацепция әдістері туралы емдеуші дәрігермен кеңесіңіз. Егер Сіз Алеценза® препаратын пероральді контрацептивтермен бір мезгілде қабылдап жүрсеңіз, пероральді контрацептивтердің тиімділігі аздау болуы мүмкін. Алеценза® препаратының құрамында лактоза бар Алеценза® препаратының құрамында лактоза (қанттың бір түрі) бар. Егер Сіздің дәрігеріңіз Сізге кейбір қанттардың жақпайтынын айтса, онда бұл препаратты қабылдар алдында емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Алеценза® препаратының құрамында натрий бар Бұл препараттың тәуліктік (1200 мг) дозасында 48 мг натрий (тамақ дайындау кезіндегі негізгі компонент/ас тұзы) бар, бұл ересек адам үшін күніне ұсынылатын натрийдің ең жоғары мөлшерінің 2.4%-ына сәйкес келеді. Арнайы сақтандырулар Балалар мен жасөспірімдер Балалар мен жасөспірімдерде Алеценза® препаратының қолданылуы зерттелмеген. Бұл препарат балаларда немесе 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде қолдануға арналмаған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Алеценза® препаратын қабылдаған кезде көлік құралдарын немесе механизмдерді басқарғанда ерекше сақтық танытыңыз, өйткені Сізде көру кінәраттары, жүрек соғуының баяулауы немесе артериялық қысымның төмендеуі туындауы мүмкін, олар естен тануға немесе бас айналуына әкеп соқтыруы мүмкін.

Егер Сіз жүкті болсаңыз, Алеценза® препаратын қабылдамаңыз, өйткені ол Сіздің балаңызға зиянын тигізуі мүмкін. Егер Сіз препаратпен емделу кезінде немесе препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейінгі 3 ай ішінде жүкті болсаңыз, бұл туралы тез арада Өзіңіздің емдеуші дәрігеріңізге хабарлаңыз. Осы препаратпен емделу кезінде бала емізбеңіз. Алеценза® препаратының емшек сүтіне өтетін-өтпейтіндігі белгісіз, сондықтан препаратты қабылдау кезеңінде емшек ему Сіздің балаңызға зиян келтіруі мүмкін.

Басқа препараттар және Алеценза® препараты Өзіңіздің қандай да бір басқа препараттарды қабылдап жүргеніңіз, жақын арада қабылдағаныңыз немесе қабылдауды бастауыңыз мүмкін екені туралы емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Бұл рецептісіз босатылатын препараттар мен өсімдік тектес дәрілік препараттарға да қатысты. Алеценза® препараты кейбір дәрілік препараттардың әсер етуіне ықпалын тигізуі мүмкін. Кейбір дәрілік препараттар да Алеценза® препаратының әсер етуіне ықпалын тигізуі мүмкін. Атап айтқанда, егер Сіз атап келтірілген дәрілік препараттардың кез келгенін қабылдап жүрсеңіз, емдеуші дәрігеріңізге хабарлаңыз: • дигоксин (жүрек кінәраттарын емдеуге арналған препарат) • дабигатран этексилаты (қан ұюының жоғарылауын емдеуге арналған препарат) • метотрексат (обырдың кейбір түрлерін немесе аутоиммундық ауруларды (мысалы, ревматоидтық артритті) емдеуге арналған препарат) • нилотиниб (обырдың белгілі бір типтерін емдеуге арналған препарат) • лапатиниб (омырау обырының белгілі бір типтерін емдеуге арналған препарат) • митоксантрон (обырдың белгілі бір типтерін немесе аутоиммундық ауруларды (мысалы, жайылған склерозды) емдеуге арналған препарат) • эверолимус (обырдың белгілі бір типтерін емдеуге немесе трансплантацияланған бүйректің, жүректің немесе бауырдың иммундық жүйеге қабылданбай ажырауының алдын алуға арналған препарат) • сиролимус (трансплантацияланған бүйректің, жүректің немесе бауырдың иммундық жүйеге қабылданбай ажырауының алдын алуға арналған препарат) • топотекан (обырдың белгілі бір типтерін емдеуге арналған препарат) • ЖИТС/АИТВ инфекцияларын емдеуге арналған препараттар (мысалы, ритонавир, саквинавир) • инфекцияларды емдеуге арналған препараттар. Оларға зеңдік инфекцияларды емдеуге арналған (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол сияқты, зеңге қарсы) препараттар және бактериялық инфекцияның белгілі бір типтерін емдеуге арналған препараттар (телитромицин сияқты антибиотиктер) жатады • шілтерлі шайқурай (депрессияны емдеуге арналған, өсімдік негізді дәрілік зат) • эпилепсия ұстамаларын немесе құрысуларды басуға арналған препараттар (фенитоин, карбамазепин немесе фенобарбитал сияқты, эпилепсияға қарсы препараттар) • туберкулезді емдеуге арналған препараттар (мысалы, рифампицин, рифабутин) • нефазодон (депрессияны емдеуге арналған препарат) Пероральді контрацептивтер Егер Сіз Алеценза® препаратын пероральді контрацептивтермен бір мезгілде қабылдап жүрсеңіз, пероральді контрацептивтердің тиімділігі аздау болуы мүмкін. Алеценза® препараты тамақпен және сусындармен бірге Сіз Алеценза® препаратымен емделу кезінде грейпфрут шырынын, грейпфрутты немесе апельсиндердің ащы сұрыптарын пайдаланғанда сақтық танытуға тиіссіз, өйткені олар Алеценза® препаратының әсер етуіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Сақтау мерзімі 5 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!