Акситиниб-Виста таблетки 1 мг

Акситиниб-Виста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 1 мг Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді зат - акситиниб 1 мг, қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза (101 типі), микрокристалды целлюлоза (102 типі), натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, Opadry II Red қабығының құрамы: гипромеллоза, лактоза моногидраты, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), триацетин. Акситиниб-Виста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 5 мг Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді зат - акситиниб 5 мг, қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза (101 типі), микрокристалды целлюлоза (102 типі), натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, Opadry II Red қабығының құрамы: гипромеллоза, лактоза моногидраты, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), триацетин. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. 1 мг дозасы: бір жағында «A7TI» және екінші жағында «1» өрнегі бар қызыл түсті қабықпен қапталған дөңгелек екі беті дөңес таблеткалар. 5 мг дозасы: бір жағында «A7TI» және екінші жағында «1» өрнегі бар қызыл түсті қабықпен қапталған сопақша екі беті дөңес таблеткалар.

Акситиниб-Виста сунитинибпен немесе цитокинмен тиімсіз алдын ала емдеу жағдайында бүйрек жасушалы карциномасы (БЖК) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған.

ATХ коды: L01EK01 Әсер ету механизмі Акситиниб тамырлар эндотелий өсу факторы рецепторларына (VEGFR-1, VEGFR-2 және VEGFR-3) жататын тирозинкиназаның күшті және селективті тежегіші болып табылады. Бұл рецепторлар патологиялық ангиогенез, ісіктің өсу және обырдың метастаздық үдеу механизміне қатысады. Акситинибтің VEGFR-арқылы пролиферацияның және эндотелий жасушалары өміршеңдігінің күшті тежелуін қамтамасыз ететіні көрсетілді. Акситиниб нысананы in vivo экспрессиялайтын ісік ксенотрансплантаттарының тамырларында VEGFR-2 фосфорлануын тежеді және қатерлі жаңа түзілімдердің көптеген эксперименттік үлгілерінде ісіктің өсуін тежеді, регрессиясын туындатты және метастаздануын тежеді. QT аралығына әсері Рандомизацияланған, 2-жақты, айқаспалы зерттеуде 35 дені сау қатысушы бір рет акситинибті 7 күн бойы 5 мг дозада жеке қабылдады немесе 400 мг дозадағы кетоконазолмен бірге біріктіріп қабылдады. Осы зерттеудің нәтижелері препаратты 5 мг дозада жоғарлағанын, және акситиниб концентрациясы QT аралығының клиникалық маңызды ұзаруына әкелмейтінін көрсетті. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Акситинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған, ашық, көп орталықты 3 фазадағы зерттеуде бағаланды. Жүйелі емнің бірінші желісін (сунитинибті, бевацизумабты, темсиролимусты немесе цитокиндерді қолдану арқылы) жүргізу аясында аурудың үдеуімен байқалатын жайылған БЖК бар пациенттер (N=723) акситиниб (n=361) немесе сорафениб (n=362) қабылдаған топтарға рандомизацияланды (1:1). Бастапқы соңғы нүкте — ауру үдеуінсіз тірі қалу (ҮТҚ) жасырын тәуелсіз орталықтандырылған талдау әдісімен бағаланды. Екінші соңғы нүктелер емдеуге объективті жауаптың жиілігін (ОЖЖ) және жалпы тірі қалуды (ЖТҚ) қамтыды. Осы зерттеуге қатысқан пациенттердің 389-ы (53,8%) бұрын сунитиниб негізіндегі бір ем алған, 251 пациент (34,7%) бұрын цитокин негізіндегі бір ем (интерлейкин-2 немесе интерферон-альфа), 59 пациент (8,2%) бұрын бевацизумаб негізіндегі бір ем алған, 24 пациент (3,3%) бұрын темсиролимус негізінде бір ем алған. Бастапқы демографиялық сипаттамалар мен аурудың сипаттамалары акситиниб пен сорафениб топтарында жасына, жынысына, нәсіліне, ECOG шкаласы бойынша пациенттің функционалдық жағдайының деңгейіне, географиялық аймаққа және алдыңғы емдеуге қатысты ұқсас болды. Пациенттердің жалпы популяциясында және екі негізгі қосалқы топта (сунитинибпен осының алдындағы ем алған және цитокинмен осының алдындағы ем) ҮТҚ бастапқы ақырғы нүктесі үшін акситинибтің сорафенибпен салыстырғандағы статистикалық маңызды артықшылығы байқалды (2-кестені және 1, 2 және 3-суреттерді қараңыз). Алған емге байланысты қосалқы топтарда ҮТҚ медианасында айырмашылықтар байқалды. Екі қосалқы топ (осының алдында темсиролимуспен жүргізілген ем және осының алдында бевацизумабпен жүргізілген ем) сенімді нәтижелер беру үшін тым аз болды. Жалпы популяциядағы ЖТҚ көрсеткіші бойынша топтар арасында немесе осының алдындағы емнің қосалқы топтары арасында статистикалық маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. 2-кесте. Тиімділігін бағалау нәтижелері Ақырғы нүкте / зерттелетін популяция — Акситиниб — Сорафениб — ҚҚ(95% CА) — Р-мәні Жалпы ИTT — N=361 — N=362 ҮТҚ медианасы а,в айлар — 6,8 (6,4, 8,3) — 4,7 (4,6, 6,3) — 0,67 (0,56, 0,81) — < 0.0001c (95% СА) ЖТҚ медианасы d айлар — 20,1 (16,7, 23,4) — 19,2(17,5,22,3) — 0,97 (0,80, 1,17) — НС (95% СА) ОЖЖb, e % (95% СА) — 19,4 (15,4, 23,9) — 9,4 (6,6, 12,9) — 2,06f (1,41, 3,00) — 0,0001g Сунитинибпен алдыңғы емдеу — N=194 — N=195 ҮТҚ медианасы а,в айлармен берілген — 4,8 (4,5, 6,5) — 3,4 (2,8, 4,7) — 0,74 (0,58, 0,94) — 0,0063h (95% СА) ЖТҚ медианасыd айлармен берілген (95% СА) — 15,2 (12,8, 18,3) — 16,5 (13,7, 19,2) — 1,00 (0,78, 1,27) — НС ОЖЖb, e % (95% СА) — 11,3 (7,2, 16,7) — 7,7 (4,4, 12,4) — 1,48f (0,79, 2,75) — НС Цитокиндермен алдын ала емдеу — N=126 — N=125 ҮТҚ медианасы а,в айлармен берілген — 12,0 (10,1, 13,9) — 6,6 (6,4, 8,3) — 0,52 (0,38, 0,72) — < 0,0001h (95% СА) ЖТҚ медианасы d айлармен берілген (95% СА) — 29.4 (24.5, БЖ) — 27,8(23,1,34,5) — 0,81 (0,56, 1,19) — НС ОЖЖb, e % (95% СА) — 32,5 (24,5, 41,5) — 13,6 (8,1, 20,9) — 2,39f (1,43- 3,99) — 0,0002i СА = сенімді аралық; ҚҚ — қауіптер қатынасы (Hazard Ratio) (акситиниб/сорафениб); ITT = ем тағайындалған пациенттердің популяциясы; БЖ – бағалануға ған жоқ; МЕ - статистикалық маңызды емес; ОЖЖ — объективті жауап жиілігі; ЖТҚ— жалпы тірі қалу; ҮТҚ — аурудың үдеуінсіз тірі қалу. aҚайсысының бұрын басталатындығына байланысты, рандомизациялаудан үдеуге немесе кез келген себептен болатын өлімге дейінгі уақыт. Деректерді жинақтау аяқталған күн: 03 маусым 2011 ж. bЕмге тығыз ісіктердің жауабын бағалау критерийлеріне сәйкес тәуелсіз рентгенологиялық талдау (RECIST). сECOG функциялық статусы бойынша стратификацияланған және осының алдындағы емнің логранг критерийі бойынша емдеуді бағалауға арналған біржақты р-мәні. dДерекқор жабылған күн: 01 қараша 2011 ж. eДеректерді жинақтау аяқталған күн: 31 тамыз 2010 ж. fОЖЖ үшін қауіптер қатынасы. Қауіптердің > 1 қатынасы акситиниб тобында жауап ықтималдығының жоғары екендігін көрсетеді; қауіптердің < 1 қатынасы сорафениб тобында жауап ықтималдығының жоғары екендігін көрсетеді. gECOG функциялық статусы және осының алдындағы ем бойынша стратификацияланған Кохран — Мантель — Гензель критерийі бойынша емді бағалауға арналған біржақты р-мәні. hECOG функциялық статусы бойынша стратификацияланған логранг критерийі бойынша емді бағалаудың біржақты р-мәні. iECOG функциялық статусы бойынша стратификацияланған Кохран—Мантель — Гензель критерийі бойынша емдеуді бағалауға арналған біржақты р-мәні. 1-сурет. Жалпы популяциядағы тәуелсіз бағалау нәтижелері бойынша аурудың үдеусіз тірі қалудың Каплан — Мейер қисығы 2-сурет. Осының алдында сунитинибпен ем қабылдаған қосалқы топтағы тәуелсіз бағалау нәтижелері бойынша, аурудың үдеусіз тірі қалудың Каплан — Майер қисығы 3-сурет. Осының алдында цитокинмен ем қабылдаған қосалқы топтағы тәуелсіз бағалау нәтижелері бойынша, аурудың үдеусіз тірі қалудың Каплан — Майер қисығы Балалар Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік бүйрек карциномасы мен бүйрек түбекшесін емдеу үшін (нефробластомадан, нефробластоматоздан, ақшыл жасушалы саркомадан, мезобласттық нефромадан, бүйректің милы қабатының жасушаларынан тұратын карциномадан және бүйректің рабдоидты ісігінен басқа) балалар жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында акситинибті қолдануды зерттеу нәтижелерін беру міндеттемесінен бас тартты (балалар жасындағы пациенттерде қолдану туралы ақпаратты 4.2-бөлімінен қараңыз).

Дозалау режимі Акситинибтің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 5 мг. Дозаны түзету Жеке жағымдылығы мен қауіпсіздікке байланысты дәрілік заттың дозасын азайтуға немесе арттыруға болады. Акситиниб дозасын емдеу кезінде препаратты қатарынан екі апта бойы, ауырлығы екінші және одан да жоғары дәрежедегі жағымсыз реакцияларсыз күніне екі рет 5 мг дозаны жақсы көтерген пациенттерге, дозаны тәулігіне екі рет 7 мг дейін арттыруға болады, бұл Жағымсыз реакциялар үшін уыттылықты бағалаудың жалпы критерийлеріне сәйкес [СТАСЕ, 3.0 нұсқасы], онда АҚ 150/90 мм сын.бағ. аспауы керек және гипертензияға қарсы препараттарды қолданбауы керек. Одан әрі алдыңғы арттыру сияқты критерийлерді пайдалана отырып, тәулігіне екі рет 10 мг дейін арттырылуы мүмкін. Кейбір жағымсыз реакцияларды түзету үшін акситиниб дозасын уақытша немесе тұрақты тоқтату және/немесе азайту қажет болуы мүмкін. Акситиниб дозасын азайту қажет болған кезде, дозаны тәулігіне екі рет 3 мг дейін, бұдан әрі тәулігіне екі рет 2 мг дейін төмендетуге болады. Пациенттің жасына, нәсіліне, жынысына немесе дене салмағына байланысты дозаны түзету қажет емес. CYP3A4/5 күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдану Акситиниб пен CYP3A4/5 күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы акситиниб концентрациясын арттыруы мүмкін. Кешенді дәрілік ем үшін CYP3A4/5 тежелуін туындатпайтын немесе олардың елеусіз тежелуін туындататын баламалы препараттарды таңдау ұсынылады. Күшті CYP3A4/5 тежегіштерін қабылдаған пациенттерде акситиниб дозасын түзету зерттелмегеніне қарамастан, күшті CYP3A4/5 тежегішін бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда акситиниб дозасын шамамен жартысына азайту ұсынылады (мысалы, бастапқы дозаны тәулігіне екі рет 5 мг-ден тәулігіне екі рет 2 мг дейін төмендету керек). Препаратты қабылдауға кейбір жағымсыз реакцияларды түзету үшін акситинибті уақытша немесе тұрақты тоқтату қажет болуы мүмкін. Егер күшті тежегішті бірге қабылдау тоқтатылса, күшті CYP3A4/5 тежегішін қабылдағанға дейін қолданылған акситиниб дозасына оралуды қарастырған жөн. CYP3A4/5 күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану Акситинибті CYP3A4/5 күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы акситиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін. CYP3A4/5 индукциясын туындатпайтын немесе олардың елеусіз индукциясын туындататын баламалы қатарлас ем препараттарын таңдау ұсынылады. CYP3A4/5 күшті индукторларын қабылдайтын пациенттерде акситиниб дозасын түзету зерттелмегеніне қарамастан, CYP3A4/5 күшті индукторын бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда акситиниб дозасын біртіндеп арттыру ұсынылады. CYP3A4/5 күшті индукторларының жоғары дозаларын қолданғанда ең жоғары индукция ондай индукторлармен емдеудің бір аптасы ішінде жүретіні анықталды. Акситиниб дозасы жоғарылаған жағдайда пациентті уыттылыққа қатысты мұқият бақылау керек. Кейбір жағымсыз реакцияларды жою акситиниб емінің дозасын уақытша немесе тұрақты тоқтатуды және/немесе азайтуды қажет етуі мүмкін. Егер CYP3A4/5 күшті индукторын бір мезгілде қолдану тоқтатылса, акситиниб дозасын CYP3A4/5 күшті индукторын қабылдағанға дейінгі пайдаланылған дозаны қарастырған жөн. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі бұзылуы бар (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А класы) пациенттер акситинибті қабылдаған кезде дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттер (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) акситиниб қабылдаған кезде дозаны төмендету ұсынылады (мысалы, бастапқы дозаны тәулігіне екі рет 5 мг-ден тәулігіне екі рет 2 мг-ге дейін азайту керек). Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бар пациенттерде акситиниб зерттелмеген. Препаратты пациенттердің осы популяциясында қолдануға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Дозаны түзету қажет емес. Креатинин клиренсі < 15 мл/мин пациенттерді акситинибпен емдеу бойынша іс жүзінде деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер (≥65 жас) Дозаны түзету қажет емес. Балалар 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге акситинибті қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі мен жолы • Акстиниб-Виста дәрілік препараты пероральді қолдануға арналған. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Акситиниб-Виста дәрілік препаратын тамақтануға қарамастан тәулігіне екі рет шамамен 12 сағат үзіліспен қабылдау керек. Таблеткаларды тұтас жұтып, оларды бір стақан сумен ішу керек. Емдеу ұзақтығы Емдеу клиникалық пайдасы байқалғанға дейін немесе қатар жүретін дәрілік препараттармен немесе дозаны түзетумен тоқтатуға болмайтын қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін жалғасуы керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Егер пациент дозаны қабылдағаннан кейін құсатын болса немесе пациент дозаны өткізіп алса, препараттың қосымша дозасын қабылдауға болмайды. Келесі тағайындалған доза әдеттегі уақытында қабылдануы тиіс. Тоқтату симптомдары қаупі болуын көрсету • Бұл дәрілік затқа қатысты емес. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар • Препаратты әрдайым қосымша параққа немесе емдеуші дәрігердің ұсынымдарына сәйкес қабылдаңыз.

- акситинибке немесе кез келген қосымша заттарға аса жоғары сезімталдық - балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерге (қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген)

Акситиниб-Виста дәрілік препараты жүрек жеткіліксіздігін, артериялық гипертензияны, қалқаншабез дисфункциясын, артериялық эмболияны және тромбоздық бұзылуларды, веналық эмболияны және тромбоздық бұзылуларды, гемоглобин немесе гематокрит деңгейінің жоғарылауын, қан кетуді, жаралардан қан кетуді, қайтымды артқы энцефалопатия синдромын, протеинурияны және бауыр ферменттерінің деңгейінің жоғарылауын тудыруы мүмкін. Акситинибпен емдеуден кейін байқалған ең көп таралған (≥20%) жағымсыз реакциялар диарея, гипертония, қажу, тәбеттің төмендеуі, жүрек айну, салмақтың төмендеуі, дисфония, алақан-табан эритродизестезия синдромы, қан кету, гипотиреоз, протеинурия, жөтел және іш қату болды. Өте жиі: • Гипотиреоз • Тәбеттің төмендеуі • Бас ауыруы, дисгевзия; • Артериялық гипертензияg, қан кетуd, h • Диспное d, жөтел, дисфония • Диарея, құсу, жүрек айнуы, іштің ауыруы, іш қату, стоматит, диспепсия • Алақан-табан эритродизестезиясы синдромы , бөртпе, терінің құрғауы • Артралгия, аяқ-қолдың ауыруы • Протеинурияl • Қатты қажу, астения d, шырышты қабықтың қабынуы • Дене салмағының төмендеуі Жиі: • Анемия, тромбоцитопения, полицитемия • Гипертиреоз • Сусыздану, гиперкалиемия, гиперкальциемия • Бас айналу • Құлақтың шыңылдауы • Жүрек жеткіліксіздігіd,f • Веналық эмболия және тромбоздық бұзылулар d, i, артериялық эмболия және тромбоздық бұзылуларd, j • Ауыз-жұтқыншақтың ауыруы • Іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, метеоризм, геморрой, глоссодиния, асқазан-ішек жолының тесілуі және фистулалардың пайда болуы к • Гипербилирубинемия, холецистит n • Қышыну, эритема, алопеция • Миалгия • Бүйрек жеткіліксіздігіm • Липаза деңгейінің жоғарылауы, аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, амилаза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, креатинин деңгейінің жоғарылауы, тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауы Жиі емес: • Нейтропения, лейкопения • Қайтымды артқы энцефалопатия синдромыe Белгісіз • Аневризмалар және артериялардың қатпарлануыd аЖағымсыз реакциялар кез келген себептердің нәтижесінде ем кезінде туындау жиілігі бойынша келтіріледі. bУыттылық критерийлері Ұлттық Обыр Институтының (АҚШ) жағымсыз құбылыстарына арналған жалпы терминологиялық критерийлеріне сәйкес көрсетілген, 3.0 нұсқа. dӨліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарламалар тіркелген (5-дәреже). eЛейкоэнцефалопатияны қоса. fЖүрек жеткіліксіздігін, жүректің іркілістік жеткіліксіздігін, жүрек-өкпе жеткіліксіздігін, лықсыту фракциясының төмендеуін, солжақ қарыншаның дисфункциясын және оңжақ қарынша функциясының жеткіліксіздігін қоса. gҚатерлі гипертензияны, артериялық қысымның жоғарылауын, артериялық гипертензияны және гипертониялық кризді қоса. hБелсендірілген ішінара тромбопластин уақытының ұзаруын, анустан қан кетуді, артериялық қан кетуді, несепте қанның пайда болуын, орталық жүйке жүйесінің ағзаларынан қан кетуді, миға қан құйылуды, қанның ұю уақытының ұзаруын, конъюнктивалық қан құйылуды, қанталауды, геморрагиялы диареяны, жатырдан дисфункциялық қан кетуді, мұрыннан қан кетуді, асқазаннан қан кетуді, асқазан-ішектен қан кетуді, қызылиектің қанағыштығын, қан құсуды, қан аралас нәжіс массаларын, гематокриттің төмендеуін, гематомаларды, гематурияны, гемоглобин деңгейінің төмендеуін, қан түкіруді, қан кетуді, коронарлық артериядан қан кетуді, несеп шығару жолдарынан қан кетуді, геморроидальді қан кетуді, гемостазды, көгерудің пайда болуына аса бейімділікті, халықаралық қалыптасқан қатынастың жоғарылауын, асқазан-ішек жолының төменгі бөліктерінен қан кетуді, меленаны, петехияларды, фарингеальді қан кетуді, протромбин уақытының ұзаруын, өкпеден қан кетуді, пурпураны, тікішектен қан кетуді, эритроциттер санының азаюын, бүйректен қан кетуді, аққабыққа қан құйылуды, ұма гематоцелесін, көкбауырдан қан кетуді, нүктелік қан құйылуларды, субарахноидальді қан құйылуды, тілден қан кетуді, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінен қан кетуді және қынаптан қан кетуді қоса. iБадд - Киари синдромын, терең веналар тромбозын, жармалық вена тромбозын, жамбас веналары тромбозын, өкпе эмболиясын, торқабық веналарының окклюзиясын, торқабық веналарының тромбозын, бұғанаасты вена тромбозын, веналар тромбозын және аяқ-қол веналарының тромбозын қоса. jМиокардтың жедел инфарктісін, эмболияны, миокард инфарктісін, торқабық артерияларының окклюзиясын және транзиторлық ишемиялық шабуылды қоса. kАсқазан-ішек тесілуі және жыланкөздердің пайда болуы келесі оңтайлы терминдерді қамтиды: құрсақ қуысының абсцесі, анустық абсцесс, анус жыланкөзі, жыланкөз, асқазан-ішек анастомозының нашарлығы, асқазан-ішек жолының тесілуі, жуан ішектің тесілуі, өңеш-бронх жыланкөзі және перитонит. lПротеинурия келесі оңтайлы терминдерді қамтиды: несептегі ақуыз, несепте ақуыздың болуы және протеинурия. mБүйректің жедел жеткіліксіздігін қоса. n Холециститке жедел холецистит, холецистит, инфекциялық холецистит жатады. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек ДП «пайда-қауіп» арақатынасын үздіксіз мониторингтеуді қамтамасыз ету мақсатында препартты тіркеуден кейін жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарлау жүйесі арқылы дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы хабарлау ұсынылады: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Акситинибпен артық дозаланудың арнайы емі жоқ. БЖК бар пациенттерді емдеу үшін акситинибті қолданудың бақыланатын клиникалық зерттеуінде бір пациент 4 күн бойы тәулігіне екі рет 20 мг дозасын кездейсоқ қабылдаған, нәтижесінде бас айналуы орын алған (1-дәреже). Акситинибті бастапқы дозада тәулігіне екі рет 10 мг немесе тәулігіне екі рет 20 мг қабылдаған пациенттерде дозаларды таңдау арқылы акситинибті клиникалық зерттеуде артериялық гипертензияны, онымен астасқан құрысулардың дамуын және өліммен аяқталатын қан түкіруді қамтитын жағымсыз реакциялардың дамығаны байқалды. Артық дозалануға күдік туындаған жағдайда акситинибті қабылдауды уақытша тоқтатып, симптоматикалық ем тағайындау керек.

Акситиниб-Виста препаратымен емдеуді ісікке қарсы емдеу әдістерін қолдану тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Арнайы ескертулер Акситинибпен емдеуді бастамас бұрын және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл төменде сипатталғандай белгілі бір қауіпсіздік жағдайларын бақылаған жөн. Жүрек жеткіліксіздігі жағдайлары Бүйрек жасушалық карциномасы (БЖК) бар пациенттерде жүрек жеткіліксіздігі даму жағдайлары (жүрек жеткіліксіздігін, жүректің іркілістік жеткіліксіздігін, жүрек-өкпе жеткіліксіздігін, солжақ қарынша дисфункциясын, лықсытудың төмендеген фракциясын және оңжақ қарынша жеткіліксіздігін қоса) хабарланған. Жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарын акситинибпен емдеудің барлық кезеңінде мезгіл-мезгіл бақылап отырған жөн. Жүрек жеткіліксіздігі жағдайларын емдеу уақытша үзілісті немесе акситиниб емін толығымен тоқтатуды және/немесе дозасын азайтуды қажет етуі мүмкін. Артериялық гипертензия БЖК бар пациенттерді емдегенде акситинибті қолданудың клиникалық зерттеулерінде артериялық гипертензия айтарлықтай өте жиі хабарланған. Бақыланатын клиникалық зерттеуде артериялық гипертензия симптомдары басталғанға дейінгі уақыт медианасы (систолалық артериялық қысым > 150 мм сын.бағ. немесе диастолалық артериялық қысым > 100 мм сын.бағ.) акситинибпен емдеуді бастағаннан кейінгі бірінші айдың шегінде болды, ал артериялық қысымның жоғарылауы акситинибті қабылдағаннан кейін 4 күннен соң байқалды. Акситинибпен емдеуді бастамас бұрын артериялық қысымды мұқият бақылау керек. Пациенттерде артериялық гипертензияны бақылап отыру қажет және қажет болған жағдайда стандартты гипертензияға қарсы ем тағайындалуы қажет. Тұрақты артериялық гипертензия дамыған жағдайда, гипертензияға қарсы дәрілік препараттар қолданылуына қарамастан, акситиниб дозасын азайту керек. Ауыр гипертензия дамитын пациенттерде акситинибпен емді уақытша тоқтатып, пациенттің артериялық қысымы қалыпқа келген кезде төменірек дозасынан қайта бастау керек. Егер акситинибті қабылдау тоқтатылса, гипертензияға қарсы дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерді гипотензия тұрғысынан бақылау қажет. Ауыр немесе тұрақты артериялық гипертензия және қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (ҚАЭС) барын көрсететін симптомдар (төменде қараңыз) жағдайында мидың диагностикалық магниттік-резонанстық томографиясын (МРТ) жасауды қарастырған жөн. Қалқаншабез функциясының бұзылуы БЖК бар пациенттерді емдегенде акситинибті қолданудың клиникалық зерттеулерінде гипотиреоз және аз дәрежеде, гипертиреоз жағдайлары туралы хабарланды. Қалқаншабез функциясын акситинибпен емдеуді бастамас бұрын және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл бақылап отыру қажет. Қалқаншабездің эутиреоидтық жай-күйін демеу үшін гипотиреозды және гипертиреозды медициналық көмек стандарттарына сәйкес емдеу қажет. Артериялық эмболия және тромбоздық бұзылулар Акситиниб қолданудың клиникалық зерттеулерінде артериялық эмболиялық және тромбоздық бұзылулар (соның ішінде өтпелі ишемиялық шабуыл, миокард инфарктісі, ми қан айналымының бұзылуы және торқабық артериясының окклюзиясы) туралы хабарланды. Акситинибті қауіп тобындағы немесе анамнезінде осындай құбылыстары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Акситинибті қолдану алдыңғы 12 айда артериялық эмболия немесе тромбоздық бұзылулар байқалған пациенттерде зерттелмеген. Веналық эмболиялар және тромбоздық бұзылулар Акситинибті қолданудың клиникалық зерттеулерінде веналық эмболиялық және тромбоздық бұзылулар (соның ішінде өкпе эмболиясы, терең веналар тромбозы және торқабық веналары окклюзиясы/тромбозы) туралы хабарланды. Акситинибті қауіп тобындағы немесе анамнезінде осындай құбылыстары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Акситинибті қолдану алдыңғы 6 айда веналық эмболия немесе тромбоздық бұзылулар болған пациенттерде зерттелмеген. Гемоглобин немесе гематокрит деңгейінің жоғарылауы Акситинибпен емдеу кезінде гемоглобин немесе гематокрит деңгейінің жоғарылауы мүмкін, бұл эритроциттер массасының жоғарылауын көрсетеді. Эритроциттер массасының жоғарылауы эмболиялық және тромбоздық бұзылулардың даму қаупін арттыруы мүмкін. Гемоглобинді немесе гематокритті акситинибпен емдеуді бастамас бұрын және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл бақылап отыру керек. Гемоглобин немесе гематокрит деңгейі қалыптыдан жоғары болған кезде гемоглобин немесе гематокрит деңгейін қолайлы деңгейге дейін төмендету үшін емді стандартты медициналық тәжірибеге сәйкес тағайындау қажет. Қан кету Акситинибтің клиникалық зерттеулерінде қан кету жағдайлары туралы хабарланды. Акситиниб мида метастаздары бар, емделмеген пациенттерде немесе жақында белсенді асқазан-ішек қан кетуі болған пациенттерде зерттелмеген. Мұндай пациенттер акситинибті қолданбауы керек. Медициналық араласуды қажет ететін кез келген қан кету кезінде акситинибті уақытша тоқтатқан жөн. Аневризмалар және артериялар қатпарлануы Артериялық гипертензиясы бар немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризмалардың пайда болуына және/немесе артериялардың қатпарлануына ықпал етуі мүмкін. Акситинибпен емдеуді бастамас бұрын анамнезде артериялық гипертензия немесе аневризма сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде ұқсас асқынулардың туындау қаупін бағалау керек. Асқазан-ішек жолы ағзаларының тесілуі және фистуланың пайда болуы Акситинибтің клиникалық зерттеулерінде асқазан-ішек жолы ағзаларының тесілуі мен фистулалардың пайда болу жағдайлары туралы хабарланды. Акситинибпен емдеудің бүкіл курсы барысында пациенттердің жағдайын асқазан-ішек жолы тесілуінің немесе фистула пайда болуының клиникалық көріністерінің туындауына мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізу қажет. Жаралар жазылғандағы асқынулар Жаралардың жазылу процесіне акситинибтің әсері туралы ресми зерттеулер жүргізілмеген. Акситинибпен емдеуді жоспарланған хирургиялық операциядан кемінде 24 сағат бұрын тоқтату керек. Операциядан кейін акситиниб емін қайтадан бастау туралы шешім жараның барабар жазылуын клиникалық бағалауға негізделуі тиіс. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) ҚАЭС – бас ауыруымен, құрысу ұстамаларымен, ұйқышылдықпен, сананың шатасуымен, соқырлықпен, сондай-ақ басқа да көру және неврологиялық бұзылулармен қатар көрінуі мүмкін неврологиялық бұзылыс. Жеңіл және ауыр дәрежеге дейін гипертензия байқалуы мүмкін. ҚАЭС диагнозын растау үшін МРТ жүргізу қажет. ҚАЭС белгілері немесе симптомдары бар пациенттерде акситинибпен емдеуді уақытша тоқтату немесе біржола тоқтату керек. Бұрын ҚАЭС өткерген пациенттерде акситинибпен емдеуді қайта бастаудың қауіпсіздігі белгісіз. Протеинурия Акситинибтің клиникалық зерттеулерінде протеинурия дамыған жағдайлар, соның ішінде 3 және 4 ауырлық дәрежесіндегі протеинурия туралы хабарланды. Акситинибпен емдеуді бастамас бұрын және емдеу кезінде протеинурия белгілерін анықтау үшін пациенттің жағдайын мезгіл-мезгіл бақылап отыру қажет. Орташа немесе ауыр дәрежелі протеинурия дамыған кезде акситиниб дозасын азайту керек немесе емдеуді уақытша тоқтату керек. Егер пациентте нефроздық синдром дамыса, акситинибті қолдануды тоқтату керек. Бауыр тарапынан жағымсыз реакциялар БЖО бар пациенттерді емдеу үшін акситинибті қолданудың бақыланатын клиникалық зерттеуінде бауыр функциясымен байланысты жағымсыз реакциялар тіркелді. Бауыр функциясымен байланысты ең көп таралған жағымсыз реакцияларға қандағы аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және билирубин деңгейінің жоғарылауы жатады. АЛТ (қалыптың жоғарғы шегіне (ҚЖШ) қатысты > 3 есе) және билирубин (ҚЖШ қатысты > 2 есе) деңгейлерінің бір мезгілде жоғарылауы байқалған жоқ. Дозаны таңдау бойынша клиникалық зерттеуде акситинибті тәулігіне екі рет 20 мг бастапқы дозада қабылдаған 1 пациентте (ұсынылған бастапқы дозадан 4 есе асатын дозада) дәрілік гепатоуыттылықтың көрінісі ретінде бағаланған, АЛТ деңгейлерінің (ҚЖШ-дан 12 есе жоғары) және билирубин деңгейінің (ҚЖШ-дан 2,3 есе жоғары) бір мезгілде жоғарылағаны байқалды. Акситинибпен емдеуді бастамас бұрын және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл бауыр функциясының көрсеткіштерін бақылау керек. Бауыр функциясының бұзылуы Акситинибтің клиникалық зерттеулерінде бауырдың орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд— Пью жіктемесі бойынша В класы) акситинибтің жүйелік экспозициясы бауыр функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда шамамен 2 есе жоғары болды. Акситинибті бауырдың орташа жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) пациенттерге тағайындағанда акситиниб дозасын төмендету ұсынылады. Акситиниб бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бар пациенттерде зерттелмеген, сондықтан оны осы популяцияда қолдануға болмайды. Егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас) және нәсілдік тегі БЖО бар пациенттерді емдеу үшін акситинибті қолданудың бақыланатын клиникалық зерттеуінде акситиниб қабылдаған пациенттердің 34 % ≥ 65 жаста болған. Пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсіл (77%) немесе шығу тегі азиялық (21%) өкілдер болды. Егде жастағы пациенттер мен азиялық нәсіл өкілдерінің препаратқа жоғары сезімталдық ықтималдығын жоққа шығару мүмкін емес. Жалпы алғанда, ≥ 65 жастағы пациенттер мен анағұрлым жас пациенттер арасында, сондай-ақ еуропалық пен басқа нәсілдердің өкілдері арасында акситинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі көрсеткіштерінде айтарлықтай айырмашылықтар байқалмады. Пациенттің жасына немесе нәсіліне байланысты препараттың дозасын түзету қажет емес. Қосымша заттар Лактоза Акситиниб-Виста, 1 мг, 5 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, дәрілік препараты тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қолдануға болмайды. Натрий Акситиниб-Виста, 1 мг, 5 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, дәрілік препараты құрамында үлбірлі қабықпен қапталған таблеткада 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар. Тұзсыз диетаны ұстанатын адамдарға тағайындағанда абай болыңыз. Жүктілік кезінде және лактация кезеңінде қолдану Жүктілік Жүкті әйелдерде акситинибті қолдану туралы деректер жоқ. Акситинибтің фармакологиялық қасиеттерін ескере отырып, препарат жүкті әйел қолданған кезде шаранаға зақымдаушы әсер етуі мүмкін. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродукциялық уыттылықты, соның ішінде ұрықта даму ақауларын тудыру қабілеттілігін көрсетті. Әйелдің клиникалық жағдайы акситинибпен емдеуді қажет ететін жағдайларды қоспағанда, акситинибті жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала тууға қабілетті жастағы әйелдер емдеу кезінде, сондай-ақ емдеу аяқталғаннан кейін кемінде 1 апта ішінде контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы тиіс. Бала емізу Акситинибтің адамның емшек сүтіне бөлінетін-бөлінбейтіні белгісіз. Емшектегі бала үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Акситинибті бала емізу кезеңінде қолдануға болмайды. Фертильділік Жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес, акситиниб адамдағы репродукциялық функцияның және фертильділіктің бұзылыстарын туындатуына қабілетті. Дәрілік препараттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Акситиниб көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз әсер етеді. Пациенттерге акситинибпен емдеу кезінде олар бас айналу және/немесе шаршау сияқты құбылыстарды сезінуі мүмкін екендігін хабардар ету керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

In vitro деректер акситинибтің ең бастысы CYP3A4/5 әсерімен және аз дәрежеде CYP1A2, CYP2C19 әсерімен және уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазалар (UGT) 1A1 арқылы метаболизденетінін көрсетеді. CYP3A4/5 тежегіштері Кетоконазолды - CYP3A4/5 күшті тежегішін тәулігіне бір рет 7 күн бойы 400 мг дозада дені сау еріктілерде қолданғанда AUC қисығы астындағы орташа аудан 5 мг акситинибтің бір реттік пероральді дозасы үшін 2 есе, ал ең жоғарғы концентрация мәні үшін (Cmax)- 1,5 есе өсті. Акситиниб пен CYP3A4/5 күшті тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир және телитромицин) бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы акситиниб концентрациясын арттыруы мүмкін. Грейпфрут сонымен қатар қан плазмасындағы акситиниб концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. CYP3A4/5 тежелуін тудырмайтын немесе елеусіз тежелуді тудыратын қатар жүретін дәрілік затты таңдау ұсынылады. CYP3A4/5 күшті тежегішін бір мезгілде тағайындау қажет болса, акситиниб дозасын түзету ұсынылады. CYP1A2 және CYP2C19 тежегіштері CYP1A2 және CYP2C19 изоферменттері акситиниб метаболизмінің жолына елеусіз дәрежеде (< 10%) қатысады. Осы изоферменттердің күшті тежегіштерінің акситиниб фармакокинетикасына әсері зерттелмеген. Қан плазмасындағы акситиниб концентрациясының жоғарылау қаупіне байланысты осы изоферменттердің күшті тежегіштерін қабылдайтын пациенттерде сақ болу керек. CYP3A4/5 индукторлары Дені сау еріктілерде 9 күн бойы тәулігіне бір рет 600 мг дозада рифампицинді - CYP3A4/5 күшті индукторын акситинибтің (5 мг) бір реттік дозасымен қолданғанда орташа AUC 79%-ға, ал Cmax мәні 71%-ға төмендегені байқалған. Акситиниб пен CYP3A4/5 күшті индукторларын (мысалы, рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал және шайқурай (Hypericum perforatum)) бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы акситиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін. CYP3A4/5 индукциясы болмаған немесе потенциалы өте төмен қатар жүретін дәрілік препараттарды таңдау ұсынылады. CYP3A4/5 күшті индукторын бір мезгілде тағайындау қажет болса, акситиниб дозасын түзету ұсынылады. CYP цитохромы мен UGT тежелуі және индукциясының in vitro зерттеулері In vitro зерттеулер акситиниб қан плазмасында емдік концентрацияларда CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 немесе UGT1A1 тежемейтінін көрсетті. In vitro зерттеулер акситинибтің CYP1A2 тежеуге қабілетті екенін көрсетті. Осылайша, акситиниб пен CYP1A2 субстраттарын бірге қабылдау қан плазмасындағы CYP1A2 субстраттары (мысалы, теофиллин) концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. In vitro зерттеулер сонымен қатар акситинибтің CYP2С8 изоферментін тежеуге қабілетті екенін көрсетті. Дегенмен, акситиниб пен паклитакселді (CYP2C8 субстраты) бірге қолдану үдемелі обыры бар пациенттерде паклитакселдің қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауына әкелмеді, бұл CYP2C8 клиникалық маңызды тежелмейтінін көрсетеді. Адам гепатоциттерін пайдаланып жүргізілген in vitro зерттеулерде акситиниб CYP1A1, CYP1A2 немесе CYP3A4/5 индукцияламайтынын да атап өтті. Осылайша, акситиниб пен CYP1A1, CYP1A2 немесе CYP3A4/5 субстраттарын in vivo бірге қолдану қан плазмасындағы соңғысының қан плазмасындағы концентрациясының төмендеуіне әкеледі деп күтілмейді. P-гликопротеинмен өзара әрекеттесуін in vitro зерттеу In vitro зерттеулер акситинибтің Р-гликопротеинді тежейтінін көрсетті. Дегенмен, емдік концентрацияларда акситиниб Р-гликопротеинге тежегіштік әсер етеді деп күтілмейді. Осыған байланысты акситинибті бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы дигоксин немесе Р-гликопротеиннің басқа субстраттары концентрациясының in vivo жоғарылауына әкелмейді деп болжанады.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамада, 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!