Адваграф® капсулы 0.5 мг

Бір капсуланың құрамында: белсенді зат - такролимус, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг (0.51 мг, 1,02 мг, 5.10 мг такролимус моногидраты түрінде); қосымша заттар: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактоза моногидраты, магний стеараты; капсуланың қабығы: титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), желатин, натрий лаурилсульфаты Opaсode S-1-15083 сиясы: этанолдағы 45 % шеллак эмалі, лецитин (соя), симетикон, темірдің қызыл тотығы (E172), тазартылған су, гидроксипропилцеллюлоза, SDA3 спирті (этанол, метанол)*, н-бутанол*. * - өндіріс барысында ұшып кететін заттар Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Қатты желатинді капсулалар, өлшемі № 5, ақшыл сары түсті қақпағы және қызыл түсті «0.5 mg» жазуы бар, қызғылт сары түсті корпусы және қызыл түсті «647» жазуы бар (0,5 мг доза үшін). Қатты желатинді капсулалар, өлшемі № 4, ақ түсті қақпағы және қызыл түсті «1 mg» жазуы бар, қызғылт сары түсті корпусы және қызыл түсті «677» жазуы бар (1 мг доза үшін). Қатты желатинді капсулалар, өлшемі № 0, сұрғылт қызыл түсті қақпағы және қызыл түсті «5 mg» жазуы бар, қызғылт сары түсті корпусы және қызыл түсті «687» жазуы бар (5 мг доза үшін). Капсулалардың ішіндегісі – ақ түсті ұнтақ.

• ересек пациенттерде бауыр, бүйрек аллотрансплантатының қабылданбай ажырауының алдын алу; • иммуносупрессивті емнің стандартты режимдеріне резистентті аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу.

Әсер ету механизмі Молекулалық деңгейде такролимустың әсері қосылыстың жасушаішілік жиналуына жауап беретін цитозолды ақуызға (FKBP12) байланысты. FKBP12-такролимус кешені кальциневринмен спецификалық және бәсекеге қабілетті байланысады және оны тежейді, бұл лимфокин гендерінің дискретті тобының транскрипциясының алдын ала отырып, сигналдық трансдукцияның Т-жасушалық жолдарының кальцийге тәуелді тежелуіне әкеледі. Такролимус белсенділігі өте жоғары иммунодепрессант болып табылады және оның белсенділігі in vitro және in vivo эксперименттерде дәлелденді. Атап айтқанда, такролимус негізінен трансплантаттың қабылданбай ажырауына жауап беретін цитоуытты лимфоциттердің түзілуін бәсеңдетеді. Такролимус Т-жасушалардың белсендіруін және Т-хелперлерге тәуелді В-жасушалардың пролиферациясын, сондай-ақ лимфокиндердің түзілуін (интерлейкин2, -3 және γ-интерферон сияқты) және интерлейкин-2 рецепторының экспрессиясын бәсеңдетеді. Фармакодинамикалық әсерлері Тәулігіне бір рет Адваграф такролимусын қолданумен клиникалық зерттеулердің нәтижелері Бауыр трансплантациясы Адваграф және Програф препараттарының тиімділігі мен қауіпсіздігі екеуі де кортикостероидтармен біріктірілімде de novo (n = 471) ауыстырып салынған бауыры бар пациенттердің қауымымен салыстырған. Трансплантациядан кейінгі алғашқы 24 апта ішінде биопсиямен расталған жедел қабылданбай ажыраудың жиілігі Адваграф дәрілік препаратының тобында (N = 237) 32,6 % және Програф дәрілік препаратының тобында (N = 234) 29,3 % құрады. Емдеу түрлері (Адваграф — Програф) арасындағы айырмашылық 3,3 % (95 % сенімді аралығы [-5,7 %, 12,3 %]) құрады. Пациенттердің 12 айлық өміршеңдігінің көрсеткіші Адваграф дәрілік препаратының тобында 89,2 % және Програф дәрілік препаратының тобында 90,8 % құрады; Адваграф дәрілік препаратын қабылдаған 25 пациент (14 әйел, 11 еркек) қайтыс болды, Програф дәрілік препаратының тобында 24 пациент (5 әйел, 19 еркек) қайтыс болды. Трансплантаттың 12 айлық өміршеңдігі Адваграф дәрілік препараты үшін 85,3 % және Програф дәрілік препараты үшін 85,6 % құрады. Бүйрек трансплантациясы Адваграф және Програф дәрілік препараттарының тиімділігі мен қауіпсіздігі екеуі де микофенолат мофетилмен (ММФ) және кортикостероидтармен біріктірілімде de novo бүйрегі ауыстырып салынған 667 пациентте салыстырылды. Трансплантациядан кейінгі алғашқы 24 апта ішінде биопсиямен расталған жедел қабылданбай ажыраудың жиілігі Адваграф дәрілік препаратының тобында (N = 331) 18,6 % және Програф препаратының тобында (N = 336) 14,9 % құрады. Емдеу әдістері (Адваграф — Програф) арасындағы айырмашылық 3,8 % (95 % сенімді аралық [−2,1 %, 9,6 %]) құрады. 12 айлық өміршеңдік көрсеткіші Адваграф дәрілік препаратының тобында 96,9 % және Програф дәрілік препаратының тобында 97,5 % құрады; Адваграф қабылдаған 10 пациент (3 әйел, 7 еркек) қайтыс болды, Програф препаратының тобында 8 пациент (3 әйел, 5 ер адам) қайтыс болды. Ауыстырып салынған ағзаның (трансплантаттың) 12 айлық өміршеңдігі Адваграф дәрілік препараты үшін 91,5 % және Програф дәрілік препараты үшін 92,8 % құрады. Програф, циклоспорин және базиликсимабпен, ММФ және кортикостероидтармен антиденелердің индукциясымен біріктірілімде Адваграф дәрілік препараттарының тиімділігі мен қауіпсіздігін de novo бүйрегі трансплантатының 638 реципиенттерінің қауымында салыстырды. 12 ай өткеннен кейін (өлім, трансплантаттың қабылданбай ажырауы, биопсиямен расталған жедел қабынданбай ажырауы немесе пациентппен контакт жоғалту) емдеу тиімсіздігінің жиілігі Адваграф дәрілік препаратының тобында (N = 214) 14,0 % Програф препаратының тобында (N = 212) 15,1 % және циклоспорин тобында (N = 212) 17,0 % құрады. Емдеу әдістері арасындағы айырмашылық Адваграф дәрілік препараты үшін циклоспоринмен салыстырғанда -3,0 % (Адваграф-циклоспорин) (95,2 % сенімді аралық [-9,9 %, 4,0 %]) және Програф дәрілік препараты үшін циклоспоринмен салыстырғанда - 1,9% (Програф-циклоспорин) (95,2 % сенімді аралық [-8,9 %, 5,2 %]) құрады. Пациенттердің 12 айлық өміршеңдік көрсеткіші Адваграф дәрілік препаратының тобында 98,6 %, Програф препаратының тобында 97,5 % және циклоспорин тобында 97,6 % тең болды; Адваграф қабылдаған 3 пациент (барлығы ер адам), Програф дәрілік препаратының тобында 10 пациент (3 әйел, 7 ер адам), циклоспорин тобында 6 пациент (3 әйел, 3 ер адам) қайтыс болды. Трансплантаттың 12 айлық өміршеңдігі Адваграф дәрілік препаратымен емдеу тобында 96,7 %, Програф дәрілік препаратымен емдеу тобында 92,9 % және циклоспоринмен емдеу тобында 95,7 % құрады. Ағзаны алғашқы трансплантациялау кезінде тәулігіне екі рет қабылдау кезінде Програф дәрілік препаратының клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Проспективті зерттеулерде Програф препаратын бастапқы иммунодепрессант ретінде ішке қолдану өкпе трансплантациясынан кейін шамамен 175 пациентте, ұйқы безі трансплантациясынан кейін 475 пациентте және ішек трансплантациясынан кейін 630 пациентте зерттелді. Жалпы осы жарияланған зерттеулерде ішке қабылдауға арналған Програф дәрілік препаратының қауіпсіздік бейіні бауыр, бүйрек және жүрек трансплантациясы кезінде Програф дәрілік препаратын бастапқы ем ретінде қолданған ауқымды зерттеулерде анықталған бейінге ұқсас болды. Төменде әрбір көрсеткіш бойынша қолдану кезінде едәуір ауқымды зерттеулерде тиімділікті бағалау нәтижелері келтірілген. Өкпе трансплантациясы Ішке қабылдауға арналған Програф дәрілік препаратының жақында жүргізілген көпорталықты зерттеудің аралық талдауында такролимуспен емдеу тобында және циклоспоринмен емдеу тобында 1:1 қатынаста рандомизацияланған 110 пациент қарастырылды. Такролимуспен емді тәулігіне 0,01–0,03 мг/кг дозада үздіксіз венаішілік инфузия түрінде бастады, ішке қабылдауға арналған такролимусты тәулігіне 0,05–0,3 мг/кг дозада қолданды. Такролимус тобының пациенттерінде циклоспорин тобының пациенттерімен салыстырғанда трансплантация жүргізгеннен кейінгі бірінші жылы жедел қабылданбай ажырау эпизодтары (22,6 %-бен салыстырғанда 11,5 %) және ұзақ уақыттық қабылданбай ажырау, облитерациялаушы бронхиолит синдромы дамуының неғұрлым төмен жиілігі (8,57 %-бен салыстырғанда 2,86 %) байқалды. 1 жыл ішінде өміршеңдік коэффициенті такролимус тобында 80,8 % және циклоспорин тобында 83 % құрады. Басқа рандомизацияланған зерттеуге такролимус қабылдаған 66 пациент және циклоспорин қабылдаған 67 пациент кірді. Такролимуспен ем тәулігіне 0,025 мг/кг дозада үздіксіз венашілік инфузия түрінде басталды, кейіннен дозаны 10-20 нг/мл мақсатты ең төмен концентрацияға жеткенге дейін түзетумен ішке қабылдауға арналған такролимусты тәулігіне 0,15 мг/кг дозада қолданды,. Пациенттердің 1 жылдың ішінде өміршеңдік коэффициенті такролимус тобында 83 % және циклоспорин тобында 71 % құрады, 2 жыл ішінде өміршеңдік коэффициенті тиісінше 76 % және 66 % құрады. 100 пациент-күнге жедел қабынданбай ажырау эпизодтарының саны такролимус тобында (0,85 эпизод) циклоспорин тобында (1,09 эпизод) сондаймен салыстырғанда кем болды. Облитерациялаушы бронхиолит такролимус тобындағы пациенттердің 21,7 % және циклоспорин (р = 0,025) тобындағы пациенттердің 38,0 % дамыды. Циклоспоринмен емдеуге ауысуды қажет ететін такролимус (n=2) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (р=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580) циклоспорин қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігі (n=13) такролимуспен емдеуге ауысуды қажет етті. Қосымша екі орталықты зерттеуде 26 пациент такролимус тобына, ал 24 пациент - циклоспорин тобына рандомизацияланған. Такролимуспен емді тәулігіне 0,05 мг/кг дозада үздіксіз венаішілік инфузия түрінде бастады, ал кейіннен дозаны 12–15 нг/мл мақсатты ең төмен концентрацияға жеткенге дейін түзетумен ішке қабылдауға арналған такролимусты тәулігіне 0,1–0,3 мг/кг дозада қолданды. 1 жыл ішінде өміршеңдік коэффициенті такролимус тобында 73,1 % және циклоспорин тобында 79,2 % құрады. Жедел қабылданбай ажырауы жоқ пациенттердің үлесі өкпе трансплантациясынан кейін 6 айдан кейін (45,8 %-бен салыстырғанда 57,7 %) және 1 жылдан кейін (33,3 %-бен салыстырғанда 50 %) жоғары болды. Үш зерттеуде ұқсас өміршеңдік коэффициенттері көрсетілді. Жедел қабылданбай ажыраудың даму жиілігі барлық үш зерттеуде такролимусты қолдану кезінде сандық төмен болды және бір зерттеуде такролимусты қолдану кезінде облитерациялаушы бронхиолит синдромының елеулі едәуір төмен даму жиілігі байқалды. Ұйқы безінің трансплантациясы Ішке қабылдауға арналған Програф препаратын көп орталықты зерттеуге ұйқы безі мен бүйрек трансплантациясы бір мезгілде жүргізілген 205 пациент кірді; пациенттер такролимуспен емдеу тобына (n = 103) және циклоспоринмен (n = 102) емдеу тобына рандомизацияланды. Ішке қабылдау кезінде такролимустың хаттамаға сәйкес келетін бастапқы дозасы тәулігіне 0,2 мг/кг құрады, содан кейін 5-ші күні 8-15 нг/мл және 6 айдан кейін 5-10 нг/мл мақсатты ең төмен концентрацияға дейін дозаны түзету жүргізілді. 1 жылдан кейін ұйқы безі трансплантатының өміршеңдігі такролимус тобында елеулі жоғары болды: циклоспорин тобындағы 74,5 % (р < 0,0005) салыстырғанда 91,3 %, бұл ретте бүйректің трансплантатының өміршеңдігі екі топта бірдей болды. 34 пациент циклоспоринмен емдеуден такролимуспен емдеуге ауысты және такролимус қабылдаған тек 6 пациентке баламалы ем қажет болды. Ішек трансплантациясы Ішек трансплантациясынан кейін бастапқы ем ретінде Програф дәрілік препаратын қолдану жөніндегі бір орталықтың жарияланған клиникалық тәжірибе такролимус пен преднизон қабылдаған 155 пациенттің (65 пациент тек ішек трансплантациясынан кейін, 75 - бауыр мен ішек трансплантациясынан кейін, 25 - бірнеше ішкі ағзалардың трансплантациясынан кейін) актуариальді өміршеңдік коэффициенті 1 жылдан кейін 75%, 5 жылдан кейін 54% және 10 жылдан кейін 42% құрайтынын көрсетті. Алғашқы жылдары ішке қабылдаған кезде такролимустың бастапқы дозасы тәулігіне 0,3 мг/кг құрады. 11 жыл ішінде тәжірибенің артуымен нәтижелер үздіксіз жақсарып отырды. Осы көрсетілім бойынша препаратты қолдану кезіндегі динамикадағы нәтижелердің жақсаруына Эпштейн-Барр вирусынан (ЭБВ) және ЦМВ туындаған инфекцияларын ерте анықтау әдістері, сүйек кемігінің аугментациясы, интерлейкин-2 антагонисті даклизумабты қосымша қолдану, такролимустың едәуір төмен бастапқы дозаларын және 10-15 нг/мл мақсатты ең төмен концентрациялар сияқты әртүрлі инновациялар ықпал етті деген қорытындыға келді, және ең соңғы әзірлеу, аллотрансплантатты сәулелендіру.

Адваграф® тәулігіне бір рет қабылдау үшін құрамында такролимус бар ішке қабылдауға арналған дәрілік түрі болып табылады. Адваграф® дәрілік препаратымен ем жүргізу кезінде тиісті біліктілігі және иеліктегі қажетті жабдық бар персоналдың мұқият бақылауымен жүргізу керек. Иммуносупрессивті ем жүргізу және трансплантацияланған ағзалары бар пациенттерді жүргізу тәжірибесі бар дәрігерлер ғана осы дәрілік препаратты тағайындай алады және басталған иммуносупрессивті емді өзгерте алады. Такролимустың жылдам босап шығатын немесе такролимустың босап шығуы ұзаққа созылатын дәрілік түрлерінен кездейсоқ, қарастырылмаған немесе бақылаусыз ауысу қауіпсіз емес болып табылады. Бұл трансплантаттың қабылданбай ажырауына немесе жағымсыз реакциялардың, соның ішінде такролимустың жүйелік экспозициясының клиникалық елеулі айырмашылығының пайда болу салдарынан гипо- немесе гипериммуносупрессияның даму жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Пациент тиісті күнделікті дозалау режимін сақтай отырып, такролимустың бір дәрілік түрін қабылдау керек; дәрілік түрін немесе дозалау режимін өзгерту трансплантология саласындағы маманның мұқият бақылауымен ғана орындалуы тиіс. Шығарудың кез келген баламалы түріне ауысқаннан кейін такролимустың жүйелі экспозициясын сақтау үшін дәрілік препараттың дозасын емдік дәрілік мониторингілеу және түзету жүргізу қажет. Дозалау режимі Төменде көрсетілген ұсынылатын бастапқы дозалар тек нұсқау ретінде қарастырылуы керек. Бастапқы операциядан кейінгі кезеңде Адваграф® дәрілік препаратын әдетте басқа иммунодепрессанттармен бірге қолданады. Такролимус дозасы иммуносупрессивті емнің таңдалған сызбасына байланысты ауытқуы мүмкін. Адваграф® дәрілік препаратының дозасын таңдау ең алдымен қабылданбай ажырауды жеке клиникалық бағалауға және әр пациентте препараттың жағушылығын оның қандағы концентрациясын мониторингілеу көмегімен негізделуі тиіс (төмендегі «Дәрілік препаратты бақылау» бөлімін қараңыз). Қабылданбай ажыраудың клиникалық белгілері пайда болған кезде, иммуносупрессивті емнің режимін өзгерту туралы мәселені қарастыру керек. Бүйрек және бауырдың de novo трансплантациясы бар пациенттерде Адваграф® препаратындағы такролимустың AUC0-24 1 күні баламалы дозада босап шығуы жылдам (Програф®) капсулаларды қолданғаннан кейінге қарағанда тиісінше 30 % және 50 % болды. 4-ші күні ең төмен деңгей бойынша өлшенетін жүйелі экспозиция екі дәрілік түрді қолданған кезде бүйрек пен бауыр ауыстырып салған пациенттерде бірдей. Адваграф® дәрілік препаратымен емдеу аясында трансплантациядан кейінгі алғашқы екі аптада ерте трансплантациядан кейінгі кезеңде препараттың тиісті экспозициясын қамтамасыз ету үшін такролимус концентрациясына мұқият және жиі мониторинг жүргізу керек. Такролимус клиренсі төмен болғандықтан, Адваграф® дәрілік препаратының дозалау режимін түзету тепе-теңдік концентрациясына қол жеткізер алдында бірнеше күн қажет болуы мүмкін. Трансплантаттың қабылданбай ажырауын бәсеңдету үшін иммуносупрессия жай-күйін демеу қажет; нәтижесінде дәрілік препаратты ішке қабылдаумен емдеу ұзақтығы бойынша шектеулерді келтіру мүмкін емес. Бүйрек трансплантатының қабылданбай ажырауының профилактикасы Адваграф® дәрілік препаратымен емдеуді тәулігіне бір рет таңертең қабылданатын тәулігіне 0,20–0,30 мг/кг дозадан бастаған жөн. Дәрілік препаратты қабылдауды хирургиялық араласу аяқталғаннан кейін 24 сағат ішінде бастау керек. Трансплантациядан кейінгі кезеңде Адваграф® дәрілік препаратының дозаларын әдетте азайтады. Кейбір жағдайларда қатарлас иммуносупрессивті емді тоқтатуға және Адваграф® дәрілік препаратымен монотерапияға ауыстыруға болады. Трансплантациядан кейінгі кезеңде пациент жағдайының өзгеруі такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін және препарат дозасын қосымша түзету қажеттілігі пайда болуы мүмкін. Бауыр трансплантатының қабылданбай ажырауының профилактикасы Адваграф® дәрілік препаратымен емдеуді тәулігіне бір рет таңертең қабылданатын тәулігіне 0,10–0,20 мг/кг дозадан бастау керек. Дәрілік препаратты қабылдауды хирургиялық араласу аяқталғаннан кейін шамамен 12-18 сағаттан кейін бастаған жөн. Адваграф® дәрілік препаратының дозаларын трансплантациядан кейінгі кезеңде әдетте азайтады. Кейбір жағдайларда қатарлас иммуносупрессивті емді тоқтатуға және Адваграф® дәрілік препаратымен монотерапияға ауыстыруға болады. Трансплантациядан кейінгі кезеңде пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін және дәрілік препараттың дозасын қосымша түзету қажеттілігі пайда болуы мүмкін. Пациенттерді Програф® препаратынан Адваграф® ауыстыру Тәулігіне бір рет қолданылатын Адваграф® дәрілік препаратына ауыстыруды қажет ететін тәулігіне екі рет капсула түріндегі Програф® дәрілік препаратын қабылдайтын басқа пациенттен мүше трансплантациясын бастан өткерген пациенттерде 1:1 (мг:мг) қатынаста жиынтық тәуліктік дозаға ауыстыру керек. Адваграф® дәрілік препаратын таңертең қабылдаған жөн. Капсула түріндегі Програф® дәрілік препаратынан (тәулігіне 2 рет) жалпы тәуліктік доза негізінде Адваграф® препаратына (тәулігіне 1 рет) 1:1 (мг:мг) қатынаста ауыстырылған жағдайы тұрақты пациенттерде Адваграф® дәрілік препаратымен емдеу кезінде такролимустың (AUC0-24) жүйелік экспозициясы Програф® дәрілік препаратымен емдеу кезіндегіге қарағанда шамамен 10 % төмен болды. Адваграф® дәрілік препаратымен емдеу кезінде такролимустың ең төмен деңгейлері (C24) мен жүйелік экспозиция (AUC0-24) арасындағы өзара байланыс Програф® препаратымен емдеу кезіндегіге ұқсас. Капсула түріндегі Програф® дәрілік препаратынан Адваграф® дәрілік препаратына ауыстырған кезде оның ең төмен деңгейлерін конверсияға дейін және конверсиядан кейін екі апта бойы өлшеу қажет. Конверсиядан кейін такролимустың ең төмен деңгейлерін бақылау және қажет болған жағдайда ұқсас жүйелік экспозицияны демеу үшін дозаны түзету қажет. Ұқсас жүйелік экспозицияны демеуді қамтамасыз ету үшін дозаны түзету қажет. Циклоспориннен такролимусқа конверсия Пациенттерді циклоспорин негізіндегі емдеуден такролимус негізіндегі емдеуге ауыстырған кезде сақ болу қажет. Циклоспорин мен такролимусты біріктіріп қолдану ұсынылмайды. Адваграф® дәрілік препаратымен емдеуді қандағы циклоспорин концентрациясын және пациенттің клиникалық жағдайын бағалағаннан кейін бастау керек. Дәрілік препаратты енгізуді қандағы циклоспорин концентрациясы жоғары болғанда, кейінге қалдыру керек. Тәжірибеде такролимуспен емдеуді циклоспоринді қолдануды тоқтатқаннан кейін 12-24 сағаттан кейін бастайды. Пациентті ауыстырғаннан кейін циклоспорин клиренсінің өзгеру мүмкіндігіне байланысты қандағы циклоспорин концентрациясын мониторингілеуді жалғастыру қажет. Аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу Қабылданбай ажырау эпизодтарын емдеу кезінде такролимустың жоғары дозалары, кортикостероидтармен қосымша емдеу, моно-/поликлональді антиденелермен емдеудің қысқа курсы пайдаланылды. Уыттылық белгілері пайда болған кезде, Адваграф® дәрілік препаратының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Бүйрек немесе бауыр трансплантациясынан кейін аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу Басқа иммунодепрессанттардан тәулігіне бір рет қолданылатын Адваграф® ауыстырған кезде трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы үшін тиісінше бүйрек және бауыр трансплантациясы кезінде ұсынылатын ішке қабылдауға арналған бастапқы дозадан бастау керек. Жүрек трансплантациясынан кейін аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу Ересек пациенттерде Адваграф® дәрілік препаратына ауыстырған кезде препараттың тәулігіне 0,15 мг/кг ішке қабылдауға арналған бастапқы дозасын тәулігіне бір рет таңертең қабылдау керек. Басқа аллотрансплантаттар трансплантациясынан кейін аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу Өкпе, ұйқы безі немесе ішек трансплантациясынан кейін пациенттерде Адваграф® дәрілік препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесінің болмауына қарамастан, өкпе, ұйқы безі немесе ішек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде тәулігіне 0,10–0,15 мг/кг бастапқы дозада өкпе трансплантациясынан кейінгі пациенттерде, ұйқы безі трансплантациясынан кейінгі пациенттерде - тәулігіне 0,2 мг/кг бастапқы дозада, ішек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде - тәулігіне 0,3 мг/кг бастапқы дозада ішке қабылдауға арналған Програф® қолданды. Қандағы дәрілік препараттың концентрациясын мониторингілеу Дозаны таңдау жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын мониторингілеуді жүргізу көмегімен, ең алдымен, қабылданбай ажырауды жеке клиникалық бағалау және әр пациенте препараттық жағымдылығына негізделуі тиіс. Дозаны таңдауды оңтайландыру үшін жаңа алынған қандағы такролимустың концентрациясын анықтау үшін бірнеше иммуноферментті талдау бар. Әдебиетте жарияланған концентрациялар туралы деректерді жеке клиникалық көрсеткіштермен салыстыруды сандық анықтаудың пайдаланылатын әдістері туралы ақпараттың негізінде сақтықпен жүргізу керек. Заманауи клиникалық тәжірибеде жаңа алынған қандағы концентрацияны сандық анықтаудың иммунологиялық әдістерін пайдаланумен бақылайды. Такролимустың ең төмен деңгейлері (C24) мен жүйелік экспозиция (AUC0-24) арасындағы өзара байланыс Адваграф® және Програф® препараттарының екі дәрілік түрі үшін бірдей. Трансплантациядан кейінгі кезеңде қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын бақылау керек. Қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын өлшеуді Адваграф® дәрілік препаратын қолданғаннан кейін шамамен 24 сағаттан кейін, тура келесі дозаны қабылдар алдында жүргізу керек. Трансплантациядан кейінгі алғашқы екі аптада дәрілік препараттың ең төмен деңгейін жиі бақылау, содан кейін демеуші ем барысында мерзімді бақылау ұсынылады. Қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын Програф® дәрілік препаратынан Адваграф® дәрілік препаратына ауысқаннан кейін, дозаны түзеткеннен, иммуносупрессивті емнің режимін өзгерткеннен кейін немесе жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясын өзгертуі мүмкін заттармен бірге қолданғаннан кейін мұқият бақылау керек. Қандағы дәрілік препараттың концентрациясын анықтау жиілігі клиникалық қажеттіліктерге негізделуі тиіс. Такролимус төмен клиренске ие болғандықтан, Адваграф® дәрілік препаратының дозалау режимін түзеткеннен кейін қажетті тепе-теңдік концентрацияға қол жеткізу бірнеше күнді алуы мүмкін. Клиникалық зерттеуде алынған деректер пациенттердің көпшілігінде такролимуспен емдеу 20 нг/мл-ден аспайтын деңгейде қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын демеу кезінде сәтті болып табылатыны туралы куәландырады. Жаңа алынған қандағы дәрілік препараттың концентрациясы туралы деректерді түсіндіру кезінде пациенттің клиникалық жағдайын бағалау қажет. Клиникалық тәжірибеде ерте трансплантациядан кейінгі кезеңде жаңа алынған қандағы дәрілік препараттың ең төмен концентрациясы, әдетте, бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттерде 5–20 нг/мл және бүйрек пен жүрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде 10–20 нг/мл диапазонда болады. Демеуші ем кезінде, бауыр, бүйрек және жүрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде қандағы препараттың концентрациясы 5–15 нг/мл диапазонда болады. Енгізу әдісі және жолы Адваграф® құрамында такролимус бар ішке қабылдауға арналған тәулігіне бір рет қабылдауға арналған дәрілік түр болып табылады. Адваграф® препаратының тәуліктік дозасын тәулігіне бір рет таңертең ішке қабылдау ұсынылады. Адваграф®, босап шығуы ұзаққа созылатын қатты капсулаларды блистерден шығарғаннан кейін бірден қабылдау керек. Пациенттерге ішке қабылдауға арналмаған ылғал сіңіргіштің болатыны туралы ескерту керек. Капсулаларды сұйықтықпен (сумен ішкен дұрыс) іше отырып, тұтастай жұту керек. Адваграф® дәрілік препаратының ең жоғары сіңірілуіне қол жеткізу үшін әдетте ашқарынға немесе тамақтанғанға дейін 1 сағат бұрын немесе 2-3 сағаттан кейін қабылдау керек. Таңертеңгі дозаны өткізіп алған жағдайда сол күннің ішінде мүмкіндігінше тезірек қабылдау керек. Келесі күні таңертең қос дозаны қабылдамаған жөн. Ерте трансплантациядан кейінгі кезеңде дәрілік препараттарды ішке қабылдау мүмкіндігі жоқ пациенттерде ішке қабылдауға арналған ұсынылған дозаның шамамен 1/5 құрайтын дозада такролимусты вена ішіне енгізуді бастау керек (Програф® 5 мг/мл инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат дәрілік препаратының қысқаша сипаттамасы қараңыз). Емдеу ұзақтығы Трансплантаттың қабылданбай ажырауын басу үшін иммуносупрессия жағдайын демеу қажет; сондықтан дәрілік препаратты ішке қабылдаумен емдеу ұзақтығы бойынша шектеулерді келтіру мүмкін емес. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Адваграф® дәрілік препаратының ең жоғары сіңірілуіне қол жеткізу үшін әдетте аш қарынға немесе тамақтанудан кемінде 1 сағат бұрын немесе 2-3 сағаттан кейін қабылдау керек. Таңертеңгі дозаны өткізіп алған жағдайда сол күні мүмкіндігінше тезірек қабылдау керек. Келесі күні таңертең қос дозаны қабылдамаған жөн. Абстиненттік синдромның ықтимал қаупін көрсету Деректер жоқ, препарат өмір бойы қабылданады.

• такролимусқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық • басқа макролидтерге аса жоғары сезімталдық

Иммунодепрессанттарды қолданумен байланысты жағымсыз дәрілік реакциялардың бейінін негізгі ауруға және дәрілік препараттардың көп мөлшерін бір уақытта қолдануға байланысын орнату қиын. Едәуір жиі тіркелетін жағымсыз реакцияларға (> 10 % пациенттерде пайда болатын) тремор, бүйрек функциясының бұзылуы, гипергликемия жағдайлары, қант диабеті, гиперкалиемия, инфекциялар, артериялық гипертензия және ұйқысыздық жатады. Жағымсыз реакциялардың кездесу жиілігі төмендегідей анықталған: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1 000-нан < 1/100 дейін); сирек (≥ 1/10 000-нан < 1/1 000 дейін); өте сирек (< 1/10 000); белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Кездесу жиілігінің әрбір тобы шегінде жағымсыз әсерлер күрделілігінің азаю тәртібімен атап көрсетілген. Инфекциялық және паразиттік аурулар Басқа күшті иммунодепрессанттарды қолданған жағдайдағыдай, такролимус қабылдайтын пациенттерде инфекциялардың (вирустық, бактериялық, зеңді, протозойлық) даму қаупі жиі жоғары екені жақсы белгілі. Бұрыннан бар инфекциялар ағымы өршуі мүмкін. Жайылған сондай-ақ ошақталған инфекциялардың дамуы мүмкін. Адваграф® қоса, иммунодепрессанттар қабылдаған пациенттерде нефропатияның BK-вирусымен астасқан ЦВМ-инфекциясының және JC-вирусымен астасқан үдемелі мультифокальды лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) жағдайлары туралы хабарланды. Қатерсіз, қатерлі және нақтыланбаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) Иммуносупрессивті ем қабылдайтын пациенттерде қатерлі жаңа түзілімдердің даму қаупі жоғары. Такролимуспен емдеу аясында қатерсіз, сондай-ақ қатерлі жаңа түзілімдер, оның ішінде ЭБВ байланысты лимфопролиферативті аурулар және терінің қатерлі жаңа түзілімдері туралы хабарламалар алынды. Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі • анемия, тромбоцитопения, лейкопения, эритроциттік көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары, лейкоцитоз Жиі емес • коагулопатия, панцитопения, нейтропения, қанның ұюы мен қан кету уақыты көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы Сирек • тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипопротромбинемия, Белгісіз • парциальды қызыл жасушалы аплазия, агранулоцитоз, гемолиздік анемия, фебрильді нейтропения Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар • такролимус қабылдаған пациенттерде аллергиялық және анафилаксиялық реакциялар байқалды. Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар Сирек • гирсутизм Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар Өте жиі • қант диабеті, гипогликемиялық жағдайлар, гиперкалиемия Жиі • метаболизмдік ацидоз, басқа электролиттік бұзылулар, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальцемия, тәбеттің төмендеуі, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия Жиі емес • сусыздану, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия Психиканың бұзылулары Өте жиі: • ұйқысыздық Жиі • сананың шатасуы және бағдардан адасу, депрессия, үрейлену симптомдары, елестеулер, психикалық бұзылулар, депрессия, бұзылыстар және көңіл-күйдің бұзылуы, шым-шытырық түстер Жиі емес • психоздық бұзылыс Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі • бас ауыруы, тремор Жиі • жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар, құрысулық ұстамалар, сананың бұзылуы, шеткері нейропатия, бас айналу, парестезия және дизестезия, жазудың бұзылуы Жиі емес • энцефалопатия, орталық жүйке жүйесіне қан құйылу және ми қан айналымының бұзылысы, кома, сөйлеу мен артикуляцияның бұзылуы, салдану және парез, амнезия Сирек • гипертонус Өте сирек • миастения Белгісіз • қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Жиі • көрудің бұзылуы, көрудің бұлыңғырлануы, көздің қарығуы Жиі емес • катаракта Сирек • соқырлық Белгісіз • оптикалық невропатия Есту мүшесі және тепе-теңдік тарапынан бұзылулар Жиі • құлақтағы шуыл Жиі емес • кереңдік Сирек • нейросенсорлық кереңдік Өте сирек • есту қабілетінің төмендеуі Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі • ишемиялық коронарлық бұзылыстар, тахикардия Жиі емес • жүрек жеткіліксіздігі, қарыншалық аритмия және жүректің тоқтауы, қарынша үстілік аритмия, кардиомиопатия, қарыншалық гипертрофия, жүрек соғуы Сирек • перикардиальді жалқық Өте сирек • екі бағытты қарыншалық тахикардия (Torsades de pointes) Қантамыр бұзылыстары Өте жиі • артериялық гипертензия Жиі • Тромбоэмболиялық және ишемиялық бұзылулар, тамырлы гипотензиялық бұзылулар, қан кету, шеткері қантамыр бұзылулары Жиі емес • аяқ-қолдың терең веналарының тромбозы, инфаркт Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірекорта мүшелері тарапынан бұзылулар Жиі • өкпенің паренхиматозды бұзылулары, ентігу, плевральді жалқық, жөтел, фарингит, мұрынның бітелуі және қабыну Жиі емес • тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс алу жолы тарапынан бұзылыстар, бронх демікпесі Сирек • жедел респираторлық дистресс-синдром Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Өте жиі • диарея, жүрек айнуы Жиі • асқазан-ішек белгілері мен симптомдары, құсу, асқазан-ішек және абдоминальді ауыру, асқазан-ішектің қабыну жағдайлары, асқазан-ішектен қан кету, асқазан-ішек жолындағы ойық жаралар мен тесілулер, асцит, стоматит және ойық жаралану, іш қату, диспепсиялық белгілер мен симптомдар, метеоризм, іштің кебуі және толып кету сезімі, сұйық нәжіс Жиі емес • жедел және созылмалы панкреатит, ішектің салданып бітелуі (салданулық илеус), гастроэзофагеальды рефлюксті ауру, асқазанның эвакуаторлық функциясының бұзылуы Сирек • ұйқы безінің жалған кистасы, ішектің ішінара бітелуі Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Жиі • өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар, гепатоцеллюлярлық зақымдану және гепатит, холестаз және сарғаю Сирек • бауырдың венаокклюзиялық ауруы, бауыр артериясының тромбозы Өте сирек • бауыр жеткіліксіздігі Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылулар Жиі • бөртпе, қышыну, алопеция, безеу, қатты терлеу Жиі емес • дерматит, фотосезімталдық Сирек • уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) Өте сирек • Стивенс — Джонсон синдромы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар Жиі • артралгия, арқаның ауыруы, бұлшықет түйілуі, аяқ-қолдың ауыруы Жиі емес • буындар тарапынан бұзылулар Сирек • қозғалғыштықтың төмендеуі Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар Өте жиі • бүйрек функциясының бұзылуы Жиі • бүйрек жеткіліксіздігі, бүйректің жедел жеткіліксіздігі, уытты нефропатия, бүйректің өзекшелі некрозы, несеп талдауы көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, олигурия, қуық пен уретра тарапынан бұзылыстар Жиі емес • гемолиздік уремиялық синдром, анурия Өте сирек • нефропатия, геморрагиялық цистит Жыныс мүшелері мен сүт безі тарапынан бұзылулар Жиі емес • дисменорея және жатырдан қан кету Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар Жиі • фебрильді температура, ауыру және жайсыздық, астениялық жай-күйлер, ісіну, дене температурасын сезінудің бұзылуы Жиі емес • тұмауға ұқсас жағдай, үрейлену сезімі, өзін-өзі нашар сезіну, көп ағзалық жеткіліксіздік, кеуде қуысының қысылу сезімі, жоғары температураны көтер алмаушылық Сирек • құлау, ойық жаралар, кеуде қуысының қысылу сезімі, шөлдеу Өте сирек • майлы тін салмағының артуы зертханалық және аспаптық деректер Өте жиі • бауыр функциясы көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы Жиі • қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының артуы Жиі емес • амилаза белсенділігінің жоғарылауы, ЭКГ нәтижелерінің қалыптан ауытқуы, жүректің жиырылу жиілігі мен тамыр соғу жиілігінің қалыптан ауытқуы, дене салмағының төмендеуі, қандағы лактатдегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауы Өте сирек • эхокардиография көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы Жарақаттар, уыттану және манипуляциялардың асқынулары Жиі • трансплантаттың бастапқы дисфункциясы Дәрілік препаратты қолдану кезінде қателіктер анықталған, оның ішінде такролимустың жылдам босап шығатын немесе босап шығуы ұзаққа созылатын дәрілік түрлерінен кездейсоқ, байқаусызда немесе бақылаусыз ауысу. Трансплантаттың (қол жетімді деректер негізінде жиілікті бағалау мүмкін емес) қабылданбай ажырауының бірқатар жағдайларының бірігуі туралы хабарламалар алынды. Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Аяқ-қолдың ауыруы Кальциневрин тежегіштері индукциялаған ауыру синдромы (CIPS) шеңберінде бірнеше жарияланған жағдайларда сипатталған. Бұл синдром, әдетте, аяқтардағы екі жақты симметриялық айқын жоғарылайтын ауырумен білінеді және такролимустың аса терапиялық концентрациясына байланысты болуы мүмкін. Бұл синдромды такролимус дозасын азайту есебінен басуға болады. Кейбір жағдайларда басқа иммунодепрессанттарға ауысу қажет болды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозалану жағдайлары туралы мәліметтер шектеулі. Такролимустың кездейсоқ артық дозаланудың бірнеше жағдайы тіркелді; симптомдарға тремор, бас ауыруы, жүрек айну және құсу, инфекциялар, есекжем, мәңгіру және қандағы мочевина азоты концентрациясының жоғарылауы, сарысулық креатининнің концентрациясының жоғарылауы және аланинаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы кірді. Такролимус үшін спецификалық антидот жоқ. Артық дозалану жағдайында жалпы демеуші және симптоматикалық ем жүргізу керек. Такролимустың жоғары молекулалық салмағын, суда нашар ерігіштігін және эритроциттермен және қан плазмасының ақуыздарымен елеулі байланысуын ескере отырып, диализ тиімсіз болады деп болжанады. Қан плазмасындағы дәрілік препараттың өте жоғары концентрациясы бар жекелеген пациенттерде гемофильтрация және гемодиафильтрация тиімді болған және дәрілік препараттың уытты концентрациясын төмендетті. Дәрілік препаратты ішке қабылдаған кезде уыттанған жағдайда асқазанды шаю және/немесе адсорбенттерді (мысалы, белсендірілген көмір) қолдану, бұл шаралар дәрілік препаратты қабылдағаннан кейін дереу қабылданса, пайдалы болуы мүмкін.

Дәрілік препаратты қолдану кезінде қателіктер анықталған, оның ішінде такролимустың жылдам босап шығатын дәрілік түрлерінен босап шығуы ұзаққа созылатын дәрілік түрлеріне кездейсоқ, байқаусызда немесе бақылаусыз ауысқанда. Бұл күрделі жағымсыз реакцияларға, соның ішінде трансплантаттың қабылданбай ажырауына немесе такролимустың жеткіліксіз немесе жоғары экспозициясынан туындауы мүмкін басқа да жағымсыз реакцияларға алып келді. Пациенттер күнделікті тиісті дозалау режимін пайдалана отырып, такролимустың бір дәрілік түрін қабылдауы тиіс; дәрілік түрін немесе дозалау режимін өзгерту трансплантология саласындағы маманның мұқият бақылауымен ғана жүруге тиіс. Арнайы сақтандырулар Қауіпсіздігі және/немесе тиімділігі бойынша шектеулі деректер салдарынан Адваграф® препаратын 18 жасқа дейінгі балаларда қолдану үшін ұсынылмайды. Ересек пациенттерде басқа иммуносупрессивті дәрілік препараттармен емдеуге резистентті аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу кезінде босап шығуы ұзаққа созылатын дәрілік түрдегі Адваграф® препараты бойынша клиникалық деректер жоқ. Жүрек аллотрансплантатының ересек реципиенттерінде трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы кезінде Адваграф® дәрілік препаратын қолдану бойынша клиникалық деректер жоқ. Трансплантациядан кейінгі кезеңнің бастапқы кезінде келесі параметрлерге үнемі мониторинг жүргізу керек: артериялық қысым, ЭКГ, неврологиялық статус және көрудің жай-күйі, аш қарынға қандағы глюкоза концентрациясы, электролиттердің концентрациясы (әсіресе калий), бауыр мен бүйректің функционалдық сынамалары, гематологиялық көрсеткіштер, қан ұю көрсеткіштері, қан плазмасындағы ақуыз концентрациясы. Клиникалық елеулі өзгерістер болған жағдайда иммуносупрессивті ем режимін түзету туралы мәселені қарастыру керек. Өзара әрекеттесу пайда болуы мүмкін заттар CYP3A4 тежегіштерін немесе индукторларын такролимуспен бір мезгілде қабылданбай ажырауды немесе уытты әсерді қоса, күрделі жағымсыз реакцияларға әкелетін потенциалды дәрілік өзара әрекеттесулер салдарынан трансплантолог маманмен кеңескеннен кейін ғана тағайындаған жөн («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» тармағын қараңыз). CYP3A4 тежегіштері CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолдану қандағы такролимус деңгейін арттыруы мүмкін, бұл нефроуыттылық, нейроуыттылық және QT аралығының ұзаруын қоса, күрделі жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. CYP3A4 күшті тежегіштерін такролимуспен бір мезгілде (ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин немесе джозамицин сияқты) қолдану қажет болған жағдайларда такролимустың ұқсас экспозициясын демеу үшін қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзету үшін трансплантолог маманның бақылауымен бір мезгілде енгізудің алғашқы бірнеше күнінен бастап қандағы такролимус концентрациясын жиі бақылау керек. Бүйрек функциясын, QT аралығын қоса, ЭКГ, пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау керек. Дозаны түзету әрбір пациенттің жеке жағдайына негізделуге тиіс. Емдеудің басында дозаны дереу төмендету қажет болуы мүмкін («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» тармағын қараңыз). Сол сияқты CYP3A4 тежегіштерін қабылдауды тоқтату такролимустың метаболизмі жылдамдығына әсер етуі мүмкін, бұл қандағы такролимустың субтерапиялық деңгейіне әкеледі, және нәтижесінде трансплантация жөніндегі маманның тарапынан мұқият мониторинг және бақылауды қажет етеді. CYP3A4 индукторлары CYP3A4 индукциялайтын заттарды бір мезгілде қабылдау трансплантаттың қабылданбай ажырау қаупін потенциалды арттыра отырып, қан плазмасындағы такролимус концентрациясын төмендетуі мүмкін. CYP3A4 күшті индукторларын (рифампицин, фенитоин, карбамазепин сияқты) такролимуспен бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайларда такролимустың ұқсас экспозициясын демеу үшін қажет болған жағдайда такролимустың дозасын түзету үшін трансплантация жөніндегі маманның бақылауымен бір мезгілде енгізудің алғашқы бірнеше күнінен бастап қандағы такролимус деңгейін жиі бақылау керек. Сондай-ақ трансплантат функциясын мұқият бақылау керек («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» тармағын қараңыз). Осылайша, CYP3A4 индукторларын қабылдауды тоқтату такролимустың метаболизмі жылдамдығына әсер етуі мүмкін, бұл қандағы такролимустың аса терапиялық деңгейіне әкеледі және нәтижесінде трансплантация жөніндегі маманның мұқият мониторингі мен бақылауы қажет. Р-гликопротеин Такролимусты P-гликопротеинді тежейтін препараттармен бір мезгілде тағайындаған кезде сақ болу керек, өйткені такролимус деңгейінің жоғарылауы байқалуы мүмкін. Жаңа алынған қандағы такролимус деңгейін және пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау керек. Такролимус дозасын түзету қажет болуы мүмкін («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» тармағын қараңыз). Өсімдік тектес препараттар Адваграф® препаратын қолданған кезде қандағы такролимус концентрациясының азаюына және такролимустың емдік әсерінің төмендеуіне немесе қандағы такролимус концентрациясының ұлғаюына және оның уыттылығының арту қаупіне әкелетін өзара әрекеттесулердің пайда болу қаупі салдарынан құрамында шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) бар өсімдік препараттарын, сондай-ақ басқа да өсімдік тектес дәрілік заттарды тағайындаудан аулақ болу керек. Өзара әрекеттесудің басқа түрлері Циклоспорин мен такролимусты бір уақытта қолданудан аулақ болған жөн, сондай-ақ бұрын циклоспорин қабылдаған пациенттерге такролимусты тағайындағанда сақ болу керек. Калийді көп мөлшерде қабылдаудан, сондай-ақ калий сақтайтын диуретиктерді қолданудан аулақ болу керек. Такролимусты нефроуытты немесе нейроуытты әсерімен белгілі болғандай белгілі дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану осы әсерлердің пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. Вакцинация Иммунодепрессанттар вакцинацияға жауапқа әсер етуі мүмкін және такролимуспен емдеу кезінде вакцинацияның тиімділігі төмен болуы мүмкін. Тірі әлсіретілген вакциналарды қолданудан аулақ болу керек. Нефроуыттылығы Такролимус трансплантациядан кейінгі пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін. Белсенді араласусыз жедел бүйрек жеткіліксіздігі созылмалы бүйрек жеткіліксіздігіне ауысуы мүмкін. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер мұқият бақылауда болуға тиіс, өйткені такролимус дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Нефроуыттылық қаупі такролимусты нефроуыттылыққа иеленген препараттармен бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» және «Жағымсыз әсер» бөлімін қараңыз). Такролимусты нефроуытты әсерге иеленген препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, қандағы такролимус деңгейін және бүйрек функциясын мұқият бақылау керек, ал нефроуыттылық пайда болған жағдайда дозаны азайту туралы мәселені қарастыру керек. Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Такролимуспен ем қабылдап жүрген пациенттерде асқазан-ішек жолында тесілу тіркелді. Асқазан-ішек жолының тесілуі өмірге қауіп төндіретін немесе күрделі жай-күйге әкелуі мүмкін медициналық тұрғыдан маңызды құбылыс болып табылатындықтан, оның симптомдары немесе белгілері пайда болған кезде талапқа сай ем жүргізу мәселесін дереу шешу керек. Қандағы такролимус концентрациясы диарея эпизодтары кезінде елеулі өзгеруі мүмкін болғандықтан, мұндай жағдайларда такролимус концентрациясын қосымша бақылау ұсынылады. Жүрек тарапынан бұзылулар Кардиомиопатия ретінде жіктелетін қарыншалық гипертрофия немесе қалқа гипертрофиясы Програф препаратын қабылдаған пациенттерде байқалды, сирек жағдайларда сондай-ақ олар Адваграф® дәрілік препаратымен емдеу кезінде дамуы мүмкін. Жағдайлардың көпшілігі қайтымды болды және қандағы такролимустың ұсынылатын ең жоғары деңгейінен едәуір жоғары концентрацияларда дамыды. Осы клиникалық жағдайлардың даму қаупін арттыратын басқа бақыланатын факторларға бұрыннан бар жүрек ауруы, кортикостероидтарды қолдану, артериялық гипертензия, бүйрек немесе бауыр функциясының бұзылуы, инфекциялар, гиперволемия және ісіну кірді. Осылайша, жаппай иммуносупрессивті ем қабылдайтын жоғары қаупі бар пациенттерге трансплантацияға дейін және одан кейін (мысалы, алдымен 3 айдан кейін, содан кейін 9-12 айдан кейін) эхокардиография немесе ЭКГ сияқты аспаптық тексеру әдістері кіретін мониторинг жүргізу керек. Қалыптан ауытқу пайда болған жағдайда Адваграф® дәрілік препаратының дозасын төмендету немесе оны басқа иммунодепрессантқа ауыстыру туралы мәселені қарастыру керек. Такролимусты қолдану QT аралығының ұзаруына және екі бағытты қарыншалық тахикардияның туындауына (Torsades de pointes) әкелуі мүмкін. QT аралығының ұзаруы қаупінің факторлары бар пациенттерді, оның ішінде жеке немесе отбасылық анамнезде QT аралығының ұзаруы бар, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, брадиаритмия және электролиттік тепе-теңдіктің бұзылуы бар пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. Сондай-ақ диагностикаланған немесе күдікті туа біткен ұзарған QT аралығы синдромы бар немесе жүре пайда болған QT аралығының ұзаруы бар пациенттерді немесе QT аралығын ұзартатын, электролиттер концентрациясының қалыптан ауытқуын туындататын немесе такролимустың экспозициясын арттыратын препараттарды бір уақытта қабылдайтын пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. Лимфопролиферативті аурулар және қатерлі жаңа түзілімдер Такролимус қабылдаған пациенттерде Эпштейн — Барр вирусымен (ЭБВ) байланысты лимфопролиферативті аурулар жағдайлары тіркелген. Бір мезгілде қолданылатын иммунодепрессанттардың, мысалы антилимфоциттік антиденелердің (базиликсимаб, даклизумаб) біріктірілімі ЭБВ байланысты лимфопролиферативті аурулардың қаупін арттырады. Эпштейн — Барр вирусының капсидті антигеніне (ЕВ-VCA) талдаудың теріс нәтижесі бар пациенттерде лимфопролиферативті аурулардың даму қаупі жоғары екендігі байқалды. Осылайша пациенттердің осы тобында Адваграф® дәрілік препаратымен емдеуді бастар алдында ЕВ-VCA серологиялық зерттеу жүргізу керек. Емдеу кезінде ЭБВ-ге ПТР мұқият мониторингілеу ұсынылады. ЭБВ-ге ПТР оң нәтижесі бірнеше ай бойы сақталуы мүмкін және өздігінен лимфопролиферативті аурудың немесе лимфоманың болуын көрсетпейді. Басқа күшті иммунодепрессанттар жағдайындағыдай, салдарлы обырдың даму қаупі белгісіз. Басқа иммунодепрессанттарды қолданғандағыдай, терінің қатерлі ауруларының потенциалды қаупіне байланысты күн сәулесі мен УК сәулеленудің әсерін қорғаныс киімнің және жоғары қорғаныс факторы бар күннен қорғайтын кремді пайдалану көмегімен шектеу керек. Оппортунистік инфекцияларды қоса, инфекциялар Иммунодепрессанттарды, оның ішінде Адваграф® қабылдайтын пациенттерде инфекциялардың, ВК вирусымен (адам полиомасы вирусы) байланысты ЦВМ-инфекциясы және JC вирусымен (Джон Каннингем вирусы) байланысты үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) сияқты оппортунистік инфекцияларды (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлық) қоса, инфекциялардың пайда болу қаупі жоғары. Пациенттер вирустық гепатитті (мысалы, В және С гепатитінің және бастапқы инфекцияның, сондай-ақ созылмалы түрге айналуы мүмкін Е гепатитінің реактивациясы) жұқтырудың жоғары қаупіне ұшырайды. Бұл инфекциялар жоғары жалпы иммуносупрессивті жүктеме жиі байланысты және күрделі салдарға немесе өлімге әкелуі мүмкін, мұны дәрігерлер иммуносупрессиясы бар және бауыр, бүйрек функциясының нашарлауы немесе неврологиялық симптомдары бар пациенттерді емдеу кезінде ескеруге тиіс. Профилактика және емдеу тиісті клиникалық басқарушылық нұсқауларға сәйкес жүргізілуге тиіс. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Такролимуспен ем қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (ҚАЭС) дамуы тіркелді. Такролимус қабылдайтын пациенттерде бас ауруы, психикалық жай-күйдің өзгеруі, құрысулар және көрудің бұзылуы сияқты ҚАЭС туралы куәландыратын симптомдар болса, радиологиялық зерттеу (мысалы, МРТ) жүргізу керек. ҚАЭС диагностикаланған жағдайда артериялық қысымды және ұстамаларды талапқа сай бақылау жүргізу және такролимусты жүйелі қолдануды дереу тоқтату ұсынылады. Пациенттердің көпшілігі тиісті шараларды қабылдаған кезде толығымен сауығып кетеді. Көз аурулары Такролимус қабылдаған пациенттерде кейде көру қабілетінің жоғалуына дейін үдейтін көрудің бұзылулары байқалды. Кейбір жағдайларда баламалы иммуносупрессияға ауысу шешімі туралы хабарланды. Пациенттерге көру жітілігінің өзгеруі, түсті көрудің өзгеруі, көрудің бұлыңғырлануы немесе көру өрісінің ақаулары туралы хабарлауды ұсынған жөн, мұндай жағдайларда қажет болғанда офтальмологқа жолдаумен дереу тексерілу ұсынылады. Тромбоздық микроангиопатия (TMA) (гемолиздік-уремиялық синдромды (ГУС) және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) қоса) Кейде бүйрек жеткіліксіздігіне немесе өлімге әкелетін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) және гемолиздік-уремиялық синдромды (ГУС) қоса, ТМА диагнозын гемолиздік анемия, тромбоцитопения, шаршау, тұрақсыз неврологиялық көріністері, бүйрек жеткіліксіздігі және қызуы бар пациенттерде қарастыру керек. Егер ТМА диагностикаланған болса, дереу емдеу қажет, ал такролимусты тоқтату емдеуші дәрігердің қалауы бойынша қарастырылуы керек. Сүтқоректілерде (мысалы, сиролимус, эверолимус) рапамицин нысаны тежегішімен (mTOR) такролимусты бір мезгілде қолдану тромбоздық микроангиопатия (гемолиздік-уремиялық синдром және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса) қаупін арттыруы мүмкін. Парциальды қызыл жасушалы аплазия Такролимуспен ем қабылдайтын пациенттерде парциальды қызыл жасушалы аплазия (ПҚА) жағдайлары тіркелген. Барлық пациенттер В19 парвовирусын жұқтыру, астарлас ауру немесе ПҚА дамуымен байланысты қатарлас дәрілік препараттар сияқты ПҚА қауіп факторлары туралы хабарлады. Пациенттердің ерекше топтары Еуропеоидтық емес нәсілді пациенттерде және иммунологиялық қаупі жоғары пациенттерде (трансплантация, панельді реактивті антиденелер (PRA)) препаратты қолдану туралы шектеулі мәліметтер бар. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ұсынылатын мақсатты диапазон шеңберінде қандағы препараттың ең төмен концентрациясын демеу үшін дозаны төмендету қажет болуы мүмкін. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы такролимустың фармакокинетикасына әсер етпейтіндіктен, дозаны түзетудің қажеті жоқ. Алайда такролимустың нефроуытты әсерінің мүмкіндігіне байланысты бүйрек функциясын (оның ішінде сарысулық креатинин концентрациясын мерзімді анықтау, креатинин клиренсін есептеу және диурезді бақылау) мұқият бақылау жүргізу ұсынылады. Нәсіл Еуропеоидтық нәсілді пациенттермен салыстырғанда, негроидтық нәсілді пациенттерге ұқсас ең төмен деңгейге қол жеткізу үшін такролимустың неғұрлым жоғары дозалары қажет болуы мүмкін. Қосымша заттар Адваграф® капсулаларының құрамында лактоза бар. Галактоза жақпайшылығы, Лапп лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза және галактоза сіңірілуінің бұзылуы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауға тиіс. Адваграф® капсулаларын таңбалауға арналған баспа сияларының құрамында соя лецитині бар. Жержаңғаққа немесе сояға аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерде аса жоғары сезімталдық қаупі мен ауырлық дәрежесін және Адваграф® дәрілік препаратын қолданудың пайдасын салыстыру керек. Бұл препараттың бір капсуласының құрамында 1 ммольден кем натрий (23 мг) бар, яғни құрамында натрий жоқ дерлік. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Такролимус көрудің бұзылуын және неврологиялық бұзылуларды туындатуы мүмкін. Такролимусты алкогольмен бірге қолданған кезде бұл әсер күшеюі мүмкін. Такролимустың (Адваграф® дәрілік препаратының) көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсерін зерттеу жүргізілген жоқ.

Клиникалық деректер такролимустың плацента арқылы енуін көрсетеді. Трансплантацияланған мүшелер реципиенттерінен алынған шектеулі деректер жүктілік кезінде жағымсыз реакциялардың жоғары қаупі, сондай-ақ басқа иммунодепрессанттармен салыстырғанда такролимуспен емдеудің жүктіліктің барысы мен нәтижесіне әсері туралы дәлелдердің жоқ екендігін куәландырады. Алайда өздігінен түсік тастау жағдайлары тіркелді. Бүгінгі күні басқа елеулі эпидемиологиялық деректер жоқ. Жүкті әйелдерде қауіпсіз баламалы препарат болмаған кезде және болжамды пайдасы шарана үшін потенциалды қауіптен жоғары болса, такролимуспен емдеу қарастырылуы мүмкін. Препарат құрсақішілік кезеңде әсер еткен жағдайда жаңа туған нәрестені такролимустың ықтимал жағымсыз құбылыстар мәніне (әсіресе бүйрекке әсері) мониторингілеу ұсынылады. Мерзімінен бұрын босану қаупі бар (< 37 апта мерзімде) (123 босанудың 66-сы, яғни 53,7 %; алайда деректерге сәйкес, жаңа туған нәрестелердің көпшілігінде туған кезде гестациялық жасына сәйкес салмағы қалыпты болған), сондай-ақ нәрестелерде гиперкалиемия қаупі бар (111 жаңа туған нәрестенің 8-і, яғни 7,2 %), алайда ол өздігінен қалыпқа келген. Егеуқұйрықтар мен қояндарда такролимус ананың организмі үшін уыттылықты көрсететін дозаларда қолданған кезде эмбриофетальді уыттылықты туындатты. Клиникалық деректерге сәйкес такролимус емшек сүтімен бөлінеді. Жаңа туған нәрестеге жағымсыз әсерін жоққа шығару мүмкін болмағандықтан, әйелдер Адваграф® дәрілік препаратын қолдану кезінде бала емізуден тартынуға тиіс. Ұрықтануға қабілеттілік Эксперименталды түрде сперматозоид саны мен қозғалғыштығының төмендеуі түрінде такролимустың еркек егеуқұйрықтардың фертильділігіне теріс әсері байқалды.

Метаболизмдік өзара әрекеттесулер Жүйелік қан ағымда болатын такролимус бауырда CYP3A4 изоферменті арқылы метаболизденеді. Бұдан бөлек, CYP3A4 изоферментінің қатысуымен ішек қабырғасындағы метаболизм туралы деректер бар. Дәрілік препараттарды немесе CYP3A4 тежейтін немесе индукциялайтын әсері бар өсімдік тектес дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдау қандағы такролимус концентрациясын тиісінше арттыруы немесе төмендетуі мүмкін. Осылайша, дәрілік препараттарды немесе осындай өсімдік тектес дәрілік заттарды қабылдауды тоқтату такролимус метаболизмінің жылдамдығына, демек, қандағы такролимус деңгейіне әсер етуі мүмкін. Фармакокинетикалық зерттеулер CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолданған кезде қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауының негізгі себебі асқазан-ішек жолындағы метаболизмнің тежелуі салдарынан пероральды қабылдаған кезде такролимустың биожетімділігінің артуы болып табылатынын көрсетті. Бауыр клиренсіне әсерінің айқындығы төмен болып табылады. Трансплантолог маманның бақылауымен қандағы такролимус деңгейін мұқият бақылау, сондай-ақ CYP3A4 қатысуымен метаболизмді өзгертуі мүмкін және қажет болған жағдайда такролимустың экспозициясын сол деңгейде демеу үшін такролимус дозасын түзететін немесе енгізуді тоқтататын заттар бір мезгілде пайдаланылатын әрбір жағдайда трансплантат функциясына, QT аралығының ұзаруына (ЭКГ арқылы), бүйрек функциясына және нейроуыттылықты қоса, басқа да жағымсыз әсерлерге мониторинг жүргізу ұсынылады. Пациенттерді такролимусты CYP3A4 әсер ететін бірнеше заттармен бір мезгілде тағайындау кезінде мұқият бақылау керек, өйткені такролимустың әсері күшеюі немесе бейтараптандырылуы мүмкін. Такролимусқа әсер ететін дәрілік заттар төмендегі кестеде келтіріледі. Дәрілік заттардың өзара әрекеттесу мысалдары толық және жан-жақты қамтылған болып табылмайды, сондықтан метаболизмнің сипаты, метаболизмдік жолдары, потенциалды қауіптер және бір мезгілде қолдануға қатысты нақты шаралар туралы ақпарат алу үшін такролимуспен бір мезгілде қолдану болжанатын әрбір препараттың заттаңбасын зерделеу керек. Такролимусқа әсер ететін дәрілік заттар Препараттың/заттың класы немесе атауы — Дәрілік өзара әрекеттесудің әсері — Бірге енгізуге қатысты ұсынымдар Грейпфрут немесе грейпфрут шырыны. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. — Грейпфрут жеуге немесе грейпфрут шырынын ішуге болмайды. Циклоспорин. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы мүмкін. Бұдан бөлек, синергетикалық/аддитивті нефроуытты әсерлер пайда болуы мүмкін. — Циклоспорин мен такролимусты бірге тағайындаудан аулақ болу керек [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Белгілі нефроуытты немесе нейроуытты әсері бар препараттар: аминогликозидтер, гираза тежегіштері, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. — Такролимустың нефроуытты немесе нейроуытты әсерлерін күшейтуі мүмкін. — Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, бүйрек функциясын және басқа жағымсыз әсерлерді бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын түзету керек. CYP3A4 күшті тежегіштері: зеңге қарсы дәрілер (мысалы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), АИТВ протеазасының тежегіштері (мысалы, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), СГВ протеазының тежегіштері (мысалы, телапревир, боцепревир және дасабувирмен және онсыз пайдаланған кезде омбитасвир мен паритапревирдің ритонавирмен біріктірілімі), нефазодон, кобицистат фармакокинетикалық қасиеттерін күшейткіш және киназа тежегіштері иделалисиб, церитиниб. Сондай-ақ макролидті антибиотик эритромицинмен қарқынды өзара әрекеттесу байқалды. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нефроуыттылық, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін, бұл мұқият бақылауды талап етеді [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Такролимус дозасын дереу төмендетуге қарамастан, бірге қабылдағаннан кейін 1-3ші күні такролимус деңгейі жылдам және күрт жоғарылауы мүмкін. Такролимустың жалпы экспозициясы 5 еседен астам артуы мүмкін. Ритонавир біріктірілімімен бірге қолданғанда такролимустың экспозициясы 50 еседен астам артуы мүмкін. Барлық дерлік пациентте такролимус дозасын төмендету және такролимусты қабылдауды уақытша тоқтату қажет болуы мүмкін. Қандағы такролимус концентрациясына әсері бір мезгілде қолданғаннан кейін бірнеше күн бойы сақталуы мүмкін. — Бір мезгілде пайдаланудан аулақ болу ұсынылады. CYP3A4 күшті тежегішін бір мезгілде қолдану қажет болса, CYP3A4 күшті тежегішін қабылдауды бастаған күні такролимус дозасын енгізуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Такролимусты қабылдауды қандағы такролимус концентрациясын басшылыққа ала отырып, келесі күні және төмендетілген дозада қалпына келтіріледі. Такролимус дозасын және/немесе дәрілік препаратты қабылдау жиілігін өзгертуді жеке таңдаған жөн және қажет болған жағдайда такролимустың ең төмен концентрациясы негізінде түзеткен жөн, оны емдеудің басында бағалау керек, барлық уақыт ішінде (алғашқы бірнеше күннен бастап) жиі бақылап, CYP3A4 тежегішін енгізу аяқталған кезде және одан кейін қайта бағалау керек. Аяқталғанда такролимустың тиісті дозасы мен қабылдау жиілігін қандағы такролимустың концентрациясына байланысты белгілеген жөн. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруы мәніне ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жағымсыз әсерлерді мұқият қадағалау қажет. CYP3A4 орташа немесе әлсіз тежегіштері: зеңге қарсы препараттар (мысалы, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, азитромицин), кальций өзекшелерінің блокаторлары (мысалы, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинил эстрадиол, лансопразол, омепразол, СГВ емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар элбасвир/гразопревир және глекапревир/пибрентасвир, ЦМВ емдеуге арналған вирусқа қарсы препарат летермовир және тирозинкиназа тежегіштері нилотиниб, кризотиниб, иматиниб және құрамында сынатәрізді сермене (Schisandra sphenanthera) экстрактілері бар (қытайлық) өсімдік тектес дәрілік заттар. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Такролимус деңгейінің жылдам артуы болуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудың алғашқы бірнеше күнінен бастап қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын жиі бақылау керек. Қажет болған жағдайда такролимустың дозасын төмендету керек [«Қолдану тәсілі» тармағын қараңыз]. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруы мәніне ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жағымсыз әсерлерді мұқият бақылау қажет. In vitro эксперименттерінде төменде атап көрсетілген заттар такролимус метаболизмінің потенциалды тежегіштері болып табылатыны көрсетілген: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын төмендету керек [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруы мәніне ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жағымсыз әсерлерді мұқият бақылау қажет. CYP3A4 күшті индукторлары: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан немесе шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum). — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Қандағы такролимус концентрациясына ең жоғары әсерге бір мезгілде қолданғаннан кейін 1-2 аптадан соң жетуі мүмкін. Бұл әсер емдеу аяқталғаннан кейін 1-2 апта бойы сақталуы мүмкін. — Бір мезгілде пайдаланудан аулақ болу ұсынылады. CYP3A4 күшті индукторын бір мезгілде қолдану қажет болса, пациенттерге такролимус дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Такролимус дозасын өзгертуді жеке таңдау керек және қажет болған жағдайда такролимустың ең төмен концентрациясы негізінде түзету керек, оны емдеудің басында бағалау керек, бүкіл уақыт бойы жиі бақылау (алғашқы бірнеше күннен бастап) және CYP3A4 индукторын енгізу аяқталған кезде және салдарынан қайта бағалау керек. CYP3A4 индукторын қабылдау аяқталғаннан кейін такролимус дозасын біртіндеп түзету қажет болуы мүмкін. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. CYP3A4 орташа индукторлары: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; CYP3A4 әлсіз индукторлары: флуклоксациллин — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендету және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Каспофунгин — Жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Өзара әрекеттесу механизмі расталмаған. — Жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясын бақылаңыз және қажет болған жағдайда такролимус дозасын арттырыңыз (4.2-тармақты қараңыз). Трансплантат функциясын мұқият қадағалаңыз. Каннабидиол (Р-гликопротеин тежегіші) — Такролимусты каннабидиолмен бір уақытта қолданғанда қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауы туралы хабарламалар бар. Бұл такролимустың биожетімділігінің жоғарылауына әкелетін ішектің Р-гликопротеинінің тежелуіне байланысты болуы мүмкін. — Такролимус пен каннабидиолды жағымсыз әсерлерді мұқият бақылай отырып, бір мезгілде тағайындау керек. Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын бақылау және қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзету қажет [«Қолдану жөніндегі нұсқаулар» және «Арнайы сақтандырулар» бөлімдерін қараңыз]. Плазма ақуыздарына белгілі ұқсастығы жоғары препараттар, мысалы: қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП), пероральді антикоагулянттар, пероральді диабетке қарсы препараттар. — Такролимус плазма ақуыздарымен белсенді байланысады. Плазма ақуыздарына белгілі ұқсастығы жоғары басқа әсер етуші заттармен ықтимал өзара әрекеттесулерді ескеру керек. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Прокинетикалық агенттер: метоклопрамид, циметидин және магний-алюминий гидроксиді. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз] такролимустың дозасын төмендету керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзару мәніне ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жағымсыз әсерлерді мұқият бақылау қажет. Демеуші дозалардағы кортикостероидтар. — Жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек [«Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» тармағын қараңыз]. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Жоғары дозалардағы преднизолон немесе метилпреднизолон. — Жедел қабылданбай ажырауды емдеу мақсатында енгізген кезде қандағы такролимус деңгейіне (жоғарылауы немесе төмендеуі) әсер етуі мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен (ТӘВП) емдеу. — Гепатит вирусының клиренсімен байланысты ТӘВП емдеу кезінде бауыр функциясын өзгерту арқылы такролимус фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін. Қандағы такролимус деңгейінің төмендеуі болуы мүмкін. Алайда кейбір ТӘВП CYP3A4 тежеу қабілеті бұл әсерді бейтараптандыруы немесе қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. — Тұрақты түрде тиімділік пен қауіпсіздікті қамтамасыз ету үшін жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Сүтқоректілерде рапамицин нысанасы тежегішімен (mTOR) такролимусты бір мезгілде қолдану (мысалы, сиролимус, эверолимус) тромбоздық микроангиопатия (гемолиздік-уремиялық синдром және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса) қаупін арттыруы мүмкін (4.4-тармақты қараңыз). Такролимуспен емдеу гиперкалиемиямен байланысты болуы немесе бұрыннан бар гиперкалиемияны өршітуі мүмкін болғандықтан, калий мен калий сақтаушы диуретиктердің (амилорид, триамтерен, спиронолактон) көп мөлшерін тұтынудан аулақ болу керек. Такролимусты триметоприм және котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) сияқты сарысудағы калий деңгейін арттыратын басқа дәрілермен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, өйткені триметоприм амилоридке ұқсас калий сақтайтын диуретик ретінде әсер ететіні белгілі. Сарысудағы калий деңгейін мұқият мониторингілеу ұсынылады. Такролимустың басқа дәрілік заттардың метаболизміне әсері Такролимус CYP3A4 изоферментінің белгілі тежегіші болып табылады, сондықтан такролимусты метаболизміне CYP3A4 изоферменті қатысатын дәрілік заттармен бір уақытта қолдану осындай дәрілік препараттардың метаболизміне әсер етуі мүмкін. Такролимуспен бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңі артады. Сонымен қатар синергиялық/аддитивті нефроуытты әсерлер пайда болуы мүмкін. Осы себептерге байланысты циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, сондай-ақ бұрын циклоспорин қабылдаған пациенттерде такролимусты қолданған кезде сақ болу керек. Такролимус қандағы фенитоин концентрациясын арттыратыны көрсетілді. Такролимус стероид негізіндегі контрацептивтердің клиренсін төмендетуі мүмкін, бұл гормонның экспозициясының артыруына әкеледі, контрацепция дәрілерін таңдау кезінде аса сақ болу керек. Такролимустың және статиндердің өзара әрекеттесуі туралы қолжетімді деректер шектеулі. Клиникалық деректер такролимуспен бір мезгілде қолданған кезде статиндердің фармакокинетикасы айтарлықтай өзгермейтіндігін куәландырады. Эксперименттік зерттеулер такролимус клиренсті азайтуға және фентобарбитал мен антипириннің жартылай шығарылу кезеңін ұзартуға потенциалды қабілетті екенін көрсетті. Микофенол қышқылы Біріктірілген емді микофенол қышқылының энтерогепатикалық рециркуляциясына кедергі келтіретін циклоспориннен мұндай әсері жоқ такролимусқа ауыстыру кезінде сақ болу керек, себебі бұл микофенол қышқылының экспозициясының өзгеруіне әкелуі мүмкін. Микофенол қышқылының энтерогепатикалық циклін бұзатын препараттар қан плазмасындағы микофенол қышқылының деңгейі мен тиімділігін төмендетуі мүмкін. Циклоспориннен такролимусқа немесе керісінше ауысқан кезде микофенол қышқылына емдік дәрілік мониторинг орынды болуы мүмкін. Иммунодепрессанттар вакцинацияға жауапқа әсер етуі мүмкін, такролимуспен емдеу кезінде вакцинацияның тиімділігі едәуір төмен болуы мүмкін. Тірі әлсіретілген вакциналарды пайдаланудан аулақ болу керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Дәнекерленген алюминий пакетті ашқаннан кейін капсуланы 1 жыл ішінде 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, 25 °C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау қажет! Дәріханадан босатылу шарттары Рецепт арқылы.